JP2021195320A - ５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法の提供。【解決手段】硫酸存在下、式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩とを接触させて、式（ＩＩ）に示す５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることを含む、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素。【選択図】なし

Description

本発明は、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法に関する。

下記式（ＩＩＩ）に示すイプラグリフロジンは、非特許文献１に記載のように、抗糖尿病薬の有効成分である。

下記式（ＩＶ）に示す５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸は、イプラグリフロジンを合成するための中間体として用いられる。

５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の製造方法として、下記式（Ｖ）に示す２−フルオロ安息香酸と臭素化剤とを反応させて合成する方法が複数開示されている。

特許文献１には、臭化ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、及び２−フルオロ安息香酸の混合溶液中に、濃硫酸を滴下することにより、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を合成することが記載されている。

特許文献２には、２−フルオロ安息香酸と、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）とを硫酸及びＤＣＭ（ジクロロメタン）存在下に反応させることにより、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を合成することが記載されている。

特許文献３には、２−フルオロ安息香酸、臭素酸カリウム（ＫＢｒＯ_３）、及び水を、硫酸に加えた後、これを加熱することにより、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を含む混合物が得られることが記載されている。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した後、有機層を乾燥させて得られる粗製物の収率は、７７％であることが記載されている。

中国特許出願公開第１０７９５４８５２号明細書 国際公開２０１７／０４６３１８号 中国特許出願公開第１１０１０５１９３号明細書

Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ． Ａｇｕｉｌｌｏｎ， Ａｌｅｓｓａｎｄｒａ Ｍａｓｃａｒｅｌｌｏ， Ｎａｔａｎａｅｌ Ｄ． Ｓｅｇｒｅｔｔｉ， Ｈａｔｙｌａｓ Ｆ． Ｚ ｄｅ Ａｚｅｖｅｄｏ， Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ Ｒ． Ｗ． Ｇｕｉｍａｒａｅｓ， Ｌｅａｎｄｒｏ Ｓ． Ｍ． Ｍｉｒａｎｄａ， ａｎｄ Ｒｏｄｒｉｇｏ Ｏ． Ｍ． Ａ． ｄｅ Ｓｏｕｚａ， "Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏｗａｒｄ ＳＧＬＴ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ" Ｏｒｇａｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２０１８， ２２， ｐ．４６７−４８８．

本発明の目的は、生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法を提供することにある。

一実施形態によると、硫酸存在下、下記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩とを接触させて、下記式（ＩＩ）に示す５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることを含む、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法が提供される。

前記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素であり、

前記式（ＩＩ）において、Ｘは、前記式（Ｉ）におけるＸと同一である。

本発明によると、生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法が提供される。

特許文献１〜３に記載された方法では、ハロゲン化剤又は酸化剤として、高価な試薬を用いる必要がある。そこで、より安価で、かつ、生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法が求められている。

本発明者らが鋭意研究したところ、硫酸及び過硫酸アルカリ金属塩の存在下、２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩とを反応させることにより、高い収率で５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を得られることを見出した。これは、硫酸と過硫酸アルカリ金属塩とを併用することにより、これらの酸化力が高まり、２−ハロゲン化安息香酸と臭化アルカリ金属塩との反応性を高められたためと考えられる。過硫酸アルカリ金属塩及び臭化アルカリ金属塩は、比較的安価な試薬である。したがって、この方法によると、比較的安価で、かつ、高い収率で５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を得ることができる。

以下、この方法の詳細を説明する。

２−ハロゲン化安息香酸は、下記式（Ｉ）で表される。

前記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素である。Ｘは、好ましくは、Ｃｌ又はＦである。すなわち、実施形態に係る製造方法は、２−フルオロ安息香酸又は２−クロロ安息香酸を基質として用いた、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸又は５−ブロモ−２−クロロ安息香酸の製造方法として好適である。特に、２−フルオロ安息香酸を基質として用いた、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の製造方法として好適である。

２−ハロゲン化安息香酸としては、工業的に入手可能なものを用いてもよく、合成したものを用いてもよい。

２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩とを接触させる順番は、硫酸存在下で行われれば、特に限定されない。２−ハロゲン化安息香酸と臭化アルカリ金属塩とを混合した後、この混合物に過硫酸アルカリ金属塩を加えてもよいし、２−ハロゲン化安息香酸と過硫酸アルカリ金属塩とを混合した後、この混合物に臭化アルカリ金属塩を加えてもよいし、過硫酸アルカリ金属塩と臭化アルカリ金属塩とを混合した後、この混合物に２−ハロゲン化安息香酸を加えてもよい。硫酸は、２−ハロゲン化安息香酸、臭化アルカリ金属塩、又は過硫酸アルカリ金属塩とあらかじめ混合されていてもよく、あるいは、これらの混合物に加えてもよい。

好ましくは、２−ハロゲン化安息香酸と硫酸とを混合した後、この混合物に過硫酸アルカリ金属塩及び臭化アルカリ金属塩を加える。この際、２−ハロゲン化安息香酸は、硫酸に溶解されることが好ましい。また、過硫酸アルカリ金属塩と臭化アルカリ金属塩とは、あらかじめ混合されていることが好ましい。

すなわち、２−ハロゲン化安息香酸のブロモ化反応を促進させるためのより好ましい態様は下記のとおりである。先ず、２−ハロゲン化安息香酸を硫酸に溶解させて、２−ハロゲン化安息香酸溶液を調製する。次に、過硫酸アルカリ金属塩と臭化アルカリ金属塩とを混合して、塩混合物を調製する。２−ハロゲン化安息香酸溶液と塩混合物とを混合し、一定温度で一定時間にわたって攪拌して、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得る。塩混合物は、２−ハロゲン化安息香酸溶液に１時間以上３時間以下の時間をかけて、徐々に加えられることが好ましい。

硫酸存在下での２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩との反応温度は、−５℃以上６０℃以下であることが好ましく、０℃以上４０℃以下であることがより好ましい。また、これらの反応時間は、１時間以上７２時間以下であることが好ましく、３時間以上２４時間以下であることがより好ましい。

硫酸存在下での２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩との反応は、２段階に分けて行われることが好ましい。すなわち、２−ハロゲン化安息香酸、臭化アルカリ金属塩、過硫酸アルカリ金属塩、及び硫酸の混合物は、３０℃以上６０℃以下の温度で３時間以上１０時間以下にわたって攪拌された後、１０℃以上３０℃以下の温度で１０時間以上３０時間以下にわたって攪拌されることがより好ましい。

臭化アルカリ金属塩は、臭素化剤の役割を果たす。臭化アルカリ金属塩としては、例えば、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、臭化ルビジウム（ＲｂＢｒ）、及び臭化セシウム（ＣｓＢｒ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。臭化アルカリ金属塩としては、ＬｉＢｒ、ＮａＢｒ、及びＫＢｒからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましく、ＫＢｒを用いることがより好ましい。

２−ハロゲン化安息香酸に対する臭化アルカリ金属塩の量は、臭素化するのに十分な量であれば特に限定されない。１モルの式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する臭化アルカリ金属塩の量は、例えば、１モル以上３モル以下であり、好ましくは、１モル以上２モル以下である。

過硫酸アルカリ金属塩は、酸化剤の役割を果たす。すなわち、芳香族化合物の臭素化においては、臭素カチオン（Ｂｒ^＋）が活性種となり、ベンゼン環に結合する。過硫酸アルカリ金属塩は、臭化アルカリ金属塩からの臭素カチオンの生成を促進する。

過硫酸アルカリ金属塩としては、例えば、過硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_８）、及び過硫酸カリウム（Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

臭化アルカリ金属塩に対する過硫酸アルカリ金属塩の量は、２−ハロゲン化安息香酸を臭素化するのに十分な量であれば特に限定されない。１モルの臭化アルカリ金属塩に対する過硫酸アルカリ金属塩の量は、例えば、０．３モル以上３モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上１．５モル以下である。

２−ハロゲン化安息香酸に対する過硫酸アルカリ金属塩の量は、特に限定されない。１モルの２−ハロゲン化安息香酸に対する臭化アルカリ金属塩の量は、例えば、１モル以上３モル以下であり、好ましくは、１モル以上２モル以下である。

硫酸は、酸化剤及び反応溶媒の役割を果たす。実施形態に係る製造方法においては、酸化剤として、硫酸と上記過硫酸アルカリ金属塩とを併用することにより、その相乗効果で、臭化アルカリ金属塩からの臭素カチオンの生成がより促進され、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の選択性及び収率が高められると考えられる。

硫酸は、水の混入を避けるために、濃度の高いものを用いることが好ましく、濃度が９０質量％以上の濃硫酸を用いることが好ましい。反応系内に水が混入すると、２−ハロゲン化安息香酸と臭化アルカリ金属塩との反応性が低下し得る。硫酸の濃度は、９６質量％以上であることが好ましく、９８質量％以上であることがより好ましい。硫酸の濃度の上限値は、１００質量％である。硫酸として発煙硫酸を用いてもよい。

硫酸は、反応溶媒として十分な量を用いられることが好ましい。硫酸を反応溶媒として用いるためには、１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対して、１ｍＬ以上用いればよく、２ｍＬ以上用いることがより好ましい。硫酸の量に上限は特にないが、１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対して、一例によると、１０ｍＬ以下であり、他の例によると、６ｍＬ以下である。

以上の方法により、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることができる。５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸は、下記式（ＩＩ）で表される。

式（ＩＩ）において、Ｘは、前記式（Ｉ）におけるＸと同一である。上述したように、Ｘは、好ましくは、Ｃｌ又はＦであり、より好ましくは、Ｆである。ＸがＦである５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸は、抗糖尿病薬の有効成分であるイプラグリフロジンの合成材料として使用できる。

ＸがＣｌである５−ブロモ−２−クロロ安息香酸は、抗糖尿病薬であるダパグリフロジン、エルツグリフロジン、及びエンパグリフロジンの合成原料として使用できる（非特許文献１）。

ダパグリフロジンは、下記式（ＶＩ）で表される。

エルツグリフロジンは、下記式（ＶＩＩ）で表される。

エンパグリフロジンは、下記式（ＶＩＩＩ）で表される。

硫酸存在下での２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩との反応は、第１混合物にクエンチ液を加えて、終息させることが好ましい。クエンチ液としては、水を使用することができ、氷水を用いることが好ましい。クエンチ液を入れた後の第１混合物の温度は、０℃以上６０℃以下であることが好ましく、１０℃以上４０℃以下であることがより好ましい。クエンチ液の量は、１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対して、例えば、２０ｍＬ以上６０ｍＬ以下である。

クエンチ液を加えた第１混合物を濾過し、得られた固形物を乾燥させることにより、未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を得られる。乾燥は、４０℃以上８０℃以下の温度で、１０時間以上２０時間以下にわたって行われることが好ましい。

なお、得られた固形物は、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の異性体である２−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含み得る。固形物における５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸及び２−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の割合は、高速液体クロマトグラフィー（High Performance Liquid Chromatography： ＨＰＬＣ）により確認できる。

ＨＰＬＣの分析条件は下記の通りである。

サンプル濃度：０．１％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２８０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：３０〜１００％ アセトニトリル／０．１％リン酸（０〜１５ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
保持時間：原料：３．６７２ｍｉｎ；２−ブロモ体：５．５８４ｍｉｎ
以上の方法で得られた未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶は、精製されることが好ましい。精製方法は、例えば、第１混合物から５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む固形物を取り出すことと、取り出した５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の固形物を精製溶媒に溶解させて第１溶液を得ることと、第１溶液を冷却して５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の析出物を得ることとを含む。

すなわち、未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を、精製溶媒に溶解させた後、再析出させることにより、精製された５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を得られる。

精製溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸、及び水からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

精製溶媒としては、アルコール系溶媒を用いることが好ましい。アルコール系溶媒を用いることにより、より純度の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を得られる。アルコール系溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、及びｎ−ブタノールからなる群より選ばれる１種である。アルコール系溶媒としては、メタノール及びエタノールの少なくとも一方を含むことが好ましい。なお、アルコール系溶媒は、水を含んでいてもよい。

精製溶媒の量は特に限定されない。１ｇの固形物に対する精製溶媒の量は、一例によると、０．５ｍＬ以上２０ｍＬ以下であり、他の例によると、２ｍＬ以上１０ｍＬ以下である。

５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を再析出させる際の温度は、例えば、−１０℃以上１００℃以下であり、好ましくは、０℃以上７０℃以下である。

精製溶媒としてアルコール系溶媒を用いる場合、アルコール系溶媒を５０℃以上に加熱して固形物を溶解させて第１溶液を得た後、３０℃以下に冷却して５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を再析出させることが好ましい。これにより、より純度の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を得られる。

アルコール系溶媒の加熱温度の上限値は、例えば、８０℃以下である。第１溶液の冷却温度の下限値は、例えば、０℃以上である。第１溶液の冷却は、水を加えることにより行ってもよい。１ｇの未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶に対する水の量は、例えば、１ｍＬ以上１０ｍＬ以下である。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。ただし、以下の実施例は具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

＜実施例１＞
以下の方法で、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を合成した。
先ず、１０．００ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ安息香酸を、７５ｍＬの硫酸に溶解させて、２−フルオロ安息香酸溶液を調製した。次に、１２．８ｇ（１０７．１ｍｍｏｌ）のＫＢｒと、２９．０ｇ（１０７．３ｍｍｏｌ）の過硫酸カリウムとを混合して、塩混合物を調製した。２−フルオロ安息香酸溶液に、４５℃以上５３℃以下の温度範囲に保ちながら、２時間かけて塩混合物を滴下し、得られた混合物を４５℃で６時間、２０℃で１９時間にわたって攪拌した。

攪拌後の混合物に、４００ｍＬの氷水を投入し、その後、濾過した。得られた固形物を、３００ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の固形物を、６０℃の温度で１７時間にわたって、送風乾燥させて、未精製の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の結晶を含む固形物を得た。固形物の量は１５．６ｇであり、添加率は９４％であり、収率は１００％であった。また、ＨＰＬＣで固形物における５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸及び２−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の割合を確認したところ、固形物には５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸のみ含まれていた。

１ｇの固形物を、６０℃の温度の１ｍＬのメタノールに溶解させて、第１溶液を得た。この第１溶液に、２ｍＬの水を加えた後、室温で１時間、５℃で２時間にわたって攪拌して、結晶を再析出させた。再析出した結晶を取り出し、５０℃の温度で、１７時間にわたって送風乾燥させて、精製後の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の結晶を得た。精製後の結晶の量は０．８ｇであり、収率は８０％であった。

＜実施例２＞
以下の方法で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を合成した。
先ず、２．００ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ安息香酸を、１０ｍＬの硫酸に溶解させて、２−クロロ安息香酸溶液を調製した。次に、２．２８ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）のＫＢｒと、５．１７ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の過硫酸カリウムとを混合して、塩混合物を調製した。２−クロロ安息香酸溶液に、２０℃以上３０℃以下の温度範囲に保ちながら、３０分かけて塩混合物を添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって攪拌した。なお、２−クロロ安息香酸への塩混合物の添加により、およそ３℃の発熱が生じた。

攪拌後の混合物に、５０ｍＬの氷水を投入し、その後、濾過した。得られた固形物を、３０ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の固形物を、送風乾燥させて、未精製の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸の結晶を含む固形物を得た。固形物の量は２．７２ｇであり、収率は９０％であった。また、下記の条件でＨＰＬＣを用いて固形物における５−ブロモ−２−クロロ安息香酸及び２−ブロモ−２−クロロ安息香酸の割合を確認したところ、５−ブロモ−２−クロロ安息香：２−ブロモ−２−クロロ安息香酸＝３６：１７であった。

ＨＰＬＣ分析条件：
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：３０〜１００％ アセトニトリル／０．１％リン酸（０〜１５ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
保持時間：原料：５．１０６ｍｉｎ；５−ブロモ体：７．２０５ｍｉｎ；３−ブロモ体：６．８４８ｍｉｎ

次に、１．８ｇの固形物を、８０℃まで加熱した１０ｍＬのトルエンに溶解させて、第１溶液を得た。この第１溶液を室温まで冷却して１９時間にわたって攪拌して、結晶を再析出させた。再析出した結晶を取り出し、４ｍＬのトルエンで洗浄した。洗浄後の結晶を、減圧下、５０℃の温度で乾燥させて、精製後の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸の結晶を含む固形物を得た。精製後の結晶の量は０．５４ｇであり、収率は３０％であった。また、上記の条件でＨＰＬＣで固形物における５−ブロモ−２−クロロ安息香酸及び２−ブロモ−２−クロロ安息香酸の割合を確認したところ、５−ブロモ−２−クロロ安息香：２−ブロモ−２−クロロ安息香酸＝９７：３であった。

Claims (4)

1. 硫酸存在下、下記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸と、臭化アルカリ金属塩と、過硫酸アルカリ金属塩とを接触させて、下記式（ＩＩ）に示す５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることを含む、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法：
   

   

   前記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素であり、
   

   

   前記式（ＩＩ）において、Ｘは、前記式（Ｉ）におけるＸと同一である。
2. １モルの前記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する前記臭化アルカリ金属塩の量は、１モル以上３モル以下である請求項１に記載の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。
3. １モルの前記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する前記過硫酸アルカリ金属塩の量は、１モル以上３モル以下である請求項１又は２に記載の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。
4. １ｇの前記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する前記硫酸の量は、１ｍＬ以上１０ｍＬ以下である請求項１〜３の何れか１項に記載の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。