CN103739614A

CN103739614A - 氢化吡啶衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN103739614A
Application number: CN201310753700.3A
Authority: CN
Inventors: 周勇; 施智锋; 李善伟; 孙毅
Original assignee: CHENGDU BAIYU TECHNOLOGY PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2033-12-31
Also published as: CN103739614B

Abstract

本发明公开了一种式I所示的氢化吡啶衍生物及其制备方法，其中R₁为H或F,R₂为H或F,且R₁与R₂不同时为F。本发明对工艺参数进行优化，制得的氢化吡啶衍生物纯度>99%，且其制备条件温和、起始原料易得。

Description

氢化吡啶衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氢化吡啶衍生物及其制备方法。

背景技术

普拉格雷(prasugrel)是由日本第一制药三共株式会社和美国礼来公司共同研发的新一代抗血栓药物，商品名为Effient。该药物于2009年2月获欧盟委员会批准，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准，并于2009年4月8日在英国和德国上市。2009年8月获美国FDA批准并在美国上市，用于治疗血栓栓塞以及冠状动脉疾病。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，如式Ⅴ所示。

原研企业在研究普拉格雷制剂的质量标准时，提出了其原料药中可能会出现如式Ⅰ所示的一系列氢化吡啶衍生物的杂质。在对杂质要求越来越严格的现阶段，其它制药企业在做相应质量研究的时候，也相应的对上述一系列杂质进行了研究。

众所周知，杂质研究的首要问题就是需要有相应的杂质对照品。而目前尚未见到有相关文献和专利报道上述杂质（特别是高纯度的上述杂质）的制备方法。因此，开发一种制备高纯度的上述一系列氢化吡啶衍生物的方法是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种氢化吡啶衍生物及其制备方法，该方法可以制备多种高纯度的氢化吡啶衍生物。

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

一种氢化吡啶衍生物的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物具有式I的结构式，所述的制备方法包括以下步骤：

a、化合物1通过格氏反应制备化合物2；

b、化合物2通过溴代反应制备得化合物3；

溴代反应中选用溴代试剂，所述的溴代试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺（以下简称：NBS）或三溴化苯基三甲铵（以下简称PTT），优选NBS或PTT；溴代反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选甲醇、乙醇或四氢呋喃；溴代反应中的催化剂为对甲苯磺酸或其一水合物（以下简称PTSA）、偶氮二异丁氰中的一种或几种，优选PTSA；

c、化合物3与化合物4缩合反应，制得化合物5；

d、化合物5通过乙酰化，即得到式I的氢化吡啶衍生物；

其中X为Cl或Br，R1为H或F，R₂为H或F，且R₁与R₂不同时为F；HA=盐酸、氢溴酸或者对甲苯磺酸。

所述的氢化吡啶衍生物具有式I的结构式

其中R₁为H或F，R₂为H或F，且R₁与R₂不同时为F。

本申请中涉及的氢化吡啶衍生物可以为式II、III、IV的结构式。

进一步的技术方案是：所述的步骤a的格氏反应中是在有机溶剂中反应，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃和乙醚，更优选乙醚；格氏反应中加入镁，所述的镁为镁条、镁粉或镁屑，优选镁粉。

进一步的技术方案是：所述的化合物1、镁、环丙基腈的摩尔比为1：1：1～1：1.5：1.5，优选1：1.2：1.2；化合物1与有机溶剂的质量-体积比为1：5～1：15，优选1：9～1：12。

进一步的技术方案是：步骤a中滴加有机溶剂时反应温度为-10℃～20℃，滴加完有机溶剂后的反应温度为10℃～30℃，有机溶剂滴加完毕后的反应时间为4～10小时。优选的是滴加有机溶剂时反应温度为0～10℃，滴加完有机溶剂后的反应温度为20～25℃，有机溶剂滴加完毕后的反应时间为6～8小时。

进一步的技术方案是：步骤b中化合物2与溴代试剂摩尔比为1：0.8～1：1.5，优选1：1～1：1.2；化合物2与溶剂的质量-体积比为1:3～1:8，优选1:5；化合物2与催化剂质量比为1:0.05～1:0.3，优选1:0.1。

进一步的技术方案是：步骤b所述的溴代反应的反应温度为40℃～65℃（其中超过溶剂回流温度的为回流温度），优选45～60℃，更优选50～55℃；反应时间为2～6小时，优选3～5小时。

进一步的技术方案是：步骤c中加入缚酸剂，所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶，优选碳酸钾或者碳酸氢钾；步骤c中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（简称DMF）或二甲亚砜（简称DMSO），优选乙腈或DMF。。

进一步的技术方案是：化合物3与化合物4、缚酸剂的摩尔比为（1:0.8:1.2）～（1:1.5:3），优选（1:1：1.5～1:1.2:2.5），更优选1:1.1:2；

化合物3与所选溶剂的质量-体积为（1:4）～（1:10），优选（1:6）～（1:8）；

步骤c所述的缩合反应的反应温度为25～55℃，优选35～45℃；反应时间为4～15小时，优选6～10小时。

进一步的技术方案是：步骤d中乙酰化反应中乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐、乙酰氯，优选乙酸酐；所选用的缚酸剂为氢化钠、氢化钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，优选三乙胺或二异丙基乙胺；所选用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、丙酮、四氢呋喃或乙醚，优选二氯甲烷或三氯甲烷。

进一步的技术方案是：步骤d中化合物5、乙酰化试剂、缚酸剂之间的摩尔比为（1:1.5:2）～（1:4:5），优选（1:2:2.5）～（1:3:4）；更优选1:2.5:3.2；

化合物与溶剂之间的质量-体积比为（1:4）～（1:12），优选（1:6）～（1:10）；

步骤d的反应温度为-10℃～20℃，优选0～10℃；反应时间为2～8小时，优选4～6小时。

一种氢化吡啶衍生物，由上述的制备方法制备而得。

本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：

（1）本方法的原料化合物1选用氯化物进行格氏反应，由于原料自身缩合较难，有利于减少副产物的生成。

（2）本方法的格氏反应中选用对甲苯磺酸或偶氮二异丁氰作为催化剂，不仅可以加快反应速度，也可以增强反应的选择性。

（3）本发明对工艺参数进行优化，制得的氢化吡啶衍生物纯度>99%，且其制备条件温和、起始原料易得。

具体实施方式

下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。

实施例1

化合物2：2-苯基-1-环丙基乙酮的制备

在N₂保护下，向加有114ml四氢呋喃、镁粉（8.6g，0.36mol）及几粒碘的反应瓶中，滴加入约1～2ml经114ml四氢呋喃稀释的氯苄（38g，0.3mol），略微加热反应体系，待反应引发、棕色退去后，控温25～30℃缓慢滴加入剩余的溴苄-四氢呋喃溶液，滴加完毕后，维持25～30℃搅拌3小时，然后将上述所得格氏试剂在0～10℃条件下滴加至114ml四氢呋喃稀释的环丙基腈（24.1g，0.36mol）中，滴加完毕后，维持室温反应8小时，停止反应，向反应体系中加入200ml乙醚，再25～30℃向反应液中滴加入100ml水，然后在25-30℃下用2N盐酸调体系PH<4，分去水相，有机相依次用150ml5%碳酸氢钠、150ml水洗涤后，减压蒸去溶剂，得油状物，经柱层析后，得33.5g淡黄色液体，收率69.6%，HPLC：97.2%。

实施例2

化合物2：2-苯基-1-环丙基乙酮的制备

在N₂保护下，向加有150ml乙醚、镁粉（6.3g，0.26mol）及几粒碘的反应瓶中，滴加入约1～2ml经150ml乙醚稀释的溴苄（30g，0.17mol），略微加热反应体系，待反应引发、棕色退去后，控温15～20℃缓慢滴加入剩余的溴苄-乙醚溶液，滴加完毕后，维持15～20℃搅拌1小时，然后将上述所得格氏试剂在-5～0℃条件下滴加至150ml乙醚稀释的环丙基腈（17.6g，0.26mol）中，滴加完毕后，维持室温反应8小时，停止反应，在25～30℃向反应液中滴加入100ml水，然后在25-30℃下用2N盐酸调体系PH<4，分去水相，有机相依次用120ml5%碳酸氢钠、120ml水洗涤后，减压蒸去溶剂，得油状物，经柱层析后，得16.2g淡黄色液体，收率57.6%，HPLC：98.6%。

实施例3

化合物3：2-苯基-2-溴-1-环丙基乙酮的制备

将2-苯基-1-环丙基乙酮（39.3g，0.25mol）、PTSA（3.9g）、120ml甲醇、NBS（48.0g，0.27mol）加至反应瓶，于40～45℃反应5小时，停止反应后，向反应体系中加入120ml乙酸乙酯和120ml5%碳酸氢钠溶液，分去水相，有机相再用120ml水洗涤后，蒸去溶剂，得54g黄色液体，收率91.6%，HPLC：94.2%。

实施例4

化合物3：2-苯基-2-溴-1-环丙基乙酮的制备

将2-苯基-1-环丙基乙酮（20g，0.125mol）、PTSA（4g）、160ml丙酮、PTT（56.4g，0.15mol）加至反应瓶，于50～55℃反应3小时，停止反应后，向反应体系中加入100ml乙酸乙酯和100ml5%碳酸氢钠溶液，分去水相，有机相再用100ml水洗涤后，蒸去溶剂，得28.1g黄色液体，收率94.2%，HPLC：96.5%。实施例5

化合物5：5-（α-环丙羰基-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮的制备

将5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮对甲苯磺酸盐（66.9g，0.2mol）、碳酸钾（56.4g，0.41mol）加到530ml乙腈中，室温搅拌1小时，然后加入2-苯基-2-溴-1-环丙基乙酮（54g，0.22mol），45～50℃反应6小时后停止，向反应液中加入300ml水和300ml乙酸乙酯，搅拌30分钟，分去水相，有机相用3×300ml饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后蒸去溶剂，得65g深褐色焦油状物，收率>100%，HPLC：81.3%，此产物不用特别纯化即可直接用于下一步反应。

实施例6

将5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐（38.3g，0.2mol）、碳酸钾（69g，0.5mol）加到140ml乙腈中，室温搅拌0.5小时，然后加入2-苯基-2-溴-1-环丙基乙酮（62.2g，0.26mol），35～40℃反应10小时后停止，向反应液中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，搅拌30分钟，分去水相，有机相用3×200ml饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后蒸去溶剂，得63g深褐色焦油状物，收率>100%，HPLC：79.7%，此产物不用特别纯化即可直接用于下一步反应。

实施例7

2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备

N₂保护下，将实施例5所得5-（α-环丙羰基-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮（理论量62.6g，0.2mol）溶于500ml二氯甲烷中，搅拌溶解完全后，加入三乙胺（66.2g，0.65mol），室温反应15分钟，然后在0～5℃条件下滴加入乙酸酐（52.2g，0.51mol），维持0～5℃反应3小时后停止，加入500ml水，搅拌30分钟后，分去水相，有机相依次用250ml5%碳酸氢钠和250ml水洗涤，蒸去有机溶剂，得褐色焦油状物，向其中加入32ml乙腈，加热到50℃搅拌溶解后，再加入48ml异丙醇，维持50℃搅拌2小时，冷却析晶，过滤，并用适量异丙醇洗涤，干燥，得35.6g类白色固体，收率50%，HPLC：99.2%。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.77～0.92（m，3H），δ1.04～1.09（m，1H），δ2.27（s，3H），δ2.40～2.46（m，1H），δ2.82～2.94（m，4H），δ3.52（d，2H），δ4.29（s，1H），δ6.25（s，1H），δ7.34～7.50（m，5H）。

实施例8

式II的化合物：2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备

N₂保护下，将实施例6所得5-（α-环丙羰基-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮（理论量62.6g，0.2mol）溶于750ml二氯甲烷中，搅拌溶解完全后，加入三乙胺（101.2g，1mol），室温反应15分钟，然后在-10～0℃条件下滴加入乙酸酐（81.7g，0.8mol），维持-10～0℃反应10小时后停止，加入750ml水，搅拌30分钟后，分去水相，有机相依次用400ml5%碳酸氢钠和400ml水洗涤，蒸去有机溶剂，得褐色焦油状物，向其中加入32ml乙腈，加热到50℃搅拌溶解后，再加入48ml异丙醇，维持50℃搅拌2小时，冷却析晶，过滤，并用适量异丙醇洗涤，干燥，得34.8g类白色固体，收率48.9%，HPLC：99.1%。

实施例9

式III的化合物：2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-3-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备

以3-氟溴苄代替溴苄或氯苄，操作过程同实施例1～8，即可制得2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-3-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，HPLC>99%。1H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.82～0.91（m，3H），δ1.06～1.10（m，1H），δ2.27（s，3H），δ2.42～2.43（m，1H），δ2.81～2.90（m，4H），δ3.50（d，2H），δ4.24（s，1H），δ6.26（s，1H），δ7.01～7.06（m，1H），δ7.23～7.37（m，3H）。

实施例10

式IV的化合物：2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-4-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备

以4-氟氯苄代替溴苄或氯苄，操作过程同实施例1～8，即可制得2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-4-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，HPLC>99%。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ0.83～0.91（m，3H），δ1.05～1.09（m，1H），δ2.27（s，3H），δ2.39～2.43（m，1H），δ2.82～2.88（m，4H），δ3.49（d，2H），δ4.23（s，1H），δ6.26（s，1H），δ7.05～7.09（m，2H），δ7.45～7.49（m，2H）。

尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims

1.一种氢化吡啶衍生物的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物具有式I的结构式，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：

a、化合物1通过格氏反应制备化合物2；

b、化合物2通过溴代反应制备得化合物3；

溴代反应中选用溴代试剂，所述的溴代试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或三溴化苯基三甲铵；溴代反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸丁酯；溴代反应中的催化剂为对甲苯磺酸或其一水合物、偶氮二异丁氰中的一种或几种；

c、化合物3与化合物4缩合反应，制得化合物5；

d、化合物5通过乙酰化，即得到式I的氢化吡啶衍生物；

其中X为Cl或Br，R₁为H或F，R₂为H或F，且R₁与R₂不同时为F；HA=盐酸、氢溴酸或者对甲苯磺酸。

2.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于所述的步骤a的格氏反应中是在有机溶剂中反应，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；格氏反应中加入镁，所述的镁为镁条、镁粉或镁屑；

所述的化合物1、镁、环丙基腈的摩尔比为1：1：1～1：1.5：1.5；化合物1与有机溶剂的质量-体积比为1：5～1：15。

3.根据权利要求2所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤a中滴加有机溶剂时反应温度为-10℃～20℃，滴加完有机溶剂后的反应温度为10℃～30℃，有机溶剂滴加完毕后的反应时间为4～10小时。

4.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤b中化合物2与溴代试剂摩尔比为（1：0.8）～（1：1.5）；化合物2与溶剂的质量-体积比为（1:3）～（1:8）；化合物2与催化剂质量比为（1:0.05）～（1:0.3）。

5.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤b所述的溴代反应的反应温度为40℃～65℃；反应时间为2～6小时。

6.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤c中加入缚酸剂，所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶；步骤c中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

7.根据权利要求6所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于化合物3与化合物4、缚酸剂的摩尔比为（1:0.8:1.2）～（1:1.5:3）；

化合物3与所选溶剂的质量-体积为（1:4）～（1:10）；

步骤c所述的缩合反应的反应温度为25～55℃；反应时间为4～15小时。

8.根据权利要求1所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤d中乙酰化反应中乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐、乙酰氯；所选用的缚酸剂为氢化钠、氢化钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；所选用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、丙酮、四氢呋喃或乙醚。

9.根据权利要求8所述的氢化吡啶衍生物的制备方法，其特征在于步骤d中化合物5、乙酰化试剂、缚酸剂之间的摩尔比为（1:1.5:2）～（1:4:5）；化合物与溶剂之间的质量-体积比为（1:4）～（1:12）；步骤d的反应温度为-10℃～20℃；反应时间为2～8小时。

10.一种氢化吡啶衍生物，其特征在于由权利要求1-9任一项所述的制备方法制备而得。