JPS6225670B2 - - Google Patents

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JPS6225670B2
JPS6225670B2 JP53043766A JP4376678A JPS6225670B2 JP S6225670 B2 JPS6225670 B2 JP S6225670B2 JP 53043766 A JP53043766 A JP 53043766A JP 4376678 A JP4376678 A JP 4376678A JP S6225670 B2 JPS6225670 B2 JP S6225670B2
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formula
compound
indole
hydrogen atom
group
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JP53043766A
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Bisaguni Emiiru
Deyukurotsuku Kureiru
Ribaru Kurisuteian
Tanbuuran Pieeru
Uendorin Furansowaazu
Sharuman Jankuroodo
Montaanie Rutsuku
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ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU
Original Assignee
ANBAARU AJANSU NASHIONARU DO BARORIZASHION DO RA RUSHERUSHU
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Publication date
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Publication of JPS6225670B2 publication Critical patent/JPS6225670B2/ja
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドールおよびその製造方法に関するもの
である。 さらに本発明はジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，
４―ｆ〕インドールを含む医薬に関するものであ
る。９メトキシ―エリプチシン、そのｏ―脱メチ
ル誘導体、特に２―Ｎ―メチル―９―ヒドロキシ
イ―エリプチシウムのアセテートは、癌治療の分
野において、極めて興味深い治療の効果を持つて
いることが知られている。これらの化合物は一般
式IaとIbに示される、ピリド〔４，３―ｂ〕カル
バゾールである： （式中のＲは、CH3又はＨを表わす）。 これら公知例については、次を参照されたい。 ペツク、ゴース、ヨング、クロス、パウレツチ
（J.B.LEPECQ、C.GOSSE，NGUYEN DAT
XUONG，S.CROS，C.PAOLETTI）によるキヤ
ンサーリサーチ（Cancer Research）36P.3067〜
P.3076（1976） 同J.B.LEPECQ，C.GOSSE，NGUYEN DAT
XUONG，C.PAOLETTI：セ、アール、アカデ
ミ サイエン（C.R.Acad，Sci），Paris Se′rie
Ｄ281P.1365（1975） 本発明者らは、新しい化合物ジピリド〔４，３
―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドールを発見した。こ
れらは上述のものと同様に癌治療の分野におい
て、興味深い治療上の効果をもつている。 本発明におけるジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，
４―ｆ〕インドールは次の式（）で規定され
る。 （式中R′1は水素原子、水酸基、アルキル基、
特に低級アルキル基、アルキチオ基又はアルコキ
シ基、塩素等のハロゲン原子、又はアミノ基、
R′2は水素原子又は低級アルキル基、特にメチル
基である。） 本明細書中でいう“低級アルキル基”とは、炭
素原子が１個から３個のもの、特にメチル基をさ
す。 適当なアミノ基としては次の化学式があげられ
る。 この式中のｎは１と４の間であり、R′6は水素
又は低級アルキル基、例えばCH3を表わす。そし
てR′4とR′5は同一でも、相異してもよく、いずれ
も水素原子又は低級アルキル基を表わす。特に
R′4とR′5は、同一のものとすることが好ましく、
水素原子、メチル基又はエチル基とすることが好
ましい。 さらに本発明は式（）で示されるジピリドイ
ンドールの異性体、互変体ならびに医薬上受入れ
られるジピリドインドールの塩をも包含する。 又、本発明はジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４
―ｆ〕インドールの製造方法に関するものであ
る。 本発明による製造方法は、 １ ６―アミノイソキノリンを３―ニトロ―４―
クロロピリジンと反応させ、６―〔（3′―ニト
ロピリジル）―4′―アミノ〕イソキノリンをつ
くる工程、 ２ 生成した、前記のイソキノリンを水素添加し
て対応するアミノ化合物をつくる工程、 ３ 生成した上記アミノ化合物と亜硝酸ナトリウ
ムを反応させ、対応するトリアゾロピリジンを
つくる工程、 ４ ３）で得たトリアゾロピリジンを、変化させ
て、ジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕イ
ンドールをつくる工程、 ５ 場合によつて、医薬上受入れられるジピリド
インドールの塩をつくる工程とを含んでなる。 本発明の製造方法は、次の反応式によつて表わ
される。 本発明製造方法においては出発材料として３―
ニトロ―４―クロロピリジン（式）と、６―ア
ミノイソキノリン（式）を用いる。 工程 １ 本発明方法の第１工程は、３―ニトロ―４―ク
ロロピリジン（式）と、６―アミノイソキノリ
ン（式）とを縮合させるものである。この縮合
工程は、当業界によく知られている種々の方法に
よつて行なうことができる。この工程は同工程に
用いる６―アミノイソキノリンの置換基R′1とR′2
の性質に応じて定める。 出発材料の６―アミノイソキノリンが水酸基を
含んでいない場合工程１は次の如くして行う。 ６―アミノイソキノリンを適当な中性溶媒たと
えば１，２―ジメトキシ―エタンなどで、溶解さ
せる。そして、塩酸のような無水の酸性溶液を無
水の溶媒の中に加え、次に３―ニトロ―４―クロ
ロピリジンを加える。できた反応混合物を還流下
で、反応体のひとつが完全に消失するまでおいて
おく。これは薄層クロマトグラフイーによつて測
定することができる。次にこの溶媒を蒸発させ
る。 ６―アミノイソキノリンが１個の水酸基を持つ
ている場合は、常温中でこの反応を行うのが望ま
しい。出発化合物は、ジメチルホルムアミドなど
の不活性溶媒の中で溶解する。２つの出発物質の
溶液の混合によつて得られた反応性の混合物を常
温で放置し、シリカゲルの薄層のクロマトグラフ
イーで出発化合物が見えなくなつたら、放置をや
める。次いでできた沈澱を従来の方法で回収す
る。 ２つの出発化合物は、同じモル量またはほぼ同
じモル量で使用すると有利である。 工程 ２ すでに第１工程で述べた方法によつてできた６
―〔（3′―ニトロピリジル）―4′―アミノ〕イソ
キノリンの水素添加がこの第２工程である。この
水素添加は例えばパラジウム活性炭などの水素添
加触媒の存在下において行う。６―〔（3′―ニト
ロピリジル）―4′―アミノ〕イソキノリンを酢酸
などの有機溶剤の中で溶解する。この溶液に適量
のパラジウム活性炭を加え、理論量の水素を吸収
するまで水素ガス雰囲気中で撹拌する。次に触媒
はろ過によつて取除く。ろ液は蒸発し、ろ過残留
物は、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、キシレンなどの有機溶剤の中で再結晶させ
る。 工程 ３ この工程は６―〔（3′―アミノピリジル）―
4′―アミノ〕イソキノリン（式）を亜硝酸ナト
リウムで処理することによりトリアゾロピリジン
を製造する工程である。それは、次の方法で行う
と有利である。６―〔（3′―アミノピリジル）―
4′―アミノ〕イソキノリンを酢酸などの有機酸中
で溶解し生成した混合物を０℃くらいまで冷却す
る。次いで最小量の水にとかした亜硝酸ナトリウ
ムの水溶液を徐々に加える。反応混合物が再び常
温にもどるまで撹拌する。生成した沈澱物を洗浄
し、従来の方法で乾燥させる。 工程 ４ 工程３によつて生成したトリアゾローピリジン
をジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インド
ールに転換させるのが、本発明の第４工程であ
る。この転換の途中で、トリアゾロ環が開き、又
環化がおこり式に示したジピリドインドールが
形成される。この工程は既に述べた転換をうなが
すために十分に高い沸点を有するパラフインかフ
エナントレンなどの不活性媒体の中で行う。 一般には320℃〜350℃の温度で処理がおこなわ
れる。 この工程４の生成物の例を以下に説明する。 かくして得たジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４
―ｆ〕インドールを医薬的に受入れられる塩に変
化させる。 医薬的に適当とみなされる塩をつくるために当
業界に公知な適当な媒体を使うことが重要であ
る。たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、コハク
酸、乳酸、酢酸、リン酸、その他一般にかかる塩
を形成するのに使用されているその他の酸を用い
ることができる。 本発明の方法における有利な工程の反応式を以
下に説明する。 反応工程 １ この工程は前述したジピリド―インドール（式
）の製造に関するものである。式中のR′1は水
素原子で、R′2はアルキル基、たとえばメチル基
などである。この反応工程は、次にあげる反応式
によつて示される。式の化合物中のR′2はメチ
ル基である。 この反応工程を実施例１〜４に対して示す。 反応工程 ２ この工程は、前述したジピリドインドール（式
）（式中のR′1が水酸基、R′2が水素又は低級ア
ルキル基）の製造に関するものである。 後に述べる実施例について反応式中の19から26の
化合物は、この工程によつて合成される。19から
26の化合物中、R′2＝Ｈであり、Ｒは次のように
規定される。
【表】
【表】 この工程において、式15の生成物ができる。こ
れを本発明方法の出発物質とする。又その互変体
(15a)を次に示す。 反応系中の式12のケイ皮酸から、まず対応する
アジド化物(13)をつくる。次に環化して対応する
イソキノロンをつくり、最後にアミノ基の保護基
をとりのぞき５―メチル―６―アミノイソキノロ
ン(15)をえる。次にＲが水酸基のXIXの本発明化
合物を得るために、前に述べたような工程２の操
作を行う。この化合物の水酸基を塩素原子、次に
示す様なアミノ基で置換して19から26の化合物を
得ることができる。
【表】 工程２の出発物質としてつかわれるケイ皮酸(12)
は違う方法で製造することができる。以下に式12
のケイ皮酸の製造に適した３つの過程を述べる。
〔工程(a)から(c)〕 工程 (a) R′2は前で限定したものとする。 この作業で、ケイ皮酸(12)は、２―メチル―３―
アミノベンゾニトリル(10a)から得ることができ
る。この化合物(10a)のアミノ基を10bの化合物を
つくるためにアセチルアミノ基に変化させる。次
に２―メチル―３―アセチルアミノベンゾニトリ
ルのシアノ基を化合物(11)をつくるために、アルデ
ヒド基に変化させ最後に化合物のアルデヒド基と
マロン酸を縮合させて式(12)のケイ皮酸を形成す
る。この工程は後の実施例５で説明する。次に工
程(b)の反応式を下に示す。 工程 (b) R′2は前に限定したものとする。 この工程は、２―メチル―３―ニトロアニリン
(30)を（２―メチル―３―ニトロフエニル）クロ
ロプロピオン酸(31)に変化させ、さらにこの化合
物からHClをとり除くことにより２―メチル―３
―ニトロケイ皮酸(32)に変化させる。次いでこの
化合物のニトロ基をアミノ基の状態(33)を経なが
ら、アセチルアミノ基に変化させて式(12)の化合物
を形成する。この工程は後の実施例13で説明す
る。 工程 (c) この工程は、R′2が―CH3である化合物12の製
造に適している。 この工程は式(A)の化合物のクロロメチル基が、
化合物(B)でアルデヒド基に変化し、(C)のケイ皮酸
をつくるためにアルデヒド基をマロン酸と縮合さ
せ、化合物(C)のニトロ基をアミノ基（化合物Ｄ）
に還元する。このアミノ基をアセチルアミノ基に
転換して(12)の化合物をつくる。この工程は後に実
施例12において説明する。 前に述べた工程２と工程(a)、(b)、(c)でできた中
間生成物はこれらの異性体や互変体とともに本発
明の一部をなす。 本発明の新規化合物の中には特に次のものをあ
げることができる。 ― ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドール ― ２，５，９，11―テトラメチルジピリド
〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドリニウムア
セテート ― ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドールアセテート ― ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドールジハイドロクロライ
ド ― １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５―メチ
ルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕イン
ドール ― １―クロロ―５―メチルジピリド〔４，３―
ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール ― １―（γ―ジエチルアミノプロピル）アミノ
―５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４
―ｆ〕インドール ― １―（γ―ジメチルアミノプロピル）アミノ
―５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４
―ｆ〕インドール ― １―（β―ジメチルアミノエチル）アミノ―
５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドール ― １―〔α―メチル（δ―ジエチルアミノブチ
ル）アミノ〕―５―メチル―ジピリド〔４，３
―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール ― １―〔（γ―アミノ―プロピル）アミノ〕―
５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドール ― １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５，11―
ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドール 本発明は抗腫瘍剤にも関するものである。式
の化合物は顕著な治療上の効果を有し薬学的に適
当とみなされる賦形剤とともに用いる。本発明に
よる薬学的組成物は静脈内又は筋肉内に注入でき
る溶液の形で提供できる。 本発明による化合物の抗腫瘍剤としての効果は
Ｌ―1210を移殖した実験にもとづいた白血病の治
療によつて明らかになつた。この白血病は臨床実
験において、今まで使われ、そして現在使われて
いる多くの化合物を選別することができた。
〔ZUBROD C.G，プロク・ナシヨナル・アカデミ
ー・サイエンス（Proc・Nat・Acad・Sci.）1972
69 p.1042〜1047とSCHEPARTZ SA
SCREENING，1971キカンサー・シエモトール
（CANCER Chemother・Rep.）Part3 Vol.2p・
２〕 この白血病は、はつかねずみCBD1〔C57B16×
DBA／２〕F1に腹腔内注射して腹水の形で培養
された。試験すべき薬剤を細胞移殖後一日位のの
ち、腹腔内に注射した。結果はKESSEL他
（Cancer Res.1971，31，1883〜1887）によつて
生き残る時間の増加率又、増殖によつてこわされ
た細胞の数によつて明らかにされた。（動物の生
存は注入された細胞の数に比例する。） 本発明者らは本発明による化合物のフリエンド
（Friend）のウイルスによる白血病〔J.Exp.
Med.1957―105―307―318〕に対する抵抗力も研
究した。そして本発明化合物が抗菌性であり、抗
腫瘍性であることを明らかにした。MOLONEY
〔Nat・Cancer.Inst.Monograph22，139―142
1966〕による肉腫拡大の研究は本発明化合物が抗
菌性と抗腫性をもつものであることを明らかにし
ている。 有毒の量、生物体中の高い有毒性つまり致死量
LD100とLD50も明らかにした。 本発明化合物は、0.2〜10μＭのあいだの濃度
で細胞毒になることがわかつている。本発明化合
物21は現在抗腫剤として使用されているものと同
じかあるいはそれ以上のききめがある。 以下本発明を各実施例について説明する。すべ
ての温度は℃で表わしてある。 実施例 １ ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドール（式８の化合物）の
製造 Ａ―５，８―ジメチル―６―〔（3′―ニトロピ
リジル）4′―アミノ〕イソキノリン（式５〕 ５，８―ジメチル―６―アミノイソキノリン
（式４）36gを１，２―ジメトキシ―エタン1.5
の中で溶かした。３―ニトロ―４―クロロピリジ
ン（式３）を33.14g加える。次に4.362Mに滴定
されたエーテルの中に塩酸の溶液95.85mlを入れ
る。（アミノイソキノリン（式３）に対して２モ
ルにあたる） 192時間還流して暖めた後、溶媒は蒸発させて
しまい残留物は1.5の水に導入し１時間かきま
ぜ、次いで不溶性沈澱を別して３―ニトロ―４
―ハイドロキシ―ピリジン1.7gを得る。 PHメータで確かめながら、少しずつ炭酸カリウ
ムの水溶液を加える。PH４からあらわれた沈澱を
PH5.5になつたところで別する。乾燥後ベンゼ
ンの中で再結晶させ、このようにして17.6g、
28.6％の黄色の微結晶が得られる。融点は206℃
である。 分析：C16H14N4O3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 65.29 4.80 19.04 実験値％ 65.09 4.81 18.80 PH10まで母液をアルカリ化しながら、13g、36
％のアミノイソキノリンをえる。（式４）融点149
℃である。（但しこれは結晶化された後のもの。） Ｂ―５，８―ジメチル―６〔（3′―アミノピリ
ジル）―4′―アミノ〕イソキノリン（式６） ニトロ基を含む誘導体（式５）20gを１の無
水エタノールに溶解した。この溶液に10％のパラ
ジウム活性炭2gを加え、常温、常圧で理論量の
水素を吸収するまで水素ガス下で、これらをかき
まぜた。触媒をろ過した後、溶媒は蒸発させ残留
物はエタノールの中で再結晶させた。うす茶色の
結晶16gを得た。融点は235゜〜250℃である。 分析：C16H16N4，1/2C2H5OH Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 71.05 6.66 19.50 実験値％ 70.78 6.77 19.18 Ｃ―１―〔6′―（5′，8′―ジメチルイソキノロ
イル〕トリアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン（式
７） 式(6)のアミン16.8gを300mlの酢酸に溶解し、０
℃まで冷却し、この溶液に4.83gの亜硝酸ナトリ
ウムを150mlの水に溶解した溶液を、冷却を保ち
ながら滴加した。反応混合物を２時間かきまぜ乍
ら低温を維持し、次いで常温に再びもどるまで１
時間放置しておいた。次に溶媒を蒸発させ、300
mlの水で残留物を再びとかし、不活性の沈澱を
過した。 エタノール中での再結晶後、14.8g、84.5％う
すい黄色の結晶をえた。融点215゜〜220℃であ
る。 分析：C16H13N5 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 69.80 4.76 25.44 実験値％ 69.67 4.77 25.23 Ｄ―５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドール(8) 式(7)のトリアゾロピリジン12gを融点54〜56℃
の融点を有するパラフイン39gと混合し、全体を
窒素雰囲気下でガスの発生が終るまで、即ち20〜
25分間加熱した。 反応混合物を自然にさました後、重油のエーテ
ル（常圧で沸点が100〜140℃）を100ml加えた後
混合物を沸騰するまで加熱し、不溶性の黒い固体
を別した。これを動物質の炭素の存在下でエタ
ノールに再びとかし過し、濃縮し、冷却しなが
ら過し、次いでピリジンの中で再結晶させた。
黄色の小さな結晶5.4g（40.6％）、融点350℃を得
た。 分析：C16H13N3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 77.71 5.30 16.99 実験値％ 77.52 5.32 16.98 実施例 ２ ２，５，９，11―テトラメチルジピリド〔４，
３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドリニウム、式
〔Ｘ＝CH3COO〕のジアセテートの製造 実施例１でできた式８の化合物274mgを750mlの
アセトンに懸濁させた後、過剰量の沃化メチル
（1.42g）の存在下で、６時間還流下であたため
た。沃化メチルの同量を加えたのち、また新しく
14時間還流下であたためた。次に反応混合物を冷
やし、ジヨーデイドに相当する不溶性の生成物
（式（）、但しＸ＝Ｉとする）487mg（92％）を
別した。 分析：C16H19I2N3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 40.68 3.58 7.91 実験値％ 40.55 3.67 7.88 前につくられた化合物450mgを100mlの水に溶か
した溶液をアセテートイオンを帯びている交換樹
脂（商品名DOWEX1×２）の中に通し、溶媒を
蒸発させた。残留物はイソブチルアルコールにと
かし、黄橙色をした細かい結晶の形で生成され
た。融点は230〜235℃である。それは溶離剤とし
てのメタノール水（４：１体積）の混合液を用い
アルミナの薄層上でクロマトグラフイーにより、
ひとつの着色を与えた。核磁気共鳴スペクトルに
よりこれが予期した化合物であることがわかつた
が、その物質を百分法分析すると一部が水和した
所望生成物に相等することがわかつた。 実施例 ３ ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドールの製造 式８の化合物、実施例１でできたものを1gと
20mlの酢酸を沸点で加熱し、過剰な酢酸を直ぐ蒸
発させた。残留物をアセトンに入れ過した。不
溶性の沈澱物1gがおうど色の細かい結晶の形で
できた。融点310℃。予期した化合物の一水和物
である。 分析：C18H19N3O3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 66.44 5.89 12.92 実験値％ 66.58 5.83 12.79 実施例 ４ ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドールのジハイドロクロラ
イド 実施例１でできた式８の物質200mgを無水エタ
ノール20mlにとかした。塩酸によつて飽和された
エタノール１mlを加えたのち、その溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留物はアセトンの中に再びと
り、別して200mgのおうど色の微結晶ができ、
この結晶は310℃で溶解せず、予期したジハイド
ロクロライドの一水和物に相当した。 分析：C16H17Cl2N3O Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値％ 56.80 5.02 21.01 12.43 実験値％ 56.34 4.78 21.20 12.56 実施例 ５ １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５―メチル
ジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インド
ールの製造（式19） Ａ―２―メチル―３―アセチルアミノベンズア
ルデヒド（式11） ２―メチル―３―アミノベンニトリル39g（0.3
モル）を75mlの酢酸に溶解し、30ml（0.3モル）
の無水酢酸を加えた。還流下で５分間熱し冷却し
た。得られた固体は別し、溶媒の蒸発によつて
前に添加した付加的固体が得られた。合わせたも
のをトルエンの中で再結晶させた後、無色でキラ
キラ光る物質44g（95％）ができた。融点は160
℃。 分析：C10H10N2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 68.95 5.79 16.08 実験値％ 68.82 5.83 15.99 Ｂ―２―メチル―３―アセチルアミノケイ皮酸
（式12） ６の３口フラスコの中に式10のニトリル60g
および50％ギ酸１を加え、次いで混合物を沸点
で加熱した。混合物を還流しながら30分ごとに５
回ラネイ（Raney）合金120gを加えた。30分以上
還流をしたままにしておき、塩と不溶性の過剰の
試剤を過した。 沈澱は湯で洗浄し液全体をクロロホルムによ
つて抽出した。１回に500mlのクロロホルムで少
なくとも10回は抽出した。 有機相の蒸発で、蒸留された残留物が39gでき
た。生成物（B.P.11＝210〜225℃）は出発材料の
ニトリル、アルデヒド（式11）即ち２―メチル―
３―アセチルアミノベンズアルデヒドの混合物に
相当する。 ベンゼンかトルエンの中で再結晶する場合には
無色の針状の結晶が得られる。融点124〜128℃。 分析：C10H11NO2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 67.78 6.26 7.91 実験値％ 68.07 6.27 8.05 蒸留した前の混合物（38g）を乾燥ピリジン50
mlに溶かした。それにマロン酸22.5gとピペリジ
ン１mlを含んだピリジンの水溶液300mlを一度に
加えた。全体を１時間30分還流下で加熱した。ピ
リジンは減圧下で蒸発させ、残留物はクロロロホ
ルムの存在下で水酸化ナトリウムの溶液によつて
処理した。 デカンテーシヨンした後、クロロホルムの蒸発
によつて式10の初めのニトリルの一部が生じた。
アルカリ性の層を塩酸によつて酸性化すると式12
のアクリル酸を生じた。これを酢酸中で再結晶さ
せると、無色のキラキラ光る物質25gを生じる。
融点＝265〜267℃（25gは式10のニトリルの量と
比べると34％となる。） 分析：C12H13NO3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 65.74 5.98 6.39 実験値％ 65.58 6.12 6.52 Ｃ―２―メチル―３―アセチルアミノシンナモ
イルアジド（式13） アクリル酸（式12）に36gに150mlのアセトン
にトリエチルアミン17gを入れた溶液を加えた。
全体を０℃まで冷却した。温度を０℃以下に保ち
ながら150mlのアセトンにエチル―クロロフオル
メート24.3gを溶解した溶液を滴下した。１時間
この混合物を０℃でかきまぜ、次いで40mlの水お
よび16gのアジ化ナトリウムから形成した溶液を
漸次添加した。最後の一滴を入れたあと１時間反
応混合物を冷たいままかきまぜた。融点150℃
（分解）の所望アジドに相当する無色の固体27.8g
（71％）を別した。母液のアセトンを水浴中で
低圧下30℃以下の温度で蒸発させると黄色の予期
された化合物が新しくできた。この生成物はとく
に精製を行なわずに合成に用いた。 Ｄ―１―ハイドロキシ―５―メチル―６―アセ
チルアミノイソキノリンまたは５―メチル―６
―アセチルアミノ―１―イソキノリン（式14） 1.5のジフエニルエーテルとトリブチルアミ
ン33gの混合物を４の３口フラスコ中で、240
℃に熱した。真空デシケータ中で予め乾燥したア
ジド化合物（式13）41gを300mlのジフエニルエ
ーテル中に懸濁させた。これを激しくかきまぜ乍
らはじめの溶液にできるだけ早く少しずつに分け
て加えた。このあいだ220℃以下に温度がさがら
ないよう加熱し続けた。 加えたのち、再び240℃に熱し、10分間この反
応混合物をこの温度で保つた。次にこれをそのま
ま放置してさました。できた沈澱は過し、ベン
ゼンで洗浄し、わずかに可溶性のエタノールの中
で再結晶させた。融点320℃、無色の細かい結晶
25g（69％）ができた。 分析：C12H12N2O2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 66.65 5.59 12.96 実験値％ 66.98 5.64 12.87 Ｅ―５メチル―６―アミノ―１―イソキノロン
（式15） 塩酸100mlと式14の化合物25gを500mlのエタノ
ールにまぜてつくつた混合液を、還流下で２時間
半加熱した。溶媒を蒸発させて残つた残留物を温
水中に再びとり過をして、Ｎ水酸化ナトリウム
によつて液をアルカリ化すると16.3g、81％の
無色針状の結晶を得た。融解点260゜〜285℃。 分析：C10H10N2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 68.95 5.79 16.08 実験値％ 68.97 5.83 15.85 Ｆ―５―メチル―６―〔（3′―ニトロピリジ
ル）4′―アミノ〕１―イソキノロン（式16） 400mlのジメチルホルムアミド（D.M.F.）で式
15の物質を17.4gとかした。次にD.M.F.100mlに
15.9gのクロロニトロピリジン（式３）をとかし
た溶液をこれに加え、この混合液を常温で12日間
放置した。できた沈澱物を別した。さらに溶媒
を減圧下で蒸発させると、新しい沈澱ができた。
合わせた沈澱を温水にとり、Ｎ水酸化ナトリウム
でアルカリ化させた。得られた沈澱をD.M.F.中
で再結晶し、330℃で融解しない黄色い柱状の結
晶21.3g（72％）であつた。これは式16の物質で
ある。 分析：C15H12N4O3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 60.80 4.03 18.91 実験値％ 60.46 4.08 18.62 １〜３％過剰の３―ニトロ―４―クロロピリジ
ン（式３）の存在下で、この反応を行なうと上で
述べた生成物とは別にD.M.F.中であまり溶けな
い10〜15％の２次生成物が遊離した。この溶媒中
で再結晶し330℃で融解しない赤い柱状の結晶が
得られた。これが３―ニトロ―４―アミノジ―１
―Ｎ，４―Ｎ（1′―ハイドロキシ―5′―メチル―
6′―イソキノリル）ピリジン〕である。 分析：C25H19N5O4，1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 64.95 4.35 14.38 実験値％ 64.72 4.19 14.28 Ｇ―５―メチル―６―〔（3′―アミノピリジ
ル）4′―アミノ〕イソキノロン（式17） 前に出てきたニトロ化された誘導体12.6gを500
mlの酢酸にとかした。10％のパラジウム活性炭を
0.6g加え、理論量の水素が吸収されるまで水素雰
囲気中で撹拌した。次に500mlの酢酸を加え、沈
澱がとけるまで熱した。続いて触媒を過して、
溶媒を蒸発させ残留物を水にとかした。PH９まで
アルカリ性にした後、沈澱を過しアセトニトリ
ルの中で再結晶させた。クリーム色の微結晶
10.2g（84.3％）が得られた。これがアミンの水
和物である（式17） 分析：C15H16N4O2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 63.86 5.67 19.71 実験値％ 63.84 5.44 19.47 Ｈ―１―〔6′―（1′，2′―ジハイドロ―1′―オ
クソ―5′―メチルイソキノリル）〕トリアゾロ
〔４，５―Ｃ〕―ピリジン（式18） 温度計と電動撹拌機と滴下斗を具えた500ml
の３口フラスコ中で、式17のアミン10.2gと70ml
の酢酸をまぜた。この混合液を約０℃まで冷却
し、最小量の水でとかした3gの亜硝酸ナトリウ
ム溶液を少しずつ加えていつた。常温に戻るまで
約１時間この混合液を撹拌し続けた。次に沈澱物
を過し、水で洗浄し乾燥した。8.3g（83.5％）
の無色の微結晶を得た。融点は309〜310℃。これ
がトリアゾロピリジンの水和物（式18）である。 分析：C15H15N5O2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 61.01 4.44 23.72 実験値％ 60.92 4.15 23.44 Ｉ―１，２―ジハイドロ―１―オクソ―５―メ
チルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕イ
ンドール（式XIX）Ｒ＝OH：化合物19 8gのトリアゾロピリジン（式18）をとけてい
るフエナントレン60gに加え、次いで340℃に熱
した。反応混合物を20分間この温度で撹拌を続け
たのち冷却した。フエナントレンは石油エーテル
かヘキサンで抽出した。そして不溶性の残留物を
D.M.F.中で再結晶させた。310℃で融解しない灰
色の微結晶4.2g（58％）が得られた。これは式19
の物質の半水和物である。 分析 C15H11N3O，1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 69.75 4.68 16.27 実験値％ 70.04 4.40 16.14 実施例 ６ １―クロロ―５―メチルジピリド〔４，３―
ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール（式XIXの化合
物Ｒ＝Cl：式20） 1.5gのジピリドインドール（化合物19）と1.5g
の五塩化リンを含むオキシ塩化リン250mlをまぜ
た。20時間還流下であたためた。過剰のオキン塩
化リンと五塩化リンを減圧下で除き、残留物をぬ
るま湯にとつた。このとき１回とるごとに１時間
ほどかきまわし、最後まで、何回か行う。水性
液はまとめて、冷やしたものを炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム溶液で中性にし、形成された沈
澱を別し、乾燥し、D.M.F.中で再結晶して320
℃で融解しない875mg（54％）の黄色い結晶を得
た。これが塩素化された誘導体の半水和物であ
る。（式20） 分析C15H10N3Cl，1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値％ 65.10 3.97 15.19 12.84 実験値％ 64.77 3.92 14.97 13.21 実施例 ７ （γ―ジエチルアミノプロピル）―１―アミノ
―５―メチルジピリド―〔４，３―ｂ〕〔３，
４―ｆ〕インドール、Ｒ＝―NH―CH2―CH2
―CH2―Ｎ〓〓〓の式XIXの化合物、即ち化合
物21 すでに述べた実施例６でできた塩素化された誘
導体875mgとγ―ジメチルアミノプロピルアミン
10gをまぜ、30分間油浴で150℃に加熱し、過剰
のアミンを減圧下でとり除いた。残留物は沸騰し
ているベンゼン60mlで３回抽出し、不溶性の残留
物を水酸化ナトリウムの存在下でクロロホルムに
とつた。クロロホルムの層を水で洗浄した後、ク
ロロホルムを蒸発させ残留物を前に使つたベンゼ
ンの中にとつて、この液全体を50ml位まで濃縮し
冷却した。この懸濁液の固体を過し、180mg
（15％）の黄色の結晶、融点215〜218℃を得た。
これが１分子の水をもち結晶したアミンである。 分析 C22H27N5，H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 69.63 7.70 18.46 実験値％ 70.02 7.39 18.29 γ―ジエチルアミノプロピルアミンの過剰で、
収率がよくなることを確めた。実施例６で述べた
塩素化された誘導体4gと、γ―ジメチルアミノ
プロピルアミン100mlからできた混合液を還流下
で４時間加熱し、過剰のアミンを減圧下でとりの
ぞいた。残留物はＮ水酸化ナトリウム溶液にと
り、できた沈澱を別し乾燥してキシレンの中で
再結晶させた。１分子の水を有する結晶した誘導
体4.1g（73％）を得た。 分析C22H27N5H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 69.63 7.70 18.45 実験値％ 69.82 7.49 18.33 実施例 ８ １―（γ―ジメチルアミノプロピル）アミノ―
５―メチルジピリド―〔４，３―ｂ〕〔３，４
―ｆ〕インドール（XIX）Ｒ＝―NH―CH2―
CH2―CH2―Ｎ〓〓〓（化合物22） 実施例７の第１工程によりジメチルアミノプロ
ピルアミンの沸騰状態で７時間熱し続けた。この
処理を続けた後、生成物をベンゼンの中で再結晶
させた。融点240℃、うすい黄色の結晶である半
水和物が生成した。 分析 C20H23N5，1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 70.09 7.00 20.44 実験値％ 70.27 6.85 20.13 前述した実施例７でできた化合物によつて73％
の収率を得た。この化合物は過剰のγ―ジメチル
アミノプロピルアミンと実施例６の塩素化された
誘導体を４時間、還流下であたためたものであ
る。過剰のアミンを低圧下で取り除いた後、ベン
ゼンの中で再結晶させ73％の結晶を得た。これは
融点240℃の半水和物である。この化合物1gを塩
酸で飽和された30mlのエタノールに溶かした。こ
れを沸騰させ即冷却した。できた沈澱はエタノー
ル中で再結晶させ、1gの無色針状結晶を形成す
る。融点266〜268℃。これが化合物22として上で
述べた化合物のトリハイドロクロライド水和物で
ある。 分析 C20H23N5，3HCl，H2O Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値％ 52.11 6.08 15.20 23.12 実験値％ 51.72 6.21 14.83 22.88 実施例 ９ １―（β―ジメチルアミノエチル）アミノ―５
―メチルジピリド―〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドール（化合物XIX）但し、
【式】（化合物23） 実施例７，８と同様に塩素化化合物20をβ―ジ
メチルアミノエチルアミンの中で15時間沸騰状態
で加熱した。前記２つの場合と同様の処理を行つ
た後、生成物は再結晶させた。これを塩酸性エタ
ノールにとりトリハイトロクロライドを得た。エ
タノールの再結晶では、無色柱状の融点262〜269
℃の結晶ができた。これが化合物23である。
C19H21N5の収率は37％。 分析 C19H21N5・3HCl・2H2O Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値％ 49.08 6.02 15.07 22.93 実験値％ 49.58 5.77 14.52 23.26 実施例 10 １―〔（α―メチル―δ―ジメチルアミノブチ
ル）―アミノ〕５―メチルジピリド―〔４，３
―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール（化合物
XIX） 但し （化合物24） 実施例６であげた塩素化された誘導体500mgを
２―アミノ―５―ジエチルアミノペンタン10mlに
入れ、混合液をアミンの還流下、窒素雰囲気中で
遮光下で13時間あたためた。過剰のアミンを取り
除き残留物をＮ水酸化ナトリウムの溶液の中にと
つた。できた沈澱は水分をとり水で洗浄して、乾
燥させトルエンの中で再結晶させた。120mg（17
％）の黄色い結晶を得た。これは160℃位で融解
する。 分析 C24H31N5・H2O＝405.5 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 71.08 7.71 17.22 実験値％ 70.48 7.94 17.59 実施例 11 １―〔（γ―アミノ―プロピル）アミノ〕―５
―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドール（化合物XIX）但し、Ｒ＝―
NH―CH2―CH2―CH2―NH2（化合物25） 実施例７と同様に実施例６で得た塩素化された
誘導体400mgと、１，３―ジアミノプロパン10ml
を１時間、還流下で加熱した。過剰の１，３―ジ
アミノプロパンをとりのぞき残留物をＮ水酸化ナ
トリウム溶液の中にとり沈澱物を別した。これ
をジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、190
mg（42％）うす黄色の結晶を得た。融点268〜269
℃。 分析 C18H19N50.33H2O＝311 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 69.45 6.32 22.51 実験値％ 69.33 6.50 22.43 実施例 12 １，２―ジハイドロ―５，11―ジメチルジピリ
ド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール
（化合物の式L.化合物26） この化合物の合成の反応は、後に示す。この合
成は工程(c)によつて、式Ｅの化合物の獲得のため
におこなわれた（反応から）。式Ｅの化合物
は一般式12の特別な化合物で、これは工程２（反
応からによる。後にあげたＧからＬの化合物
はそれぞれ互変体をもつ。 ２，５ジメチル―３―ニトロベンズアルデヒド
(B) M.J.WINCHESTERとF.D.POPP，J.Het.
Chem.12，p.547（1957）によつて製造された、
２，５―ジメチル―３―ニトロベンジルクロライ
ド(A)610gと、1280mlの酢酸、1280mlの水と、
855gのヘキサメチレンテトラミンの混合液を、
かきまぜながら２時間、還流下で加熱した。次に
10分間で、濃塩酸を1037ml加え、混合物をさらに
20分還流下で加熱した。この混合液を０℃まで冷
却すると生じる固体を別し、乾燥し、４のシ
クロヘキサンで再結晶させた。290.5g（53％）の
黄色い針状の結晶を得た。これが式Ｂのアルデヒ
ドである。融点90〜93℃。 分析C9H9NO3＝179 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 60.30 5.06 7.80 実験値％ 60.13 4.97 7.71 ２，５―ジメチル―３―ニトロトランスケイ皮
酸(C) 式Ｂのアルデヒド193.7gに112.5gのマロン酸、
1.5の水酸化カリウム上で乾燥したピリジン
と、９mlのピペリジンの混合液を24時間還流し加
熱した。３時間30分後と６時間後に112.5gのマロ
ン酸を加えた。溶媒の蒸発後、残留物をアセトン
にとり、水分をとり、水で洗浄し、又アセトンを
入れた、純粋な化合物Ｃがエタノール中で再結晶
された。黄土色の結晶で融点は228℃である。
又、収率は173g72％であつた。 分析 C11H11NO4＝221.21 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 59.72 5.01 6.33 実験値％ 59.74 4.91 6.21 ２，５―ジメチル―３―アセチルアミノ―３―
トランスケイ皮酸(E) ニトロケイ皮酸（式Ｃ）を141g、酢酸1260ml
の中に入れ、この混合液に、酢酸で洗つたラネー
（Raney）ニツケル170gおよび水素を加えた。水
素の理論的吸収が停止するまで、常圧で水素ガス
雰囲気中でこの混合液を撹拌した。（理論的可能
値まで吸収させる）高温過を行い、触媒を過
によりとりのぞき、酢酸を半分蒸発させた。少量
だけとつて、乾燥させ、それを再び水にとり、ア
ンモニアで、中和させ、別し、エタノールの中
で、再結晶させた。無色の結晶、２，５―ジメチ
ル―３―アミノトランスケイ皮酸（式Ｄ）がえら
れた。融点は185℃。 分析 C11H13NO21/2H2O＝200.23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 65.98 7.05 7.00 実験値％ 65.62 6.82 7.07 酢酸を蒸発させ半分にした混合物ののこりに、
無水酢酸を150ml加え、還流下で１時間半加熱
し、蒸発乾固した。固体の残留物を、塩酸水にと
り、１時間かきまぜて、別して固体を得た。こ
れを酢酸中で再結晶させると、無色のキラキラ光
る結晶（式Ｅ）が126.2g（84％）できた。融点は
270℃。 分析 C13H15NO3＝233 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 66.93 6.48 6.01 実験値％ 66.78 6.51 6.11 ２，５―ジメチル―３―アセチルアミノトラン
スシンナモイルアジド(F) ケイ皮酸(E)125gと1.1のアセトンと、54gのト
リエチルアミンとをまぜた混合物を０℃に冷却し
た。次に、０℃を保ち、かきまぜながら、460ml
のアセトンにとけているクロロホルムエチル
78.8gを少しずつ加えた。５℃以下に保つため、
冷却を続けた。最小量の水で52.5gのチツ化ナト
リウムをとかした溶液を加えた。添加完了後、再
び１時間０℃でかきまぜ次に常温にもどるまで放
置し５の水にこれをあけ、できた沈澱物を別
した。これを十分な水で洗浄し、最後に蒸留水で
洗つた。少しのアセトンを入れそれを乾燥させる
と、綿のような細い針状の結晶ができた。
（107g、77％）これは、150℃で融解しはじめ
る。これはシリカゲル上の薄層クロマトグラフイ
ーでのみ検知される。１つの着色を示す。この化
合物Ｆは次の合成過程で使用する。 １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５，８―ジ
メチル―６―アセチルアミノイソキノリン
（Ｇ） ジフエニルエーテル500mlと、トリブチルアミ
ン28.6gの混合液を240℃に熱し、激しくかきまぜ
る。次に15分間で、450mlのジフエニルエーテル
に39.6gのＦのアジ化合物を徐々に加えた。これ
を40℃に保つた。そして、温度が235℃以下にな
らないよう注意をした。 最終の物質を加えたのち、さらに15分、240℃
で、混合液をかきまぜた。そして、真空中で、ジ
フエニルエーテルをとりのぞきながら、冷却させ
た。固体の結晶が見られた。350mlのベンゼンを
加え沈澱物を乾燥させた。これを400mlの沸騰し
たエタノールでとかし、とけない物質は、乾燥さ
せ、400mlのジメチルホルムアミドで再結晶させ
る。熱いうちに過し、18.7g（53％）無色の光
る物質Ｇをえた。 分析 C13H14N2O2＝230.3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 67.80 6.13 12.17 実験値％ 67.54 6.42 11.96 １，２―ハイドロ―１―オクソ―５，８―ジメ
チル―６―アミノイソキノリン（Ｈ） 10.6gの化合物Ｇとエタノール175mlと35mlの濃
塩酸の混合物を２時間半還流下で加熱した。これ
に300mlの水を加え、沸騰させ、少量の不溶性物
質をとりのぞくために過をした。冷却した液
に、PH９にするためＮ水酸化ナトリウム溶液を加
えた。できた沈澱を別し、エタノールで再結晶
させると、7.35g（85％）のクリーム色の光る結
晶（式Ｈ）を得た。融点は242℃。 分析 C11H12N2O＝188.2 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 70.18 6.43 14.88 実験値％ 70.25 6.15 14.52 １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５，８―ジ
メチル６―〔（3′―ニトロピリジル）―4′―ア
ミノ〕イソキノリン又は５，８―ジメチル―６
―〔（3′ニトロピリジル）―4′―アミノ〕イン
キノリン（Ｉ） 式Ｈのアミン34.7gと３―ニトロ―４―クロロ
ピリジン27.3gとジメチルホルムアミド１をま
ぜた混合液15日間常温でかきまぜた後、溶媒を蒸
発させた。残留物を３の塩酸にとり、不溶性の
物質を乾燥させた。この物質はジメチルスルオキ
シドの中で再結晶した２番目の望ましくない化合
物である。橙赤色、融点300℃。 分析 C27H23N5O4・H2O＝499.5 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 64.92 5.04 14.02 実験値％ 65.19 4.81 13.79 この水溶液にPHが９〜10になるよう水酸化ナト
リウム溶液を加えた。できた沈澱物の水分をと
り、ジメチルホルムアミドの中で再結晶させた。
22g（39％）の黄色の結晶である物質Ｉができ
た。融点310°〜315℃。 分析 C16H14N4O3＝310.3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 61.93 4.55 18.06 実験値％ 61.53 4.71 17.76 １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５，８―ジ
メチル６〔（3′アミノピリジル）―4′―アミ
ノ〕イソキノリンＪおよび6′―（1′，2′―ジハ
イドロ―1′―オクソ―5′，8′―ジメチルイソキ
ノリル）―１―トリアゾロ（４，5c）ピリジン
（Ｋ） Ｉのニトロ化された誘導体16.8gを１の酢酸
に入れ、17gのラネー（Raney）ニツケルおよび
水素を加えた。常温常圧で水素ガス雰囲気中でこ
の混合液を撹拌した。１時間で理論量の水素を吸
収させ、次いで触媒を過し、生じた溶液50mlを
とりあげた。 この溶液の蒸発により得られた残留物を水でと
り出し、Ｎ水酸化ナトリウム溶液によつてアルカ
リ性にした。このできた沈澱を別し、アセニト
リル、次にアニソールの中で再結晶させると無色
の結晶（式Ｊ）ができた。融点212〜215℃。 分析 C16H16N4O・H20＝298 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 64.41 6.08 18.75 実験値％ 64.14 ５・83 18.86 残りの溶液を14℃まで冷却し、よくまぜながら
最少量の水にとかした3.61gの亜硝酸ナトリウム
の溶液を15分間で加えた。１時間半のあいだかき
まわしながら常温にもどらせた。次に溶媒をのぞ
き、残留物を再び水にとり別し、水で沈澱物を
よく洗浄した。得た固体を1.5の沸騰エタノー
ルにとり過をして600mlに濃縮した。冷却後
12g（80％）のクリーム色の微結晶トリアゾロピ
リジン（式Ｋ）がえられた。融点300〜302℃。 分析 C16H13N5O＝291 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 65.97 4.5 24.04 実験値％ 65.66 4.70 24.39 １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５，11―ジ
メチル―ジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
ｆ〕インドール（Ｌ） トリアゾロピリジン（Ｋ）16gに80gのフエナ
ニトレンをまぜ、よくかきまぜながら340℃の金
属浴で30分間熱した。30分後窒素の発散が停止し
た。次に２分間360℃に熱し、それを冷却させ、
600mlのヘキサンに注いだ。不溶性の沈澱物を
別し、沸騰したヘキサンで洗浄し、ジメチルホル
ムアミドの中で再結晶させると、5.7g（36.5％）
の灰色の針状結晶を生じた。融点は330℃。 分析 C16H13N3O1/2H20：272.3 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ 70.57 5.18 15.43 実験値％ 70.63 5.32 15.22 実施例 13 この実施例では、R′2に水素原子をもつ式12の
化合物（式12a）を製造するための工程(b)を示
す。 ２―メチル―３―ニトロトランスケイ皮酸
（32a） １の３口フラスコ中に200mlのアセトンおよ
び17mlの濃塩酸に溶解した15.2gの２―メチル３
―ニトロアニリン（30a）を供給し、次いで全体
を０℃に冷却した。 この溶液を５℃以下に保ち、かきまぜながら25
mlの水に7.5gの亜硝酸ナトリウムを溶解した溶液
を漸次添加することによりジアゾ化を行つた。 上記溶液をかきまぜながら30分間放置した後25
mlの水と100mlのアセトンにとかした7.6gの塩化
銅と100mlのアクリル酸の混合液を入れた３口フ
ラスコにゆつくり注いだ。この工程の15〜25分間
の添加中全体を35℃の温度に保つた。 また、この混合液を１時間、35℃で保ちながら
撹拌し、次いでアセトンと過剰のアクリル酸を蒸
発させた。残留物をクロロホルムにとり水で洗浄
し、クロロホルム相を、2N水酸化ナトリウムの
冷溶液（50mlで２回）で排出した。塩酸で酸性化
することによつて（２―メチル―３―ニトロフエ
ニル）クロロプロピオン酸（31a）が沈澱し、こ
れを別し、乾燥した。 この物質全部を10gの水酸化カリウムを含有す
る100mlのメタノールの中で、30分還流下で加熱
することにより処理し、蒸発後残留物を水にと
り、塩酸によつて低温で酸性化した。この沈澱を
過し、乾燥させキシレンの中で再結晶させると
２―メチル―３―ニトロケイ皮酸（32a）を生じ
た。融点は222℃。収率（使用したアミンに対し
て）は11.9g、57.5％であつた。 ２―メチル―３―アセチルアミノ―トランスケ
イ皮酸（12a） ２の３口フラスコ中で、750mlの酢酸と84.5g
のニトロアシド（32a）を入れとかした。酢酸で
洗浄した市場で入手し得るラネーニツケル100g
を加え、常温、常圧で水素雰囲気下でかきまぜ
た。消費された水素の体積が理論量（27.4のかわ
りに28.4必要）をこしたとき水素添加をやめ
た。約４時間25分後であつた。 触媒を別し、酢酸で洗浄し、半分の体積にな
るまで蒸発させたのち、90mlの無水酢酸を加え、
１時間半還流下で加熱し、蒸発乾固した。 残留物は500mlの沸騰した酢酸にとり、熱いう
ちに過をして不溶性のニツケル塩をとりのぞい
た。冷却した際44gの予期した酸を得た。 母液の濃縮により、更に約10gの化合物（式
12a）をえた。 融解点 265〜267℃ 全収率 最少54gで60.2％であつた。 薬学的試験 この試験は特定しない限り10匹のはつかねずみ
の群を使つて行つた。 試験 １ 白血病L1210に対する本発明による化合物の抗
腫瘍性の研究 L1210を移殖させた実験的な白血病の治療法に
おいて、本発明化合物の抗腫性を測定した。 この白血病の実験は、CBD1〔C57B16×
DBA／２）、F1のはつかねずみを使つて行つた。
供試化合物は細胞の移殖（１回注射）後、１日又
は数日後に腹膜から注入した。後掲の表の結果
は、生存時間の増加率（ILS％）と、試験化合物
によつて破壊された細胞量の百分率と注入された
細胞の数を比べながら動物の生存を説明するもの
である。 生存の割合の百分率ILS％（Cancer.
Res.1971，31，1883〜1887）は次のように導び
かれる。 ILS％＝Ｓｔ−Ｓｃ／Ｓｃ×100 但し、Ｓt＝試薬を使つた動物の生存数 Ｓc＝試薬を使わなかつた動物の生存数 表の結果は本発明の生成物が抗腫性の効果を
もつことを示している。 試験 ２ ウイルスによる白血病：フリエンド
（Friend）の白血病 生後５〜６週間のはつかねずみDBA2に菌を接
種したフリエンドの白血病に対して本発明化合物
の保護力を研究した。ウイルス接種物は白血病の
脾臓と同質のもの（Ｐ／体積）をCa++とMg++の
入つていない等張のリン酸塩緩衝溶液1/250にう
すめたものから使つた。これは100SD50（つまり
ウイルスを接種したねずみの50％に脾腫をおこし
たウイルスの投与量）に相当する。 ウイルスは腹膜から0.2ml注入した。試薬はウ
イルス注射の５時間後に注射するか、又はウイル
ス注射後腹膜から0.1mlの割合で１日後に試薬を
注射した。ウイルスと偽薬または試薬を注射した
はつかねずみ20匹の各グループにおいて、21日目
に10匹のはつかねずみを殺し、脾臓を取出し計量
した。脾臓の重さが200mgを越えたとき、このは
つかねずみは白血病とみなした。10匹のはつかね
ずみによつて動物の寿命を定めた。 この結果は表にまとめてある。この結果は、
この薬が抗菌作用、さらに抗腫作用をもつことを
明らかにしている。 試験 ３ モロネイ（Moloney）のウイルス性肉腫の発現
の研究 モロネイのウイルス〔CJasmin et al Ｊ Nat
Cancer Inst.1974 53 469〜474〕の注入は、悪
腫ができた10日後、生まれたばかりのはつかねず
みの筋肉から行なわれた。腫瘍の出現は、注入し
たウイルスの割合に比例していた。ウイルス菌
は、1/250にうすめられた腫瘍すなわち10TID50
からつくつた。つまり感染している動物の50％に
腫瘍の出現を生じさせたウイルスの割合である。
この割合では、80〜100％の動物が腫瘍を拡大さ
せ、生き残りの100％が白血病であることにな
る。実験は腫瘍があるはつかねずみの数、腫瘍が
小さくなるかどうか、生き残つた動物が２ケ月後
に死んでしまうか、そして脾臓炎をおこすかどう
か（白血病の症状）を調べることにある。ウイル
スは生後３日から５日のはつかねずみに筋肉から
接種された。そして、はつかねずみに翌日（Ｊ＋
１）、又は５時間後（Jo＋5h）試薬を注射した
（腹膜より）この結果は次のとおりである。 対照のウイルス：若いはつかねずみの80％に腫瘍
がみられた。 ：腫瘍の10％が後退した。 ：動物の30％が生き残こつたが、すべてが白
血病となつた。 実施例７の化合物：注入１日後；１μｇ／ねずみ
１匹（0.5mg／Kg） ：はつかねずみの70％に腫瘍がみられた。 ：腫瘍の90％が後退した。 ：動物の90％が生き残つた。 ：白血病０％。 HUM：注入１日後；５μｇ／はつかねずみ１匹
（2.5mg／Kg） ：動物の20％に腫瘍がみられる。 ：100％が後退。 ：はつかねずみの10％が白血病。 HUM：注入１日後；１μｇ／はつかねずみ１匹
（0.5mg／Kg） ：動物の30％に腫瘍がみられる。 ：90％が後退。 ：90％が生き残こる。 ：33％が白血病。 対照のウイルス：動物の90％に腫瘍ができる。 ：腫瘍の40％が後退。 ：はつかねずみの90％が生き残つた。 ：はつかねずみの45％が白血病。 実施例７の化合物：注入５時間後；１μｇ／はつ
かねずみ１匹（0.5mg／Kg）。 ：動物の５％に腫瘍ができる。 ：100％後退した。 ：100％が生き残つた。 ：40％が白血病。 実施例１の化合物：注入５時間後；１μｇ／はつ
かねずみ１匹（0.5mg／Kg） ：動物の50％に腫瘍がみられる。 ：30％後退する。 ：75％生き残る。 ：65％白血病 試験 ４ 致死量の研究 成長したはつかねずみ（C57，BL6×DBA／
２）F1と、腹膜を通じた本発明化合物を注入し
た生まれたばかりのはつかねずみにおける致死量
の研究をした。 得た結果は次のようである。 １ 成長したはつかねずみF1（C57BL6×DBA／
２）（腹腔内注入） ａ 実施例１の化合物 注入 ２mg／はつかねずみ（80mg／Kg）＝５
死／６（６匹のうち５匹が死ぬ） １mg／はつかねずみ（40mg／Kg）＝１死／
８ 0.5mg／はつかねずみ（20mg／Kg）＝１死／
６ ｂ 実施例７の化合物： 注入 １mg／はつかねずみ（50mg／Kg）＝１
死／３ （３匹のうち１匹が死ぬ） 0.6mg／はつかねずみ（30mg／Kg）＝５死／
10 0.5mg／はつかねずみ（25mg／Kg）＝０死／
５ 0.3mg／はつかねずみ（15mg／Kg）＝０死／
６ 実施例７の化合物のDL50はゆえに30mg／６であ
る。 ２ 生まれたばかりのはつかねずみ（腹腔内注
入） ５μｇ：2.5mg／Kg＝３死／８虚弱なようすの
はつかねずみ HUM10μｇ：５mg／Kg この結果は、実施例７の化合物の致死量が2.5
mg／Kgよりも高いことを示している。 試験 ５ 細胞毒の結果 本発明化合物の細胞毒の結果は、ハムスター、
人およびはつかねずみの細胞の試験管内での培養
で検査した。 特別にハムスターの細胞の平行筋のとおつてい
るBHK21と、ハムスターの悪腫のウイルスから
変化させた腫瘍（Clone HS5）を使つた。 トリプシンによつて分離した後、細胞をプラス
チツクのペトリ皿（培養皿）中で培養した。この
皿は35mmのプラスチツク製のもので、細胞と皿の
割合が2.105の濃度で“バクトトリプトホスフエ
ート”プロス，“デイフコ（Difco）”そして、牛
の血清の10％を加えた“イーグル”の培地に培養
した。〔R.M.STOKERおよびI.MACPHERSON
Virology14，1961，359〕 ５時間後、細胞をプラスチツクの支柱に被着さ
せ、試薬を加えた。この試薬は、もし水でわずか
に溶けるなら、水かDMSO（ジメチルスルホキシ
ド）でうめたものを使う。この場合、培地の中で
DMSOの濃縮にともなつて効果があらわれた。 細胞の状態を24，48，72時間後に調べた。 この結果（表）は、この試薬が0.2〜10μｍ
の濃度において細胞毒であることを明らかに示し
ている。そして実施例７の化合物がいちばん効果
があることがわかつた。この実施例７の化合物
は、今までに知られている１，２―メチル―９―
ハイドロキシ―エリプチシニウムアセテートと９
―ハイドロキシ―エリプチシンと同じような効果
をもつている。 正常な細胞と、変化している細胞についての結
果は類似している。 試験 ６ 巨大分子の合成についての作用 本発明化合物の作用を放射性同位元素によつて
マークされた前駆物質の合体によつて研究した。 14Cメチルチミジン，DNAの合成 3H5ウリジン，RNAの合成 3Hvバリン，たんぱく質の合成 これらの前駆物質は、試験する化合物を加えた
あと、種々の時間に30分のあいだに与えられた。 合体は１％のドデシル硫酸ナトリウム崩壊およ
び５％トリクロル酢酸による沈澱後測定した。ワ
ツトマンのガラス繊維のフイルターGF／Ａの上
に酸に溶解する沈澱物を集めた。このフイルター
は乾燥させ、液体シンチレーシヨンスペクトロメ
ーターで測定した。 表は実施例１の化合物５，11―ジメチルジピ
リド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドールの
典型的な特徴をあらわしている。 この化合物は、それを添加した後数時間で
DNAおよびRNAの合成を極めて速く減少させ、
たんぱく質の合成の程度をさげることを確めた。 シンクロナイズした細胞はついて行なつた実験
〔G.TORFIER，J.GRUEST＆L.MONTAGNIER
Experimental Cell Research 85，1974，437〕
は実施例１の化合物が、それを加えた直後数分
で、DNAの応答を開始段階および経過した段階
で停止することを示した。 試験 ７ 試験管内での抗腫瘍作用の研究 この作用は、フリエンドのウイルスのはつかね
ずみの白血病から誘発された悪腫瘍について測定
された。 この悪腫瘍のできた細胞は“RPMI1640”培地
の懸濁液〔Catalogue of GIBCO Biocult.Ltd，
Washington Road，Sandyford Industrial
Estate，PAISLEY PA ３ 4EP，
Renfrewshire，Scotland〕の中で、倍増した。
この“RPMI1640”培地には、胚の牛の血清の20
％と、ペニシリン、ストレプトマイシンが加えら
れている。細胞の分裂の時間が11時間である。生
長フラクシヨン「growth fraction」は１かまた
は１に近い値である。（すべての細胞はサークル
中にある。）組織培養は、時間ｔ＝０，または４
mlの培地を含むフアルコン（Falcon）皿の中
で、１mlあたり2.105個の細胞という濃度で二次
培養した。24時間後、つまり培養が指数的増加を
するころで供試生成物を添加した。この生成物を
添加して24時間のち、細胞の数は減少し、生きて
いる細胞の百分率はトリパン（tripan）ブルーに
拒否をするテストにより測定した。２つの投与量
をあげることができる。 (1) 致死量LD50 (2) 致死量LD100
【表】 上表中作用※：この数字（供試生成物のLD50
に対するHUMのLD50の比）は、全く任意であ
り、一連のエリプチシン中最も活性な生成物であ
るHUMと比較することにより種々の生成物の活
性の知識を与える。 試験 ８ 生体中における急性毒性 供試生成物をいろいろな濃さで、10匹のはつか
ねずみのグループに腹腔内経路により注射した。
毎日死んだはつかねずみの数を記録した。 投与量をよく選択する場合には、100％致死投
与量および50％致死投与量を各々の化合物に対し
規定できる。この研究は２ケ月を期限とする。２
種の同等の種のはつかねずみを体系的に使用し
た：C3H／HeとICFW
【表】 試験 ９ クロロモノシタリー（chloromonocytary）の
悪腫瘍の作用 この試験でははつかねずみ（ICFWはつかねず
み、多血質のCFW種）の「インスチチユート・
ナシヨナル・ドウ・ラ・サンテ・エ・ドウ・ラ・
ルシユルシエメジカル―パリ」（Ｉ，Ｎ，Ｓ，
Ｅ，Ｒ，Ｍ）のユニツト22で単離した塩素系白血
病のテストに従つて、クロロモノシタリーの悪性
腫瘍に対する本発明の生成物の作用を測定するも
のである。このはつかねずみはフリエンドのウイ
ルスの変種を注射したものである。 悪性腫瘍は、注射したすべての動物を19.3±２
日のあいだに殺してしまつた。この腫瘍は半固体
で状態で発展する。腹膜は固い腫瘍のかたまり
と、腹水中の細胞によつて一度に侵された。悪性
腫瘍は、腫瘍の固まりと腹水の細胞によつてでき
た懸濁の細胞によつて転移していつた。
【表】 実験 10 実施例７の化合物の抗腫瘍効果と他の既知物質
の抗腫瘍効果との比較 L1210の白血病にかかつているはつかねずみに
実施例７の化合物、つまり１―（γ―ジエチルア
ミノプロピル）アミノ―１，５―メチルジピリド
〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドールまたは既
知化合物を注射した。これは表から表の中で
示された投与量で、細胞に菌を移殖した後１日か
ら３日たつたころである。そして、生き残り時間
の平均（MTS）と生き残り時間の増加率を測定
した。 本実施例の公知化合物の表示、とくにその抗腫
瘍性の効果と副作用は「癌の化学療法」（G.
MATHEとY.KENIS Expansion Scientifiique
Francaise，第３版、パリ1975年）の中で人を例
として説明されている。 試験 11 L1210の白血病にかかつたはつかねずみに実施
例８の化合物（化合物22）、つまり１―（γ―ジ
メチルアミノプロピル）アミノ―５―メチルジピ
リド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドールを
注射した。表の中で示された投与量で細胞に菌
を移殖させた１日後くらいのことである。そし
て、生き残る時間の平均（MTS）と生き残る時
間の増加（ILS％）を測定した。 この試験は、103，104，105個の白血病の細胞
とともに日にちによつて説明される。又同様にこ
の試験は実施例７の化合物１―（γ―ジメチルア
ミノプロピル）アミノ―１，５―メチル―ジピリ
ド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール（式
21〕も使われる。 得た結果は表に示した。この表の中で生き残
つたはつかねずみの数を示している。白血病の細
胞の合体後、少なくとも２，３ケ月生き残つてい
るものを生き残つたとみなす。 試験 12 白血病（L1210）のはつかねずみの保護力の研
究 L1210の白血病にかかつたはつかねずみに、実
施例７の化合物１―（γ―ジメチルアミノプロピ
ル）アミノ―５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕
〔３，４―ｆ〕インドールを１回の注射で（３日
後10mg／Kg）又は分割した投与量で注射する。
（2.5mg／Kgをそれぞれ３日、４日、５日、６日
後） 表の中に示した結果は、１回の注射の方が４
回の注射より抗腫瘍性の効果があつたことを明ら
かにしている。 試験 13 ルウイズの癌 この試験のために次のものを参考とした。 ― ルウイズの肺癌（3LL）（K.SUGIURAとC.
C.STOCK Cancer Res，1955 15 38―51） ― 癌の化学療法 G.MATHEとY.KENIS
Expansion Scientifique Francaise，3rd
edition，Paris 1975. ― SCHEPARTZ S.A.Screening，1971，
Cancer Chemiother.Rep.Part3 Vol.2，P3. この試験では、はつかねずみ（BDF1）に、筋肉
から腫瘍をもつたはつかねずみからとつた細胞
（106コ細胞）を注射した。10〜15日の合体後、は
つかねずみに注射のかわりに悪性腫瘍が大きくな
つた。また、細胞は、肺の表面に柱状の形をつく
りながら肺に転移した。ゆえに本発明者らは、ね
ずみにおいて、この化合物の抗腫瘍性、抗転移性
を見出すことができる。 本発明の実施例７と８の化合物の抗転移性効果の
研究 腫瘍のできているはつかねずみからとりあげた
106の細胞を10匹のねずみに筋肉から注射した。
供試化合物が、一度かそれ以上の注射によつて５
日後腹腔内から接種された。生き残つた時間の平
均（MTS）と、生き残り時間の増加が明らかに
された（ILS％）。
【表】 実施例７と８の化合物の肺の転移性侵略に対す
る保護作用を明らかにできる。つまり、処置をし
たはつかねずみと、処置をしないはつかねずみが
22日後死んだ。そして、肺の転移がみられた。処
置をしていないねずみには77カ所の転移が、実施
例７の化合物を１回注射し５日たつたねずみには
35カ所の転移しかみられなかつた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 試験 14 ウイルスによる白血病：フリエンドの白血病 Ａ 前記の試験２においてと同様フリエンドの白
血病ウイルス接種物を白血病にかかつている脾
臓より得て100SD50／0.2ml（SD50はウイルスを
注射した動物の50％が脾臓肥大をおこす投与
量）を含むように稀薄した。供試生成物は化合
物21（実施例７により得た）であつた。この化
合物をウイルス注射後１日に１回の注射で腹腔
内に注射した。 得られた結果を表Xaに示す。化合物21による
処置により実施例１の化合物による処置と同様明
らかに寿命を延長することがわかつた。 試験２により実施例１の化合物で、あるいは前
記で説明したように化合物21で処置したはつかね
ずみの半分はウイルス接種の21日後に殺して脾臓
を摘出しその重量を計つた。対照標準はつかねず
みの平均脾臓重量は2520mg（1919〜2866）であ
り、実施例１の化合物５mg／Kg、25mg／Kg、50
mg／Kgで処置したはつかねずみの平均脾臓重量は
それぞれ2013mg（887〜2793），1803mg（718〜
2635），960mg（373〜1230）であつた。化合物21
を接種して１日後のはつかねずみの平均脾臓重量
は1935mg（500〜2950）であつた。脾腫の減少は
寿命の延長と関連しており、このことはこれらの
化合物がこの系において抗ウイルス性剤としても
作用することを示唆している。
【表】 はつかねずみ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中 R′1は水素原子、水酸基、アミノアルキルアミ
    ノ基、アルキルアミノ置換アルキルアミノ基、ま
    たはハロゲン原子、 R′2は水素原子または低級アルキル基）で表わ
    されるジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕イ
    ンドールおよび医薬上受入れられるこれらの塩。 ２ R′1が水酸基または塩素原子である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３ R′1が一般式 （式中 ｎは１と４の間の数、 R′6は水素原子または低級アルキル基、 R′4およびR′5は同一または相違し、水素原子ま
    たは低級アルキル基を示す）で表わされるアミノ
    基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R′6が水素原子およびメチル基より選択さ
    れ、R′4とR′5は同一であり、水素原子、メチル基
    およびエチル基より選択された特許請求の範囲第
    ３項記載の化合物。 ５ R′2がメチル基で、R′1が水素原子である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R′2が水素原子で、R′1が一般式、 （式中 ｎは１と４の間の数、 R′6は水素原子または低級アルキル基、 R′4およびR′5は同一または相違し、水素原子ま
    たは低級アルキル基を示す）で表わされる特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R′2が水素原子で、R′1がNH（CH2）3N
    （C2H5）2である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ８ 次の化合物 ― ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
    〔３，４―ｆ〕インドール、 ― ２，５，９，11―テトラメチルジピリド
    〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドリニウムジ
    アセテート、 ― ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
    〔３，４―ｆ〕インドールアセテート、 ― ５，11―ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕
    〔３，４―ｆ〕インドールジハイドロクロライ
    ド、 ― １，２―ジハイドロ―オクソ―５―メチルジ
    ピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドー
    ル、 ― １―クロロ―５―メチルジピリド〔４，３―
    ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール、 ― １―〔（γ―ジエチルアミノプロピル）アミ
    ノ〕―５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕
    〔３，４―ｆ〕インドール、 ― １―〔（γ―ジメチルアミノプロピル）アミ
    ノ〕―５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕
    〔３，４―ｆ〕インドール、 ― １―〔（β―ジメチルアミノエチル）アミ
    ノ〕―５―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕
    〔３，４―ｆ〕インドール、 ― １―〔（α―メチル―δ―ジエチルアミノブ
    チル）アミノ〕―５―メチルジピリド〔４，３
    ―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドール、 ― １―〔（γ―アミノプロピル）アミノ〕―５
    ―メチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
    ｆ〕インドール、 ― １，２―ジハイドロ―１―オクソ―５，11―
    ジメチルジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
    ｆ〕インドール、 の１つである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ９ 次の各工程、 (1) ６―アミノイソキノリンと、３―ニトロ―４
    ―クロロピリジンを反応させて、６―〔4′―
    （3′―ニトロピリジル）アミノ〕イソキノリン
    を形成する工程と、 (2) 生成した前記のイソキノリンを水素転化し
    て、対応するアミノ化合物を形成する工程と、 (3) 上記対応するアミノ化合物を、亜硝酸ナトリ
    ウムと反応させて、対応するトリアゾロピリジ
    ンを形成する工程と、 (4) 生成したトリアゾロピリジンを、対応するジ
    ピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドー
    ルに転換させる工程と、 (5) 場合によつて、上記により生成されたジピリ
    ドインドールを医薬上受入られる塩にする工程
    と を具えてなることを特徴とする 一般式、 （式中 R′1は水素原子、水酸基またはハロゲン原子、 R′2は水素原子または低級アルキル基を示す）
    で表わされるジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
    ｆ〕インドールおよび医薬上受入れられるこれら
    の塩の製造方法。 １０ 工程(2)の水素転化をパラジウム活性体のよ
    うな水素添加触媒の存在下で行う特許請求の範囲
    第９項記載の方法。 １１ 工程(4)において、高融点を有し熱反応を許
    容する不活性剤として、例えばパラフインあるい
    はフエナントレン等の存在下で反応を行わしめる
    特許請求の範囲第９項記載の方法。 １２ 次の各工程、 (1) R′2置換５―メチル―６―アミノ―１―イソ
    キノリン（R′2は水素原子または低級アルキル
    基を示す）と、３―ニトロ―４―クロロピリジ
    ンを反応させる工程と、 (2) 生成した前記のイソキノリンのニトロ基を水
    素添加して、アミノ基を得る工程と、 (3) 上記アミノ化合物を、亜硝酸ナトリウムと反
    応させて、対応するトリアゾロピリジンを得る
    工程と、 (4) 上記トリアゾロピリジンを加熱して、対応す
    る１，２―ジハイドロ―１―オクソ―５―メチ
    ル―ジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―ｆ〕イ
    ンドールを得る工程と、 (5) 上記オクソインドールをハロゲン化して、対
    応するクロロインドールを得る工程と、 (6) 上記クロロインドールを、求核置換反応によ
    りアミノアルキルアミンまたはアルキルアミノ
    置換アルキルアミン、特には次式 （式中 ｎは１と４の間の数、 R′6は水素原子または低級アルキル基、 R′4およびR′5は同一または相違し、水素原子ま
    たは低級アルキル基を示す）で表わされるアミ
    ンと反応させて、対応するジピリド〔４，３―
    ｂ〕〔３，４―ｆ〕インドールを得る工程と、 (7) 場合によつて、上記により生成されたジピリ
    ドインドールを医薬上受入れられる塩にする工
    程と、 を具えてなることを特徴とする 一般式、 （式中 R′1はアミノアルキルアミノ基またはアルキ
    ルアミノ置換アルキルアミノ基、特には次式、 （式中のｎ、R′4、R′5およびR′6は前記のも
    のと同じものを示す）で表わされるアミノ基、
    およびR′2は前記のものと同じものを示す）で
    表わされるジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
    ｆ〕インドールおよび医薬上受入れられるこれ
    らの塩の製造方法。 １３ 前記化合物においてR′2が水素原子でR′1が
    NH（CH2）3N（C2H5）2である特許請求の範囲第
    １２項記載の製造方法。 １４ 一般式 （式中R′1は水素原子、水酸基、アミノアルキ
    ルアミノ基、アルキルアミノ置換アルキルアミノ
    基、または塩素原子を除くハロゲン原子、 R′2は水素原子または低級アルキル基を示す）
    で表わされるジピリド〔４，３―ｂ〕〔３，４―
    ｆ〕インドールおよび医薬上受入れられるこれら
    の塩の薬事的有効量を薬事的に不活性な賦形剤と
    組合せてなる抗腫瘍剤。 １５ 静脈または皮下注射しうる溶液状とした特
    許請求の範囲第１４項記載の抗腫瘍剤。 １６ 前記化合物においてR′2が水素原子で、R′1
    がNH（CH2）3N（C2H5）2で表わされる特許請求
    の範囲第１４項記載の抗腫瘍剤。
JP4376678A 1977-04-13 1978-04-13 Dipyrido**4*33b**3*44f*indole and method for its preparation Granted JPS549299A (en)

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