JP5940418B2

JP5940418B2 - ３−ハロゲン化アニリンの製造方法

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Publication number: JP5940418B2
Application number: JP2012202299A
Authority: JP
Inventors: 博昭宮原
Original assignee: Manac Inc
Current assignee: Manac Inc
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2016-06-29
Anticipated expiration: 2032-09-14
Also published as: JP2014055123A

Description

本発明は、３−ハロゲン化アニリンの製造方法に関する。

３−ハロゲン化アニリンは医薬品や電子材料の原料等、種々の機能性化学品の原料として有用な化合物である。

３−ハロゲン化アニリンの合成法としては、出発原料に３−ニトロアニリンを使用し、サンドマイヤー反応でのハロゲン化（例えば、非特許文献１参照）の後、ニトロ基の還元（例えば、非特許文献４または５参照）を経て合成する方法が知られている。しかしながら、この方法では、高純度の３−ハロゲン化アニリンを得ることは可能であるが、原料である３−ニトロアニリンが高価であることや生産性の悪さなどの問題があり、工業的に有用な方法とは言い難い。

また、出発原料にニトロベンゼンを使用して、ハロゲン化（例えば、非特許文献２または３参照）の後、ニトロ基の還元（例えば、非特許文献４または５参照）を経て合成する方法が知られている。しかしながら、この方法では、ニトロベンゼンをハロゲン化して得られるハロゲン化ニトロベンゼンが、目的物である３−ハロゲン化ニトロベンゼンの他に、２−および４−ハロゲン化ニトロベンゼンを含む異性体混合物として得られるため、結果として同様の位置異性体を含む粗製３−ハロゲン化アニリンが得られる。

異性体を含有した粗製３−ハロゲン化アニリンは、３−ハロゲン化アニリンの融点が低いため、再結晶による精製が困難である。また、蒸留による精製を試みたとしても、異性体同士の沸点が近いため、分離するためには理論段数の高い蒸留塔を必要とし、工業的に適さないなどの問題がある。

Synthesis, 2009, (6), 941 Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 951 J. Org. Chem., 1981, 46, 2169 日本化学会誌, 1988, (2), 230 Tetrahedron Lett., 1985, 26(50), 6233

本発明の目的は、異性体として２−ハロゲン化アニリン、４−ハロゲン化アニリンを含有する粗製３−ハロゲン化アニリンから、異性体を効率良く低減できる３−ハロゲン化アニリンの製造方法を提供することである。

本発明者等は、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、異性体を含む粗製３−ハロゲン化アニリンを溶媒中で酸塩として析出させると、３−ハロゲン化アニリンが選択的に析出することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。

［１］３−ハロゲン化アニリンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を、溶媒中に酸で処理し、３−ハロゲン化アニリンの酸塩を析出させることを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。
［２］前記酸が、塩酸またはリン酸であることを特徴とする、［１］記載の製造方法。
［３］前記溶媒が、アルコール系溶媒であることを特徴とする、［１］または［２］記載の製造方法。
［４］前記３−ハロゲン化アニリンが、３−ヨードアニリンであることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］さらに、析出した酸塩を回収し、続いて回収した酸塩を塩基で処理し、３−ハロゲン化アニリンに変換させることを含む、［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
［６］（１）ニトロベンゼンをハロゲン化し、３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種以上のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン異性体混合物を得る工程；
（２）前記ハロゲン化ニトロベンゼン異性体混合物を還元し、３−ハロゲン化アニリンおよび少なくとも１種以上のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を得る工程；
（３）前記ハロゲン化アニリン異性体混合物を、溶媒中に酸で処理し、３−ハロゲン化アニリンの酸塩を析出させる工程；
（４）析出した酸塩を回収する工程；および
（５）回収した酸塩を塩基で処理し、３−ハロゲン化アニリンに変換させる工程
を含むことを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。

本発明の製造方法により、医薬品や電子材料の原料等、種々の機能性化学品の原料として有用な３−ハロゲン化アニリンを工業的に利用可能な方法で、効率よくかつ高純度で得ることが可能となる。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

本発明の方法において用いることのできる粗製３−ハロゲン化アニリンは、２−ハロゲン化アニリンや４−ハロゲン化アニリンなどの位置異性体を１種以上含有するものである（以下、「３−ハロゲン化アニリン異性体混合物」という）。３−ハロゲン化アニリン異性体混合物の製造方法は、特に限定されないが、公知の方法にて調製することができる。例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 951またはJ. Org. Chem., 1981, 46, 2169に従って、ニトロベンゼンを直接ハロゲン化し、粗製３−ハロゲン化ニトロベンゼンを調製する。粗製３−ハロゲン化ニトロベンゼンは、２−ハロゲン化ニトロベンゼンや４−ハロゲン化ニトロベンゼンなどの位置異性体を１種以上含有する（以下、「３−ハロゲン化ニトロベンゼン異性体混合物」という）。次いで、Tetrahedron Lett., 1985, 26(50), 6233に従って、ヒドラジン／グラファイトを用いて３−ハロゲン化ニトロベンゼン異性体混合物のニトロ基を還元することにより３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を調製することができる。このようにして得られた３−ハロゲン化アニリン異性体混合物には、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析によれば、２−ハロゲン化アニリンが０．1〜１％（面積百分率）、４−ハロゲン化アニリンが１〜３％（面積百分率）程度含まれる。

なお、本発明において「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。特に、ヨウ素が好ましい。すなわち本発明の製造方法は、３−ヨードアニリン異性体混合物から３−ヨードアニリンを高純度で得るのに好適である。

本発明の方法は、３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を溶媒中に酸で処理し、３−ハロゲン化アニリンを酸塩の形で析出させるものである。用いることのできる溶媒としては、特に限定されないが、水と混和性のあるものが好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒が使用でき、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いてもよい。操作性やコストを考慮すると、安価で水との混合に優れたアルコール系溶媒を用いることが好ましく、炭素数１〜４のアルコール系溶媒を用いることがより好ましく、イソプロピルアルコールを用いることが更に好ましい。溶媒の使用量は、特に制限はないが、３−ハロゲン化アニリン異性体混合物に対して０．５〜１０重量倍が好ましい。

本発明の方法では、ニトロ基の還元後に得られる３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を含む反応液から、還元試薬などをろ別した溶液をそのまま用いてもよい。そのような場合、溶媒は、ニトロ基の還元反応に適した溶媒であるのが好ましい。当業者は、用いるニトロ基の還元反応の種類に応じて、そのような溶媒を適宜選択することができる。典型的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。

本発明の方法において、用いることのできる酸としては、特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸などの有機酸が使用でき、これらの酸のうち２種類以上を混合してもよい。コストおよび入手の容易さから無機酸を用いることが好ましく、酸塩としての結晶性の観点から塩酸、リン酸を用いることが更に好ましい。酸の使用量は、特に制限はないが、３−ハロゲン化アニリン異性体混合物１モルに対して１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．０〜２．０モルが好ましい。なお、ニトロ基の還元後に得られる反応液のろ液をそのまま用いる場合の酸の使用量は、還元反応に使用し、かつろ液中に残存しうる酸性または塩基性試薬、あるいはそれらに由来する酸性または塩基性物質の量に応じて、適宜増減すればよい。

本発明の方法は、０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができ、１０℃から５０℃の範囲が好ましく、２０℃から３０℃の範囲（例えば、室温）が更に好ましい。

反応終了後、得られた反応液を０℃から５℃まで冷却すると、３−ハロゲン化アニリンの酸塩のみが析出し、これをろ別することで３−ハロゲン化アニリン酸塩を得ることができる。

得られた３−ハロゲン化アニリン酸塩は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）水溶液のような塩基による処理などの一般的な方法を用いることによって高純度の３−ハロゲン化アニリンに変換することができる。

以下に本発明の具体的な実施様態を明らかにするために実施例を示すが、本発明はここに示す実施例のみに限定されるわけではない。

実施例および合成例で得られた反応溶液中の各異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、面積百分率により算出した。測定条件は以下の通りである。

試料調製：試料１．０mgをアセトニトリル２．０mLに溶解
検出器：ＳＰＤ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
オーブン：ＣＴＯ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
カラム：ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー株式会社製）
溶離液：アセトニトリル／水／リン酸／トリエチルアミン＝５００／５００／０．１／０．１
カラム温度：２５℃
流速：１．０mL／min
波長：２４０nm

合成例１（３−ヨードニトロベンゼン異性体混合物の合成）
３−ヨードニトロベンゼン異性体混合物は非特許文献２を参考に以下のように合成した。
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた２０００mLのガラス製フラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム１５４g（０．７２mmol）、ヨウ素１２２g（０．４８mol）、酢酸１L、および無水酢酸０．５Lを加え、５℃〜１０℃に冷却した。濃硫酸２．９４g（３０mmol）を５〜１０℃でゆっくり滴下した。ニトロベンゼン１７０ｇ（１．４mol）を滴下し、室温下で３〜８時間撹拌した。反応終了後、冷却した亜硫酸ナトリウム水溶液に反応液を注入し、クエンチした。クロロホルム１Lで３回抽出し、得られた有機層に硫酸マグネシウムを加え、乾燥し、ろ過した。減圧濃縮にて溶媒を留去し、得られたオイル状物質を単蒸留で精製し、３−ヨードニトロベンゼン異性体混合物３００g（収率８６％）を得た。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９８．６％（４−ヨード体、２−ヨード体込の純度）

合成例２（３−ヨードアニリン異性体混合物の合成）
３−ヨードアニリン異性体混合物は非特許文献４、非特許文献５を参考に以下のように合成した。
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに、合成例１で得られた３−ヨードニトロベンゼン異性体混合物１００g（０．４０mol）、イソプロピルアルコール１００mL、およびグラファイト２５．０gを混合し、８５℃に昇温した後、８０％ヒドラジン４８．５g（１．２０mol）を１時間かけて加え、１７時間反応させた。その後、冷却し、ろ過によってグラファイトを取り除き、３−ヨードアニリン異性体混合物／イソプロピルアルコール溶液１８９ｇを得た（３−ヨードアニリン含量３９．０wt％、ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体９４．１％、４−ヨード体２．４％、２−ヨード体０．４％）。

実施例１
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに、合成例２で得られた３−ヨードアニリン異性体混合物／イソプロピルアルコール溶液１８９gを加え、室温で撹拌しながら３５％塩酸１５０g（１．４５mol）を１０分かけて滴下した。滴下終了後、０〜５℃まで冷却し、析出した固体をろ過することで、３−ヨードアニリン塩酸塩の白色結晶８７．０gを得た（ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体９９．５％、４−ヨード体０．１９％、２−ヨード体０．０１％）。

撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに、水１５０gおよび得られた３−ヨードアニリン塩酸塩８７．０gを加え、室温で撹拌しながら２５％水酸化ナトリウム水溶液７５gを滴下した。滴下終了後、塩化メチレン１５０gを加え、分液した。得られた３−ヨードアニリン含有の有機層を水１５０gで２回水洗し、溶媒を留去することで３−ヨードアニリン６２．０ｇを得た（精製工程の回収率８４．１％）。

実施例２
３５％塩酸１５０g（１．４５mol）を、４７％臭化水素酸２５４g（１．４８mol）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、３−ヨードアニリン臭化水素酸塩の白色結晶７０gを得た（ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体９６．９％、４−ヨード体０．１８％、２−ヨード体０．０４％）。

実施例３
３５％塩酸１５０g（１．４５mol）を、リン酸１４２g（１．４５mol）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、３−ヨードアニリンリン酸二水素塩の白色結晶２１９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体９９．４％、４−ヨード体０．２０％、２−ヨード体検出限界以下）。

実施例４
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに合成例１および合成例２と同様のヨウ素化・還元工程を経た３−ヨードアニリン異性体混合物／イソプロピルアルコール溶液２１０g（３−ヨードアニリン含量３５．２wt％、ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体９４．７％、４−ヨード体２．７％、２−ヨード体０．５％）およびアセトン６２gを加え、室温で撹拌しながら３５％塩酸１５１g（１．４５mol）を１０分かけて滴下した。滴下終了後、０〜５℃まで冷却し、析出した固体をろ過することで、３−ヨードアニリン塩酸塩の白色結晶７１．７gを得た（ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体９９．７％、４−ヨード体０．１０％、２−ヨード体０．０１％）。

撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに、水１５０gおよび得られた３−ヨードアニリン塩酸塩７１．７gを加え、室温で撹拌しながら２５％水酸化ナトリウム水溶液７５ｇを滴下した。滴下終了後、塩化メチレン１５０gを加え、分液した。得られた３−ヨードアニリン含有の有機層を水１５０gで２回水洗し、溶媒を留去することで３−ヨードアニリン６１．０gを得た（精製工程の回収率８２．０％）。

本発明の製造方法によれば、容易な操作により、位置異性体である２−ハロゲン化アニリンや４−ハロゲン化アニリンを含んだ３−ハロゲン化アニリンから、位置異性体を除去できる。したがって、位置異性体の副生を回避するために高価な出発原料を使用することなく、安価な出発原料から慣用の方法により得られる異性体を含んだ粗製３−ハロゲン化アニリンから、効率よくかつ高純度で３−ハロゲン化アニリンを得ることができるため、工業的にも利用可能であると期待される。

Claims

３−ハロゲン化アニリンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を、溶媒中に塩酸またはリン酸で処理し、３−ハロゲン化アニリンの酸塩を析出させることを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。
前記溶媒が、アルコール系溶媒であることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
前記３−ハロゲン化アニリンが、３−ヨードアニリンであることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項記載の製造方法。
さらに、析出した酸塩を回収し、続いて回収した酸塩を塩基で処理し、３−ハロゲン化アニリンに変換させることを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
（１）ニトロベンゼンをハロゲン化し、３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種以上のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン異性体混合物を得る工程；
（２）前記ハロゲン化ニトロベンゼン異性体混合物を還元し、３−ハロゲン化アニリンおよび少なくとも１種以上のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を得る工程；
（３）前記３−ハロゲン化アニリン異性体混合物を、溶媒中に塩酸またはリン酸で処理し、３−ハロゲン化アニリンの酸塩を析出させる工程；
（４）析出した酸塩を回収する工程；および
（５）回収した酸塩を塩基で処理し、３−ハロゲン化アニリンに変換させる工程
を含むことを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。