CN107522661B - 一种2-巯基-1-烷基咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑巯基‑1‑烷基咪唑的合成方法，属于有机合成技术领域。咪唑和卤代烷在无机碱存在下升温密封反应得到1‑烷基咪唑，接着溶于醚类溶剂中，低温下加入1‑1.1当量丁基锂，然后加入0.9‑0.95当量硫粉回流反应，冷却后加入乙酰氯得到2‑乙酰硫基‑1‑烷基咪唑；最后2‑乙酰硫基‑1‑烷基咪唑溶解于醇类溶剂中，加入催化量氯化氢或碳酸钾脱保护，得到2‑巯基‑1‑烷基咪唑。本发明采用的原料价格低廉，且对环境较为友好，合成方法操作简便，产品质量符合电子化学品的应用标准。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-巯基-1-烷基咪唑的制备方法。
背景技术：
氮杂环及其衍生物具有广泛的生物活性，在医药、液晶材料和生命科学等各个领域都具有极其重要的应用价值并占有非常重要的地位。在氮杂环中，2-巯基-1-烷基咪唑类化合物在药物和药物化学中占据着独特的地位，此类化合物在合成化学中也是一类常见的中间体。近年来由于新药研制的需要，巯基咪唑类化合物或中间体的合成方法学受到了广泛的关注。文献报道的2-巯基-1-烷基咪唑的合成方法，主要有两种：
1)采用卤代乙醛缩二甲醇和取代伯胺为原料，发生氨解反应，得到中间体氨基乙醛缩二甲醇，然后与硫氰酸钾反应得到目标产物。但这一种合成方法具有溴乙醛缩二甲醇成本高、剧毒性副产物HSCN分解等缺点。
2)以N-烷基咪唑为原料，与正丁基锂反应，然后再加入硫粉回流反应，最后得到烷巯咪唑粗品的收率40％左右。这种方法使用1当量以上的硫粉，过量的硫粉易引起自燃和氧化，造成反应收率不平行和带来安全隐患。
发明内容：
为了解决以上问题，本发明目的是提供一种2-巯基-1-烷基咪唑的制备方法，该方法收率高、重现性好、安全可靠，适合放大生产。
一种2-巯基-1-烷基咪唑的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，在无机碱存在下，咪唑和卤代烷升温密封反应，得到1-甲基咪唑；
第二步，将1-烷基咪唑溶于醚类溶剂中，低温下加入1-1.1当量丁基锂，然后加入0.9-0.95当量硫粉回流反应，冷却后加入乙酰氯得到2-乙酰硫基-1-烷基咪唑；
第三步，将2-乙酰硫基-1-烷基咪唑溶解于醇类溶剂中，通入催化量氯化氢脱保护，得到2-巯基-1-烷基咪唑。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，卤代烷选自氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷、溴乙烷和环丙基溴。
进一步地，所述第一步中，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。研究发现，对于氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷和溴乙烷，采用上述三种碱都反应顺利，转化率达到95％以上，对于环丙基溴采用碳酸钠或碳酸钾时，反应转化率低于15％，此时也可以采用环丙硼酸偶联的方法，得到42-65％的分离收率。但意外发现，采用碳酸铯时，可以转化率达到95％以上。
进一步地，所述第一步中，咪唑、卤代烷和无机碱的摩尔比为1：1-2：1.5-2。
进一步地，所述第二步中，醚类溶剂选自四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
进一步地，所述第三步中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，所述第三步中，脱保护也可以采用加入0.1-0.2当量无水碳酸钾，在上述醇类溶剂中回流反应脱掉保护基。
本发明的具有以下优势：
1、避免了以往方法中采用KSCN时，出现的剧毒性副产物HSCN分解。
2、第二步中间体可以立即被乙酰基捕获，避免了不稳定中间体由于放大过程中的长时间搅拌产生的副产物，同时也避免了过量的硫粉易引起的自燃和氧化问题。
3、该方法收率高、重现性好、安全可靠，适合放大生产。
具体实施例
实施例1
2-巯基-1-甲基咪唑化合物的合成
第一步，取咪唑(34.0g，0.5mol)、碳酸钠(106.0g，1.0mol)和800ml丙酮于1L高压反应釜中，通入氯甲烷(50.5g，1.0mol)，60℃剧烈机械搅拌12小时，然后降至室温，过滤、用原体积10％的丙酮洗涤固体，有机相减压浓缩出溶剂，剩余液体进行减压精馏(50～52℃，1torr)，得到36.5g产品N-甲基咪唑化合物(2)，产率89％，纯度98.6％。
第二步，将上步所得N-甲基咪唑(36.5g，0.45mol)和220mL四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-15℃滴加正丁基锂-正己烷溶液196mL(0.49mol，2.5moL/L)，滴加完后在-15℃保温反应2小时，然后在此温度下分批加入单质硫(12.8g，0.40mol)，加完后缓慢升温回流反应3小时，TLC检测至无原料反应完全，将反应液降温至-10～0℃，滴加乙酰氯(45.4g，0.58mol),保温搅拌2小时，然后冰水浴下2M氢氧化钠溶液淬灭，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和食盐水洗一次后浓缩至干，得70g黄色油状物2-乙酰硫基-1-甲基咪唑化合物(3)，不经纯化直接投下步。
第三步，500mL三口瓶内，将70g黄色油状物2-乙酰硫基-1-甲基咪唑溶解于350mL甲醇中，通入1.6g HCl气体脱保护，室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，减压浓缩出溶剂，得到2-巯基-1-甲基咪唑粗品，然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到浅黄色固体2-巯基-1-甲基咪唑固体38.6g，第二、三两步收率76％，GC纯度99.2％。
实施例2
2-巯基-1-甲基咪唑化合物的合成
第一步，取咪唑(34.0g，0.5mol)、碳酸钾(138.2g，1.0mol)和800ml丙酮于1L高压反应釜中，通入溴甲烷(57.0g，0.6mol)，60℃剧烈机械搅拌9小时，然后降至室温，过滤、用原体积10％的丙酮洗涤固体，有机相减压浓缩出溶剂，剩余液体进行减压精馏(50～52℃，1torr)，得到37.4g产品N-甲基咪唑化合物(2)，产率91％，纯度98.5％。
第二步，将上步所得N-甲基咪唑(37.4g，0.46mol)和220ml 2-甲基四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-15℃滴加正丁基锂-正己烷溶液191mL(0.48mol，2.5moL/L)，滴加完后在-15℃保温反应2小时，然后在此温度下分批加入单质硫(13.8g，0.43mol)，加完后缓慢升温回流反应3小时，TLC检测至无原料反应完全，将反应液降温至-10～0℃，滴加乙酰氯(46.4g，0.59mol),保温搅拌2小时，然后冰水浴下2M氢氧化钠溶液淬灭，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和食盐水洗一次后浓缩至干，得73g黄色油状物2-乙酰硫基-1-甲基咪唑化合物(3)，不经纯化直接投下步。
第三步，500mL三口瓶内，将73g黄色油状物2-乙酰硫基-1-甲基咪唑溶解于365mL异丙醇中，通入3gHCl气体脱保护，室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，减压浓缩出溶剂，得到2-巯基-1-甲基咪唑粗品，然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到浅黄色固体2-巯基-1-甲基咪唑固体40.0g，第二、三两步收率77％，GC纯度99.0％。
实施例3
2-巯基-1-乙基咪唑化合物的合成
第一步，取咪唑(34.0g，0.5mol)、碳酸铯(244.4g，0.75mol)和800ml丙酮于1L高压反应釜中，通入氯乙烷(48.4g，0.75mol)，60℃剧烈机械搅拌12小时，然后降至室温，过滤、用原体积10％的丙酮洗涤固体，有机相减压浓缩出溶剂，剩余液体进行减压精馏(55～58℃，1torr)，得到44.2g产品N-乙基咪唑化合物(2)，产率92％，纯度98.8％。
第二步，将上步所得N-乙基咪唑(44.2g，0.46mol)和250ml二乙氧基甲烷加入到三口反应瓶中，然后降温至-15℃滴加正丁基锂-正己烷溶液193mL(0.48mol，2.5moL/L)，滴加完后在-15℃保温反应2小时，然后在此温度下分批加入单质硫(13.2g，0.41mol)，加完后缓慢升温回流反应3小时，TLC检测至无原料反应完全，将反应液降温至-10～0℃，滴加乙酰氯(46.9g，0.60mol),保温搅拌2小时，然后冰水浴下2M氢氧化钠溶液淬灭，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和食盐水洗一次后浓缩至干，得76g黄色油状物2-乙酰硫基-1-乙基咪唑化合物(3)，不经纯化直接投下步。
第三步，500mL三口瓶内，将76g黄色油状物2-乙酰硫基-1-乙基咪唑溶解于380mL乙醇中，通入6gHCl气体脱保护，室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，减压浓缩出溶剂，得到2-巯基-1-乙基咪唑粗品，然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到浅黄色固体2-巯基-1-乙基咪唑固体44.8g，第二、三两步收率76％，GC纯度98.8％。
实施例4
2-巯基-1-乙基咪唑化合物的合成
第一步，取咪唑(34.0g，0.5mol)、溴乙烷(81.7g，0.75mol)、碳酸钠(79.5g，0.75mol)和800ml丙酮于1L高压反应釜中，60℃剧烈机械搅拌9小时，然后降至室温，过滤、用原体积10％的丙酮洗涤固体，有机相减压浓缩出溶剂，剩余液体进行减压精馏(55～58℃，1torr)，得到43.7g产品N-乙基咪唑化合物(2)，产率91％，纯度98.6％。
第二步，将上步所得N-乙基咪唑(43.7g，0.46mol)和250ml环戊基甲基醚加入到三口反应瓶中，然后降温至-15℃滴加正丁基锂-正己烷溶液182mL(0.46mol，2.5moL/L)，滴加完后在-15℃保温反应2小时，然后在此温度下分批加入单质硫(13.8g，0.43mol)，加完后缓慢升温回流反应3小时，TLC检测至无原料反应完全，将反应液降温至-10～0℃，滴加乙酰氯(46.4g，0.59mol),保温搅拌2小时，然后冰水浴下2M氢氧化钠溶液淬灭，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和食盐水洗一次后浓缩至干，得80g黄色油状物2-乙酰硫基-1-乙基咪唑化合物(3)，不经纯化直接投下步。
第三步，500mL三口瓶内，将80g黄色油状物2-乙酰硫基-1-乙基咪唑溶解于400mL甲醇中，加入9.4g K2CO3脱保护，加热至回流搅拌6小时，TLC检测至无原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩出溶剂，得到2-巯基-1-乙基咪唑粗品，然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到浅黄色固体2-巯基-1-乙基咪唑固体43.7g，第二、三两步收率75％，GC纯度98.6％。
实施例5
2-巯基-1-环丙基咪唑化合物的合成
第一步，取咪唑(34.0g，0.5mol)、溴代环丙烷(60.5g，0.5mol)、碳酸铯(325.8g，1.0mol)和800ml丙酮于1L高压反应釜中，60℃剧烈机械搅拌12小时，然后降至室温，过滤、用原体积10％的丙酮洗涤固体，有机相减压浓缩出溶剂，剩余液体进行减压精馏(62～65℃，1torr)，得到48.7g产品N-环丙基咪唑化合物(2)，产率90％，纯度98.5％。
第二步，将上步所得N-环丙基咪唑(48.7g，0.45mol)和290ml四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-15℃滴加正丁基锂-正己烷溶液198mL(0.50mol，2.5moL/L)，滴加完后在-15℃保温反应2小时，然后在此温度下分批加入单质硫(13.0g，0.41mol)，加完后缓慢升温回流反应3小时，TLC检测至无原料反应完全，将反应液降温至-10～0℃，滴加乙酰氯(45.9g，0.59mol),保温搅拌2小时，然后冰水浴下2M氢氧化钠溶液淬灭，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和食盐水洗一次后浓缩至干，得82g黄色油状物2-乙酰硫基-1-环丙基咪唑化合物(3)，不经纯化直接投下步。
第三步，500mL三口瓶内，将82g黄色油状物2-乙酰硫基-1-环丙基咪唑溶解于410mL甲醇中，通入6gHCl气体脱保护，室温搅拌5小时，TLC检测至无原料反应完全，减压浓缩出溶剂，得到2-巯基-1-环丙基咪唑粗品，然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到黄色固体2-巯基-1-环丙基咪唑固体46.7g，第二、三两步收率74％，GC纯度98.7％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
1.一种2-巯基-1-烷基咪唑的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，将碳酸铯、丙酮、咪唑和卤代烷混合，升温密封反应，得到1-烷基咪唑；卤代烷选自氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷、溴乙烷或环丙基溴；
第二步，将1-烷基咪唑溶于醚类溶剂中，低温下加入1-1.1当量丁基锂，然后加入0.9-0.95当量硫粉回流反应，冷却后加入乙酰氯得到2-乙酰硫基-1-烷基咪唑；
第三步，将2-乙酰硫基-1-烷基咪唑溶解于醇类溶剂中，通入催化量氯化氢脱保护，粗品加入乙酸乙酯/正庚烷打浆后得到2-巯基-1-烷基咪唑。
2.根据权利要求1所述的一种2-巯基-1-烷基咪唑的合成方法，其特征在于：所述第一步中，咪唑、卤代烷和碳酸铯的摩尔比为1：1-2：1.5-2。
3.根据权利要求1所述的一种2-巯基-1-烷基咪唑的合成方法，其特征在于：所述第二步中，醚类溶剂选自四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种2-巯基-1-烷基咪唑的合成方法，其特征是：所述第三步中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
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