CN108570060A - 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用 - Google Patents

一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用，所述4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶类衍生物具有如下通式结构：，其中R1为C1‑C6烷酰氧基；R2与R3可以相同或不同，各自独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷的卤素取代基、C1‑C6环烷基、C1‑C6烷硫基、芳基、芳的取代基、杂芳基、杂芳的取代基或杂环烷基；本发明合成了新的4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶类衍生物，是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，用其来治疗血栓，在体内形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥作用，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物利用度。

Description

一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治 疗作用
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用。
背景技术
血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。血栓是血液成分在人体局部血管内的异常聚集，随着人们生活水平的不断提高，血栓性疾病的发病率逐年增加。血栓形成的原因包括心、血管内膜损伤、血流改变和血液性质改变，其形成过程是由遗传因素和环境因素相互作用、相互影响的多因素变化过程。机体的正常凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能、有效的血小板质量和数量、正常的血浆凝血因子活性。中老年人更容易形成血栓，这是因为随着人年龄的增长，体内纤溶系统功能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡而出现异常凝血，即血栓。
血栓性疾病的发病率、致死率和致残率非常高。动脉血栓形成是造成90％以上的心肌梗死、80％脑卒中的主要原因，是发达国家位列首位的死亡原因；静脉血栓栓塞病也是发达国家位列第三位的死亡原因，它是严重危害人类健康的疾病之一，也是世界各国医药学家研究的热点。随着对血栓形成机理的认识加深，用于预防和治疗血栓的药物也在不断研发，目前临床上主要分为3类，抗血小板的药物、抗凝血的药物和溶解血栓的药物，寻求一种有效、可靠的抗血栓药物仍具有重要意义。
目前治疗血栓的药物有西药与中药。西药有氯吡格雷、阿司匹林等，但其作用靶点单一，要针对每种病变使用溶栓、神经保护、消炎、营养等多种药物联合使用，费用高昂。而中药具有长效性强，耐药性强，安全无毒的优点，非常适合中老年血栓患者长期服用，但是抗血栓时间长，很容易使患者放弃治疗，因此需要继续探索开发新的治疗血栓的药物。
4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，是一种前体药物，用其来治疗血栓，在体内形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥作用，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对血栓的治疗作用，且4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的制备方法简单，成本低廉，利用其制备的药物组合物是一种抗凝血药物，具有良好的抗血栓功效。
针对现有的存在的上述问题，本发明的一个目的是提供一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物，所述4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物具有如下通式结构：
，
其中：
R1为C1-C6烷酰氧基；
R2与R3可以相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷的卤素取代基、C1-C6环烷基、C1-C6烷硫基、芳基、芳的取代基、杂芳基、杂芳的取代基或杂环烷基；
烷基为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
芳基具有6-18个碳原子，优选6-10个碳原子，其实例包括(但不限于)苯基、萘基、二氢茚基、茚基及蒽基。
进一步地，所述R2为C1-C6烷基、C1-C6烷的卤素取代基、C1-C6环烷基、苯基、苯的取代基或杂环烷基。
进一步地，所述R3为C1-C6烷基或苯的取代基。
进一步地，所述4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物选自：
2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-氯甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-苯基羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-吡啶基羰基-3-氯苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。
值得注意的是，本发明不限于上述选自的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的制备方法，所述该制备方法包含以下合成路线：
。
本发明的另一个目的是提供一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的制备方法，所述该制备方法包含以下合成步骤：
第一步，化合物1在强碱与催化剂的作用下与液氯发生羧酸的α-卤取代反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在碱与少量碘存在下，加入化合物3，水浴加热，发生缩合反应，得到化合物4；
第三步，化合物4在乙醇溶液存在下进行脱卤化氢，得到化合物5；
第四步，化合物5在促进剂作用下进行水浴加热，发生环合反应，得到化合物6；
第五步，化合物6在酸酐与三乙胺的混合液的存在下进行酰化反应，反应结束后冰水浴降温，加入纯水淬灭、调节PH、萃取、常规减压浓缩、干燥，得到化合物7，即本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物。
进一步地，所述第一步反应中的强碱为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述催化剂为三氯化磷，所述该步反应在65-100℃下进行6-10h；
进一步地，所述第二步反应中的碱为碳酸钾，所述水浴加热后的温度为70-90℃，所述第三步反应在120-180℃下进行2-3h；
进一步地，所述第四步反应中的促进剂为二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾，优选二异丙基乙胺，所述水浴加热后的温度为50-120℃；
进一步地，所述第五步反应中的冰水浴降温后的温度为0-10℃，并通过滴加氢氧化钠溶液进行PH调节，PH调节至2-3，通过乙酸乙酯进行萃取。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物是包含4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
进一步地，本发明提供了制备所述药物组合物的方法，所述方法包括将活性成分与稀释剂或载体混合。根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99wt％，例如0.05-80wt％，例如0.10-70wt％，例如0.10-50wt％活性成分，所有重量百分数基于整个药物组合物计算。
本发明的另一个目的是提供该药物组合物用于治疗血栓。
本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于治疗血栓，例如通过局部、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有0.1mg-1g活性成分。
进一步地，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg/kg至100mg/kg的化合物，静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药，或者静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予，或者每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
1、本发明合成了新的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物，是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，用其来治疗血栓，在体内形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥作用，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物利用度。
2、本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物比现有治疗血栓的药物（如比氯吡格雷）具有更好的抗凝血作用，且能使患者心脏病发作、脑血栓、因心脏病死亡的综合风险降低20%，且见效快，疗效好。
3、在本发明的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的合成过程中，选用化合物1作为起始原料，利用化合物1为羧酸化合物的优势，羧酸化合物可以在提供卤正离子的卤化剂或单质卤下进行α-卤取代反应，此α-卤取代反应的收率可高达85%-92%，反应条件温和，收率更高。
4、在本发明的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的合成过程中，化合物2与化合物3进行的缩合反应中，加入了碘，其可以作为催化剂，大大促进了化合物4的反应收率，为接下来的脱氯化氢、环合及酰化反应奠定了基础，合成过程易于控制，产率高，适于工业化生产。
图1为实验1在CRP刺激的血小板聚集的测定中不同浓度的实施例1制备的2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶在0-20min中内血小板的聚积率。
图2为实验1在CRP刺激的血小板聚集的测定中不同浓度的实施例1制备的2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶抑制胶原蛋白相关肽(CRP，2μg/ml)刺激的血小板聚集后聚积率。
图3为实验2中血栓大小随时间变化的示意图。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其它化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其它已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其它化合物的制备。
实施例1
2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成。
合成路线为：
。
合成步骤为：
将4-硫代-六氢吡唑-2-乙酸（化合物1）（10g）溶于环氧丙烷（60ml）与乙醚（20ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠溶液（10ml）、三氯化磷（1.1g）与液氯（20ml）充分搅拌混合，在氢氧化钠溶液、三氯化磷的作用下与液氯于65-100℃下发生羧酸的α-卤取代反应，反应6-10h，得到4-硫代-六氢吡唑-2-氯乙酸（化合物2）（10.21g）；
4-硫代-六氢吡唑-2-氯乙酸（化合物2）（10.21g）在碳酸钾（0.7g）与碘（0.05g）存在下溶于四氢呋喃（80ml）中，加入1-甲基-3-溴-3-（2-氟苯基）-2-丙酮（化合物3）（12g），水浴加热至70-90℃，发生缩合反应，得到1-硫代-5-[(α-甲基羰基-2-氟苄基)六氢吡唑]-2-α-氯-乙酸（化合物4）（19.97g）；
1-硫代-5-[(α-甲基羰基-2-氟苄基)六氢吡唑]-2-α-氯-乙酸（化合物4）（19.97g）在乙醇溶液（120ml）存在下于120-180℃下进行脱卤化氢2-3h，得到1-硫代-5-[(α-甲基羰基-2-氟苄基)六氢吡唑]-2-α-烯乙酸（化合物5）（17.85g）；
1-硫代-5-[(α-甲基羰基-2-氟苄基)六氢吡唑]-2-α-烯乙酸（化合物5）（17.85g）在二异丙基乙胺（120ml）作用下反应进行水浴加热，加热至50-120℃，发生环合反应，得到2-氧代-5-(α-甲基羰基-2-氟苄基)-噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物6）（15.36g）；
2-氧代-5-(α-甲基羰基-2-氟苄基)-噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物6）（15.36g）在乙酸酐与三乙胺的混合液（150ml）的存在下进行酰化反应，反应结束后冰水浴降温至0-10℃，加入纯水淬灭，滴加氢氧化钠溶液调节PH至2-3、乙酸乙酯萃取、常规减压浓缩、干燥，得到2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物7）（14.28g），收率为89.5%。
实施例2
2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成。
合成路线为：
。
合成步骤为：
将4-硫代-六氢吡唑-2-乙酸（化合物1）（20g）溶于环氧丙烷（100ml）与乙醚（20ml）的混合溶剂中，加入氢氧化钠溶液（15ml）、三氯化磷（1.6g）与液氯（35ml）充分搅拌混合，在氢氧化钠溶液、三氯化磷的作用下与液氯于65-100℃下发生羧酸的α-卤取代反应，反应6-10h，得到4-硫代-六氢吡唑-2-氯乙酸（化合物2）（20.38g）；
4-硫代-六氢吡唑-2-氯乙酸（化合物2）（20.38g）在碳酸钾（1.0g）与碘（0.08g）存在下溶于四氢呋喃（150ml）中，加入1-环丙基-3-溴-3-（2-苯基）-2-丙酮（化合物3）（23g），水浴加热至70-90℃，发生缩合反应，得到1-硫代-5-[(α-环丙羰基-2-苄基)六氢吡唑]-2-α-氯-乙酸（化合物4）（40.36g）；
1-硫代-5-[(α-环丙羰基-2-苄基)六氢吡唑]-2-α-氯-乙酸（化合物4）（40.36g）在乙醇溶液（200ml）存在下于120-180℃下进行脱卤化氢2-3h，得到1-硫代-5-[(α-环丙羰基-2-苄基)六氢吡唑]-2-α-烯乙酸（化合物5）（35.89g）；
1-硫代-5-[(α-环丙羰基-2-苄基)六氢吡唑]-2-α-烯乙酸（化合物5）（35.89g）在二异丙基乙胺（230ml）作用下反应进行水浴加热，加热至50-120℃，发生环合反应，得到2-氧代-5-(α-环丙羰基-2-苄基)-噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物6）（32.24g）；
2-氧代-5-(α-环丙羰基-2-苄基)-噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物6）（32.24g）在乙酸酐与三乙胺的混合液（150ml）的存在下进行酰化反应，反应结束后冰水浴降温至0-10℃，加入纯水淬灭，滴加氢氧化钠溶液调节PH至2-3、乙酸乙酯萃取、常规减压浓缩、干燥，得到2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物7）（30.11），收率为90.22%。
按照与实施例1类似的方法，合成以下化合物即实施例3-实施例5，值得注意的是，在实施例3-实施例5合成过程中所用到的酸酐为丙酸酐。
2-丙酰氧基-5-（α-氯甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-苯基羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-吡啶基羰基-3-氯苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。
实验1
本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对离体血小板聚集的抑制作用，具体如下：
(1)制取洗涤血小板
取健康志愿者静脉血，用20％柠檬酸-葡萄糖溶液(ACD，pH4.4)(配方：柠檬酸三钠65mM，柠檬酸70mM,葡萄糖100mM)抗凝，900r/min离心20min制取富含血小板的血浆(PRP)，PRP过已用台氏液(Tyrode＇s buffer)洗涤平衡过的琼脂糖凝胶sepharose2BTM柱子，从柱下端接取实验用洗涤血小板。血小板记数，用Tyrode＇s buffer调节血小板浓度至250×106ml-1。
(2)CRP刺激的血小板聚集的测定
血小板聚集仪(CHRONO-LOG)于实验前30min开机预热。取4只血小板聚集仪(CHRONO-LOG)专用比色杯(CHRONO-LOG，型号P/N312)，分别加入250μL上述制取的洗涤血小板，洗涤血小板中分别加入1μL浓度为20、40和60μM的实施例1制备的2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶溶液(乙醇作为溶剂)以及1μL生理盐水(0μM，空白对照组)，孵育20分钟，后于胶原蛋白相关肽(collagen related peptide，CRP，2μg/ml)刺激下用血小板聚集仪测量血小板聚积率，结果见附图1与附图2，与空白对照组(生理盐水组)比较，2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶溶液在浓度分别为40μM和60μM时显著抑制CRP(2μg/ml)刺激的血小板聚集。
实验2
本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物对激光诱导小鼠提睾肌动脉血栓的影响，具体如下：
给野生型小鼠腹腔注射含有实施例1制备的2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶活性成分的药物组合物(7.5mg/kg)以及等体积生理盐水(空白对照组)，半小时后麻醉，静脉注射DIOC6染料，以激光脉冲损伤游离的提睾肌动脉，在intravital显微镜下观察记录血栓形成情况。结果见附图3。结果均表明，与空白对照组相比，含有2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶活性成分的药物组合物在剂量为7.5mg/kg(腹腔注射)时对激光诱导小鼠提睾肌动脉血栓有明显的抑制作用。
在本发明中，本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的任一种具体的化合物包括（实施例2-实施例5所制备的化合物）均可进行以上实验，而不仅仅限制于实施例1制备的2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。
本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物，其特征在于，所述4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物具有如下通式结构：
，
其中：
R1为C1-C6烷酰氧基；
R2与R3可以相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷的卤素取代基、C1-C6环烷基、C1-C6烷硫基、芳基、芳的取代基、杂芳基、杂芳的取代基或杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物，其特征在于,所述R2为C1-C6烷基、C1-C6烷的卤素取代基、C1-C6环烷基、苯基、苯的取代基或杂环烷基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物，其特征在于,所述R3为C1-C6烷基或苯的取代基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物，其特征在于,所述4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物选自：
2-乙酰氧基-5-（α-甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-氯甲基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-苯基羰基-2-苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；
2-丙酰氧基-5-（α-吡啶基羰基-3-氯苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]
吡啶。
5.一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于,所述该制备方法包含以下合成路线：
。
6.根据权利要求5所述的一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于,所述该制备方法包含以下合成步骤：
第一步，化合物1在强碱与催化剂的作用下与液氯发生羧酸的α-卤取代反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在碱与少量碘存在下，加入化合物3，水浴加热，发生缩合反应，得到化合物4；
第三步，化合物4在乙醇溶液存在下进行脱卤化氢，得到化合物5；
第四步，化合物5在促进剂作用下进行水浴加热，发生环合反应，得到化合物6；
第五步，化合物6在酸酐与三乙胺的混合液的存在下进行酰化反应，反应结束后冰水浴降温，加入纯水淬灭、调节PH、萃取、常规减压浓缩、干燥，得到
化合物7，即本发明4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物。
7.根据权利要求6所述的一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于,所述第一步反应中的强碱为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述催化剂为三氯化磷，所述该步反应在65-100℃下进行6-10h；
所述第二步反应中的碱为碳酸钾，所述水浴加热后的温度为70-90℃，所述第三步反应在120-180℃下进行2-3h；
所述第四步反应中的促进剂为二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾，优选二异丙基乙胺，所述水浴加热后的温度为50-120℃；
所述第五步反应中的冰水浴降温后的温度为0-10℃，并通过滴加氢氧化钠溶液进行PH调节，PH调节至2-3，通过乙酸乙酯进行萃取。
8.一种药物组合物，其特征在于,所述药物组合物是包含4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗血栓。
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