CN101333153B - 间溴苯甲醚的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可用于医药、染料及有机合成中的间溴苯甲醚的制备方法,该方法简单而有利于工业应用。该方法的特征为:(1)在制备间溴硝基苯过程中,采用了H2O2催化下的溴化,H2O2可使反应过程中产生的HBr重新生成Br2,又参与反应,使Br2的用量比传统工艺减少了一半,节省了资源。(2)在制备间溴苯胺的过程中,用负载的FeCl3、活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原,减少了铁泥的产生,提供氢源的水合肼与间溴硝基苯属于均相反应,反应速度快、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法,具体是一种在工业上方便制备间溴苯甲醚的方法。
背景技术
间溴苯甲醚是合成抗癌镇静止痛药曲马多的主要中间体,也是合成雷诺昔酚中间体甲氧基苯硫酚的原料,并可用于其它医药、染料及有机合成中,是一种医药工业急需的化工产品。间溴苯甲醚的合成路线有以下几种:
J.Org.Chem,1957,22:333-336.采用硝基苯经磺化、还原、碱熔、酸化、溴化及醚化等反应制得,该路线步骤长、收率低只有21.5%、环境污染严重。
辽宁化工,1997,26(1):47-48.用间氨基苯酚经乙酰化、醚化、重氮化和Sandmeyer反应制得,该路线反应时间长,总收率27.3%。
EP0041440用对溴苯酚经歧化、重排和醚化等反应制得,该路线需高压操作,且催化剂价格昂贵。从安全和成本角度而言,难于实现工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备间溴苯甲醚的方法,该方法简单而有利于工业应用且所得产品收率高、纯度好,其原料为硝基苯。
本发明的方法提供了一种用于制备间溴苯甲醚的方法,它包括:以硝基苯为原料在H2O2催化下溴化制备间溴硝基苯;然后间溴硝基苯在FeCl3、活性炭催化下,用水合肼还原制备间溴苯胺;间溴苯胺再经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚。化学方程式如下:
在制备间溴硝基苯的方法中,Br2的用量为硝基苯摩尔数的0.5-0.6倍,催化剂H2O2为含 量为50%的H2O2,其用量为Br2质量的0.4-0.6倍,优选为0.5倍。反应温度为100-140℃,优选为120℃。保温反应时间为1-3小时,优选为2小时。由于H2O2的存在,使反应过程中产生的HBr重新生成Br2,又参与反应,这样就使Br2的消耗比传统工艺减少了一半,节省了资源。
在制备间溴苯胺的方法中,催化剂FeCl3的用量为间溴硝基苯质量的0.01-0.03倍,优选为0.02倍;催化剂活性炭的用量为间溴硝基苯质量的0.04-0.06倍,优选为0.05倍;还原剂为含量80%的水合肼,用量为间溴硝基苯质量的0.5倍;滴加水合肼的时间为2-6小时,优选为4小时。该方法中采用负载的FeCl3、活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原,减少了铁泥的产生,因铁粉还原过程中,反应属于固液反应,反应不完全,且反应时间长,后处理过程中产生的铁泥难于处理,而用水合肼还原,提供氢源的水合肼与间溴硝基苯反应属于均相反应,反应速度快、收率高。
本发明的步骤如下:
在四口烧瓶中加入硝基苯,升温至100-140℃,同时滴加0.5-0.6倍硝基苯摩尔量的Br2和0.4-0.6倍Br2质量的50%的H2O2,约2小时滴加完毕。保温反应1-3小时至反应终点,降温至60℃,加入4倍Br2质量的水,加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br2和H2O2,降温至35℃析出结晶,抽滤,干燥得淡黄色固体间溴硝基苯。
在四口烧瓶中加入间溴硝基苯,体积为2.5倍间溴硝基苯质量的甲醇,0.01-0.03倍间溴硝基苯质量的FeCl3,0.04-0.06倍间溴硝基苯质量的活性炭,升温回流,待回流开始时,慢慢滴加0.5倍间溴硝基苯质量的80%的水合肼,滴加时间2-6小时,滴加完毕后,反应、检测终点,待间溴苯甲醚完全反应后,降温、抽滤除去催化剂和活性炭,滤液减压回收甲醇,待甲醇蒸毕后,得淡黄色液体,冷却后固化,得间溴苯胺。
由间溴苯胺经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚可根据现有文献报道的方法进行反应。
本发明的特点是:
(1)在制备间溴硝基苯过程中,采用了H2O2催化下的溴化,代替了传统工艺中的铁粉和Br2溴化,H2O2可使反应过程中产生的HBr重新生成Br2,又参与反应,使Br2的用量比传统工艺减少了一半,节省了资源。
(2)在制备间溴苯胺的过程中,用负载的FeCl3和活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原,减少了铁泥的产生,提供氢源的水合肼与间溴硝基苯属于均相反应,反应速度快、收率高。
具体实施方式
下列实施例详细描述了本发明。但这些实施例决不是对本发明保护范围的限定。
间溴硝基苯的合成
在500mL四口烧瓶中加入73.8g(0.6mol)硝基苯,升温至120±3℃,同时滴加Br250g(0.3125mol)和50%的H2O225g,滴加时间在2小时左右。滴加完毕后保温反应2小时,然后降温至60℃,加入水200mL,加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br2和H2O2,降温至35℃有固体析出,抽滤、干燥得淡黄色固体产品109g,收率90%,mp:50.2-51.0℃。(文献51.5-52.0℃)
间溴苯胺的合成
在1000mL四口烧瓶中加入间溴硝基苯101g(0.5mol),甲醇250mL,FeCl32g,活性炭5g,升温回流,待回流开始时,慢慢滴加80%的水合肼50g,滴加时间4小时,滴加完毕后,反应、检测,待间溴苯甲醚完全反应后,降温抽滤除去催化剂和活性炭,滤液减压回收甲醇,待甲醇蒸毕后,得淡黄色液体,冷却后固化,得产品82g,收率95.3%,mp:18.1-18.7℃。(文献17.5℃)
Claims (10)
2.根据权利要求1的方法,其中Br2的用量为硝基苯摩尔数的0.5-0.6倍。
3.根据权利要求1的方法,催化剂H2O2为含量为50%的H2O2。
4.根据权利要求1或3的方法,催化剂H2O2用量为Br2质量的0.4-0.6倍。
5.根据权利要求1的方法,制备间溴硝基苯过程中的反应温度为100-140℃。
6.根据权利要求1或5的方法,制备间溴硝基苯过程中的保温反应时间为1-3小时。
7.根据权利要求1的方法,催化剂FeCl3的用量为间溴硝基苯质量的0.01-0.03倍。
8.根据权利要求1的方法,催化剂活性炭的用量为间溴硝基苯质量的0.04-0.06倍。
9.根据权利要求1的方法,还原剂为含量80%的水合肼,用量为间溴硝基苯质量的0.5倍。
10.根据权利要求1或9的方法,滴加水合肼的时间为2-6小时。
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