KR20220148758A - 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물과 항암제를 함께 투여하면 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있다.
Description
본 출원은 신규한 화합물 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망 원인 중의 하나로, 사망 원인의 약 12%를 차지하고 있다. 대표적인 항암 요법인 화학 요법(chemotherapy)은, 단독으로 또는 방사능 요법과 같은 다른 치료법과 조합하여 현재 암을 치료하기 위한 가장 효율적인 치료법으로 사용되고 있다. 그러나, 화학 요법에서 암 치료 약물의 효능은 암세포를 죽일 수 있는 능력에 따르나, 약물 사용 시 암 세포뿐만 아니라 일반적인 세포에도 작용할 수 있다는 문제가 있다.
일반 암세포는 항암제를 투여하면 과도한 스트레스가 유발되고 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 칼슘 이온이 과다 분비되며 분비된 칼슘이온이 미토콘드리아에 쌓이면서 암 세포의 자살로 이어지는 반면, 암 줄기세포는 항암제 투여 시 과도한 칼슘 이온의 분비를 줄이고, 동시에 과도하게 분비된 칼슘이온을 다시 소포체로 되돌려 넣을 수 있는 SERCA 발현을 늘려 칼슘이온 농도를 조절하면서 생존하는 것으로 밝혀졌다. 즉, SERCA 단백질은 소포체 스트레스 신호전달 과정에서 생존 신호전달을 위한 역할을 할 수 있다.
암 줄기세포가 갖는 항암제 저항성을 나타나게 하는 원인인 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용할 수 있는 물질을 개발하여 암 줄기세포의 성장을 선택적으로 억제할 수 있다면, 항암 약물에 의한 화학 요법의 효능을 증가시켜 더 낮은 용량의 약물로도 우수한 항암 효과를 나타나게 할 수 있을 것이다.
본 출원의 일측면은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물의 내성암 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 출원의 해결 과제는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C3~C6사이클로알킬, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
L1은 C1~C10 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C1~C6알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6알콕시, 히드록실, 옥소 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C1~C6알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6알콕시는 비치환되거나 치환된 아릴로 치환될 수 있고;
Q는 S, Se, NR, P, P(O), P(O)2 또는 P(O)OR 이며, 이때 상기 R은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 바이 또는 트라이사이클로 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 직쇄알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R4 및 R4’은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함하는 내성암 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암, 내성암, 또는 줄기세포성 암의 치료 방법을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예에서 상기 투여는 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 항암제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는, 암, 내성암, 또는 줄기세포성 암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합의 용도를 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 또는 방사선의 항암 활성을 증진시킬 수 있으며, 암세포의 증식억제 및 세포 사멸 등을 유도하여 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 또는 방사선에 대한 내성을 갖는 암의 내성을 극복하게 하여 효과적으로 내성암을 치료할 수 있고, 항암치료의 부작용을 줄일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 줄기세포성 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 출원에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 SKOV3의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이고, 도 2는 SKOV3-TR의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다.
도 3은 Hela와 Hela-PTX-R의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다.
도 4는 MCF7과 MCF7-BC19의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다.
도 5 내지 도 8은 파클리탁셀과 47종의 화합물에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 9 내지 도 12는 도세탁셀과 47종의 화합물에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 13 내지 도 16은 파클리탁셀과 47종의 화합에 대한 Hela-PTX-R과 Hela의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 17 내지 도 20은 파클리탁셀과 47종의 화합물에 대한 MCF7-BC19와 MCF7의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 Hela와 Hela-PTX-R의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다.
도 4는 MCF7과 MCF7-BC19의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다.
도 5 내지 도 8은 파클리탁셀과 47종의 화합물에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 9 내지 도 12는 도세탁셀과 47종의 화합물에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 13 내지 도 16은 파클리탁셀과 47종의 화합에 대한 Hela-PTX-R과 Hela의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 17 내지 도 20은 파클리탁셀과 47종의 화합물에 대한 MCF7-BC19와 MCF7의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
본 출원의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시 예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 출원은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 출원의 개시가 완전하도록 하고, 본 출원이 속하는 기술분 야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되 는 것이며, 본 출원은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서, "독립적으로"란 용어는 독립적으로 적용되는 변수가 적용시 마다 독립적으로 변한다는 것을 의미한다. 따라서, RaXYRa와 같은 화합물에 있어서, Ra가 "독립적으로 탄소 또는 질소"이면, 양 쪽 Ra 모두 탄소일 수 있고, 양쪽 Ra 모두 질소일 수 있고, 또는 한 Ra는 탄소이고, 다른 Ra는 질소일 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 전형적으로 C1~C10의 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하며, 더욱 구체적으로 C1~C6 알킬의 포화된 직쇄 또는 C3~C6 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. "C1~C10 알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알킬를 의미하고, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오 펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸 부틸, 및 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된알킬기 모두를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 알킬의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸 등과 같이 예를 들면 불소 또는 염소 또는 이들 모두와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 또한 중간에 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"알카릴" 또는 "알킬아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 치환체, 예를 들면 벤질을 갖는 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "할로" 또는 “할로겐"이란 용어는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C 1~C6 알콕시"를 의미하고, "C1 ~C6 알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하고, 메톡시기(methoxy), 에톡시기(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy)와 부톡시기(butoxy) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C2 ~C6 알케닐"을 의미하고, "C2~C6 알케닐"는 2개 내지 6개의 탄소원자를 구비하는 한개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미하고, 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(Butenyl), 이소부테닐(isobutenyl), 펜테닐(pentenyl)과 헥세닐(hexenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "알키닐"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C2~C6 알키닐"을 의미하고, "C2~C6 알키닐"은 2 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 한개의 3중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐를 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 부 티닐, 이소부티닐, 펜티닐과 헥시닐 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C3 ~C10 사이클로알킬"을 의미하고, "C3~C10 사이클로알킬"은 고리에 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 구비하는 고리형 알킬를 의미하고, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cyclohe ptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl)과 사이클로데실(cyclodecyl) 등을 포함한다. 용어 "C3~C8 사이클로알킬", "C3~C7 사이클로알킬"과 "C3~C6 사이클로알킬"은 유사한 함의를 가지고 있다. 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필메틸 등과 같이 알킬기에 의해 고리가 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 "C6 내지 C12 아릴기"를 의미하고, "C6~C12 아릴기"는 고리에 헤테로 원자를 함유하지 않은 6개 내지 12개의 탄소 원자를 구비하는 페닐, 비페닐 (바이페닐), 또는 나프틸을 의미하며, 바람직하게는 페닐이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 모두를 포함한다. 상기 "치환된 아릴"은 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 옥소, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "C6~C10 아릴기"는 유사한 함의를 가지고 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 "3~12원 헤테로사이클릭"을 의미하고, "3~12원 헤테로사이클릭"은 고리에 산소, 유황과 질소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 함유하는 포화 또는 불포화된 3~12원 고리기를 의미하는 바, 예를 들면 디옥솔(dioxol)이다. 용어 "3~7원 헤테로사이클릭" 은 유사한 함의를 가지고 있다. 본 명세서에서 "치환된 헤테로아릴"은 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로 알콕시, 옥소, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 "알킬렌"은 2가의 히드로카르빌기를 가리키는데, 이는 이것이 2가이므로 2개의 다른 기들과 함께 링크될 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이것은 -(CH2)n-이며 여기서 n은 1 내지 8이고 바람직하게는 n은 1 내지 4이지만, 특정한 경우, 알킬렌은 다른 기들에 의해 치환될 수도 있으며, 길이가 다를 수도 있고, 오픈 원자가들이 반드시 사슬의 반대쪽에 있어야 할 필요도 없다.
일반적으로, 치환기 내에 함유된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴,알킬아릴 또는 아릴알킬은 그 자체가 다른 부가적인 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환기들의 성질은 치환기들이 달리 설명되지 않는 한, 일차 치환기들 자체에 대하여 인용된 것과 유사하다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황처럼 탄소나 수소가 아닌 원자를 가리킨다. 이것이 사슬이나 고리의 백본 또는 골격의 일부이면, 헤테로원자는 적어도 2가여야 하며, 일반적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.
본 명세서에서 사용된 "치환될 수 있는" 또는 “치환된”이라는 용어는 선택적으로 치환되는 것으로 칭해지는 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기들을 갖지 않거나, 또는 상기 기 또는 기들이 결과적인 분자의 화학 및 약리학적 활성과 부합 하는 1개 이상의 비-수소 치환기들을 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기들의 총 개수는 설명되는 기의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자들의 총 개수와 같으며; 이러한 치환기들의 최대 개수보다 적은 수로 존재할 수 있다. 선택적 치환기가 이중 결합 예컨대 카르보닐 산소(C=O)를 통해 결합되는 경우, 그 기는 그 선택적 치환기가 부착되는 탄소 원자 상에서 이용 가능한 2 원자가를 취함으로써, 포함될 수 있는 치환기들의 총 개수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 본 출원에서, "치환된"이라는 용어는 "치환될 수 있는"이라는 용어의 일부로 사용되든 또는 달리 사용되든, 특정한 기, 모이어티 또는 래디칼을 변형시키도록 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 서로, 같거나 다른 치환기 또는 치환기들에 의해 대체됨을 의미한다.
본 명세서에서 설명된 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체 예컨대 E 및 Z), 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 출원은 각각 분리된 입체이성질 형태(예컨대 에난티오머적으로 순수한 이성질체, E 및 Z 이성질체, 및 입체 이성질체의 기타 대체물) 및 키랄 순도와 E 및 Z의 백분율을 달리하는 입체이성질체들의 혼합물도 포괄한다(특정 입체이성질체로 한정되지 않는 한). 따라서, 본 출원에 설명된 화학 구조들은 입체이성질체적으로 순수한 형태(예컨대 기하적으로 순수하거나, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 에난티오머 혼합물 및 입체이성질체 혼합물을 비롯하여, 설명된 화합물의 가능한 모든 에난티오머와 입체이성질체를 모두 포괄한다. 에난티오머 혼합물과 입체이성질체 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 대응하는 에난티오머 또는 입체이성질체 성분으로 분할될 수 있다. 본 출원은 각각의 분리된 입체이성질체 형태뿐 아니라 라세미 혼합물을 비롯, 키랄 순도를 달리하는 입체이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 출원은 또한 다양한 부분입체이성질체도 포괄한다. 기타 구조들이 특정 이성질체를 묘사하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 편의상 그러한 것일 뿐, 본 출원이 그와 같이 특정하게 설명된 이성질체로 한정되는 것은 아니다. 화학명칭이 화합물의 이성질체 형태를 명시하지 않을 경우, 화합물의 이성질체 형태들의 가능한 모든 이성질체 형태 또는 그들의 혼합물을 가리키는 것이다.
본 명세서 및 하기 청구범위에서 사용되는 경우, 단어 "~를 포 함하다", "~를 포함하는", "~를 포괄하다" 및 "~를 포괄하는"은 언급 된 특징, 정수, 성분, 또는 단계를 구체화하기 위한 것이나, 이것이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 부가를 불가능하게 하는 것은 아니다.
이하, 본 출원의 실시예들을 설명하도록 한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약 학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1은, 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
화학식 1 내지 화학식 3에서, R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 할로알킬, C 1~C6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R1은 수소, C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R1은 구체적으로 수소, C1~C6 직쇄 또는 분지쇄알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C6)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C6)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R1은 더욱 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C6직쇄알킬,비치환되거나 치환된 벤질, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이고, 이때 상기 치환된 C1~C6 직쇄알킬은 C3~C6 사이클로알킬로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질 또는 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환되거나 페닐로 치환된 것일 수 있다.
상기 R1은 더욱 더 구체적으로 수소, C1~C6 직쇄알킬, C3~C6 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, 
, 
, 
또는 
이며,이때 상기 X1은 수소, 할로겐, C1~C3 직쇄알킬, CF3, CN, NO2 또는 페닐일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, 상기 R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R3은 수소, C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R3은 수소, C1~C6 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C6)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C6)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R3은 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C3 직쇄알킬,비치환되거나 치환된 C1~C3 알콕시, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이며, 이때 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환된 것이고,상기 치환된 C1~C6알콕시는 페닐 또는 벤질로 치환된것일 수 있다.
상기 R3은 더욱 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C3 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C1~C3 알콕시, 또는 할로겐일 수 있다.
상기 R3은 더욱 더 구체적으로 수소, C1~C3 알콕시, 또는 할로겐일 수 있다. 상기 할로겐은 브롬일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, R2는 수소, 직쇄알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R2는 수소, C1~C10 직쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알콕시, C1~C10 할로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R2는 구체적으로 수소, C1~C6 직쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알콕시, C1~C6 할로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C6)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C6)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R2는 더욱 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로헥실, 비치환되거나 치환된 벤질, 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸, 비치환되거나 치환된 바이페닐, 2-나프틸메틸 또는 1-나프틸메틸이고, 이때 상기 치환된 직쇄알킬은 할로겐으로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐, C1~C3 직쇄알킬, 트리플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, C1~C3 알콕시 또는 C6~C12 아릴로 치환된 것이며, 상기 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환된 것이고, 상기 치환된 바이페닐은 C1~C3 직쇄알킬로 치환될 수 있다.
상기 R2는 더욱 더 구체적으로 수소, C1~C6 직쇄알킬, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, R4 및 R4’은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬싸이오, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6할로알킬, C1~C6할로알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
R4 및 R4’은 각각 독립적으로 C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C2~C10 알케닐, C2~C10 알키닐, C1~C10 알킬싸이오, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R4 및 R4’은 각각 독립적으로 C1~C6 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, C2~C6 알케닐, C2~C6 알키닐, C1~C6 알킬싸이오, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C6)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C6)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R4 및 R4’은 구체적으로 각각 독립적으로 C1~C6 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, C2~C6 알케닐, C2~C6 알키닐, C1~C6 알킬싸이오, 비치환되거나 치환된 벤질, 2-나프틸메틸 또는 1-나프틸메틸이고, 이때 상기 치환된 직쇄알킬은 메틸싸이오, 알카이닐 또는 벤질옥시카보닐아미노로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐, 아릴, 나이트로, 시아노, C1~C3 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 벤질옥시로 치환될 수 있다.
상기 R4 및 R4’은 더욱 구체적으로 각각 독립적으로 C1~C3 직쇄알킬일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, L1은 직접 연결 또는 C1~C10 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C7 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C7 알콕시는 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴 또는 C3~C6 사이클로알킬로 치환될 수 있다.
상기 L1은 구체적으로 C1~C4 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 알콕시, 히드록실, 또는 옥소 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 알콕시는 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴 또는 C3~C6 사이클로알킬로 치환될 수 있다.
상기 L1은 구체적으로 C1~C3 알킬렌이며, 이때 상기 C1~C3 알킬렌은 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 C1~C6 알콕시, 히드록실, 또는 옥소 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 치환된 C1~C6 알콕시는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 또는 바이페닐로 치환될 수 있다.
상기 L1은 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이며, 이때 상기 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌은 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥소시, 히드록실, 또는 옥소 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 메톡시는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 또는 바이페닐로 치환될 수 있다.
화학식 1에서, Q는 S, Se, NR, P, P(O), P(O)2 또는 P(O)OR일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, 상기 R은 수소, C1~C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3~C6 사이클로알킬, 바이 또는 트라이 C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C6)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C6)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
상기 R은, 구체적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C4 직쇄알킬, 
, 
, 
, 
, 
또는 
일 수 있다.
화학식 1 내지 화학식 3에서, 상기 n은 1 내지 4의 정수이며,구체적으로 상기 n은 1일 수 있다.
화학식 1에서, 상기 X, Y, Z는 각각 독립적으로 수소, C1~C6 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C6)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C6)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
본 출원에 따른 화합물은 하기 표 1의 화학식으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "~를 치료하다" 또는 "치료"는 치료제, 예방적, 일시적 처방의 또는 예방적 방법을 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제하거나 암의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 출원을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는 비제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출불가능하거나, 증상 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정 (즉, 약화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서서한 진행, 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함한다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는다면 기대되는 생존과 비교하는 경우, 지속적 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것들에는, 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 것들뿐만 아니라, 이미 병태 또는 장애를 가지는 것 또는, 병태 또는 장애가 예방된 것들이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "치료적으로 효과적인 양" 또는 "효과적인 양"은, 본원에 기재된 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 완화, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연에 충분한, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 해당하는 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 중량)에 따라 다를 것이나, 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어들 "암" 및 "암성"은, 전형적으로 비정상 또는 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 조건을 말하거나 또는 표현한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예에는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프모양 악성종양이 포함된다. 그와 같은 암의 더욱 특정한 예에는 편평상피세포 암 (예를 들면, 상피성편평상피세포 암), 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피암종 포함), 복막암, 간세포 암, 위장 암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장 암, 자궁내막 또는 자궁암종, 타액샘암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함한 피부암뿐만 아니라 두경부암이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"은, 상기 물질 또는 조성물이 그에 의해 치료되는 포유동물 및/또는 제형을 포함한 기타 성분과 화학적으로 및/또는 동물학적으로 양립 가능한 것을 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 본 출원의 화합물의 유기 또는 무기 염을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 의미한다. 예시적인 염으로는 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, , 메탄설포네이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모네이트(즉, 1,1'-메틸렌-bis -(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또 하나의 분자의 봉입체, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 포함할 수 있다. 반대 이온은, 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 1 초과 충전된 원자를 가질 수 있다. 다중 충전된 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우의 예는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 충전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 내성암에 항암 약물이나, 방사선 요법 등과 병용으로 투여한 경우 내성암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 줄기세포성 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 경우 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용하므로 줄기세포성 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암 또는 내성암에 항암 약물이나, 방사선 요법 등과 병용으로 투여시에는 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 항암 약물이나, 방사선 요법보다 먼저 투여하거나, 나중에 투여할 수도 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 암 또는 내성암은, 난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 백혈병, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에에서 상기 항암 약물 또는 항암제는, 나이트로젠머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 마시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 파조파닙, 토세라닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세막사닙, 티보자닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레타민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레티노인, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 1:0.001 내지 1:1000, 1:0.01 내지 1:100, 1:0.1 내지 1:50 또는 1:0.1 내지 1:20 몰 농도비로 포함할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 본 출원의 약학 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 약학적으로 적용가능한 어주반트 및/또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원에서, "어주반트"는 동시에, 동시간대에 또는 연속해서 투여된다면 본 발명의 활성 성분에 대하여 특정 반응을 할 수 있거나, 심해지거나 또는 변형할 수 있는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액용 공지 아주반트는 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예를 들어 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예를 들어 QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드, 단백질, 예를 들어 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 1일 0.0001 내지 1000mg/kg 또는 0.001 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 출원의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 출원은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 출원은 내성암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 출원은 줄기세포성 암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
내성암과, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
또한, 본 출원은 암, 내성암 또는 줄기세포성 암이 있는 개체에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 내성암의 치료 방법을 제공한다. 상기 투여는 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제나 항암 약물을 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
용어 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
“내성암이 있는 대상”은 내성암 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높아 적절한 치료를 필요로 하는 개체를 의미하는 것으로, 항암 치료 요법으로, 예를 들면, 외과적 절제 치료법, 항암제를 이용한 화학적 치료법, 방사선 치료법 또는 면역 치료법을 받았지만, 이에 대하여 내성을 가져 재발한 개체일 수 있다.
내성암이 있는 대상은 인간, 소, 개, 기니아, 피그, 토끼, 닭 또는 곤충 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이 등의 포유동물일 수 있다. 상기 개체는 암을 앓거나 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
또한, 본 출원은 암, 내성암 또는 줄기세포성 암이 있는 대상에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계;를 포함하는 방사선 치료 방법을 제공한다.
내성암, 내성암이 있는 대상, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
방사선 조사는 암의 방사선 치료를 위해 종래 사용되었던 임의의 방사선 조사 방법 또는 추후 개발되는 암에 대한 방사선 조사 방법이 모두 적용될 수 있다.
본 출원에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여와 방사선 조사를 병용하는 경우 암 세포, 내성암 세포 또는 암 줄기세포의 성장억제 및/또는 사멸 유도에 상승적인 효과를 부여하여 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가서는 방사선에 대한 내성이나, 암의 전이 또는 암의 재발을 방지할 수 있다.
제조예
하기 제조예 1의 방법으로 표 1의 화합물들을 제조하였다.
제조예 1
아래 기재된 7단계 반응을 거쳐 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온을 제조하였다. 각 단계에서의 합성 방법을 아래에서 구체적으로 설명한다.
1) 단계 1: 2-에틸 벤조[
b
]싸이오펜의 제조
[반응식 1]
반응식 1과 같이 벤조[b]싸이오펜(1.0당량)을 테트라하이드로퓨란용매하에서 -78℃로 냉각하고 2.5M n-부틸리튬(1.2당량) 용액을 첨가하였다. -78℃를 유지하면서 1시간 교반하고 에틸아이오다이드(2.0당량)를 적가한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응완결을 확인하고, 암모늄클로라이드수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 반응을 종료하였다. 유기층을 증류수로 세정하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조 후, 감압농축하였다. 잔사를실리카크로마토그래피로 정제하여 2-에틸 벤조[b]싸이오펜을 수득하였다.
2) 단계 2: 2-에틸벤조[
b
]싸이오펜-3-카르바알데히드의 제조
[반응식 2]
2-에틸 벤조[b]싸이오펜(1.0당량)을 메틸렌클로라이드(MC)에 투입한 후, 0℃로 냉각하고, 0℃를 유지하며 틴(Ⅳ)클로라이드(1.5당량), 디클로로메틸 메틸에테르(1.5당량)를 순서대로 투입한 후, 1시간 교반하였다. 반응완결을 확인하고, 암모늄클로라이드수용액과 메틸렌클로라이드를 사용하여 반응을 종료하였다. 유기층을 증류수로 세정하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 를 수득하였다.
3) 단계 3: 1,4-비스(
터셔리
-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산의 제조
[반응식 3]
피페라진-2-카르복실산(1.0당량)을 다이옥세인/증류수 용매하에서 5℃ 이하로 냉각하고 소듐카보네이트(3.0당량)를 첨가하였다. 5℃ 이하를 유지하면서 디-터셔리-부틸 디카보네이트(2.2당량)를 적가한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응완결을 확인하고, 감압 농축한 후 염화메틸렌에 녹여 염산으로 중화하였다. 유기층을 소듐 클로라이드로 세정하고 무수 마그네슘 설페이트로 탈수 후, 감압 농축하였다. 잔사를 n-헥산으로 정제하여 1,4-비스(터셔리-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산을 수득하였다.
4) 단계 4:
디
-
터셔리
-부틸 2-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트의 제조
[반응식 4]
실온에서 1,4-비스(터셔리-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산(1.0당량)과 메틸 α-아미노이소부틸레이트 하이드로클로라이드(1.1당량), N,N’-디사이클로헥실카보디이미드(1.1당량), N,N-디메틸아미노피리딘(0.3당량)을 메틸렌클로라이드로 용해 시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1.1당량)을 첨가하고 실온에서 한 시간 교반하였다. 물을 투입하여 반응을 종료시킨 후 여과를 통해 부산물을 제거하였다. 얻어진 유기층을 brine으로 세정 후, 무수 마그네슘 설페이트로 탈수하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카크로마토그래피로 정제하여 디-터셔리-부틸 2-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다.
5) 단계 5: 메틸 2-메틸-2-(피페라진-2-카르복사미도)프로판오에이트·2트리플루오로아세트산의 제조
[반응식 5]
반응식 5와 같이, 실온에서 2-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트를 메틸렌클로라이드(10.0볼륨)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(TFA) (2.5볼륨)을 첨가하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 농축하고, 잔사에 디에틸이써를 투입, 교반, 여과하여 메틸 2-메틸-2-(피페라진-2-카르복사미도)프로판오에이트·2트리플루오로아세트산을 수득하였다.
6) 단계 6: 7,7-디메틸헥사하이드로-2
H
-피라지노[1,2-
a
]피라진-6,9-디온·2트리플루오로아세트산의 제조
[반응식 6]
실온에서 단계 5를 통해 수득한 메틸 2-메틸-2-(피페라진-2-카르복사미도)프로판오에이트·2트리플루오로아세트산을 메틸알코올에 녹인 후 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔을 적가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 완결 확인 후 감압농축하고, 헥산을 투입하여 교반 후 헥산을을 걸러내었다. 디에틸이써를 넣고 가열 교반하면서 메틸알코올을 소량씩 투입하여 고체를 생성한 후 냉동 보관하였다. 여과 후 건조하여 7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온·2트리플루오로아세트산을 수득하였다.
7) 단계 7: 2-((2-에틸-1-벤조[
b
]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2
H
-피라지노[1,2-
a
]피라진-6,9-디온(S801)의 제조
[반응식 7]
실온에서 단계 2를 통해 수득한 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드(1.0당량)와 단계 6을 통해 수득한 7,7-디메틸헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온·2트리플루오로아세트산(1.0당량)를 메틸렌클로라이드(MC)에 투입 후, 트리에틸아민(TEA)(3.0당량)을 부가한 다음 30분간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드(2.0당량)를 넣고, 실온에서 6시간 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화한 후에 반응액에 메틸렌클로라이드를 넣고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축 후 n-헥산으로 고체화하고 여과하여 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)을 수득하였다.
[화학식 4]
S801
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.845 - 7.826 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.777 - 7.758 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.346 - 7.256 (m, 2H), 7.180 (s, 1H), 4.501 - 4.468 (m, 1H), 4.090 - 4.054 (dd, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 3.804 - 3.645 (m, 2H), 3.517 - 3.489 (m, 1H), 2.970 - 2.913 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.866 - 2.838 (m, 1H), 2.737 - 2.666 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.153 - 2.097 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.078 - 2.012 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.517 (s, 3H), 1.469 (s, 3H), 1.349 - 1.312 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.15, 165.60, 146.30, 140.48, 137.99, 125.78, 123.88, 123.64, 122.19, 122.05, 77.31, 77.05, 76.80, 57.51, 56.62, 56.06, 53.25, 51.53, 41.77, 29.22, 29.01, 22.00, 16.11.
MS (ESI) m/z for C20H25N3O2S[M+H]+:calcd371.50,found372.17.
제조예 2-1
단계 7에서 제조된 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)을 디메틸포름아미드(DMF)로 용해하고 60% NaH(오일분산)를 가하였다. 여기에 아이오도메탄(2당량)를 부가 한 다음 실온에서 1일 동안 교반 하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 다음 물로 세정하였다. 유기층을 탈수시키고 감압 증발기로 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7,8-트리메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S802)을 제조하였다.
[화학식 5]
S802
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.845 - 7.826 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.777 - 7.758 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.351 - 7.253 (m, 2H), 4.499 - 4.454 (m, 1H), 4.077 - 4.042 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.814 - 3.623 (m, 2H), 3.582 - 3.543 (m, 1H), 2.969 (s, 3H), 2.969 - 2.916 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.843 - 2.811 (m, 1H), 2.733 - 2.662 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.106 - 2.050 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.056 - 1.990 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.578 (s, 3H), 1.513 (s, 3H), 1.349 - 1.312 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 167.70, 163.70, 146.09, 140.42, 137.87, 125.79, 123.79, 123.52, 122.15, 121.93, 60.54, 57.04, 56.95, 53.11, 51.29, 41.69, 27.95, 25.98, 25.30, 21.92, 16.05.
MS (ESI) m/z for C21H27N3O2S[M+H]+:calcd385.53,found386.18.
제조예 2-2
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 아이오도에탄을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-에틸-2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S803)을 제조하였다.
[화학식 6]
S803
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.856 - 7.837 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.773 - 7.753 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.346 - 7.252 (m, 2H), 4.477 - 4.444 (m, 1H), 4.058 - 4.023 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.823 - 3.621 (m, 2H), 3.581 - 3.551 (m, 1H), 3.470 - 3.372 (m, 3H), 2.973 - 2.916 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.833 - 2.805 (m, 1H), 2.725 - 2.654 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.105 - 2.050 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.056 - 1.986 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.577 (s, 3H), 1.511 (s, 3H), 1.348 - 1.311 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.227 - 1.192 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.92, 163.37, 146.12, 140.49, 137.95, 125.90, 123.85, 123.59, 122.23, 121.99, 61.11, 57.14, 56.90, 53.19, 51.30, 41.75, 37.79, 26.61, 26.17, 21.99, 16.11, 14.53.
MS (ESI) m/z for C22H29N3O2S[M+H]+:calcd399.55,found386.19.
제조예 2-3
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-브로모부탄을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-부틸-2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S804)을 제조하였다.
[화학식 7]
S804
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.859 - 7.839 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.774 - 7.755 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.349 - 7.253 (m, 2H), 4.475 - 4.441 (m, 1H), 4.150 - 4.096 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.051 - 4.016 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.818 - 3.624 (m, 2H), 3.572 - 3.541 (m, 1H), 3.373 - 3.232 (m, 2H), 2.972 - 2.916 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.839 - 2.811 (m, 1H), 2.731 -2.660 (td, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.098 - 1.996 (m, 3H), 1.572 (s, 3H), 1.498 (s, 3H), 1.373 - 1.309 (m, 5H), 1.281 - 1.245 (m, 1H), 0.960 - 0.923 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.10, 163.79, 146.22, 140.51, 138.00, 125.88, 123.87, 123.61, 122.24, 122.04, 61.15, 57.21, 56.94, 53.26, 51.30, 43.05, 41.82, 31.33, 26.65, 26.28, 22.03, 20.48, 16.11, 13.77.
MS (ESI) m/z for C24H33N3O2S[M+H]+:calcd427.61,found400.2.
제조예 2-4
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-브로모헥산을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-8-헥실-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S805)을 제조하였다.
[화학식 8]
S805
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.857 - 7.837 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.774 - 7.754 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.347 - 7.253 (m, 2H), 4.473 - 4.440 (m, 1H), 4.051 - 4.016 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.817 - 3.624 (m, 2H), 3.570 - 3.542 (m, 1H), 3.356 - 3.226 (m, 2H), 2.971 - 2.889 (m, 2H), 2.839 - 2.810 (m, 1H), 2.730 - 2.659 (td, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.096 - 1.988 (m, 2H), 1.569 (s, 3H), 1.497 (s, 3H), 1.346 - 1.302 (m, 9H), 0.903 - 0.871 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.09, 163.75, 146.21, 140.51, 138.00, 125.88, 123.87, 123.61, 122.24, 122.03, 61.13, 57.20, 56.95, 53.25, 51.31, 43.29, 41.81, 31.43, 29.16, 26.91, 26.66, 26.28, 22.59, 22.03, 16.10, 14.01.
MS (ESI) m/z for C26H37N3O2S[M+H]+:calcd455.66,found456.26.
제조예 2-5
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 브로모메틸사이클로헥산을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-(사이클로메틸)-2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S806)을 제조하였다.
[화학식 9]
S806
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.70 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 - 1.08 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.50, 165.71, 146.18, 140.50, 138.00, 125.89, 123.86, 123.60, 122.25, 122.03, 77.30, 77.04, 76.79, 61.26, 57.23, 56.85, 53.27, 51.22, 48.51, 41.80, 37.88, 31.20, 31.09, 29.70, 26.56, 26.41, 26.35, 26.06, 22.02, 16.11.
MS (ESI) m/z for C27H37N3O2S[M+H]+:calcd467.67,found468.26.
제조예 2-6
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 브로모메틸벤젠을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-벤질-2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S807)을 제조하였다.
[화학식 10]
S807
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.870 - 7.851 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.776 - 7.757 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.352 - 7.199 (m, 7H), 4.488 - 4.455 (m, 1H), 4.185 - 4.149 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.850 - 3.628 (m, 3H), 2.986 - 2.930 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.871 - 2.843 (m, 1H), 2.783 - 2.712 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.212 - 2.156 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.105 - 2.047 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.517 (s, 3H), 1.445 (s, 3H), 1.357 - 1.320 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.21, 165.11, 146.24, 140.49, 138.00, 128.57, 127.10, 126.83, 125.84, 123.87, 123.62, 122.23, 122.04, 61.68, 57.18, 56.92, 53.27, 51.25, 45.61, 41.92, 29.68, 26.63, 26.51, 22.03, 16.11.
MS (ESI) m/z for C27H31N3O2S[M+H]+:calcd461.62,found462.22.
제조예 2-7
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(4-메틸벤질)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S808)을 제조하였다.
[화학식 11]
S808
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 4.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 13.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.25, 165.04, 146.22, 140.49, 138.00, 136.71, 135.01, 129.24, 126.87, 125.86, 123.87, 123.61, 122.23, 122.04, 61.65, 57.17, 56.92, 53.27, 51.26, 45.41, 41.90, 26.63, 26.54, 22.03, 21.04, 16.12.
MS (ESI) m/z for C28H33N3O2S[M+H]+:calcd475.65,found476.23.
제조예 2-8
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 사용하고, 반응 후 농축시켜 얻어진 잔사를 메탄올 슬러리, 아이소프로필에테르 슬러리를 연속으로 한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-(4-클로로벤질)-2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S809)을 제조하였다.
[화학식 12]
S809
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.874 - 7.855 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.778 - 7.759 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.357 - 7.263 (m, 4H), 7.165 - 7.144 (m, 2H), 4.728 - 4.688 (m, 2H), 4.489 - 4.453 (m, 1H), 4.489 - 4.453 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.845 - 3.665 (m, 2H), 3.640 - 3.600 (m, 1H), 2.984 - 2.927 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.877 - 2.849 (m, 1H), 2.786 - 2.715 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.188 - 2.133 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.105 - 2.038 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.518 (s, 3H), 1.443 (s, 3H), 1.357 - 1.319 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.01, 165.19, 146.27, 140.47, 138.01, 136.56, 132.92, 128.74, 128.32, 125.79, 123.88, 123.64, 122.21, 122.06, 61.71, 57.11, 56.90, 53.25, 51.24, 45.09, 41.94, 26.67, 26.52, 22.02, 16.12.
MS (ESI) m/z for C27H30ClN3O2S[M+H]+:calcd496.07,found496.18.
제조예 2-9
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-브로모벤젠을 사용하고, 반응 후 농축시켜 얻어진 잔사를 메탄올 슬러리, 아이소프로필에테르 슬러리를 연속으로 한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-(4-브로모벤질)-2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S810)을 제조하였다.
[화학식 13]
S810
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.866 - 7.845 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.781 - 7.761 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.443 - 7.416 (m, 2H), 7.356 - 7.263 (m, 2H), 7.108 - 7.087 (m, 2H), 4.709 - 4.537 (m, 2H), 4.488 - 4.452 (m, 1H), 4.173 - 4.138 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.844 - 3.664 (m, 2H), 3.633 - 3.601 (m, 1H), 2.983 - 2.927 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.877 - 2.848 (m, 1H), 2.785 - 2.714 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.185 - 2.130 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.104 - 2.038 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.517 (s, 3H), 1.442 (s, 3H), 1.356 - 1.319 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.01, 165.19, 146.28, 140.47, 138.01, 137.09, 131.69, 128.68, 125.78, 123.88, 123.64, 122.20, 122.06, 121.00, 61.72, 57.12, 56.90, 53.26, 51.24, 45.16, 41.95, 26.68, 26.53, 22.03, 16.12.
MS (ESI) m/z for C27H30BrN3O2S[M+H]+:calcd540.52,found540.13.
제조예 2-10
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-플루오르벤젠을 사용하고, 반응 후 농축시켜 얻어진 잔사를 메탄올 슬러리, 아이소프로필에테르 슬러리를 연속으로 한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-8-(4-플루오르벤질)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S811)을 제조하였다.
[화학식 14]
S811
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.867 - 7.848 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.781 - 7.761 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.356 - 7.263 (m, 2H), 7.213 - 7.178 (m, 2H), 7.027 - 6.976 (m, 2H), 4.730 - 4.565 (m, 2H), 4.484 - 4.451 (m, 1H), 4.173 - 4.137 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.847 - 3.664 (m, 2H), 3.639 - 3.611 (m, 1H), 2.984 - 2.928 (q, J = 6.0, 2H), 2.875 - 2.844 (m, 1H), 2.783 - 2.712 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.191 - 2.136 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.103 - 2.044 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.521 (s, 3H), 1.444 (s, 3H), 1.357 - 1.319 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.09, 165.20, 162.87, 160.92, 146.27, 140.48, 138.01, 133.78, 128.60, 125.81, 123.88, 123.64, 122.21, 122.06, 115.53, 115.36, 61.70, 57.12, 56.90, 53.26, 51.25, 45.02, 41.94, 26.66, 26.52, 22.03, 16.11.
MS (ESI) m/z for C27H30FN3O2S[M+H]+:calcd479.61,found480.2.
제조예 2-11
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 반응 후 농축시켜 얻어진 잔사를 메탄올 슬러리, 아이소프로필에테르 슬러리를 연속으로 한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(4-(트리플루오로메틸)벤질)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S812)을 제조하였다.
[화학식 15]
S812
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.868 - 7.847 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.783 - 7.763 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.587 - 7.567 (m, 2H), 7.359 - 7.265 (m, 4H), 4.832 - 4.615 (m, 2H), 4.502 - 4.462 (m, 1H), 4.194 - 4.159 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.850 - 3.672 (m, 2H), 3.642 - 3.607 (m, 1H), 2.986 - 2.930 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.890 - 2.861 (m, 1H), 2.801 - 2.730 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.200 - 2.144 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.117 - 2.054 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.528 (s, 3H), 1.467 (s, 3H), 1.358 - 1.320 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 167.92, 165.27, 146.32, 142.03, 140.48, 138.03, 129.63, 129.37, 127.03, 125.77, 125.60, 125.15, 123.90, 123.63, 122.98, 122.21, 122.08, 61.77, 57.16, 56.94, 53.26, 51.22, 45.39, 41.97, 26.66, 26.55, 22.04, 16.14.
MS (ESI) m/z for C28H30F3N3O2S[M+H]+:calcd529.62,found530.2.
제조예 2-12
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-시아노벤젠을 사용하고, 반응 후 농축시켜 얻어진 잔사를 메탄올 슬러리, 아이소프로필에테르 슬러리를 연속으로 한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 2-1과 동일한 방법으로 4-((8-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-3,3-디메틸-1,4-디옥소옥타하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-2-일)메틸)벤조니트릴(S813)을 제조하였다.
[화학식 16]
S813
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.860 - 7.841 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.783 - 7.764 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.630 - 7.610 (m, 2H), 7.357 - 7.266 (m, 4H), 4.816 - 4.598 (m, 2H), 4.498 - 4.465 (m, 1H), 4.189 - 4.154 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.847 - 3.676 (m, 2H), 3.619 - 3.588 (m, 1H), 2.984 - 2.927 (q, J = 6.0, 2H), 2.894 - 2.866 (m, 1H), 2.803 - 2.732 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.190 - 2.134 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.122 - 2.055 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.519 (s, 3H), 1.463 (s, 3H), 1.357 - 1.319 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 167.75, 165.30, 146.31, 143.40, 140.44, 138.01, 132.44, 127.39, 125.71, 123.89, 123.67, 122.17, 122.07, 118.61, 111.13, 61.76, 57.04, 56.90, 53.23, 51.20, 45.51, 41.98, 26.72, 26.67, 26.50, 26.45, 22.02, 16.13.
MS (ESI) m/z for C28H30N4O2S[M+H]+:calcd486.63,found487.21.
제조예 2-13
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(4-니트로벤질)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S814)을 제조하였다.
[화학식 17]
S814
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 4.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.15 (ddd, J = 21.4, 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.2, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 167.73, 165.36, 147.15, 146.35, 145.44, 140.45, 138.04, 127.53, 125.71, 123.91, 123.67, 122.18, 122.09, 77.30, 77.04, 76.79, 61.83, 57.08, 56.92, 53.25, 51.25, 45.37, 42.02, 26.73, 26.51, 22.04, 16.13.
MS (ESI) m/z for C27H30N4O4S[M+H]+:calcd506.62,found507.2.
제조예 2-14
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-8-(4-메톡시벤질)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S815)을 제조하였다.
[화학식 18]
S815
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.869 - 7.850 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.779 - 7.760 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.356 - 7.264 (m, 2H), 7.173 - 7.152 (m, 2H), 6.850 - 6.828 (m, 2H), 4.693 - 4.569 (m, 2H), 4.479 - 4.446 (m, 1H), 4.165 - 4.130 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 3.846 - 3.790 (m, 4H), 3.690 - 3.621 (m, 2H), 2.985 - 2.929 (q, J = 6.0, 2H), 2.866 - 2.838 (m, 1H), 2.774 - 2.703 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.194 - 2.139 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.093 - 2.027 (td, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.626 (s, 1H), 1.527 (s, 3H), 1.438 (s, 3H), 1.357 - 1.319 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.26, 168.26, 165.08, 158.67, 146.22, 140.49, 138.00, 130.17, 128.38, 128.31, 125.85, 123.87, 123.63, 122.23, 122.04, 113.95, 77.30, 77.05, 76.79, 61.63, 57.15, 56.92, 55.23, 53.27, 51.24, 45.09, 41.90, 26.62, 26.57, 22.02, 16.12.
MS (ESI) m/z for C28H33N3O3S[M+H]+:calcd491.65,found492.23.
제조예 2-15
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)-3,5-디메톡시벤젠을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-(3,5-디메톡시벤질)-2-((2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S816)을 제조하였다.
[화학식 19]
S816
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.856 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.770 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.356 - 7.260 (m, 2H), 7.173 - 7.152 (m, 2H), 6.347 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 3H), 4.702 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.546 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.476 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.156 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.835 - 3.803 (m, 2H), 3.728 - 3.658 (m, 2H), 3.644 - 3.617 (m, 1H), 2.953 (q, J = 7.6, 2H), 2.887 - 2.847 (m, 1H), 2.749 (td, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.167 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.072 (td, J = 11.6, 3.2, Hz, 1H), 1.682 (s, 1H), 1.536 (s, 3H), 1.460 (s, 3H), 1.336 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.18, 165.09, 160.96, 146.27, 140.47, 138.00, 125.83, 123.88, 123.66, 122.22, 122.04, 105.03, 98.61, 77.31, 77.05, 76.80, 61.70, 57.18, 56.94, 55.29, 53.25, 51.25, 45.63, 41.92, 26.57, 26.51, 26.45, 22.03, 16.13.
MS (ESI) m/z for C29H35N3O4S[M+H]+:calcd521.68,found522.24.
제조예 2-16
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S819)을 제조하였다.
[화학식 20]
S819
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.975 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.902 - 7.867 (m, 2H), 7.782 - 7.753 (m, 2H), 7.587 - 7.502 (m, 2H), δ 7.426 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.363 - 7.260 (m, 2H), 7.159 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.280 - 5.019 (m, 2H), 4.548 - 4.516 (m, 1H), 4.256 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 3.860 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.744 - 3.662 (m, 2H), 2.998 - 2.772 (m, 4H), 2.307 - 2.238 (m, 1H), 2.133 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.530 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 1.344 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 169.84, 166.66, 147.84, 142.05, 139.56, 135.27, 133.46, 131.91, 130.57, 129.11, 127.80, 127.38, 126.86, 125.44, 124.25, 124.14, 123.79, 123.68, 123.61, 78.85, 78.59, 78.34, 63.32, 58.88, 58.62, 58.59, 54.81, 52.75, 44.68, 43.52, 27.88, 27.80, 23.59, 17.72.
MS (ESI) m/z for C31H33N3O2S[M+H]+:calcd511.68,found512.23.
제조예 2-17
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 2-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(나프탈렌-2-일메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S820)을 제조하였다.
[화학식 21]
S820
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.873 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.821 - 7.761 (m, 4H), 7.638 (s, 1H), 7.497 - 7.430 (m, 2H), 7.373 - 7.260 (m, 3H), 4.880 - 4.845 (m, 2H), 4.503 - 4.471 (m, 1H), 4.215 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.864 - 3.663 (m, 3H), 2.969 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.888 - 2.859 (m, 1H), 2.771 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.221 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.093 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.557 (s, 3H), 1.460 (s, 3H), 1.346 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.21, 165.26, 146.26, 140.50, 138.01, 135.60, 133.30, 132.60, 128.42, 127.68, 127.65, 126.19, 125.84, 125.54, 125.14, 123.89, 123.64, 122.23, 122.05, 61.77, 57.20, 57.00, 56.97, 53.28, 51.26, 45.78, 41.94, 26.71, 26.66, 26.61, 26.56, 22.04, 16.11.
MS (ESI) m/z for C31H33N3O2S[M+H]+:calcd511.68,found512.23.
제조예 2-18
제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 4-(브로모메틸)-1,1‘-비페닐을 사용하고 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-((2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S821)을 제조하였다.
[화학식 22]
S821
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.865 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.778 - 7.758 (m, 1H), 7.579 - 7.525 (m, 4H), 7.452 - 7.414 (m, 2H), 7.359 - 7.276 (m, 5H), 4.810 - 4.648 (m, 2H), 4.503 - 4.468 (m, 1H), 4.184 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.856 - 3.638 (m, 3H), 2.962 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.880 - 2.852 (m, 1H), 2.760 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.200 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.085 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.565 (s, 3H), 1.484 (s, 3H), 1.341 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.20, 165.15, 146.27, 140.71, 140.50, 140.10, 138.02, 137.00, 128.76, 127.33, 127.29, 127.03, 125.84, 123.89, 123.64, 122.24, 122.06, 61.74, 57.21, 56.97, 53.29, 51.27, 45.45, 41.95, 26.71, 26.60, 22.04, 16.13.
MS (ESI) m/z for C33H35N3O2S[M+H]+:calcd537.72,found538.25.
제조예 3-1
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산으로 고체화하지 않고 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-(벤조[b]싸이오펜-3-일메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S822)을 제조하였다.
[화학식 23]
S822
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 13.4, 0.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 13.1, 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.48 (d, J = 19.3 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.21, 165.52, 140.70, 138.66, 132.09, 124.94, 124.46, 123.96, 122.76, 122.62, 57.44, 56.51, 56.31, 56.04, 51.75, 41.72, 29.16, 28.99.
MS (ESI) m/z for C18H21N3O2S[M+H]+:calcd344.2,found343.45.
제조예 3-2
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-메틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산 대신 아세트산 에틸로 고체화하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 7,7-디메틸-2-((2-메틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S823)을 제조하였다.
[화학식 24]
S823
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 11.2, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.2, 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.08, 165.52, 140.45, 138.47, 137.93, 126.75, 123.88, 123.62, 121.97, 121.83, 77.27, 77.01, 76.76, 57.47, 56.54, 56.02, 53.22, 51.46, 41.69, 29.21, 28.96, 14.01.
MS (ESI) m/z for C19H23N3O2S[M+H]+:calcd357.47,found358.2.
제조예 3-3
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-부틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산 대신 아세트산 에틸로 고체화하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-부틸벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S824)을 제조하였다.
[화학식 25]
S824
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.13 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.14, 165.57, 144.88, 140.46, 138.10, 126.20, 123.84, 123.63, 122.21, 121.99, 57.53, 56.67, 56.06, 53.32, 51.46, 41.77, 33.71, 29.24, 29.02, 28.31, 22.47, 13.92.
MS (ESI) m/z for C22H29N3O2S[M+H]+:calcd399.55,found400.4.
제조예 3-4
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-헥실벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-헥실벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S825)을 제조하였다.
[화학식 26]
S825
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.2, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.13 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 - 1.17 (m, 6H), 0.92 - 0.81 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.13, 165.55, 144.96, 140.46, 138.10, 126.18, 123.84, 123.62, 122.20, 122.00, 77.30, 77.05, 76.79, 57.54, 56.68, 56.07, 53.32, 51.45, 41.77, 31.60, 31.57, 29.26, 29.06, 29.02, 28.61, 22.56, 14.08.
MS (ESI) m/z for C24H33N3O2S[M+H]+:calcd427.61,found428.4.
제조예 3-5
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-(사이클로헥실메틸)벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-(사이클로헥실메틸)벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S826)을 제조하였다.
[화학식 27]
S826
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.1, 2.8, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.2, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.68 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.12, 165.54, 143.50, 140.42, 138.26, 126.99, 123.79, 123.66, 122.29, 121.91, 77.30, 77.04, 76.79, 57.54, 56.69, 56.08, 53.43, 51.42, 41.77, 40.29, 36.27, 33.28, 33.25, 29.28, 29.04, 26.37, 26.20.
MS (ESI) m/z for C25H33N3O2S[M+H]+:calcd439.62,found440.4.
제조예 3-6
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-벤질벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-벤질벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S827)을 제조하였다.
[화학식 28]
S827
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.37 - 7.14 (m, 8H), 4.46 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.09 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.13, 165.47, 142.60, 140.34, 139.51, 138.61, 128.58, 128.55, 127.26, 126.67, 123.98, 123.94, 122.28, 122.09, 77.30, 77.04, 76.79, 57.47, 56.56, 56.06, 53.38, 51.49, 41.70, 34.49, 29.25, 29.00.
MS (ESI) m/z for C25H27N3O2S[M+H]+:calcd433.57,found434.18.
제조예 3-7
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-(4-메틸벤질벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 7,7-디메틸-2-((2-(4-메틸벤질)벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S828)을 제조하였다.
[화학식 29]
S828
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 4H), 4.46 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 11.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.13, 165.47, 143.11, 140.38, 138.60, 136.45, 136.26, 129.27, 128.46, 127.04, 123.95, 123.88, 122.27, 122.09, 57.50, 56.58, 56.08, 53.39, 51.52, 41.73, 34.11, 29.27, 29.02, 21.04.
MS (ESI) m/z for C26H29N3O2S[M+H]+:calcd447.6,found448.2.
제조예 3-8
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-(4-클로로벤질)벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산으로 고체화하지 않고 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-(4-클로로벤질)벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S829)을 제조하였다.
[화학식 30]
S829
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 6.4, 4.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 11.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.07, 165.25, 141.84, 140.26, 138.59, 138.00, 132.51, 129.89, 128.73, 127.54, 124.13, 122.32, 122.16, 57.48, 56.47, 56.15, 53.39, 51.67, 41.72, 33.84, 29.32, 29.10.
MS (ESI) m/z for C25H26ClN3O2S[M+H]+:calcd468.01,found468.15.
제조예 3-9
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-(4-브로모벤질)벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산 대신 아세트산 에틸로 고체화하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-(4-브로모벤질)벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S830)을 제조하였다.
[화학식 31]
S830
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 11.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.09, 165.37, 141.70, 140.23, 138.57, 138.51, 131.67, 130.26, 127.56, 124.13, 122.31, 122.15, 120.53, 57.44, 56.45, 56.10, 53.36, 51.66, 41.69, 33.89, 29.27, 29.03.
MS (ESI) m/z for C25H26BrN3O2S[M+H]+:calcd512.47,found512.09.
제조예 3-10
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-(4-플루오르벤질)벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산으로 고체화하지 않고 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((2-(4-플루오르벤질)벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S831)을 제조하였다.
[화학식 32]
S831
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.87 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 11.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.13, 165.38, 162.64, 160.69, 142.40, 140.30, 138.57, 135.20, 130.06, 129.99, 127.34, 124.08, 122.31, 122.14, 115.50, 115.33, 57.48, 56.53, 56.10, 53.37, 51.62, 41.71, 33.70, 29.27, 29.02.
MS (ESI) m/z for C25H26FN3O2S[M+H]+:calcd451.56,found452.18.
제조예 3-11
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 2-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드를 사용하고, 반응 후 정제 과정에서 농축 후 잔사를 n-헥산으로 고체화하지 않고 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하였다. 나머지 제조방법은 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S832)을 제조하였다.
[화학식 33]
S832
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 4.47 (ddd, J = 13.0, 2.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 11.1, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.09, 165.36, 142.44, 140.69, 140.36, 139.58, 138.62, 138.59, 128.97, 128.74, 127.36, 127.28, 127.22, 126.99, 124.03, 124.00, 122.31, 122.13, 57.48, 56.48, 56.07, 53.41, 51.63, 41.72, 34.14, 29.25, 29.02.
MS (ESI) m/z for C31H31N3O2S[M+H]+:calcd509.67,found510.22.
제조예 3-12
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 7,7-디메틸-2-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S833)을 제조하였다.
[화학식 34]
S833
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.694 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.318 - 7.197 (m, 3H), 7.135 - 7.098 (m, 1H), 6.975 (s, 1H), 4.491 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.090 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.850 - 3.702 (m, 5H), 3.537 -3.506 (m, 1H), 2.964 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.767 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.097 - 1.998 (m, 2H), 1.472 (d, J = 10 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.15, 165.68, 137.12, 128.49, 128.17, 121.73, 119.53, 119.13, 109.93, 109.22, 57.53, 56.28, 56.01, 53.23, 51.52, 41.80, 32.69, 29.16, 29.00.
MS (ESI) m/z for C19H24N4O2[M+H]+:calcd340.43,found341.2.
제조예 4-1
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-(사이클로헥실메틸)-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1-사이클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S834)을 제조하였다.
[화학식 35]
S834
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.696 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.316 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.210 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.101 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H) 7.007 (s, 1H), 6.976 (s, 1H), 4.503 - 4.471 (m, 1H), 4.103 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.898 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.856 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.710 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.545 - 3.513 (m, 1H), 2.964 - 2.936 (m, 1H), 2.767 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.107 - 1.984 (m, 2H), 1.882 - 1.808 (m, 1H), 1.708 - 1.604 (m, 5H), 1.475 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 1.192 - 1.146 (m, 3H), 1.024 - 0.936 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.14, 165.70, 136.76, 128.26, 128.16, 121.51, 119.58, 118.97, 109.68, 109.55, 57.56, 56.35, 56.02, 53.32, 52.88, 51.45, 41.82, 38.73, 31.08, 29.20, 29.00, 26.28, 25.70.
MS (ESI) m/z for C25H34N4O2[M+H]+:calcd422.57,found423.4.
제조예 4-2
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-벤질-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S835)을 제조하였다.
[화학식 36]
S835
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.730 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.332 - 7.258 (m, 4H), 7.186 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.141 - 7.100 (m, 3H) 7.048 (s, 1H), 6.853 (s, 1H), 5.296 (s, 2H), 4.511 - 4.478 (m, 1H), 4.106 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.858 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.726 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.554 - 3.523 (m, 1H), 2.969 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.776 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.112 - 1.997 (m, 2H), 1.480 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.14, 165.68, 137.38, 136.81, 128.76, 128.38, 127.84, 127.62, 126.77, 121.97, 119.71, 119.41, 110.69, 109.73, 57.53, 56.34, 56.01, 53.32, 51.50, 49.94, 41.79, 29.19, 28.99.
MS (ESI) m/z for C25H28N4O2[M+H]+:calcd416.53,found417.2.
제조예 4-3
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-(나프탈렌-2-일)메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 7,7-디메틸-2-((1-나프탈렌-2-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S836)을 제조하였다.
[화학식 37]
S836
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.809 - 7.734 (m, 4H), 7.561 (s, 1H), 7.467 - 7.443 (m, 2H), 7.307 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.238 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.197 - 7.108 (m, 3H) 7.079 (s, 1H), 5.430 (s, 2H), 4.514 - 4.481 (m, 1H), 4.104 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.864 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.726 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.565 - 3.537 (m, 1H), 2.971 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.774 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.115 - 1.996 (m, 2H), 1.470 (d, J = 9.2 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.13, 165.63, 136.90, 134.79, 133.27, 132.81, 128.68, 128.44, 127.86, 127.79, 127.68, 126.37, 126.05, 125.65, 124.81, 122.01, 119.75, 119.46, 110.81, 109.76, 57.53, 56.36, 56.02, 53.35, 51.51, 50.16, 41.80, 29.19, 29.01.
MS (ESI) m/z for C29H30N4O2[M+H]+:calcd466.59,found467.4.
제조예 4-4
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1-[1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S838)을 제조하였다.
[화학식 38]
S838
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.745 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.556 - 7.511 (m, 4H), 7.422 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.353 - 7.296 (m, 2H), 7.223 -7.116 (m, 4H), 7.084 (s, 1H), 6.775 (s, 1H), 5.336 (s, 2H), 4.516 - 4.483 (m, 1H), 4.112 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.872 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.738 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.566 - 3.538 (m, 1H), 2.980 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.781 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.123 - 2.002 (m, 2H), 1.490 (s, 3H), 1.466 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.12, 165.62, 140.60, 140.51, 136.82, 136.37, 128.77, 128.42, 127.82, 127.49, 127.37, 127.23, 127.00, 122.02, 119.76, 119.46, 110.79, 109.75, 77.29, 77.04, 76.79, 57.54, 56.37, 56.04, 53.35, 51.51, 49.68, 41.81, 29.20, 29.02.
MS (ESI) m/z for C31H32N4O2[M+H]+:calcd492.62,found493.4.
제조예 4-5
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S839)을 제조하였다.
[화학식 39]
S839
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 5H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (ddd, J = 13.0, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 11.0, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 2.73 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.09, 165.73, 137.76, 136.47, 135.25, 128.78, 128.47, 127.28, 125.91, 121.10, 119.44, 118.62, 109.03, 107.19, 57.65, 56.52, 56.04, 52.40, 51.44, 46.52, 41.85, 29.28, 29.01.
MS (ESI) m/z for C26H30N4O2[M+H]+:calcd430.55,found429.8.
제조예 4-6
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-벤질-5-브로모-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-5-브로모-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S840)을 제조하였다.
[화학식 40]
S840
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 25.0, 12.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.08, 165.45, 136.85, 135.51, 129.95, 128.82, 127.78, 126.65, 124.84, 122.36, 112.81, 111.24, 110.57, 77.24, 76.98, 76.73, 57.44, 56.22, 56.06, 53.28, 51.63, 50.13, 41.74, 29.21, 29.06.
MS (ESI) m/z for C25H27BrN4O2[M+H]+:calcd495.42,found495.13.
제조예 4-7
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S841)을 제조하였다.
[화학식 41]
S841
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.08 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.50 (ddd, J = 13.0, 2.8, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.2, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.76 (td, J = 13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.13, 165.66, 154.01, 137.48, 132.15, 128.76, 128.49, 127.61, 126.71, 111.98, 110.52, 110.18, 101.74, 77.31, 77.05, 76.80, 57.59, 56.46, 56.05, 55.94, 53.46, 51.46, 50.16, 41.86, 29.24, 29.02.
MS (ESI) m/z for C26H30N4O3[M+H]+:calcd446.55,found447.2.
제조예 4-8
제조예 1의 단계 7에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 1H-인돌-3-카르바알데히드를 사용하고 제조예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 2-((1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S842)을 제조하였다.
[화학식 42]
S842
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.491 (s, 1H), 7.713 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.355 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.278 (s, 1H), 7.200 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.122 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.056 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.499 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.097 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.830 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.741 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.534 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.968 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.777 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.104 - 2.016 (m, 2H), 1.466 (d, J = 11.6 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.53, 166.00, 136.73, 128.00, 124.23, 122.46, 119.91, 119.79, 111.75, 111.52, 57.85, 56.57, 56.40, 53.71, 51.96, 42.16, 29.51, 29.35.
MS (ESI) m/z for C18H22N4O2[M+H]+:calcd326.4,found327.2.
제조예 4-9
제조예 1의 단계4에서 1,4-비스(터셔리-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 대신에 제조예 1의 단계 6에서 제조된 7,7-디메틸헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온을 사용하고, 또한 제조예 1의 단계 4에서 2-에틸벤조[b]싸이오펜-3-카르바알데히드 대신에 벤조[b]싸이오펜-3-아세틱애시드(0.9당량)를 사용하며 제조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 2-(2-(벤조[b]싸이오펜-3-일)아세틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S845)을 제조하였다.
[화학식 43]
S845
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.491 (s, 1H), 7.713 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.355 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.278 (s, 1H), 7.200 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.122 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.056 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.499 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.097 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.830 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.741 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.534 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.968 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.777 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.104 - 2.016 (m, 2H), 1.466 (d, J = 11.6 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 163.61, 156.75, 124.71, 124.45, 124.37, 122.84, 122.13, 56.88, 56.37, 49.16, 49.03, 41.25, 41.14, 34.92, 33.96, 29.70, 29.15, 25.63, 24.95.
MS (ESI) m/z for C18H22N4O2[M+H]+:calcd371.46,found372.13.
제조예 4-10
제조예 1의 단계6에서 제조한 7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온·2트리플루오로아세트산(1.0당량)과 파라포름알데히드(2.0당량)를 에탄올에 용해시킨 후, 염산 메탄올용액을 첨가하고 실온에서 20분 교반하였다. 1-(1-벤질-1H-인돌-3-일)에탄-1-온(1.0당량)을 투입한 뒤 2시간동안 환류교반하였다. 반응액을 감압 증발기로 농축시킨 다음 메틸렌클로라이드로 희석하고 소듐 바이카보네이트로 중화하였다. 유기층을 탈수시키고 감압 증발기로 농축시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-3-옥소프로필)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S847)을 제조하였다.
[화학식 44]
S847
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.43 - 8.37 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.51 (ddd, J = 13.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 193.77, 168.30, 165.59, 137.29, 135.89, 134.80, 129.27, 128.47, 127.24, 126.60, 123.81, 123.01, 122.85, 117.23, 110.37, 57.55, 56.32, 56.28, 53.39, 52.57, 50.94, 41.81, 37.50, 29.44, 29.21.
MS (ESI) m/z for C27H30N4O3[M+H]+:calcd458.56,found459.23.
제조예 4-11
제조예 4-9에서 벤조[b]싸이오펜-3-아세틱애시드 대신에 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실애시드(0.9당량)를 사용하고 제조예 4-9와 동일한 방법으로 2-((1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르보닐)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S855)을 제조하였다.
[화학식 45]
S855
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.43 - 8.37 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.51 (ddd, J = 13.1, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 193.77, 168.30, 165.59, 137.29, 135.89, 134.80, 129.27, 128.47, 127.24, 126.60, 123.81, 123.01, 122.85, 117.23, 110.37, 57.55, 56.32, 56.28, 53.39, 52.57, 50.94, 41.81, 37.50, 29.44, 29.21.
MS (ESI) m/z for C27H30N4O3[M+H]+:calcd430.51,found391.12.
제조예 5-1
제조예 2-1에서 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)의 사용 대신에 제조예 4-2에서 제조된 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S835)을 사용하고, 또한 제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 4-(브로모메틸)-1,1‘-비페닐을 사용하며 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S856)을 합성하였다.
[화학식 46]
S856
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 7H), 7.21 - 7.08 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.0, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 168.20, 165.29, 140.71, 140.02, 137.41, 137.07, 136.87, 128.76, 128.74, 128.45, 128.40, 127.84, 127.61, 127.30, 127.26, 127.10, 127.07, 127.01, 126.79, 126.72, 121.97, 119.77, 119.63, 119.41, 110.80, 109.74, 66.57, 61.67, 57.75, 56.96, 56.90, 56.75, 55.45, 53.42, 53.24, 51.40, 49.96, 45.41, 41.99, 31.57, 30.10, 29.15, 26.64, 26.54, 22.64, 14.12.
MS (ESI) m/z for C38H38N4O2[M+H]+:calcd582.75,found583.3.
제조예 5-2
제조예 2-1에서 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)의 사용 대신에 제조예 4-2에서 제조된 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S835)을 사용하고, 또한 제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 2-(클로로메틸)퀴놀린·염산을 사용하며 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(퀴놀린-2-일메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S857)을 합성하였다.
[화학식 47]
S857
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.101 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.026 - 8.005 (m, 1H), 7.794 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.740 - 7.690 (m, 2H), 7.527 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.352 - 7.261 (m, 5H), 7.202 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.159 - 7.109 (m, 3H), 7.076 (s, 1H), 5.302 (s, 2H), 5.219 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.836 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.158 - 4.095 (m, 2H), 3.891 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 3.736 - 3.684 (m, 1H), 3.234 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 3.130 - 3.096 (m, 1H), 2.408 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.295 - 2.220 (m, 1H), 1.528 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 171.80, 165.23, 162.51, 158.05, 147.46, 137.29, 136.96, 136.92, 129.65, 128.86, 128.78, 128.17, 128.08, 127.65, 127.55, 127.22, 126.79, 126.35, 122.12, 119.69, 119.40, 119.31, 110.25, 109.96, 79.70, 62.12, 60.13, 53.07, 51.10, 49.95, 48.57, 38.88, 36.42, 31.55, 31.39, 29.67, 27.37, 25.93, 22.63, 14.12.
MS (ESI) m/z for C35H35N5O2[M+H]+:calcd557.7,found574.28.
제조예 5-3
제조예 2-1에서 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)의 사용 대신에 제조예 4-2에서 제조된 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S835)을 사용하고, 또한 제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 1-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하며 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S858)을 합성하였다.
[화학식 48]
S858
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.101 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.026 - 8.005 (m, 1H), 7.794 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.740 - 7.690 (m, 2H), 7.527 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.352 - 7.261 (m, 5H), 7.202 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.159 - 7.109 (m, 3H), 7.076 (s, 1H), 5.302 (s, 2H), 5.219 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.836 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.158 - 4.095 (m, 2H), 3.891 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 3.736 - 3.684 (m, 1H), 3.234 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 3.130 - 3.096 (m, 1H), 2.408 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.295 - 2.220 (m, 1H), 1.528 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 171.80, 165.23, 162.51, 158.05, 147.46, 137.29, 136.96, 136.92, 129.65, 128.86, 128.78, 128.17, 128.08, 127.65, 127.55, 127.22, 126.79, 126.35, 122.12, 119.69, 119.40, 119.31, 110.25, 109.96, 79.70, 62.12, 60.13, 53.07, 51.10, 49.95, 48.57, 38.88, 36.42, 31.55, 31.39, 29.67, 27.37, 25.93, 22.63, 14.12.
MS (ESI) m/z for C35H35N5O2[M+H]+:calcd556.71,found557.29.
제조예 5-4
제조예 2-1에서 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)의 사용 대신에 제조예 4-2에서 제조된 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S835)을 사용하고, 또한 제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 2-(브로모메틸)나프탈렌을 사용하며 제조예 2-1과 동일한 방법으로 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸-8-(나프탈렌-2-일메틸)헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S859)을 합성하였다.
[화학식 49]
S859
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.81 - 7.72 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.06 (m, 8H), 7.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.0, 2.9, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 19.7, 14.1, 6.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.19, 165.36, 162.44, 137.39, 136.84, 135.64, 133.27, 132.54, 128.72, 128.37, 127.83, 127.67, 127.60, 127.57, 126.75, 126.66, 126.14, 125.88, 125.75, 125.47, 125.15, 121.94, 119.74, 119.39, 110.75, 109.72, 61.68, 56.95, 56.87, 53.38, 51.36, 49.90, 45.72, 45.28, 41.96, 36.34, 31.53, 31.33, 26.60, 26.49, 22.60, 14.11.
MS (ESI) m/z for C36H36N4O2[M+H]+:calcd556.71,found557.4.
제조예 5-5
제조예 2-1에서 2-((2-에틸-1-벤조[b]싸이오펜-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S801)의 사용 대신에 제조예 4-2에서 제조된 2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S835)을 사용하고, 또한 제조예 2-1에서 아이오도메탄대신 브로모메틸벤젠을 사용하며 제조예 2-1과 동일한 방법으로 8-벤질-2-((1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸)-7,7-디메틸헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진-6,9-디온(S860)을 합성하였다.
[화학식 50]
S860
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.81 - 7.72 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.06 (m, 8H), 7.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.0, 2.9, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 19.7, 14.1, 6.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.19, 165.36, 162.44, 137.39, 136.84, 135.64, 133.27, 132.54, 128.72, 128.37, 127.83, 127.67, 127.60, 127.57, 126.75, 126.66, 126.14, 125.88, 125.75, 125.47, 125.15, 121.94, 119.74, 119.39, 110.75, 109.72, 61.68, 56.95, 56.87, 53.38, 51.36, 49.90, 45.72, 45.28, 41.96, 36.34, 31.53, 31.33, 26.60, 26.49, 22.60, 14.11.
MS (ESI) m/z for C36H36N4O2[M+H]+:calcd506.65,found507.27.
실험예
1. SKOV3와 SKOV3-TR, Hela, Hela-PTX-R, MCF7, MCF7-BC19의 준비
상피성 난소암 세포주인 SKOV3와, 이로부터 유래하여 파클리탁셀(Paclitaxel) 항암제에 저항성을 갖는 내성 암세포주로 제작된 SKOV3-TR를 준비하였다.
또한, 자궁경부암 상피 세포주인 Hela와, 이로부터 유래하여 파클리탁셀(Paclitaxel) 항암제에 저항성을 갖는 내성 암세포주로 제작된 Hela-PTX-R를 준비하였다.
또한, 유방암 상피 세포주인 MCF7과, 이로부터 P-gp를 과발현시켜 파클리탁셀(Paclitaxel) 항암제에 저항성을 갖는 내성 암세포주로 제작된 MCF7-BC19를 준비하였다.
이 세포주들로 세포실험을 진행하여 도 1 내지 도 4에 나타내었다. 도 1은 SKOV3의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이고, 도 2는 SKOV3-TR의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다. 도 3은 Hela와 Hela-PTX-R의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이고, 도 4는 MCF7과 MCF7-BC19의 파클리탁셀 항암제 IC50값을 나타낸 것이다.
2. WST-1 분석
세포증식이나 생존을 측정하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 파클리탁셀 처리에 의해 SKOV3, SKOV3-TR, Hela, Hela-PTX-R, MCF7, MCF7-BC19에서 물질대사의 감소를 유발하였다.
2-1. SKOV3, SKOV3-TR의 WST-1 분석
SKOV3, SKOV3-TR에 대하여 각각 47종의 화합물과 파클리탁셀(Paclitaxel)과 병용처리한 후 WST-1 분석을 실시하였다.
구체적으로 96-Well에서 자라고 있는 암세포주들에 47종류의 S-forms을 10μM을 처리한 후 파클리탁셀을 병용 처리하였고, 파클리탁셀 농도는 SKOV3-TR 세포주에는 3μM, SKOV3 세포주에는 0.002μM로 처리하였다.
세포독성 분석을 위해 DMSO (파클리탁셀, S-form 용매), 파클리탁셀(Paclitaxel)과 47종의 S-forms을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 5 내지 도 8에 나타내었다.
도 5, 도 7은 DMSO, 파클리탁셀, S801(10μM), S802(10μM), S803(10μM), S804(10μM), S806(10μM), S807(10μM), S808(10μM), S809(10μM), S810(10μM), S811(10μM), S812(10μM), S813(10μM), S815(10μM), S816(10μM), S819(10μM), S820(10μM), S821(10μM), S845(10μM), S855(10μM), S805(10μM), S822(10μM), S833(10μM), S834(10μM), S835(10μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 6, 도 8은 DMSO, 파클리탁셀, S836(10μM), S838(10μM), S840(10μM), S841(10μM), S842(10μM), S857(10μM), S858(10μM), S860(10μM), S823(10μM), S824(10μM), S825(10μM), S826(10μM), S856(10μM), S859(10μM), S839(10μM), S827(10μM), S828(10μM), S814(10μM), S830(10μM), S832(10μM), S829(10μM), S831(10μM), S847(10μM)의 순으로 나타낸 것이다.
즉, 파클리탁셀 처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 파클리탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 파클리탁셀의 항암효능을 증강하여 파클리탁셀 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였다. 비교예인 파클리탁셀 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 파클리탁셀 항암증강 효능은 파클리탁셀 처리군에 비해 파클리탁셀+S-forms 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
또한, 세포증식이나 생존을 측정하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 도세탁셀 처리에 의해 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 물질대사의 감소를 유발하였다.
SKOV3-TR과 SKOV3 암세포주들에 47종류의 S-forms을 처리한 후 도세탁셀을 병용 처리하였고, WST-1 분석을 실시하였다.
구체적으로, 96-well에서 자라고 있는 두 세포주에 47종류의 S-form을 2μM로 도세탁셀을 함께 처리하였고, 도세탁셀 농도는 SKOV3-TR 세포주에는 1μM, SKOV3 세포주에는 0.75nM 처리하였다. 세포독성 분석을 위해 DMSO (도세탁셀, S-form 용매), 도세탁셀(Docetaxel)과 47종의 S-forms을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 9 내지 도 12에 나타내었다.
도 9, 도 11은 DMSO, 도세탁셀, S801(2μM), S802(2μM), S803(2μM), S804(2μM), S806(2μM), S807(2μM), S808(2μM), S809(2μM), S810(2μM), S811(2μM), S812(2μM), S813(2μM), S815(2μM), S816(2μM), S819(2μM), S820(2μM), S821(2μM), S845(2μM), S855(2μM), S805(2μM), S822(2μM), S833(2μM), S834(2μM), S835(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 10, 도 12는 DMSO, 도세탁셀, S836(2μM), S838(2μM), S840(2μM), S841(2μM), S842(2μM), S857(2μM), S858(2μM), S860(2μM), S823(2μM), S824(2μM), S825(2μM), S826(2μM), S856(2μM), S859(2μM), S839(2μM), S827(2μM), S828(2μM), S814(2μM), S830(2μM), S832(2μM), S829(2μM), S831(2μM), S847(2μM)의 순으로 나타낸 것이다.
즉, 도세탁셀(Doxetaxel)처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 도세탁셀(Doxetaxel)과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 도세탁셀의 항암효능을 증강하여 도세탁셀 (Doxetaxel) 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였다. 비교예인 도세탁셀(Doxetaxel) 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 도세탁셀 항암증강 효능은 도세탁셀 (Doxetaxel)에 비해 도세탁셀+S-forms 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
2-2. Hela, Hela-PTX-R의 WST-1 분석
세포증식이나 생존을 측정하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 파클리탁셀 처리에 의해 Hela-PTX-R 및 Hela에서 물질대사의 감소를 유발하였다.
Hela-PTX-R과 Hela 암세포주들에 47종류의 화합물을 처리한 후 파클리탁셀을 병용 처리하였고, WST-1 분석을 실시하였다.
구체적으로, 96-well에서 자라고 있는 두 세포주에 47종류의 S-form을 10μM로 파클리탁셀을 함께 처리하였고, 파클리탁셀 농도는 Hela-PTX-R 세포주에는 0.015μM, Hela 세포주에는 0.002μM 처리하였다. 세포독성 분석을 위해 DMSO (파클리탁셀, S-form 용매), 파클리탁셀(Paclitaxel)과 47종의 S-forms을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 13 내지 도 16에 나타내었다.
도 13, 도 15는 DMSO, 파클리탁셀, S801(10μM), S802(10μM), S803(10μM), S804(10μM), S806(10μM), S807(10μM), S808(10μM), S809(10μM), S810(10μM), S811(10μM), S812(10μM), S813(10μM), S815(10μM), S816(10μM), S819(10μM), S820(10μM), S821(10μM), S845(10μM), S855(10μM), S805(10μM), S822(10μM), S833(10μM), S834(10μM), S835(10μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 14, 도 16은 DMSO, 파클리탁셀, S836(10μM), S838(10μM), S840(10μM), S841(10μM), S842(10μM), S857(10μM), S858(10μM), S860(10μM), S823(10μM), S824(10μM), S825(10μM), S826(10μM), S856(10μM), S859(10μM), S839(10μM), S827(10μM), S828(10μM), S814(10μM), S830(10μM), S832(10μM), S829(10μM), S831(10μM), S847(10μM)의 순으로 나타낸 것이다.
즉, 파클리탁셀 처리군은 Hela-PTX-R 및 Hela에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 파클리탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 Hela-PTX-R에서는 파클리탁셀의 항암효능을 증강하여 파클리탁셀 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였다. 비교예인 파클리탁셀 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 파클리탁셀 항암증강 효능은 파클리탁셀 처리군에 비해 파클리탁셀+S-forms 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
2-3. MCF7, MCF7-BC19의 WST-1 분석
세포증식이나 생존을 측정하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 파클리탁셀 처리에 의해 MCF7-BC19 및 MCF7에서 물질대사의 감소를 유발하였다.
MCF7-BC19과 MCF7 암세포주들에 47종류의 화합물을 처리한 후 파클리탁셀을 병용 처리하였고, WST-1 분석을 실시하였다.
구체적으로, 96-well에서 자라고 있는 두 세포주에 47종류의 S-form을 10μM로 파클리탁셀을 함께 처리하였고, 파클리탁셀 농도는 MCF7-BC19 세포주에는 0.2μM, MCF7 세포주에는 0.001μM 처리하였다. 세포독성 분석을 위해 DMSO(파클리탁셀, S-form 용매), 파클리탁셀(Paclitaxel)과 47종의 S-forms을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 17 내지 도 20에 나타내었다.
도 17, 도 19는 DMSO, 파클리탁셀, S801(10μM), S802(10μM), S803(10μM), S804(10μM), S806(10μM), S807(10μM), S808(10μM), S809(10μM), S810(10μM), S811(10μM), S812(10μM), S813(10μM), S815(10μM), S816(10μM), S819(10μM), S820(10μM), S821(10μM), S845(10μM), S855(10μM), S805(10μM), S822(10μM), S833(10μM), S834(10μM), S835(10μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 18, 도 20은 DMSO, 파클리탁셀, S836(10μM), S838(10μM), S840(10μM), S841(10μM), S842(10μM), S857(10μM), S858(10μM), S860(10μM), S823(10μM), S824(10μM), S825(10μM), S826(10μM), S856(10μM), S859(10μM), S839(10μM), S827(10μM), S828(10μM), S814(10μM), S830(10μM), S832(10μM), S829(10μM), S831(10μM), S847(10μM)의 순으로 나타낸 것이다.
즉, 파클리탁셀 처리군은 MCF7-BC19 및 MCF7에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. S-forms을 파클리탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 MCF7-BC19에서는 파클리탁셀의 항암효능을 증강하여 파클리탁셀 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였다. 비교예인 파클리탁셀 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 파클리탁셀 항암증강 효능은 파클리탁셀 처리군에 비해 파클리탁셀+S-forms 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 출원이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 출원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R3은 수소, C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
L1은 직접 연결 또는 C1~C10 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C1~C10 알킬, C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C1~C10 알킬, C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 알콕시는 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴 또는 C3~C10 사이클로알킬로 치환될 수 있고;
Q는 S, Se, NR, P, P(O), P(O)2 또는 P(O)OR 이며, 이때 상기 R은 수소, C1~C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3~C10 사이클로알킬, 바이 또는 트라이 C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 옥소, 시아노, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, C1~C10 직쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알콕시, C1~C10 할로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이고, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
R4 및 R4’은 각각 독립적으로 C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C2~C10 알케닐, C2~C10 알키닐, C1~C10 알킬싸이오, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12 헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
n은 1 내지 4의 정수이고;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 수소, C1~C10 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C10 사이클로알킬, C6~C12 아릴, C5~C12 헤테로아릴, 알킬(C1~C10)아릴(C6~C12) 또는 알킬(C1~C10)헤테로아릴(C5~C12)이며, 이들 각각은 독립적으로 히드록실, 할로겐, C1~C10알킬, C1~C10알콕시, C1~C10 할로알킬, C1~C10 할로알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴, 비치환되거나 치환된 C5~C12헤테로아릴, 옥소, 나이트로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
- 청구항 1에 있어서,
상기 n은 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 청구항 2에 있어서,
상기 R1은 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 벤질, 또는 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸이고, 이때 상기 치환된 C1~C6 직쇄알킬은 C3~C6 사이클로알킬로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질 또는 상기 치환된 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환되거나 페닐로 치환된 것이며;
상기 R3은 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C3 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C1~C3 알콕시, 또는 할로겐이고;
상기 L1은 C1~C4 알킬렌이며, 이때 상기 알킬렌은 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 알콕시, 히드록실, 또는 옥소 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, C1~C6 알콕시는 비치환되거나 치환된 C6~C12 아릴 또는 C3~C6 사이클로알킬로 치환된 것이고;
상기 R2는 수소, 비치환되거나 치환된 C1~C6 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로헥실, 비치환되거나 치환된 벤질, 비치환되거나 치환된 2-페닐에틸, 비치환되거나 치환된 바이페닐, 2-나프틸메틸 또는 1-나프틸메틸이고, 이때 상기 치환된 직쇄알킬은 할로겐으로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐, C1~C3 직쇄알킬, 트리플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, C1~C3 알콕시 또는 C6~C12 아릴로 치환된 것이며, 상기 2-페닐에틸은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐으로 치환된 것이고, 상기 치환된 바이페닐은 C1~C3 직쇄알킬로 치환된 것이며;
상기 R4 및 R4’은 각각 독립적으로 C1~C6 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬, C2~C6 알케닐, C2~C6 알키닐, C1~C6 알킬싸이오, 비치환되거나 치환된 벤질, 2-나프틸메틸 또는 1-나프틸메틸이고, 이때 상기 치환된 직쇄알킬은 메틸싸이오, 알카이닐 또는 벤질옥시카보닐아미노로 치환된 것이고, 상기 치환된 벤질은 오쏘, 메타 및 파라 위치 중 적어도 하나가 할로겐, 아릴, 나이트로, 시아노, C1~C3 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 벤질옥시로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 청구항 2에 있어서,
상기 R1은 수소, C1~C6 직쇄알킬, C3~C6 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬,,
,
또는
이며, 이때 상기 X1은 수소, 할로겐, C1~C3 직쇄알킬, CF3, CN, NO2 또는 C6~C12 아릴이고;
상기 R3은 수소, C1~C3 직쇄알킬, 비치환되거나 치환된 C1~C3 알콕시, 또는 할로겐이고;
상기 L1은 C1~C3 알킬렌이며, 이때 상기 C1~C3 알킬렌은 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 C1~C6 알콕시, 히드록실, 또는 옥소 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 치환된 C1~C6 알콕시는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 또는 바이페닐로 치환된 것이고;
상기 R2는 수소, C1~C6 직쇄알킬,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고;
상기 R4 및 R4’은 각각 독립적으로 C1~C3 직쇄알킬이고;
상기 X, Y, Z는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 청구항 2에 있어서,
상기 Q는 S 또는 NR이고,
상기 R은,
수소, 비치환되거나 치환된 C1~C4 직쇄알킬,,
,
, 또는
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 청구항 2에 있어서,
상기 화학식 1은,
하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 R1은 수소, C1~C6 직쇄알킬, C3~C6 분지쇄알킬, C3~C6 사이클로알킬,또는
이며, 이때 상기 X1은 수소, 할로겐, C1~C3 직쇄알킬, CF3, CN, NO2 또는 페닐이고;
상기 R3은 수소, C1~C3 알콕시, 또는 할로겐이고;
상기 L1은 C1~C3 알킬렌이며, 이때 상기 C1~C3 알킬렌은 C1~C6 알킬, C3~C6 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 C1~C6 알콕시, 히드록실, 또는 옥소 중 적어도 하나로 치환될 수 있고, 상기 치환된 C1~C6 알콕시는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 또는 바이페닐로 치환된 것이고;
상기 R2는 수소, C1~C6 직쇄알킬,,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고;
상기 R4 및 R4’은 각각 독립적으로 C1~C3 직쇄알킬이고;
상기 R은,
수소, 비치환되거나 치환된 C1~C4 직쇄알킬,,
,
, 또는
이다.
- 청구항 2에 있어서,
상기 화학식 1은,
하기 표 1의 화합물 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[표 1]
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 8에 있어서,
상기 내성암은,
항암 약물에 대한 내성을 가지거나 방사능에 대한 내성을 가지는, 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 8에 있어서,
상기 내성암은,
난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 9에 있어서,
상기 항암 약물은,
나이트로젠머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 마시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 파조파닙, 토세라닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세막사닙, 티보자닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레타민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레티노인, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 암 또는 내성암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 줄기세포성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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