JPH06263759A - 抗腫瘍組成物および治療方法 - Google Patents

抗腫瘍組成物および治療方法

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JPH06263759A
JPH06263759A JP5322010A JP32201093A JPH06263759A JP H06263759 A JPH06263759 A JP H06263759A JP 5322010 A JP5322010 A JP 5322010A JP 32201093 A JP32201093 A JP 32201093A JP H06263759 A JPH06263759 A JP H06263759A
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benz
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nitro
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JP5322010A
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Jack Beuford Campbell
ジャック・ビューフォード・キャンベル
Gerald B Grindey
ジェラルド・バール・グリンディ
Edward Ralph Lavagnino
エドワード・ラルフ・ラバニノ
Ronald Lynn Merriman
ロナルド・リン・メリマン
Gerald Auston Poore
ジェラルド・オーストン・プーア
Chuan Shih
チュアン・シー
Robert Alan Swift
ロバート・アラン・スウィフト
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Eli Lilly and Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 一連の新規な置換７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン
およびその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、およ
び哺乳類の感受性新生物をこれらの化合物を用いて処置
する方法を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ５およびＲ６は水素、カルボキシ、アミド、
置換アミドなど、Ｒ７およびＲ８は水素、ハロ、アミ
ノ、ニトロなどを示す〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】近年新生物病と闘うための化学物
質と治療の領域におけいて基礎的な発達が見られた。こ
れらの継続しつつある進歩にも関わらず、癌はヒトの苦
痛と苦悩の正に耐え難い水準を続けている。新らしくて
よりよい新生物と白血病を処置する方法の必要性は各種
の肺癌のような特に手術不能および転移性固形癌の領域
での新規な一群の抗腫瘍化合物を発見する努力に拍車を
掛け続けている。毎年米国で診断される癌の新症例百万
件のうち、９０％以上が非造血性腫瘍であって、５年生
存率の改善は良くても僅かなものである。Ｂ．Ｅ．Ｈｅ
ｎｄｅｒｓｏｎなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４、１１３
１〜１１３７（１９９１）。
【０００２】新生物に含まれる基礎的な生物学的過程に
関する最近の情報殺到は腫瘍の異質性に関する理解を深
めた。進行中の研究は各腫瘍が核型、形態学、免疫源
性、増殖速度、転移能および抗新生物剤に対する反応な
ど決定的な性質において異なる新生物細胞の副集団多数
を含むことを示した。
【０００３】新規化学療法剤が活性の広いスペクトルと
大きな化学療法係数を持たねばならないのはこの新生物
細胞集団間のこの極端な異質性によるものである。加え
るに、この薬が化学的に安定で他の薬と配合できなけれ
ばならない。また、どの化学療法領域でも患者にとって
できるだけ便利で苦痛のないものであることは重要であ
る。
【０００４】
【従来の技術】１９４９年以来癌治療のために約５０種
の薬が米国に導入されてきた。これらの薬はある種の癌
患者、特に白血病または睾丸癌腫患者の生存率を増加し
た。しかし、これらの薬は普通に起きる癌腫、特に肺、
結直腸および乳腺の癌に対しては普遍的な効果はない。
また、入手できる癌の薬はそれらに癌細胞選択性がない
ために毒性が高い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】現存抗癌剤の欠点を克
服するために数種の薬品発見方策が提案されている。一
つの方策は普通に起きる癌腫に対してより有効な薬を選
択ぶことである。他の方策は腫瘍細胞を制御しまたは殺
すが、正常細胞はしないものを選択することである。こ
の医薬開発方策が作動するためには薬理学的目標がいく
つかの特性を持たなければならない。第一に、目標が新
生物細胞内では正常細胞内とは定性的に相違していなけ
ればならない。第二に、目標は癌表現型の維持に必須で
なければならない。癌の分子生物学における最近の進歩
でこれらの特性を持つ薬理学的目標の確認が可能になっ
た。
【０００６】過去１０年間に分子生物学で用いる酵素的
および化学的技術に著しい進歩があった。これらの技術
で研究者は現在ではヒト細胞のゲノムを見て正常および
トランスフォームされた細胞の間に特有の分子的相違を
見いだすことができる。
【０００７】プロト癌遺伝子は正常およびトランスフォ
ームされた細胞内で異なることが発見された遺伝子であ
る。これらは正常遺伝子の孤立したセットで、活性化さ
れてトランスフォームした癌遺伝子になり、そして広範
な種類のヒト癌を起こすと思われている。種々の癌遺伝
子生産物が確認されている。これらの遺伝子生産物は成
長因子、成長因子受容体、蛋白キナーゼおよびグアノシ
ン三燐酸結合蛋白を含む。これらの遺伝子生産物すべて
は新抗癌剤のための潜在的な目標である。
【０００８】プロト癌遺伝子は機能およびコードする蛋
白の細胞内部位によって、またはそれらの癌遺伝子へト
ランスフォームするために活性化を起こす機構によって
分類できる。正常細胞とは定性的に異なる生化学的目標
をより容易に確認できるので腫瘍選択性の高い抗癌薬発
見のためには、後者の分類方式がより適当である。
【０００９】ある種のプロト癌遺伝子は正常遺伝子の増
加したまたは脱制御された発現によって活性化されて癌
遺伝子表現型になる。これらの癌遺伝子がコードする蛋
白は正常蛋白とは定性的ではなく定量的に相違する。こ
の癌遺伝子生産物は一般に腫瘍選択性のための根拠が少
ないため、新規抗新生物薬のためには適当な目標ではな
い。
【００１０】他のプロト癌遺伝子は特定の体性変異を起
こす定性的機構によって細胞癌遺伝子に活性化される。
これら癌遺伝子によってコードされている蛋白は正常遺
伝子によってコードされている蛋白とは異なる様々な構
造と生化学的性質を持つ。これらの蛋白は正常細胞内の
蛋白とは定性的に異なり、それ故に、腫瘍細胞に選択的
に毒性のある抗癌剤のための明確な目標であるところの
生化学的目標を代表する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は式ＩＩ：
【化３】 ［式中、
【００１２】Ｒ5およびＲ6は水素、カルボキシ、アミ
ド、置換アミド、ヘテロ環アミン、ニトロ、ハロ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒf、−ＣＯ−ＮＲgＲhおよび
−ＮＲiＲj［式中、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiとＲjは水素お
よび分枝状または直線状であるＣ1〜Ｃ6アルキルからな
る群から独立に選択される］からなる群から独立に選択
されるか；または一緒にアルキルイミダゾールまたはベ
ンジル基を形成し；
【００１３】Ｒ7およびＲ8は水素、ハロ、アミノ、ニト
ロ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、トリフルオロメチ
ルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立に選択さ
れるか；または一緒にＣ4〜Ｃ7アリールを形成するが、
【００１４】但し、Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも一つ
は水素ではなく、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一つは
水素でなないものとする］で示される新規化合物または
その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。こ
の化合物は特に哺乳類の感受性新生物の処置において好
適である。
【００１５】ここに報告する一連の７Ｈ−ベンズイミダ
ゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン化合物は
種々の癌、特に癌遺伝子の活性化から生じた癌の処置に
有用である。当分野では多数のイソキノリンが公知であ
る。これらの化合物のあるものは染料または色素として
の使用に適当な性質を持つことが知られ、用いられてき
た。より最近、誘導体数種がエポキシ硬化剤およびグリ
ースの粘化剤として記載された。加えるに、本発明の化
合物のような一般的な構造型を持つ化合物は免疫制御剤
として有用であることが示された。Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌ
ｌなど、米国特許第４６７０４４２号、１９８７年６月
２日発行。
【００１６】本明細書で用いるときに用語「ハロ」はフ
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。ここで使
用する「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は炭素原子１個から６個の
分枝状または直線状の鎖または炭素原子１個から６個の
環を示す。ここで使用する用語「アリール」はフェニル
のような炭素環基を示す。
【００１７】置換７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］
ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オンはリング・イン
デックス、米国化学会、５８１８番に従って下記：
【化４】 のように命名し、番号付けをする。その製造法は文献に
教示されている。
【００１８】Ｏｋａｚａｋｉと協力者は式ＩＩで示さ
れ、Ｒ1とＲ2が水素で、Ｒ3またはＲ4の一つがメチル、
メトキシまたはクロロである１０−および１１−置換化
合物の製法を記載する。Ｏｋａｚａｋｉなど、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｓｏｃｉｅｔｙ・ｏｆ・Ｏｒｇ
ａｎｉｃ・ａｎｄ・Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、Ｊａｐａｎ、１３：８０、１７５、２２８およ
び４１３（１９５５）。同様にしてＲ3またはＲ4の一つ
がクロロ、メチル、アミノまたはニトロである類似化合
物の合成も記載された。ＡｒｉｅｎｔとＭａｒｈａｎ、
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ・ｏｆ・Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａ
ｋｉａｎ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ・Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓ、２８：１２９２（１９６３）。
【００１９】上記二文献は同じ二つの一般的製法を用い
ている。第一の製法は式ＩＶで示される置換１，８−ナ
フタリン酸無水物と式Ｖで示される適当に置換したｏ−
フェニレンジアミンとの間の反応を採用する。
【化５】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aは各々Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4と均等であるかまたは標準的技術を用いて
これらの基に変換できる］
【００２０】置換フェニレンジアミンは適当なｏ−ニト
ロアニリン前駆体から製造して単離するか、反応液内に
形成する。反応液内製造は無水物導入前または無水物存
在下に行いうる。
【００２１】一般にナフタリン酸無水物少過剰モル量
を、要すれば酸結合剤の存在下に、置換ｏ−フェニレン
ジアミンと反応させる。反応は普通は、要すれば酸触媒
量で酸性化した水中、または酢酸、エタノール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンの
ような溶媒中で行う。
【００２２】反応は昇温、好ましくは約８０℃から約１
５０℃で数時間後には完了する。
【００２３】第二の製法では式ＩＶで示される置換ナフ
タリン酸無水物と式ＶＩＩで示される適当に置換したｏ
−ニトロアニリンとの反応から式ＶＩＩＩで示される中
間体Ｎ−置換ナフタリミドを製造する。
【化６】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aは各々Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4と均等であるかまたは標準的な技術を用い
てこれらの基に変換できる。
【００２４】得られる式ＶＩＩＩで示される化合物は化
学的還元および縮合によって式Ｉで示される化合物に変
換できる。イミダゾール閉環をするための数時間の加熱
は一般に反応機構的には部分的に不利な条件である場合
にのみ必要である。第二の製法が採用する反応条件は第
一の製法のものとよく類似している。
【００２５】両製法はｏ−フェニレンジアミンとｏ−ニ
トロアニリンと３，６−ジヒドロキシナフタリン酸無水
物との反応で式ＩＩＩで示される化合物の２，５−ジヒ
ドロキシ対応異性体の製造を記載したＰａｐｅｎｆｕｈ
ｓと協力者によって採用された。Ｔ．Ｐａｐｅｎｆｕｈ
ｓなど、米国特許第４０９７４５０号、１９７８年６月
２７日発行。
【００２６】ｏ−ニトロアニリンを用いる第二の製法は
対応するｏ−フェニレンジアミン反応が異性体２種が生
成し得、また現実に生成する時には第一の製法より優っ
ていることが認識されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ
などは３，４−ジアミノクロロベンゼンをナフタリン酸
無水物と反応させた時に１０−：１１−クロロ異性体の
比率４２：５８を示した。逆に、適当に置換したｏ−ニ
トロアニリンをまず無水物と反応させ、続く化学的還元
と縮合で純粋な異性体を得ることができる。Ｏｋａｚａ
ｋｉなど、前掲、４１３。
【００２７】ＣａｍｐｂｅｌｌとＬａｖａｇｎｉｎｏは
１０−または１１−トリフルオロメチル置換−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オンの製法を記載し、第一にナルフタリミドと
４−または５−トリフルオロメチル−置換−ｏ−ニトロ
ハロベンゼンとを不活性溶媒中でアルカリ金属炭酸塩ま
たは水酸化物の存在下に反応して中間体Ｎ−置換ナフタ
リミドを製造した。ＣａｍｐｂｅｌｌとＬａｖａｇｎｉ
ｎｏ、米国特許第４４１３１２６号、１９８３年１１月
１日発行。この中間体を次に接触還元のような方法また
は酸の存在下に亜鉛または鉄末のような化学的還元剤を
用いて還元して問題の化合物Ｉｄを製造した。
【００２８】一般に、ナフタリミドを１．０〜１．５モ
ル当量の塩基および１〜２モル当量のｏ−ニトロハロベ
ンゼンの存在下に反応させるが、他の比率も用いうる。
ナフタリミドとトリフルオロメチル−置換ｏ−ニトロハ
ロベンゼンの間の反応は、一般に約５０℃から約２００
℃の温度で行うが、約１４０℃から約１６０℃の範囲が
最も好適である。
【００２９】適当な溶媒はジグリム、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジオキサンなどのような反応経路に不活
性であって所期の温度に適当なものである。ｏ−ニトロ
ハロベンゼン試薬との望ましくない相互作用を減少する
ために溶媒は本質的に無水であるべきである。
【００３０】ナフタリミド塩を作ることのできる塩基を
用いる；炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムのような
アルカリ金属炭酸塩および水酸化物が好適である。フッ
化カリウムまたは沃化カリウムのようなアルカリ金属ハ
ロゲン化物少量は反応を触媒するので、そのような化合
物を反応過程を促進するために反応混合物に存在させる
のは望ましい。
【００３１】前記米国特許第４４１３１２６号に記載さ
れた生成物の製造のために特に好適な製造方法は第一に
置換ナフタリミドと水酸化カリウムとをエタノール中で
窒素下に反応させて式ＩＸで示されるナフタリミドカリ
ウムを製造する。
【化７】 反応物は通常置換ナフタリミド１モルに対して水酸化カ
リウム１．５〜２．５モルの比率で混合する。ナフタリ
ミドカリウムを次に置換ｏ−ニトロフルオロベンゼンと
反応させて中間体Ｎ−置換ナフタリミドを製造し、これ
を次に前記のように還元する。米国特許第４４１３１２
６号に記載の製法とは異なり、ナフタリミドとｏ−ニト
ロフルオロベンゼンとの反応は非常に穏やかな加熱を用
いるか、室温で行う。
【００３２】ナフタリン酸無水物とナフタリミドは商業
的に入手できる。反応剤として必要なｏ−ニトロハロベ
ンゼン、ｏ−ニトロアニリンおよびｏ−フェニレンジア
ミン化合物は商業的に入手可能であるかまたは適当な芳
香族前駆体のアミノ化、ハロゲン化、ニトロ化または還
元の既知方法によって製造できる。必要なベンゾトリフ
ルオライド反応剤は対応する安息香酸の四フッ化硫黄に
よるフッ素化によって製造できる。
【００３３】本発明の化合物は通常位置異性体の混合物
として製造されるが、望むなら、これを通常の技術を用
いて分離することができる。
【００３４】本発明は式Ｉで示される医薬的に許容しう
る塩ならびに式ＩＩで示される化合物の医薬的に許容し
うる塩を用いる方法を含む。本発明の医薬的に許容しう
る酸付加塩は塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃
化水素酸などのような無機酸ならびに脂肪族および芳香
族スルホン酸のような強有機酸から誘導される塩を含
む。それで、医薬的に許容し得る塩は硫酸塩、硝酸塩、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン酸塩、ナフタリ
ン−２−スルホン酸塩、メチル−ｐ−トルエンスルホン
酸塩などの塩を含む。
【００３５】式ＩまたはＩＩで示される化合物のあるも
のは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどをを限定な
しに含むアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩のような塩基性物質と反応し
て対応するナトリウム、カリウム、リチウムまたはカル
シウム塩のような医薬的に許容し得る塩を形成すること
ができる。メチルアミン、トリエチルアミンなどのよう
な一級、二級および三級アルキルアミンを含む有機塩基
も用いることができる。
【００３６】
【実施例】本実施例で用いる用語と略号は特段の記載が
ない限りその正常な意味を持つ。例えば「℃」は摂氏の
度を示し；「Ｎ」はノルマルまたは規定度を示し、「ミ
リモル」はミリモルを示し、「ｇ」はグラムを示し、
「ｍＬ」はミリリットルを意味し；「μＬ」はマイクロ
リットルを示し；「Ｍ」はモルまたはモル濃度を示し；
「ｍ．ｓ．」は質量スペクトルを示す。
【００３７】以下の実施例で本発明化合物の製造をさら
に説明する。
【００３８】実施例１ ５−（ジメチルアミノ）−１
Ｈ，３Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］ピラン−１，３−ジ
オンの製造 ３−ニトロ−１，８−ナフタリンジカルボン酸無水物
（０．１モル、２４．３ｇ）とホルムアルデヒド２５ｇ
（０．２４６モル）とをテトラヒドロフラン１００ｍＬ
とエチルアルコール３００ｍＬとの混合物に溶かした。
この混合物に５％パラジウム活性炭５ｇを加え、混合物
をパール水素化装置内で水素６０ｐ．ｓ．ｉ．に加圧し
た。反応混合物を次に６０度で２時間ふりまぜた時、理
論量の水素が吸収された。室温まで冷却後、混合物から
分離した固体を混合物とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で物質が溶解するまで還流した。触媒を濾去し
た。標記生成物が冷却した濾液から収率５５％で分離し
た。ＭＰ２２８〜２２９℃、ｍ．ｓ．２４１（Ｍ+）。 分析：Ｃ14Ｈ11ＮＯ3として計算値：Ｃ，６９．７０；
Ｈ，４．６０；Ｎ，５．８１。実験値：Ｃ，６９．６
８；Ｈ，４．７３；Ｎ，５．５９。
【００３９】実施例２ 位置異性体の製造：２−（ジメ
チルアミノ）−１０−ニトロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オ
ン；２−（ジメチルアミノ）−１１−ニトロ−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン；５−（ジメチルアミノ）−１０−ニトロ
−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−７−オン；および５−（ジメチルアミ
ノ）−１１−ニトロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン ５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ，３Ｈ−ナフト［１，８
−ｃｄ］ピラン−１，３−ジオン（２．４１ｇ、１０．
０ミリモル）および４−ニトロ−１，２−フェニレンジ
アミン１５．３ｇ（０．１モル）との混合物をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５０ｍＬ中で２４時間還流し
た。処方混合物を冷却し、分離した固体を集め、メタノ
ールで洗って標記位置異性体４種を収率６５％で得た。
ｍ．ｓ．３５８（Ｍ+）。 分析：Ｃ20Ｈ14Ｎ4Ｏ3として計算値：Ｃ，６７．０３；
Ｈ，３．９４；Ｎ，１５．６３。実験値：Ｃ，６６．８
３；Ｈ，４．０４；Ｎ，１５．４３。
【００４０】実施例３ 位置異性体の製造：１０−アミ
ノ−２−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オ
ン；１１−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン；１０−アミノ−５−（ジメチルアミノ）
−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−７−オン；および１１−アミノ−５−
（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン テトラヒドロフラン１４０ｍＬ中に実施例２の生成物化
合物の混合物９ｇ（２５．１ミリモル）と共に５％パラ
ジウム活性炭を含むパール水素化フラスコを室温で初期
水素圧６０ｐ．ｓ．ｉ．で一夜ふりまぜた。次に４０℃
で１時間加熱した。室温に冷却後、分離した固体と触媒
を集め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で固体が溶解
するまで還流し、触媒は濾去できた。濾液を次に冷却し
た。冷却した濾液から析出した赤色固体を集め、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドから再結晶して位置異性体４種
の混合物を収率３３％で得た。ｍ．ｓ．３２８
（Ｍ+）。 分析：Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏとして計算値：Ｃ，７３．１５；
Ｈ，４．９１；Ｎ，１７．０６。実験値：Ｃ，７２．８
０；Ｈ，５．０６；Ｎ，１６．７０。
【００４１】実施例４ 位置異性体の製造：２−ニトロ
−１０−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベンズイミダ
ゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オ
ン；２−ニトロ−１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ
−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキ
ノリン−７−オン；５−ニトロ−１０−（トリフルオロ
メチル）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ
［ｄｅ］イソキノリン−７−オン；および５−ニトロ−
１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン パール水素化装置内で４−アミノ−３−ニトロベンゾト
リフルオライド（０．１５モル、３０．９ｇ）をメタノ
ール中で６０ｐ．ｓ．ｉ．でラネイニッケル触媒を用い
てジアミンまで水素化した。触媒を濾去した。濾液と３
−ニトロ−１，８−ナフタリンジカルボン酸無水物０．
１５モル（３６．５ｇ）を４８時間１８０℃で加熱し
た。析出した固体をテトラヒドロフランから再結晶して
標記位置異性体４種の混合物を得た。収率４１％。ｍ．
ｓ．３８３（Ｍ+）。 分析：Ｃ19Ｈ8Ｆ3Ｎ3Ｏ3として計算値：Ｃ，５９．５
４；Ｈ，２．１０；Ｎ，１０．９６；Ｆ，１４．８７。
実験値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，２．０２；Ｎ，１１．０
０；Ｆ，１５．００。
【００４２】実施例５ 位置異性体の製造：５−アミノ
−１０−トリフルオロメチル−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オ
ン；５−アミノ−１１−トリフルオロメチル−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン；２−アミノ−１０−トリフルオロメチル
−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−７−オン；および２−アミノ−１１−ト
リフルオロメチル−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン 実施例４の位置異性体４種（４２．１ｇ、０．１１モ
ル）をテトラヒドロフラン９５０ｍＬ中、常温で４時間
６０ｐ．ｓ．ｉ．で触媒として５％パラジウム活性炭８
ｇを用いて水素化した。触媒と溶媒の除去後、標記生成
物はテトラヒドロフラン：メタノール３：１溶液から再
結晶した。収率は７６％であった。ｍ．ｓ．３５３（Ｍ
+）。 分析：Ｃ19Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏとして計算値：Ｃ，６４．５
９；Ｈ，２．８５；Ｎ，１１．８９；Ｆ，１６．１３。
実験値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，２．６１；Ｎ，１１．６
８；Ｆ，１５．８９。
【００４３】実施例６ 実施例４の化合物の分離 実施例４の位置異性体生成物の混合物を勾配を用いる注
意深い分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって各化合
物に分離した。使用した装置はＷａｔｅｒｓ・Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｓのＰｒｅｐ・ＬＣ・Ｓｙｓｔｅｍ・５００
であった。分離した異性体は高精度ＮＭＲ技術で確認し
た。
【００４４】実施例７ ５−アミノ−１０−（トリフル
オロメチル）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベ
ンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オンの製造 ５−ニトロ−１０−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン（４．１５ｇ、０．０１０８モル）をテト
ラヒドロフラン９５ｍＬに溶かした。５％パラジウム活
性炭１ｇを加えて混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．、常温で２
時間水素化した。固体生成物が反応中に分離したのでテ
トラヒドロフランを追加した。混合物を煮沸して熱時濾
過して触媒を除いた。冷後収率５３％の標記化合物を集
めた。ｍ．ｓ．３５３（Ｍ+）。融点２８２〜２８３
℃。 分析：Ｃ19Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏとして計算値：Ｃ，６４．５
９；Ｈ，２．８５；Ｎ，１１．８９。実験値：Ｃ，６
４．５４；Ｈ，２．７２；Ｎ，１１．８７。
【００４５】実施例８ ５−アミノ−１１−（トリフル
オロメチル）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベ
ンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オンの製造 ５−ニトロ−１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン（７．６６ｇ、０．０２モル）をテトラヒ
ドロフラン９０に溶かした。５％パラジウム活性炭１ｇ
を加えて混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．、常温で１．５時間
水素化した。この還元の間に発熱で温度が４５℃になっ
た。混合物を濾過し、生成物と触媒を集め、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で加熱した。反応混合物を熱時濾
過して触媒を除いた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド濾
液を一夜冷却して標記化合物を収率５２％で集めた。融
点２７９〜２８０℃。ｍ．ｓ．３５３（Ｍ+）。 分析：Ｃ19Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏとして計算値：Ｃ，６４．５
９；Ｈ，２．８５；Ｎ，１１．８９。実験値：Ｃ，６
４．６８；Ｈ，３．０８；Ｎ，１１．８７。
【００４６】実施例９ ２−アミノ−１０−（トリフル
オロメチル）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベ
ンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オンの製造 ２−ニトロ−１０−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン（３．５ｇ、９．１ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン９５ｍＬに溶かした。５％パラジウム活性炭
１ｇを加えて混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．、常温で１時間
水素化した。この還元の間に発熱で温度が３５℃になっ
た。触媒を濾去し、濾液を放置して結晶を析出させた。
結晶を集めて標記化合物を収率８８％で得た。融点２７
９〜２８１℃。ｍ．ｓ．３５３（Ｍ+）。 分析：Ｃ19Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏとして計算値：Ｃ，６４．５
９；Ｈ，２．８５；Ｎ，１１．８９。実験値：Ｃ，６
４．４９；Ｈ，３．１６；Ｎ，１１．６３。
【００４７】実施例１０ ２−アミノ−１１−（トリフ
ルオロメチル）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］
ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オンの製造 ２−ニトロ−１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン（４ｇ、１０．４ミリモル）をテトラヒド
ロフラン９５ｍＬに溶かした。５％パラジウム活性炭１
ｇを加えて混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．、常温で１時間水
素化した。触媒を濾去し、濾液を一夜放置した。翌日、
収率６５％の標記化合物を固体として集めた。融点２６
４〜２６５℃。 分析：Ｃ19Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏとして計算値：Ｃ，６４．５
９；Ｈ，２．８５；Ｎ，１１．８９。実験値：Ｃ，６
４．３７；Ｈ，３．０３；Ｎ，１１．７６。
【００４８】実施例１１ 位置異性体の製造：３−ニト
ロ−１０−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン；３−ニト
ロ−１１−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン；４−ニト
ロ−１０−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン；および４
−ニトロ−１１−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，
１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン ４−ニトロナフタリン酸無水物（２４．３ｇ、０．１モ
ル）を酢酸６００ｍＬ中にスラリー化した。４−ニトロ
ナフタリン酸無水物は既知の操作に実質的に従って製造
した。たとえば、Ｌ．Ｊｏｎｅｓなど、Ｃａｎａｄｉａ
ｎ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４
８：３１３２（１９７０）参照。スラリーを加熱還流
し、４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン１４．３ｇ
（０．１モル）を熱酢酸２００ｍＬに溶かして加えた。
５分後、溶液が黒くなり、沈殿が析出し始めた。溶液を
６時間還流し、次に一夜冷却した。褐色の沈殿（２９．
８ｇ）を集めて乾燥した。ｍ．ｓ．３４９（Ｍ+）。 分析：Ｃ18Ｈ8ＣｌＮ3Ｏ3として計算値：Ｃ，６１．８
２；Ｈ，２．３１；Ｎ，１２．０２。実験値：Ｃ，６
２．０４；Ｈ，２．５６；Ｎ，１２．０８。
【００４９】実施例１２ 位置異性体の製造：２−
［（２−メチルプロピル）アミノ］−１０−クロロ−７
Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−７−オン；２−［（２−メチルプロピル）ア
ミノ］−１１−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１
−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン；５−
［（２−メチルプロピル）アミノ］−１０−クロロ−７
Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−７−オン；および５−［（２−メチルプロピ
ル）アミノ］−１１−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン ３−ニトロ−１，８−ナフタリン酸無水物（２４．３
ｇ、０．１モル）をテトラヒドロフラン５００ｍＬ中に
スラリー化した。３−ニトロナフタリン酸無水物は既知
の操作に実質的に従って製造した。たとえば、Ｌ．Ｊｏ
ｎｅｓなど、Ｃａｎａｄｉａｎ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ
・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８：３１３２（１９７０）参
照。このスラリーにｔ−ブチルアルデヒド７．２ｇ
（０．１モル）を加えた。５％パラジウム活性炭５ｇを
加えて混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．で一夜常温で水素化し
た。触媒と溶媒を除いた。３−（２−メチルプロピル）
アミノナフタリン酸無水物を回収し、アセトンで洗っ
た。
【００５０】３−（２−メチルプロピル）アミノナフタ
リン酸無水物（１３．５ｇ、５０ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン１００ｍＬ中のスラリーを加熱還流し、４−
クロロ−ｏ−フェニレンジアミン７．１ｇ（０．０５モ
ル）を加えた。５分後、溶液が黒くなり、沈殿が析出し
始めた。溶液を２１時間還流し、次に放冷した。反応混
合物を次に冷水に注いだ。標記化合物の混合物を次にア
セトンから再結晶した。混合物を集めて乾燥した。ｍ．
ｓ．３７５（Ｍ+）。 分析：Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ3Ｏとして計算値：Ｃ，７０．３
０；Ｈ，４．８３；Ｎ，１１．１８。実験値：Ｃ，７
０．０２；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．９５。
【００５１】実施例１３ 位置異性体の製造：３−（ペ
ンチルアミノ）−９−ニトロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オ
ン；３−（ペンチルアミノ）−１２−ニトロ−７Ｈ−ベ
ンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ
ン−７−オン；４−（ペンチルアミノ）−１２−ニトロ
−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−７−オン；および４−（ペンチルアミ
ノ）−９−ニトロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−
ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン 無水エタノール３００ｍＬに３−ニトロ−１，２−フェ
ニレンジアミン２５ｇ（０．１６モル）と４−クロロ−
１，８−ナフタリン酸無水物３８ｇ（０．１６モル）を
加えた。この混合物を１８０℃に加熱し、この温度に約
１６時間維持した。３−（クロロ）−９−ニトロ−７Ｈ
−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキ
ノリン−７−オン；３−（クロロ）−１２−ニトロ−７
Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−７−オン；４−（クロロ）−１２−ニトロ−
７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イ
ソキノリン−７−オン；と４−（クロロ）−９−ニトロ
−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−７−オンの混合物である固体の沈殿を集
め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬとトリエチル
アミン２５ｍＬの溶液に前記で製造した異性体混合物１
８．１ｇ（０．０５モル）および１−アミノペンタン
８．７ｇ（０．１モル）を加えた。このスラリーを１８
０℃に加熱し、この温度に約１２時間維持した後、反応
混合物を冷水浴に注いだ。固体を集め、アセトンから再
結晶して標記化合物の混合物を収率４７％で得た。ｍ．
ｓ．４００（Ｍ+）。 分析：Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ3として計算値：Ｃ，６８．９９；
Ｈ，５．０３；Ｎ，１３．９９。実験値：Ｃ，６８．７
６；Ｈ，５．１４；Ｎ，１４．２９。
【００５２】実施例１４ 位置異性体の製造：２，１２
−ジアミノ−１０−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ
［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オ
ン；２，９−ジアミノ−１１−クロロ−７Ｈ−ベンズイ
ミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７
−オン；５，９−ジアミノ−１１−クロロ−７Ｈ−ベン
ズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン
−７−オン；および２，１２−ジアミノ−１０−クロロ
−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
イソキノリン−７−オン 無水エタノール４００ｍＬの溶液に３−ニトロ−１，８
−ナフタリン酸無水物（２４．３ｇ、０．１モル）と３
−ニトロ−５−クロロ−１，２−フェニレンジアミン
（１８．８ｇ、０．１モル）とを加えた。この溶液を１
８０℃に加熱し、この温度に約１６時間維持した。位置
異性体２，１２−ジニトロ−１０−クロロ−７Ｈ−ベン
ズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン
−７−オン；２，９−ジニトロ−１１−クロロ−７Ｈ−
ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノ
リン−７−オン；５，９−ジニトロ−１１−クロロ−７
Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソ
キノリン−７−オン；および２，１２−ジニトロ−１０
−クロロ−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ
［ｄｅ］イソキノリン−７−オンの混合物を含む固体の
沈殿を集めた。次に前記で集めた粗製の混合物をテトラ
ヒドロフラン５００ｍＬに懸濁した。このスラリーにパ
ラジウム活性炭１０ｇを加えた。この反応混合物を水素
導通下（６０ｐ．ｓ．ｉ．）に室温に約２時間保った。
スラリーを次に６０℃に加熱し、この温度に約２時間保
った。次に触媒を除き、標記化合物の混合物を含む固体
の沈殿をアセトンから再結晶した。ｍ．ｓ．３３４（Ｍ
+）。 分析：Ｃ18Ｈ11ＣｌＮ4Ｏとして計算値：Ｃ，６４．５
８；Ｈ，３．３１；Ｎ，１６．７４。実験値：Ｃ，６
４．３７；Ｈ，３．５５；Ｎ，１４．９５。
【００５３】表１〜１０は製造し、後記検定に用いた式
Ｉで示される化合物多数の置換パターンを示す。第１列
は化合物が後続する表の中で参照される時の数を与え
る。第２〜５列は多環構造上の位置２、５、１０および
１１の置換基を記載する。第６列は多環構造上の他の置
換を描く。置換基不在の記載はその位置に水素が結合し
ていることを示す。環上の位置は以下に示すように番号
付ける。
【化８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００５４】本発明はまた式Ｉ：
【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、カルボキシ、アミド、置
換アミド、ヘテロ環アミン、ニトロ、ハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒa、−ＣＯ
−ＮＲbＲcおよび−ＮＲdＲe［式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、
ＲdとＲeは水素とＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立
に選ばれる］からなる群から独立に選択されるか；また
は一緒にアルキルイミダゾールまたはベンジル基を形成
し；
【００５５】Ｒ3およびＲ4は水素、ハロ、アミノ、ニト
ロ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、トリフルオロメチ
ルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立に選択さ
れるか；一緒にＣ4〜Ｃ7アリールを形成するが、
【００５６】但し、Ｒ1とＲ2のうち少なくとも１つは水
素でなく；Ｒ3とＲ4のうち少なくとも１つは水素ではな
いものとする］で示される化合物またはその医薬的に許
容し得る塩または溶媒和物の有効量をそのような処置が
必要な哺乳類に投与することを含む哺乳類の感受性新生
物を処置する方法に関する。
【００５７】処置の好適な方法では式Ｉで示される化合
物であってＲ1とＲ2が水素、ジメチルアミノ、メチルア
ミノ、アミノとニトロからなる群から独立に選ばれ；Ｒ
3とＲ4は水素、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリフルオ
ロメチルとアミノからなる群から独立に選ばれたもので
ある化合物を採用する。
【００５８】
【作用】殊に本化合物は卵巣、非小細胞肺、胃、膵臓、
前立腺、腎細胞、乳腺、結直腸、小細胞肺、黒色腫、頭
頚部でのような癌腫およびカポジ肉腫および横紋筋肉腫
のような肉腫を含む固形腫瘍に有用である。これらの化
合物は特にｒａｓ癌遺伝子の活性化で発生した癌腫と肉
腫に対して特に有効であることが判明している。
【００５９】式Ｉで示される化合物の多くは試験管内お
よび生体内モデル試験系の双方を用いて有効な抗新生物
剤であることが証明されている。
【００６０】試験管内および生体内試験系のいくつかに
は、正常ラット腎臓上皮（ＮＲＫＥ）細胞［Ｊ．ＤｅＬ
ａｒｃｏとＧ．Ｊ．Ｔｏｄａｒｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏ
ｆ・Ｃｅｌｌ・Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、９４：３３５
（１９７８）］を採用した。これらのセルラインの貯蔵
培養物はＡｍｅｒｉｃａｎ・Ｔｙｐｅ・Ｃｕｌｔｕｒｅ
・Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得たもので、容易に入手で
きる。両セルラインは１０％の胎仔牛血清を加えた抗生
物質不含高グルコースダルベッコの変法イーグル培地で
増殖させた。
【００６１】ＮＲＫＥセルラインの細胞数を５世代に拡
大し、液体窒素中に保存した。これらの低温保存した細
胞を以下に記載する方法に用いた。全てのセルラインは
標準的細胞培養法を用いて増殖した。Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓ
ｈｎｅｙ、Ｃｕｌｔｕｒｅ・ｏｆ・Ａｎｉｍａｌ・Ｃｅ
ｌｌｓ：Ａ・Ｍａｎｕａｌ・ｏｆ・Ｂａｓｉｃ・Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅ、１２７頁（第２版、１９８７）。全細胞
培養操作は光酸化による損傷を防ぐために金色の螢光光
線下で行った。
【００６２】最初に、ｒａｓKとｒａｓHにより形質転換
したＮＲＫＥ細胞を用いて化合物のｒａｓ形質転換上皮
細胞に対する選択的な細胞毒作用を測定した。最小変動
表現型を持つトランスフォーマントのみを用いた。この
表現型のトランスフォーマントは癌遺伝子のコピー数が
低く、試験管内増殖特性は非形質転換ＮＲＫＥ細胞と同
様である。これらの要件は、化合物が細胞分裂速度に基
づく抗増殖活性よりもその抗腫瘍作用が評価されるよう
に選んだものである。
【００６３】この研究のために、ｒａｓ癌遺伝子をトラ
ンスフォームしたＮＲＫＥ細胞を作るのに用いた操作に
はｖ−ｒａｓK遺伝子とＲＳＶｎｅｏ遺伝子を含むトラ
ンスフォームするヒトｒａｓH遺伝子であるｐＫＳｍａ
［ＡＴＣＣ４１０４８、Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ・ａｎ
ｄ・Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１０８：１６３１〜１６３
７（１９８２）に記載］を含むプラスミドｐＵＣＥＪ
６．６［ＡＴＣＣ４１０３８、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ・ａ
ｎｄ・Ｃｅｌｌｕｌａｒ・Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：１４０
０〜１４０７（１９８５）に記載］を用いた。これらの
プラスミドはＡｍｅｒｉｃａｎ・Ｔｙｐｅ・Ｃｕｌｔｕ
ｒｅ・Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍ
ａｒｙｌａｎｄから得たもので、公衆は自由に入手でき
る。ＮＲＫＥ細胞は癌遺伝子にプラスしてＲＳＶｎｅｏ
遺伝子を標準的な燐酸カルシウム共沈殿およびネオマイ
シン抵抗性選択法を用いて共トランスフォームした。た
とえばＬ．Ｇ．Ｄａｖｉｓなど、Ｂａｓｉｃ・Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ・ｉｎ・Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ・Ｂｉｏｌｏｇｙ、
２８５頁（１９８６）参照。ｎｅｏ遺伝子はネオマイシ
ンとその同族体のような抗生物質に対する抵抗性を与え
る。
【００６４】形質転換とネオマイシン同族体である抗生
物質Ｇ４１８（ゲネチシン）を用いる選択の約１４日後
に、リングクローニング法によってコロニーを分離し
た。Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、上記参照。クローンをＧ４１８
を添加した培地中で細胞数を４世代拡大してから液体窒
素中に貯蔵した。
【００６５】クローン約５０個を以下に記載する試験管
内細胞毒性と生体内抗腫瘍試験に用いるためのいくつか
の点で評価した。ｖ−ｒａｓK遺伝子でトランスフォー
ムしたクローンＫＮＲＫ［ＡＴＣＣ・ＣＲＬ１５６９、
Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．、１３：２５４〜２５２（１
９７１）に記載］およびヒトｒａｓH遺伝子でトランス
フォームしたＥＪ／１．２−ＮＲＫＥを試験管内細胞毒
性と生体内抗腫瘍試験に用いた。これらのクローンは安
定に組込まれた３ないし４個の癌遺伝子コピーを持って
いる。これらの細胞の試験管内倍増時間は２４時間で、
ＮＲＫＥと同じである。
【００６６】雌のＣＤ１ｎｕ／ｎｕヌードマウスに１×
１０6細胞の皮下移植３日後に副腎癌腫ができた。これ
らの腫瘍は倍増時間２４時間で増殖した。対照的に原Ｎ
ＲＫＥ細胞１０8個皮下移植１年後までにはヌードマウ
スに腫瘍はできなかった。
【００６７】試験管内細胞毒性試験 式Ｉで示される化合物を抗腫瘍活性について癌遺伝子を
根拠とする較差細胞毒性検定をした。この検定で化合物
の癌遺伝子トランスフォームした細胞に対する細胞毒作
用を非トランスフォーム親上皮細胞に対する作用に比較
して測定した。化合物の評価のために、ルイス肺癌腫を
ネズミの対照腫瘍として用いた。この腫瘍は新制癌剤の
スクリーニングに普通に用いられている。
【００６８】較差細胞毒性検定は癌遺伝子蛋白と直接に
相互作用する化合物を確認できるが、もっと重要なのは
それが癌遺伝子によって活性化または促進されている生
化学的経路を阻害する化合物を見出すように設計されて
いることである。両者の場合の阻害活性はトランスフォ
ームされた細胞に特異的なものであろう。
【００６９】較差細胞毒性検定に用いた操作を要約する
と以下の通り。細胞懸濁液をトリプシン解離で作製し、
細胞を１２穴培養皿の各穴に接種した。３個づつの穴の
群を培地対照群、薬品媒体対照群と薬品処理群に類別し
た。接種１日後、培地を媒体または薬品を含む培地と交
換し、培養物をさらに５日間インキュベートした。媒体
または薬品との接触後、培養物を洗い、固定し、修正Ｍ
ａｌｌｏｒｙ染色を行った。Ｋ．Ｃ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ
ｏｎなど、Ｓｔａｉｎ・Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、３５：
３１３（１９６０）。
【００７０】コロニー数とコロニー面積をＡｒｔｅｋ・
Ｓｙｓｔｅｍ・Ｃｏｒｐ．、Ｆａｒｍｉｎｇｔｏｎ、Ｎ
Ｙ（Ａｒｔｅｋ・ｍｏｄｅｌ・９８２イメージアナライ
ザー）が製造しているようなイメージアナライザーで測
定した。化合物の殺細胞作用は標準的な技術を用いてコ
ロニー数から求めた。Ｔ．Ｔ．ＰｕｃｋとＰ．Ｉ．Ｍａ
ｒｃｕｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ・Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０３：６５３（１９５
６）。コロニー面積はコロニー数で補正して化合物の細
胞増殖抑制活性を測定するために用いた。
【００７１】下記表１１に一連の試験管内細胞毒性研究
の結果の一例を記す。第１列は前記表１に詳記した化合
物番号を示す。これらの初期のスクリーニングでは、各
異性体をまず公知方法を用いて分離できたのであるが、
通常は異性体混合物を用いた。第２、３および４列には
種々のベンズイミダゾベンズイソキノロンの相対的な細
胞毒性を示す。負の対照板におけるコロニー数を前記３
セルライン、正常ラット腎臓上皮細胞（ＮＲＫＥ）、ｒ
ａｓKでトランスフォームしたラット腎臓上皮細胞（Ｋ
ＮＲＫ）およびよく研究されているルイス肺癌腫（３Ｌ
Ｌ）のための処置板におけるコロニー数との比較で数え
て細胞毒性を測定した。特段の記載がなければ、処置標
本はすべて３３μＭ濃度のベンズイミダゾベンズイソキ
ノロンと接触させた。
【表１１】表１１ ベンズイミダゾベンズイソキノロン
の較差細胞毒性の試験管内評価 +：は化合物の混合物を用いたことを示す（たとえば、
５６〜５９は化合物第５６、５７、５８と５９の混合物
を用いたことを示す）。++ ：は化合物９と６４の等モル混合物を用いたことを示
す。 *：被検化合物が濃度３．３μＭで存在したことを示
す。
【００７２】この第一次スクリーニングでかなりの殺細
胞活性を示した化合物のみを下記動物腫瘍モデルで評価
した。５０％殺細胞濃度（ＬＣ50）を測定し、正常上皮
細胞に対するＬＣ50値を腫瘍細胞に対するＬＣ50値で除
して細胞毒性の較差指数を求めた。化合物が持つ腫瘍細
胞に対する選択的毒性の量を算出するために較差指数を
用いた。この研究の一例を表１２に示す。
【表１２】表１２ ＮＲＫＥとＫＮＲＫに対する化合物
３４〜３７の各異性体とその混合物の較差毒性 *：較差指数＝ＬＣ50ＮＲＫＥ／ＬＣ50ＫＮＲＫ。+ ：記載した範囲の化合物の混合物を示す。
【００７３】生体内抗腫瘍検定 雌ＣＤ１ｎｕ／ｎｕヌードマウスをＣｈａｒｌｅｓ・Ｒ
ｉｖｅｒｓ，Ｉｎｃ．から入手した。使用した動物処理
操作はこの分野で標準的なものである。たとえばＲ．
Ｌ．Ｍｅｒｒｉｍａｎなど、Ｃａｎｃｅｒ・Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ、４９：４５０９（１９８９）参照。要約すれ
ば、動物をプラスチック製シューボックス型飼育ケージ
に入れてマイクロアイソレーターを被せた。動物のすべ
ての食餌、水、床敷およびケージは殺菌した。食餌と水
は自由摂取させた。
【００７４】動物のすべての取扱は無菌操作と１００％
排気、垂直層流、ＨＥＰＡ濾過フード中で行った。充分
な腫瘍増殖を保つために４および６週齢のマウスのみを
用いた。Ｍｅｒｒｉｍａｎなど、上記。
【００７５】ＮＲＫＥ細胞のｒａｓ癌遺伝子トランスフ
ェクションで得たトランスフォームした細胞（ＫＮＲ
Ｋ）を雌ＣＤ１ｎｕ／ｎｕマウス内で異種移植腫瘍とし
て増殖させた。試験管内で１７世代増殖したトランスフ
ォーム細胞を異種移植定着のために用いた。
【００７６】動物腫瘍モデルを用いて較差細胞毒性検定
で殺細胞活性を示した化合物の抗腫瘍活性をさらに評価
した。第一乳腺から約１ｃｍに１×１０6細胞を皮下移
植して腫瘍を開始した。移植後、マウスを乱数化して一
群７から１０匹の処理群に分けた。腫瘍移植後最初の１
日から、マウスに毎日１０日間薬剤を通常腹腔内に投与
した。
【００７７】１１日目に本質的にＪ．Ｆ．Ｗｏｒｚａｌ
ｌａなど、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ・Ｎｅｗ・
Ｄｒｕｇｓ、８：２４１〜２５１（１９９０）記載した
ようにマイクロコンピューターに接続したディジタルエ
レクトロンカリパーを用いて腫瘍塊を計測した。腫瘍重
量は測定値から下式を用いて算出した。
【数１】 あるいは、腫瘍重量はＴｏｍａｙｋｏと協力者が教示し
た操作を用いて算出することもできる。Ｍ．Ｍ．Ｔｏｍ
ａｙｋｏとＣ．Ｐ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｃａｎｃｅｒ・
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ・ａｎｄ・Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ、２４：１４８（１９８９）。
【００７８】同数のマウス対照群少なくとも１群を同容
の担体のみで処理した。腫瘍増殖阻止百分率を薬剤処理
動物の腫瘍量と対照群動物の腫瘍量との比率から算出し
た。全動物を処理の開始時と終了時に体重を測定して腫
瘍増殖阻害の原因が体重減少かどうかを調べた。
【００７９】表１３はＫＮＲＫ異種移植モデルを用いる
生体内テストの型の一例を示す。実施例３４〜３７の化
合物の混合物を第２列に詳記した３経路の一つで投与し
た：腹腔内（ＩＰ）；経口（ＰＯ）；または皮下（Ｓ
Ｃ）。第３列は化合物の投与量を体重キログラム当りミ
リグラムで示す。第４列は腫瘍増殖阻止百分率を示す。
第５列は実験中に死亡マウス数を群の動物総数との比較
で示す。
【表１３】表１３ 種々の投与経路を用いる化合物３４
〜３７の生体内抗腫瘍活性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 経路 用量 阻害率 毒性／総数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＩＰ １５０ ９５± ６ ０／ ９ ＩＰ ３００ ９８± ６ ２／１０ ＰＯ １５０ ６７±１９ ０／１０ ＰＯ ３００ ８９±１０ ０／１０ ＳＣ １５０ ８９± ９ ０／１０ ＳＣ ３００ ９５± ６ ０／１０ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００８０】表１４は前記ＫＮＲＫ異種移植モデルを用
いる別の生体内研究を示す。この研究では種々の化合物
を用いて本発明化合物の抗新生物活性を証明した。
【表１４】表１４ ＫＮＲＫ異種移植モデルによるベン
ズイミダゾベンズイソキノロンの抗腫瘍活性 +：化合物の範囲（たとえば３４〜３７）は記載範囲異
性体の混合物を示す。
【００８１】マウスと試験管内での実験結果は式Ｉで示
される化合物多数は腫瘍増殖を抑制するために有用で効
果的な抗新生物剤であることを証明した。
【００８２】本発明はまた式ＩまたはＩＩで示される化
合物の感受性新生物の処置のために有効量を適当な医薬
的担体、希釈剤または添加剤とともに含む医薬的製剤に
関する。これらの製剤は感受性新生物に罹っている哺乳
類の処置に有用である。これらの化合物は経口、直腸、
経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内を含む種々の経路で
投与できる。これらの化合物は注射、経口製剤の双方で
有効である。そのような組成物は医薬の分野で公知の方
法で製造され、少なくとも一つの活性化合物を含む。
【００８３】本発明の医薬的組成物は活性成分として式
ＩおよびＩＩで示される化合物を医薬的に許容し得る担
体とともに含む。本発明の医薬組成物を製造するには活
性成分を普通は添加剤と混合し、添加剤で希釈し、また
はカプセル、分包包装、紙または他の容器のような担体
中に封入する。添加剤が希釈剤の役割をする時には、活
性成分のための基剤、担体または媒体の役目をする固
体、半固体または液体であってもよい。そこで、組成物
は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装、オブラー
ト剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ
剤、エアロゾール剤（固体としてまたは液体の媒体
中）、例えば１０％重までの活性化合物を含む軟膏剤、
軟または硬カプセル剤、坐剤、無菌注射剤、無菌包装粉
末などの型をとることができる。
【００８４】製剤を製造するに当り、他の成分と混合す
る前に適当な粒径を得るために活性化合物の粉砕が必要
かもしれない。活性化合物が実質的に不溶性なら通常２
００メッシュ以下に粉砕する。活性化合物が実質的に水
溶性なら通常製剤中で均一に分布するように、たとえば
約４０メッシュに粉砕して、粒径を調節する。
【００８５】適当な添加剤の例には乳糖、デキストロー
ス、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラ
ビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シラップおよ
びメチルセルロースを含む。この製剤はさらにタルク、
ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢剤；
湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピルのような保存剤；甘味剤および芳香剤
を含むことができる。本発明の組成物は当分野で公知の
操作を用いて患者に投与後、活性成分の急速、定常的ま
たは遅延放出ができるように製剤化できる。
【００８６】組成物は好ましくは各用量が活性成分約５
から約５００ｍｇ、普通は約２５から約３００ｍｇを含
む単位用量剤型に製剤化される。「単位用量剤型」はヒ
トまたは他の動物用の単位用量に適し、各単位が所期の
治療効果を示すように計算された量の活性物質を適当な
医薬的添加剤と共に含む物理的に区別された単位を示
す。
【００８７】この活性化合物は用量の広い範囲で有効で
ある。例えば、日用量は正常には約０．５から約６００
ｍｇ／体重ｋｇの範囲に入る。ヒト成人の処置では約１
から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単回または分服用量が好
適である。しかし、実際に投与される化合物の投与量は
処置すべき病状、選択された投与経路、実際に投与され
る化合物、年齢、体重、各患者の反応および患者の症状
の重篤度などを含む関連する状況に照らして医師が決定
するもので、前記用量範囲は如何なる意味でも本発明の
範囲の限定を意図するものではないことは理解されよ
う。
【００８８】製剤例１ 下記成分を含む硬ゼラチンカプ
セルを製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル） １０−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベン ズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ ン−７−オン ２５０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルニ５６０ｍｇ重
を封入する。
【００８９】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る。成分 量（ｍｇ／錠剤） １１−アミノ−２−（メチルアミノ）−７Ｈ−ベンズ イミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン −７−オン ２５０．０ 微結晶セルロース ４００．０ コロイド二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 成分を混合し、打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤とする。
【００９０】製剤例３ 下記成分を含む乾燥粉末吸入剤
を製造する。 活性成分を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に充
填する。
【００９１】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤
を以下のように製造する。成分 量（ｍｇ／錠剤） １１−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベン ズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ ン−７−オン ６０．０ｍｇ 澱粉 ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉とセルロースを米局方２０番篩を通し、
完全に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン
水溶液と混合した後、米局方１６番篩を通す。得られる
顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米局方１６番篩を通す。
予め米局方３０番篩を通したナトリウムカルボキシメチ
ル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒
に加え、混合後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇの錠剤
を得る。
【００９２】製剤例５ 薬剤各８０ｍｇを含むカプセル
剤を以下のように製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル） ２−アミノ−１０−（クロロ）−７Ｈ−ベンズイミダ ゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７− オン ８０．０ｍｇ 澱粉 １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １９０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、１９０ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００９３】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のように製造する。成分 量 ２−ニトロ−１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ− ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキ ノリン−７−オン ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２０００ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２ｇ容坐剤金型に注入し、放冷する。
【００９４】製剤例７ 各５ｍＬ用量当り活性成分５０
ｍｇを含む懸濁剤を以下のように製造する。成分 量 ３−メチルアミノ−１０−（フルオロ）−７Ｈ−ベン ズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ ン−７−オン ５０．０ｍｇ キサンタンゴム ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ ｇ 安息香酸ナトリウム １０ｍｇ 芳香剤 適量 着色料 適量 精製水を加えて合計 ５．０ｍＬ 薬剤、ショ糖とキサンタンガムを混合し、米局方１０番
篩を通し、予め造っておいた微結晶セルロースとナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。
安息香酸ナトリウム、芳香剤と着色料を水でうすめて撹
拌しながら加える。水を加えて所定の容量とする。
【００９５】製剤例８ 薬剤１５０ｍｇを含むカプセル
剤を以下のように製造する。成分 量（ｍｇ／カプセル） ５−ジメチルアミノ−１１−（トリフルオロメチル） −７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ ］イソキノリン−７−オン １５０．０ｍｇ 澱粉 ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ５６０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、米国局方篩２０番を通し、５６０ｍ
ｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００９６】製剤例９ 静脈注射剤を以下のように製造
する。成分 量（ｍｇ／カプセル） １１−アミノ−５−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベン ズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリ ン−７−オン ２５０．０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 上記成分の溶液を１ｍＬ／分の速度で処置の必要な対象
に静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェラルド・バール・グリンディ アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・セブンティセ ブンス・ストリート5223番 (72)発明者 エドワード・ラルフ・ラバニノ アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、ロメル・ドライブ4010番 (72)発明者 ロナルド・リン・メリマン アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5246番 (72)発明者 ジェラルド・オーストン・プーア アメリカ合衆国46151インディアナ州マー ティンズビル、オールド・ムーア・ロード 1065番 (72)発明者 チュアン・シー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ペブル・ポイント・パス12532番 (72)発明者 ロバート・アラン・スウィフト アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、アシュレイ・レイン11229番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ5およびＲ6は水素、カルボキシ、アミド、置換アミ
    ド、ヘテロ環アミン、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1
    〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｃ1
    〜Ｃ3アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒf、−ＣＯ−ＮＲgＲh
    および−ＮＲiＲj［式中、Ｒf、Ｒg、Ｒh、ＲiとＲjは
    水素および分枝状、直線状または環状であるＣ1〜Ｃ6ア
    ルキルからなる群から独立に選択される］からなる群か
    ら独立に選択されるか；または一緒にアルキルイミダゾ
    ールまたはベンジル基を形成し；Ｒ7およびＲ8は水素、
    ハロ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、メチルアミ
    ノ、トリフルオロメチルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからな
    る群から独立に選択されるか；または一緒にＣ4〜Ｃ7ア
    リールを形成するが；但しＲ5およびＲ6のうち少なくと
    も一つは水素ではなく、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも
    一つは水素でなないものとする］で示される化合物また
    はその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一つは−
    ＮＨ2、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびトリフルオロメ
    チルからなる群から選ばれたものである請求項１の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも一つは−
    ＮＲiＲjよびハロからなる群から選ばれたものである請
    求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 １０−アミノ−２−（ジメチルアミノ）
    −７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］
    イソキノリン−７−オン、１１−アミノ−２−（ジメチ
    ルアミノ）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ａ］ベン
    ズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オン、１０−アミノ−５
    −（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１
    −ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７−オンおよび１
    １−アミノ−５−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ベンズイ
    ミダゾ［２，１−ａ］ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−７
    −オンからなる群から選ばれた請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 活性成分として式： 【化２】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は水素、カルボキシ、アミド、置換アミ
    ド、ヘテロ環アミン、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1
    〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｃ1
    〜Ｃ3アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒa、−ＣＯ−ＮＲbＲc
    および−ＮＲdＲe［式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdとＲeは
    水素および分枝状、直線状または環状であるＣ1〜Ｃ6ア
    ルキルからなる群から独立に選択される］からなる群か
    ら独立に選択されるか；または一緒にアルキルイミダゾ
    ールまたはベンジル基を形成し；Ｒ3およびＲ4は水素、
    ハロ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、メチルアミ
    ノ、トリフルオロメチルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルからな
    る群から独立に選択されるか；または一緒にＣ4〜Ｃ7ア
    リールを形成するが、 但しＲ1およびＲ2の少なくとも一つは水素ではなく、Ｒ
    3およびＲ4のうち少なくとも一つは水素ではないものと
    する］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る
    塩または溶媒和物を適当な医薬的添加剤と組合せて含む
    抗癌製剤。
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