KR20230053461A - 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용가능하다.

Description

피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition for anticancer containing pyridoindole derivative as an active ingredient and the process of manufacture thereof}
본 발명은 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
암은 선진국과 개발 도상국에서 두 번째로 흔한 사망 원인이며 매년 새로운 사례가 꾸준히 증가하고 있다. 암 진단을 받는 환자의 수는 향후 30년 동안 2배 증가할 것으로 예상된다. 현재 합성 화학요법제는 단독으로 또는 외과적 절제 및/또는 방사선 요법과 함께 암 치료에 사용된다. 그러나, 기존의 화학요법제 및 절차를 직접 사용하는 것은 많은 단점이 있으며 심각한 부작용과 내성을 발생시킨다.(Sherif Ashraf Fahmy et al., 2021)
한편 난소암은 여성 중 4번째 암 관련 사망률을 유발하는 고도의 악성 종양이다(Siegel RL et al., 2019; Bray F et al., 2018). 시스플라틴과 같은 백금 기반 화학요법은 난소암 환자의 1차 치료제이지만(Aebi S et al., 2009), 종양은 치료제에 내성을 갖게 된다. 따라서 난소암과 화학 내성 난소암 모두에서 항암 활성을 나타내는 잠재적인 소분자를 식별하는 데 중점을 둘 필요가 있다.
하르민(harmine), 하말린(harmaline), 하말롤(harmalol)과 같은 하말라 알칼로이드(HA)는 모노아민 산화효소 억제제로 알려져 있으며 항암 활성을 나타낸다. HA의 삼환식 코어 구조는 β-카르볼린, 9H-피리도[3,4-b]인돌로 구성된다. 현재까지 알려진 수많은 생물학적 활성 및 합성 방법이 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명의 발명자들은 여러 암세포주에 대한 HA 유사체 라이브러리의 고처리량 스크리닝을 수행하고 히트 화합물을 발견하였다. 테트라히드로이소퀴놀린 유사체 합성을 위해 개발한 것을 기반으로 HA 유사체를 제조하기 위한 합성 경로 및 이들의 항암 활성을 보고하고자 한다. 또한, 제조된 화합물의 구조-활성 관계 및 항암 메커니즘을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Siegel RL, Miller KD and Jemal A: Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 69: 7-34, 2019. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA and Jemal A: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 68: 394-424, 2018. Aebi S, Castiglione M, Group EGW. Newly and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treat-ment and follow-up. Ann Oncol. 2009;20(Suppl 4):21-3. Sherif Ashraf Fahmy et al., Peganum harmala Alkaloids Self-Assembled Supramolecular Nanocapsules with Enhanced Antioxidant and Cytotoxic Activities. ACS Omega. 2021 May 11; 6(18): 11954-11963.
본 발명의 목적은 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 피리도인돌 유도체로 구성된 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식 중,
R1은 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환된 페네틸이고,
상기 치환된 페네틸은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시로 치환되며;
R2는 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환된 벤질이고,
상기 치환된 벤질은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시로 치환되며;
R3는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시로 치환되며;
X는 할로겐; 이다.
본 발명의 최종화합물인 화학식 1의 다양한 구조를 갖는 “피리도인돌 유도체의 모노알킬화 생성물 또는 비스알킬화 생성물" 제조방법 및 반응조건은 다음과 같다.
<피리도인돌 유도체>
Figure pat00002
본 발명의 피리도인돌 유도체 화합물은 아래 Scheme 1 내지 3과 같은 방법으로 제조하였다.
[Scheme 1]
Figure pat00003
CH3CN(5 mL) 중 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(50 mg, 0.271 mmol)의 용액에 요오도메탄(193 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA(38.6mg, 0.298mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 1,2-디메틸-4,9-디히드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드( 2 ) (62 mg, 0.190 mmol, 70%)을 황색 고체로서 얻었다.
CH3CN(1.0mL) 중 1,2-디메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드( 2 )(50 mg, 0.153 mmol, 1.0 당량)의 용액에 알킬 또는 벤질 할라이드(0.229 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 후 실온에서 DIPEA(0.029 mL, 0.168 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90℃까지 교반하였다. 2 내지 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리제로서 DCM/MeOH(9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 생성물(화합물 1 내지 8)을 수득하였다.
[Scheme 2]
Figure pat00004
CH3CN(2.0mL) 중 1(100mg, 0.543mmol, 1.0당량)의 용액에 벤질 할라이드(2.71mmol, 5.0당량)에 이어 DIPEA(0.597mmol, 1.1당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 내지 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(3 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리제로서 DCM/MeOH(9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 비스알킬화 생성물(화합물 9 내지 18)을 수득하였다.
[Scheme 3]
Figure pat00005
CH3CN(1.0mL) 중 1(30.0mg, 0.163mmol, 1.0당량)의 용액에 벤질 할라이드(0.488mmol, 3.0당량)를 첨가한 다음, 실온에서 DIPEA(31.2ul, 0.179mmol, 1.1당량)를 첨가했습니다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 0.5 M HCl(수성)로 켄칭하고 DCM(3 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리제로서 DCM/MeOH(9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 모노알킬화된 생성물(화합물 19 내지 24)을 수득하였다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
2-메틸-1-페네틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 1);
1-(4-플루오로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 2);
1-(2,4-다이플루오로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 3);
2-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 4);
2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 5);
1-(4-아이오도페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 6);
1-(4-클로로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 7);
2-메틸-1-(4-(메틸티오)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 8);
2-벤질-1-페네틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 9);
2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 10);
2-(2,4-다이플루오로벤질)-1-(2,4-다이플루오로페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 11);
2-(2-클로로벤질)-1-(2-클로로페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 12);
2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 13);
2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 14);
2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 15);
2-(4-아이오도벤질)-1-(4-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 16);
2-(3-아이오도벤질)-1-(3-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 17);
2-(2-아이오도벤질)-1-(2-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 18);
2-(2-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 19);
2-(3-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 20);
2-(4-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 21);
1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 22);
1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 23);
1-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 24);
1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌(화합물 25);
1,2-디메틸-4,9-디히드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 26).
또한, 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
상기 용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸 및 헥실 등이 있다.
상기 용어 “알콕시”는 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 "알콕시알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해서 통상적인 의미로 사용된다.
상기 용어 "할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알킬기를 나타내며, 알킬 및 할로기는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 할로 및 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
나아가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(예. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 하말라 알칼로이드 유사체인 피리도인돌 유도체를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 난소암인 것을 의미하며, 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암, 재발성 상피주변복막암(Recurrent EpitheliAl peritoneal), 난관암(fallopian) 및 고급장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피리미딘 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물을 이용한 암세포에 대한 활성 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 화합물 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1 내지 화합물 24의 합성과정은 다음과 같다.
Figure pat00006
화합물 1. 2-메틸-1-페네틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(5 mL) 중 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 ; 화합물 25)(50 mg, 0.271 mmol)의 용액에 요오도메탄(193 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA(38.6mg, 0.298mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 1,2-디메틸-4,9-디히드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드( 2 ; 화합물 26) (62 mg, 0.190 mmol, 70%)을 황색 고체로서 얻었다.
CH3CN(1.0mL) 중 1,2-디메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드( 2 ; 화합물 26)(50 mg, 0.153 mmol, 1.0 당량)의 용액에 벤질 브로마이드(39.2mg, 0.229mmol)를 첨가한 후 실온에서 DIPEA (21.7 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90℃까지 교반하였다. 2 내지 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리제로서 DCM/MeOH(9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 화합물 1(노란색 고체, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.12-3.01 (m, 5H). LC/MS m/z 289.5 [M - I-].
Figure pat00007
화합물 2. 1-(4-플루오로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(43.3 mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 2(노란색 고체, 수율 22% (15mg, 0.035mmol))를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
Figure pat00008
화합물 3. 1-(2,4-다이플루오로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드 대신 4-요오도 벤질 브로마이드(47.0mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 3(황색 고체, 수율 72%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
Figure pat00009
화합물 4. 2-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드(39.2mg, 0.229mmol) 대신 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸) 벤젠(54.7mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 4(노란색 고체, 수율 28%(21mg, 0.043mmol))를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
Figure pat00010
화합물 5. 2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드(39.2mg, 0.229mmol) 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸) 벤젠(54.7mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 5(노란색 고체, 수율 11%(8.0mg, 0.017mmol))를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
Figure pat00011
화합물 6. 1-(4-아이오도페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드(39.2mg, 0.229mmol) 대신 4-요오도 벤질 브로마이드(47.0mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 6(황색 고체, 수율 28%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8.1 Hz, 2H). LC/MS m/z 415.1 [M]+
Figure pat00012
화합물 7. 1-(4-클로로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드(39.2mg, 0.229mmol) 대신 4-클로로 벤질 브로마이드(47.0mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 7(황색 고체, 수율 88%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 5H), 4.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H). LC/MS m/z 323.5 [M]+
Figure pat00013
화합물 8. 2-메틸-1-(4-(메틸티오)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드
벤질 브로마이드(39.2mg, 0.229mmol) 대신 4-티오메틸 벤질 브로마이드(47.0mg, 0.229mmol)를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 8(황색 고체, 수율 72%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-6.98 (m, 5H), 3.95 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 5H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H). LC/MS m/z 335.5 [M]+
Figure pat00014
화합물 9. 2-벤질-1-페네틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 중 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 ; 화합물 25)(100mg, 0.542mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol)에 이어 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 내지 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(3 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리제로서 DCM/MeOH(9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 비스알킬화 생성물 화합물 9(갈색 고체, 수율 22%(62mg, 0.120mmol))를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 13.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.567.34 (m, 6H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.217.13 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.3 Hz, 2H). LCMS 444 [M +H]+
Figure pat00015
화합물 10. 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 20mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(649 mg, 2.71 mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 10(갈색 고체, 수율 32%)을 합성하였다.
LC/MS: 501.6 [M]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.547.46 (m, 3H), 7.257.19 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.693.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H)), 3.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS m/z 501.6 [M Br-]
Figure pat00016
화합물 11. 2-(2,4-다이플루오로벤질)-1-(2,4-다이플루오로페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 20 mL를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 11(갈색 고체, 수율 25%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.817.71 (m, 1H), 7.507.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.046.91 (m, 2H), 6.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS m/z 437.6 [M Br-].
Figure pat00017
화합물 12. 2-(2-클로로벤질)-1-(2-클로로페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(557mg, 2.71mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 12(수율 22%(62mg, 0.120mmol), 갈색 고체)를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.047.98 (m, 1H), 7.577.33 (m, 7H), 7.257.09 (m, 5H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
Figure pat00018
화합물 13. 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 20 mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(649 mg, 2.71 mmol)를 사용하고 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량) 대신 DIPEA(103 μl, 0.597 mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 13(갈색 고체, 수율 32%)을 합성하였다.
LC/MS: 501.6 [M]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69-3.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H)), 3.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS m/z 501.6 [M - Br-]
Figure pat00019
화합물 14. 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 5 mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠(649 mg, 2.71 mmol)를 사용하고 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량) 대신 DIPEA(103 μl, 0.597 mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 14(적색 고체, 수율 26%)를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 13.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.12-3.82 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H). LC/MS m/z 501.6 [M - Br-]
Figure pat00020
화합물 15. 2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 5 mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠(649mg, 2.71mmol)를 사용하고 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량) 대신 DIPEA(103㎕, 0.597mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 15(노란색 고체, 수율 35%)를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.13 (t, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS m/z 501.6 [M - Br-]
Figure pat00021
화합물 16. 2-(4-아이오도벤질)-1-(4-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 5 mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(649 mg, 2.71 mmol)를 사용하고 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량) 대신 DIPEA(103 μl, 0.597 mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 16(노란색 고체, 수율 30%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H). LC/MS m/z 617.4 [M - Br-]
Figure pat00022
화합물 17. 2-(3-아이오도벤질)-1-(3-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 5 mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(649 mg, 2.71 mmol)를 사용하고 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량) 대신 DIPEA(103 μl, 0.597 mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 17(노란색 고체, 수율 45%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS m/z 617.4 [M - Br-]
Figure pat00023
화합물 18. 2-(2-아이오도벤질)-1-(2-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(2.0mL) 대신 ACN 5.0 mL를 사용하고 벤질 브로마이드(557mg, 2.71mmol) 대신 1-(브로모메틸)-2-요오도벤젠(806mg, 2.71mmol)를 사용하고 DIPEA(51.4μL, 0.596, 1.1당량) 대신 DIPEA(0.103ml, 0.597mmol)를 사용하여 화합물 9의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 18(노란색 고체, 수율 35%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 13.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.91 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.2 Hz, 2H). LC/MS m/z 617.4 [M - Br-]
Figure pat00024
화합물 19. 2-(2-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
CH3CN(1.0mL) 중 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 ; 화합물 25)(30.0mg, 0.163mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(145 mg, 0.488 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 DIPEA(31.2ul, 0.179mmol, 1.1당량)를 첨가했습니다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 혼합물을 0.5 M HCl(수성)로 켄칭하고 DCM(3 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 용리제로서 DCM/MeOH(9/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 모노알킬화된 생성물 화합물 19(황색 고체, 수율 20%(16.0 mg, 0.0330 mmol))를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.99 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.1, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H). LC/MS m/z 402.23 [M - Br-]
Figure pat00025
화합물 20. 2-(3-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(30.0mg, 0.163mmol) 대신 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(20.0 mg, 0.109 mmol)를 사용하고 벤질 브로마이드(145 mg, 0.488 mmol) 대신 벤질 브로마이드(97.0 mg, 0.326 mmol)를 사용하여 화합물 19의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 20(황색 고체, 수율 23%(12.0mg, 0.0250mmol))을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H). LC/MS m/z 402.21 [M - Br-]
Figure pat00026
화합물 21. 2-(4-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(30.0mg, 0.163mmol) 대신 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(20.0 mg, 0.109 mmol)를 사용하고 벤질 브로마이드(145 mg, 0.488 mmol) 대신 벤질 브로마이드(97.0 mg, 0.326 mmol)를 사용하여 화합물 19의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 21(황색 고체, 수율 38% (20.1 mg, 0.0420 mmol))을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H). LC/MS m/z 402.25 [M - Br-]
Figure pat00027
화합물 22. 1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(30.0mg, 0.163mmol) 대신 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(20.0 mg, 0.109 mmol)를 사용하고 벤질 브로마이드(145 mg, 0.488 mmol) 대신 벤질 브로마이드(78.0 mg, 0.326 mmol)를 사용하여 화합물 19의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 22(황색 고체, 수율 41% (19.0 mg, 0.0450 mmol))를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 19.5, 8.1 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H). LC/MS m/z 344.24 [M - Br-]
Figure pat00028
화합물 23. 1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(30.0mg, 0.163mmol) 대신 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(20.0 mg, 0.109 mmol)를 사용하고 벤질 브로마이드(145 mg, 0.488 mmol) 대신 벤질 브로마이드(78.0 mg, 0.326 mmol)를 사용하여 화합물 19의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 23(황색 고체, 수율 22% (10.2 mg, 0.0240 mmol))을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H). LC/MS m/z 344.31 [M - Br-]
Figure pat00029
화합물 24. 1-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드
1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(30.0mg, 0.163mmol) 대신 1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌( 1 )(20.0 mg, 0.109 mmol)를 사용하고 벤질 브로마이드(145 mg, 0.488 mmol) 대신 벤질 브로마이드(78.0 mg, 0.326 mmol)를 사용하여 화합물 19의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 24(황색 고체, 수율 42% (19.4 mg, 0.0460 mmol))를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 16.7, 8.2 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H). LC/MS m/z 344.37 [M - Br-]
<실험예 1: 세포 배양 및 생존력 분석>
본 발명에서는 3개의 인간 난소암 세포를 배양하여 화합물의 항암 활성을 평가하는 데 사용하였다.
인간 난소 암종 세포 A2780 및 시스플라틴 내성 A2780cis는 Sigma(MO, USA)로부터 입수하였고 SKOV3 세포는 한국 세포주 은행(서울, 한국)으로부터 입수하였다. 모든 세포는 37℃ 및 5% CO2 조건의 가습 인큐베이터에서 10% 소태아혈청(HyClone)과 1% 항생제-항진균 용액(HyClone)이 포함된 RPMI 1640(HyClone, UT, USA) 배지로 배양하였다. 세포 생존력 분석을 위해, 세포를 96-웰 플레이트에 4,000개 세포/웰로 1일 동안 파종하고 배양한 다음, 3일 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 그런 다음 제조사의 프로토콜에 따라 Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies, ML, USA)을 사용하여 3중으로 세포 생존율을 평가하였다. HIDEX 센스 마이크로플레이트 리더(Hidex, Finland)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 데이터는 차량 제어의 백분율로 표시되었다. 통계적 차이는 스튜던트 t-검정을 사용하여 분석되었고 p<0.05의 값은 유의미한 것으로 간주되었다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 하기 도 1에 나타난 바와 같이 활성 결과를 확인하였다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 1 2 g, 유당 1 g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 1 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 1 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 환제의 제조>
본 발명 화합물 1 90 ㎎, 찹쌀전분 5 ㎎ 및 정제수 5 ㎎ 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100 ㎎의 환제를 만들었다.
<제제예 5. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 1 10 ㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
    [화학식 1]
    Figure pat00030

    상기 식 중,
    R1은 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환된 페네틸이고,
    상기 치환된 페네틸은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시로 치환되며;
    R2는 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환된 벤질이고,
    상기 치환된 벤질은 고리 내 하나 이상의 수소가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시로 치환되며;
    R3는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시로 치환되며;
    X는 할로겐; 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    2-메틸-1-페네틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 1);
    1-(4-플루오로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 2);
    1-(2,4-다이플루오로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 3);
    2-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 4);
    2-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 5);
    1-(4-아이오도페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 6);
    1-(4-클로로페네틸)-2-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 7);
    2-메틸-1-(4-(메틸티오)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 8);
    2-벤질-1-페네틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 9);
    2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 10);
    2-(2,4-다이플루오로벤질)-1-(2,4-다이플루오로페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 11);
    2-(2-클로로벤질)-1-(2-클로로페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 12);
    2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 13);
    2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 14);
    2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 15);
    2-(4-아이오도벤질)-1-(4-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 16);
    2-(3-아이오도벤질)-1-(3-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 17);
    2-(2-아이오도벤질)-1-(2-아이오도페네틸)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 18);
    2-(2-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 19);
    2-(3-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 20);
    2-(4-아이오도벤질)-1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 21);
    1-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 22);
    1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 23);
    1-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 브로마이드(화합물 24);
    1-메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌(화합물 25);
    1,2-디메틸-4,9-디히드로-3H-피리도[3,4-b]인돌-2-륨 아이오다이드(화합물 26);
    으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 치료적 유효량의 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 피리도인돌 유도체를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 암은 난소암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암, 재발성 상피주변복막암(Recurrent EpitheliAl peritoneal), 난관암(fallopian) 및 고급장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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