CN101333153A - 间溴苯甲醚的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可用于医药、染料及有机合成中的间溴苯甲醚的制备方法，该方法简单而有利于工业应用。该方法的特征为：(1)在制备间溴硝基苯过程中，采用了H2O2催化下的溴化，H2O2可使反应过程中产生的HBr重新生成Br2，又参与反应，使Br2的用量比传统工艺减少了一半，节省了资源。(2)在制备间溴苯胺的过程中，用负载的FeCl3、活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原，减少了铁泥的产生，提供氢源的水合肼与间溴硝基苯属于均相反应，反应速度快、收率高。

Description

间溴苯甲醚的制备
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是一种在工业上方便制备间溴苯甲醚的方法。
背景技术
间溴苯甲醚是合成抗癌镇静止痛药曲马多的主要中间体，也是合成雷诺昔酚中间体甲氧基苯硫酚的原料，并可用于其它医药、染料及有机合成中，是一种医药工业急需的化工产品。间溴苯甲醚的合成路线有以下几种：
J.Org.Chem，1957，22：333-336.采用硝基苯经磺化、还原、碱熔、酸化、溴化及醚化等反应制得，该路线步骤长、收率低只有21.5％、环境污染严重。
辽宁化工，1997，26(1)：47-48.用间氨基苯酚经乙酰化、醚化、重氮化和Sandmeyer反应制得，该路线反应时间长，总收率27.3％。
EP0041440用对溴苯酚经歧化、重排和醚化等反应制得，该路线需高压操作，且催化剂价格昂贵。从安全和成本角度而言，难于实现工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备间溴苯甲醚的方法，该方法简单而有利于工业应用且所得产品收率高、纯度好，其原料为硝基苯。
本发明的方法提供了一种用于制备间溴苯甲醚的方法，它包括：以硝基苯为原料在H2O2催化下溴化制备间溴硝基苯；然后间溴硝基苯在FeCl3、活性炭催化下，用水合肼还原制备间溴苯胺；间溴苯胺再经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚。化学方程式如下：
Figure A20081013800400032
在制备间溴硝基苯的方法中，Br2的用量为硝基苯摩尔数的0.5-0.6倍，催化剂H2O2为含量为50％的H2O2，其用量为Br2质量的0.4-0.6倍，优选为0.5倍。反应温度为100-140℃，优选为120℃。保温反应时间为1-3小时，优选为2小时。由于H2O2的存在，使反应过程中产生的HBr重新生成Br2，又参与反应，这样就使Br2的消耗比传统工艺减少了一半，节省了资源。
在制备间溴苯胺的方法中，催化剂FeCl3的用量为间溴硝基苯质量的0.01-0.03倍，优选为0.02倍；催化剂活性炭的用量为间溴硝基苯质量的0.04-0.06倍，优选为0.05倍；还原剂为含量80％的水合肼，用量为间溴硝基苯质量的0.5倍；滴加水合肼的时间为2-6小时，优选为4小时。该方法中采用负载的FeCl3、活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原，减少了铁泥的产生，因铁粉还原过程中，反应属于固液反应，反应不完全，且反应时间长，后处理过程中产生的铁泥难于处理，而用水合肼还原，提供氢源的水合肼与间溴硝基苯反应属于均相反应，反应速度快、收率高。
本发明的步骤如下：
在四口烧瓶中加入硝基苯，升温至100-140℃，同时滴加0.5-0.6倍硝基苯摩尔量的Br2和0.4-0.6倍Br2质量的50％的H2O2，约2小时滴加完毕。保温反应1-3小时至反应终点，降温至60℃，加入4倍Br2质量的水，加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br2和H2O2，降温至35℃析出结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体间溴硝基苯。
在四口烧瓶中加入间溴硝基苯，体积为2.5倍间溴硝基苯质量的甲醇，0.01-0.03倍间溴硝基苯质量的FeCl3，0.04-0.06倍间溴硝基苯质量的活性炭，升温回流，待回流开始时，慢慢滴加0.5倍间溴硝基苯质量的80％的水合肼，滴加时间2-6小时，滴加完毕后，反应、检测终点，待间溴苯甲醚完全反应后，降温、抽滤除去催化剂和活性炭，滤液减压回收甲醇，待甲醇蒸毕后，得淡黄色液体，冷却后固化，得间溴苯胺。
由间溴苯胺经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚可根据现有文献报道的方法进行反应。
本发明的特点是：
(1)在制备间溴硝基苯过程中，采用了H2O2催化下的溴化，代替了传统工艺中的铁粉和Br2溴化，H2O2可使反应过程中产生的HBr重新生成Br2，又参与反应，使Br2的用量比传统工艺减少了一半，节省了资源。
(2)在制备间溴苯胺的过程中，用负载的FeCl3和活性炭催化剂与水合肼还原代替传统工艺的铁粉还原，减少了铁泥的产生，提供氢源的水合肼与间溴硝基苯属于均相反应，反应速度快、收率高。
具体实施方式
下列实施例详细描述了本发明。但这些实施例决不是对本发明保护范围的限定。
间溴硝基苯的合成
在500mL四口烧瓶中加入73.8g(0.6mol)硝基苯，升温至120±3℃，同时滴加Br250g(0.3125mol)和50％的H2O225g，滴加时间在2小时左右。滴加完毕后保温反应2小时，然后降温至60℃，加入水200mL，加入少量亚硫酸钠溶液破坏多余的Br2和H2O2，降温至35℃有固体析出，抽滤、干燥得淡黄色固体产品109g，收率90％，mp：50.2-51.0℃。(文献51.5-52.0℃)
间溴苯胺的合成
在1000mL四口烧瓶中加入间溴硝基苯101g(0.5mol)，甲醇250mL，FeCl32g，活性炭5g，升温回流，待回流开始时，慢慢滴加80％的水合肼50g，滴加时间4小时，滴加完毕后，反应、检测，待间溴苯甲醚完全反应后，降温抽滤除去催化剂和活性炭，滤液减压回收甲醇，待甲醇蒸毕后，得淡黄色液体，冷却后固化，得产品82g，收率95.3％，mp：18.1-18.7℃。(文献17.5℃)

Claims (10)

1.制备间溴苯甲醚的方法，该方法包括以下步骤：
(1)以硝基苯为原料在H2O2催化下溴化制备间溴硝基苯。
(2)间溴硝基苯在FeCl3、活性炭催化下，用水合肼还原制备间溴苯胺。
(3)间溴苯胺再经重氮化、甲基化、精制得间溴苯甲醚。
化学方程式如下：
Figure A2008101380040002C1
2.根据权利要求1的方法，其中Br2的用量为硝基苯摩尔数的0.5-0.6倍。
3.根据权利要求1的方法，催化剂H2O2为含量为50％的H2O2。
4.根据权利要求1或3的方法，催化剂H2O2用量为Br2质量的0.4-0.6倍，优选为Br2质量的0.5倍。
5.根据权利要求1的方法，制备间溴硝基苯过程中的反应温度为100-140℃，优选为120℃。
6.根据权利要求1或5的方法，制备间溴硝基苯过程中的保温反应时间为1-3小时，优选为2小时。
7.根据权利要求1的方法，催化剂FeCl3的用量为间溴硝基苯质量的0.01-0.03倍，优选为0.02倍。
8.根据权利要求1的方法，催化剂活性炭的用量为间溴硝基苯质量的0.04-0.06倍，优选为0.05倍。
9.根据权利要求1的方法，还原剂为含量80％的水合肼，用量为间溴硝基苯质量的0.5倍。
10.根据权利要求1或9的方法，滴加水合肼的时间为2-6小时，优选为4小时。
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JP2014055123A (ja) * 2012-09-14 2014-03-27 Manac Inc ３−ハロゲン化アニリンの製造方法
CN103833556A (zh) * 2014-01-23 2014-06-04 安徽华润涂料有限公司 一种间溴苯胺合成的生产工艺
CN104045525A (zh) * 2014-06-03 2014-09-17 安徽华润涂料有限公司 一种间溴苯甲醚合成的生产工艺
CN113603572A (zh) * 2021-08-05 2021-11-05 黑龙江立科新材料有限公司 一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法

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