JP6614741B2 - Pi3kを阻害する新規キナゾリノン誘導体とそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
[化学式1]
[化学式1]
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式1]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式1]
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン (化学式7)の調製
[反応スキーム1]
トリフェニルホスファイト(1.4当量)を、2−アミノ−6−フルオロ安息香酸(1.0当量)と(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロプロピル酢酸(1.0当量)とをピリジン溶媒中で混合した溶液に加え、その間溶液を室温で撹拌した。 結果として得られた混合物を55℃から60℃で12時間撹拌した。アニリン(1.4当量)をこれに加え、次におよそ110℃で7時間反応させた。その後、混合した反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタンを残留物に加え、続いて30分撹拌して固体を析出させた。固体は濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、次に結果として得られた固体を乾燥させて(S)−tert−ブチル−シクロプロピル(5−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルカルバメートを収率65%〜80%で得た。
トリフルオロ酢酸((S)−tert−ブチル−シクロプロピル(5−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルカルバメートの約8倍の重量)を、(S)−tert−ブチル−シクロプロピル(5−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルカルバメートが溶解したジクロロメタン溶液((S)−tert−ブチル−シクロプロピル(5−フルオロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルカルバメートの約15倍の重量)に加えた。 反応溶液を室温で約0.5時間から約1時間撹拌し、次に炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応溶液のpHを約7に調製した。 ジクロロメタン溶液を分離し、硫酸マグネシウム(MgSO4)を用いて脱水して濾過し、硫酸マグネシウム(MgSO4)を除去した。次に、濾液を減圧下で濃縮し、(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンを収率80%から95%で得た。
ステップ2で得られた(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンをtert−ブタノール((S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンの約15倍の重量)に加え、N,N−ジイソプロピルアミン((S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンの約2倍当量)と6−ブロモ−9H−プリンをこれに加え、次に反応溶液を24時間還流される間に撹拌した。
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−メチル−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式8)の調製
[反応スキーム2]
(S)−tert−ブチル−シクロプロピル(5−メチル−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルカルバメートを、2−アミノ−6−フルオロ安息香酸の代わりに2−アミノ−6−メチル安息香酸を使用したことを除いては、例1と同様に調製した。
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−メチル−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンを、例1と同様に調製した。
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−メチル−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式8)を、(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンの代わりに、(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−メチル−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンを使用したことを除いては、例1と同様に調製した。
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−アミノ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式9)の調製
[反応スキーム3]
エタノール(トリエチルアミンの15倍の体積)に、例1で調製した(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(1.0当量)とトリエチルアミン(5.0当量)を順次添加して調製した溶液を収容した密封チューブに、さらに4−メトキシベンジルアミンを加えた。
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(1.0当量)をジクロロメタン((S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンの6倍の体積)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(ジクロロメタンの2倍の体積)を加え、生じた溶液を室温で0.5時間から2時間撹拌した。 その後、1MのNaOH溶液を用いて粗製混合物のpHを0℃下で7に調整した。 生じた溶液をジクロロメタンで3回抽出し、混ぜ合わさった有機物相を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し、減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−アミノ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式9)をアイボリー色の固体として得た(収率21%)。
(S)−2−(1−((7H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5−アミノ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式10)の調製
[反応スキーム4]
(S)−2−(1−(7H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−5−アミノ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式11)の調製
[反応スキーム5]
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式12)の調製
[反応スキーム6]
(S)−tert−ブチル(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルカルバメートを、2−アミノ−6−フルオロ安息香酸の代わりに2−アミノ−6−クロロ安息香酸を使用したことを除いては、例1と同様に調製した。
(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンを、例1と同様に調製した。
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式12)を、(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンの代わりに(S)−2−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンを使用したことを除いては、例1と同様に調製した。
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロブチル)メチル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式13)の調製
(S)−2−(((7H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロブチル)メチル)−5−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(化学式14)の調製
PI3Kキナーゼ活性度テスト
実験は均一系蛍光免疫測定法であるアダプタキナーゼアッセイを用いて実施した。
実験の結果を以下の表2に示す。
白血病細胞およびリンパ腫株化細胞におけるAKT(セリン473)のリン酸化を減少させる効果を確認する実験
株化細胞(SUDHL5、SUDHL10、CCRF−SB、MOLT4)を2時間血清飢餓状態にし、次に1μMの化学式7の化合物、化学式8の化合物、イデラリシブ(対照薬1)、TGR1202(対照薬2)、DMSOのそれぞれで1時間処理した。 続いて、細胞を溶解し、サイズに従って分取し、続いてリン酸化Akt(セリン473)に対する抗体で免疫ブロットを行った。
実験結果を図2に示す。
白血病細胞およびリンパ腫細胞の増殖を阻害する効果を確認する実験
PI3K p110δは白血病細胞およびリンパ腫細胞の株化細胞に高く発現しており、細胞の増殖はPI3K p110δを抑制することで阻害される。
実験の結果を図3に示す。
SDS−PAGEによる、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)および急性リンパ性白血病(ALL)細胞のアポトーシスへの効果を確認する実験
2.6x106個の細胞を、50μMの濃度のイデラリシブ(対照薬)、化学式7の化合物、または化学式8の化合物とともに36時間培養した。次に、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によるタンパク質解析を行った。
実験結果を図4に示す。
フローサイトメトリーによる、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)および急性リンパ性白血病(ALL)細胞のアポトーシスへの効果を確認する実験
1x106個のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)細胞および1x106個の急性リンパ性白血病(ALL)細胞を、50μMの濃度の対照薬(イデラリシブ)、化学式7の化合物、および化学式8の化合物それぞれで24時間処理および培養した。 細胞はPBSで洗浄し、次に結合緩衝液に懸濁した。5μlのアネキシンV−FITCのストック溶液(ベクトンディッキンソンサイエンス社)および5μlのPI(20μg/ml)をこれに加え、続いて遮光下で15分間室温で培養した。次に、ターゲットマテリアルをFACScan(登録商標)(ベクトンディッキンソン)でフローサイトメトリーにより定量化した。
実験の結果を図5に示す。
血管形成に対する阻害効果を確認する実験
化学式7の化合物、化学式8の化合物、および対照薬(イデラリシブ)の血管形成阻害のレベルを比較するため、血管内皮細胞であるヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)および内皮細胞増殖培地をライフテクノロジー社から得た。
実験の結果を図7および8に示す。
ラットでの単回投与の毒性試験
化学式7の化合物および化学式8の化合物を8匹の6週齢のメスのラットに経口投与して、それらの単回投与の経口毒性を観察し、おおよその致死量を得た。投与量は10mL/kgにセットし、それぞれのラットの投与量を体重に基づいて算出した。それぞれの化合物は100mg/kg、300mg/kg、900mg/kg、1,500mg/kgの用量で投与し、一般的な症状を投与1日後から2日後まで1日1回観察した。
実験の結果を図9に示す。
医薬製剤の調製
化学式1の化合物 500mg
ラクトース 100mg
タルク 10mg
上記の成分を混合し、これらを気密性のパッケージに充填し、粉末を調製した。
化学式1の化合物 500mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合し、次に錠剤調製の一般的な方法に従って錠剤を調製した。
化学式1の化合物 500mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合し、次にカプセル調製の一般的な方法に従ってこれらをゼラチンカプセルに充填し、カプセルを調製した。
化学式1の化合物 500mg
注射用の滅菌蒸留水 適量
pH調製物 適量
注射薬の一般的な調製方法に従って、上記の成分を単一のアンプル(2mL)に含ませてアンプルを調製した。
化学式1の化合物 100mg
異性化糖 10g
マンニトール 5g
精製水 適量
それぞれの成分を一般的な液体の調製方法に従って精製水に加えて溶解した。適量のレモンフレーバーを加え、上記の成分を混合した。精製水をこれらに加えて、生じた溶液の全体量が100mlになるように調整した。茶瓶にこれらを充填し、滅菌して液体を調製した。
Claims (4)
- 下記化学式1で示される化合物またはこれの医薬的に許容される塩:
[化学式1]
YはC3〜4のシクロアルキル基である。 - 血液悪性腫瘍、肝疾患、または自己免疫疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、有効成分としての下記化学式1で示される化合物、またはこれの医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
[化学式1]
YはC3〜4のシクロアルキル基である。 - 前記血液悪性腫瘍は白血病またはリンパ腫である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記肝疾患は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝腺腫、インシュリン過敏症、肝癌から成る群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
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