KR101591656B1

KR101591656B1 - 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸

Info

Publication number: KR101591656B1
Application number: KR1020097014520A
Authority: KR
Inventors: 필립 존스; 온토리아 헤수스 마리아 온토리아; 리타 스카르펠리; 카르슈텐 슐츠-파뎀레흐트
Original assignee: 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘.
Priority date: 2007-01-10
Filing date: 2008-01-08
Publication date: 2016-02-19
Also published as: GEP20115337B; RS51780B; IL199264A; EP2336120B1; AU2008204380B2; HRP20190972T1; HK1154386A1; LTC2109608I2; GT200900190A; RS58936B1; NO2018016I1; EP2109608B1; EA200970674A1; CY2018014I1; JP2010515715A; HUS1800022I1; MA31554B1; NO2018016I2; CA2674436C; AR064777A1

Abstract

본 발명은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)의 억제제이고, 따라서 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈 상태, 뇌졸중, 신부전, 심혈관 질환, 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환, 당뇨병, 신경변성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상 또는 피부 노화 및 UV-유발 피부 손상의 치료에 유용하고, 암 치료를 위한 화학감작제 및/또는 방사선민감제로서 유용한, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체에 관한 것이다.

화학식 I

폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제, PARP

Description

폴리(ＡＤＰ-리보오스) 폴리머라아제(ＰＡＲＰ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸{Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase(PARP) inhibitors}

본 발명은, 이전에 폴리(ADP-리보오스)신타아제 및 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라아제로서 알려진, 효소 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)의 억제제인 아미드 치환된 인다졸에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DNA-수복 경로에서 특이적 결함을 가진 종양에서 단독요법으로서, 및 소정의 DNA-손상제, 예들 들면, 항암제 및 방사선요법의 인핸서(inhancer)로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 세포 괴사(뇌졸중 및 심근경색증에서)를 감소시키고, 염증 및 조직 손상을 하향조절하고, 레트로바이러스 감염을 치료하고 화학요법의 독성으로부터 보호하는 데 유용하다.

폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)는 PARP 촉매 도메인을 함유하는 18개의 단백질의 상과를 구성한다(참조: Bioessays (2004) 26:1148). 이들 단백질에는 PARP-1, PARP-2, PARP-3, 탄키라아제(tankyrase)-1, 탄키라아제-2, vaultPARP 및 TiPARP가 포함된다. 파운딩 멤버(founding member)인 PARP-1은 3개의 주요 도메인으로 구성된다: 2개의 아연 핑거를 함유하는 아미노(N)-말단 DNA-결합 도메인(DBD), 자동변형(automodification) 도메인 및 카복시(C)-말단 촉매 도메인.

PARP는 NAD⁺를 니코틴아미드와 ADP-리보오스로 분할하여, 토포이소머라아제, 히스톤 및 PARP 그 자체를 포함하여 표적 단백질상에, 긴 분지형 ADP-리보오스 중합체를 형성하는 핵 및 세포질 효소이다(참조: Biochem . Biophys . Res . Commun. (1998) 245:1-10).

폴리(ADP-리보실)레이션은, DNA 수복, 유전자 전사, 세포 주기 진행, 세포사, 염색질 기능 및 게놈 안정성을 포함하여 여러 개의 생물학적 과정에 관여하고 있다.

PARP-1 및 PARP-2의 촉매 활성은 DNA 쇄 절단에 의해 일시적으로 자극됨이 밝혀져 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33). DNA 손상에 대한 반응으로, PARP-1은 단일 및 이중 DNA 닉(nick)에 결합한다. 정상적인 생리적 상태하에, 최소한의 PARP 활성이 있지만, DNA 손상시에는, PARP 활성의 즉각적인 활성화가 최대 500배 이하로 일어난다. PARP-1와 PARP-2 둘다 닉 센서로서 작용하는 DNA 쇄 중단을 탐지하고, 전사 정지하는 빠른 신호를 제공하고, 손상 부위에서 DNA 수복에 요구되는 효소를 동원시킨다. 암 치료에 대한 방사선요법 및 많은 화학요법적 접근이 DNA 손상을 유도함으로써 작용하기 때문에, PARP 억제제는 암 치료를 위한 화학감작제 및 방사선민감제로서 유용하다. PARP 억제제는 저산소 종양 세포를 방사선으로 민감하게 하는 데 효과적임이 보고되어 있다(미국 특허 제5,032,617호, 미국 특허 제5,215,738호 및 미국 특허 제5,041,653호).

PARP의 대부분의 생물학적 효과는, 표적 단백질의 특성 및 기능에 영향을 주는 이러한 폴리(ADP-리보실)레이션 과정; 폴리(ADP-리보실)화 단백질로부터 분할될 때, 명백한 세포 효과를 제공하는 PAR 올리고머; 기능성 복합체를 형성하는, PARP의 핵 단백질과의 물리적 결합; 및 이의 기질 NAD⁺의 세포 수준의 저하에 관련된다(참조: Nature Review (2005) 4:421-440).

DNA 수복에 관여하는 것 외에도, RARP는 또한 세포사의 매개인자로서 작용할 수 있다. 허혈 및 재관류 손상과 같은 병리학적 상태에서의 이의 과잉 활성은 세포내 NAD⁺의 실질적인 결핍을 초래할 수 있으며, 이는 몇 가지 NAD⁺ 의존성 대사 경로의 장애로 이어지고, 그 결과 세포사를 야기할 수 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:44-59). PARP 활성화의 결과로서, NAD⁺수준이 현저히 감소한다. 광범위한 PARP 활성화는 막대한 DNA 손상으로 고생하는 세포에서 NAD⁺의 심각한 결핍으로 이어진다. 폴리(ADP-리보오스)의 짧은 반감기는, 일단 폴리(ADP-리보오스)가 형성되면, 빠른 전환율을 가져오고, 본질적으로 활성인 폴리(ADP-리보오스) 글리코하이드로라아제(PARG)에 의해 빨리 분해된다. PARP 및 PARG는 대량의 NAD⁺를 ADP-리보오스로 전환시키는 주기를 형성하고, 정상 수준의 20% 미만으로 NAD⁺ 및 ATP의 저하를 일으킨다. 이러한 시나리오는, 산소 결핍이 이미 극적으로 세포 에너지 출력을 위협하고 있을 때, 허혈 동안에 특히 유해하다. 이어서, 재관류 동안에 자유 라디칼의 생성은 조직 손상의 주요 요인으로 생각되고 있다. 허혈 및 재관류 동안에, 많은 기관에서 통상적인 ATP 저하는, 이 저하의 일부가 폴 리(ADP-리보오스) 전환으로 인한 NAD⁺ 결핍에 관련될 수 있을 것이다. 이에 따라, PARP 억제는 세포 에너지 수준을 보존하고, 이에 의해, 손상 후의 허혈 조직의 생존을 강화시킬 것으로 기대된다. 따라서 PARP의 억제제 화합물은 PARP 매개 세포사로부터 야기되는 상태를 치료하는 데 유용하며, 이 상태는 뇌졸중, 외상 및 파킨슨 병과 같은 신경학적 상태가 포함된다.

PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍 종양의 특이적 사멸에 유용한 것으로서 입증되어 왔다(참조: Nature (2005) 434:913-916 and 917-921; and Cancer Biology & Therapy (2005) 4:934-936).

PARP 억제제는 항암 약물의 효능을 강화시킴이 밝혀져 있으며(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33), 이러한 항암 약물에는 백금 화합물, 예들 들면, 시스플라틴 및 카보플라틴이 포함된다(참조: Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 and Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382). PARP 억제제는 토포이소머라아제 I 억제제, 예를 들면, 이리노테칸(Irinotecan) 및 토포테칸(Topotecan)의 항종양 활성을 증가시킴이 밝혀져 있으며(참조: Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382; and Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867), 이는 생체내 모델에서 입증되어 왔다(참조: J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67).

PARP 억제제는 세포독성에 대한 감수성 및 데모졸로마이드(TMZ)의 항증식 효과를 회복함이 밝혀져 있다(참조: Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 and Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150). 이는 다수의 시험관내 모델(참조: Br J Cancer (1995) 72:849-856; Br J Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; and Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867 and (2004) 10:881-889) 및 생체내 모델(Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370-5379 and J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67)에서 입증되어 왔다. PAPR 억제제는 또한 선택적 N3-아데닌 메틸화제, 예들 들면, MeOSO₂(CH₂)-렉시트롭신(Me-Lex)에 의해 유도되는 괴사의 출현을 예방함이 밝혀져 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33).

PARP 억제제는 방사선 민감제로서 작용함이 밝혀져 있다. PARP 억제제는 (저산소) 종양 세포를 방사선으로 민감하게 하는 데 효과적이고, 방사선 치료 후, 종양 세포가 DNA의 잠재성 치사(참조: Br . J. Cancer (1984) 49(Suppl. VI):34-42; and Int . J. Radiat . Bioi. (1999) 75:91-100) 및 아치사(sub-lethal)(참조: Clin . Oncol. (2004) 16(1):29-39) 손상으로부터 회복되는 것을 예방하는 데 효과적임이 보고되어 있으며, 이는 DNA 쇄 절단 재결합을 예방하는 이들의 능력 및 몇 가지 DNA 손상 신호전달 경로에의 영향에 의한 것으로 추정되고 있다.

PARP 억제제는 또한 급성 및 만성 심근 질환을 치료하는 데 유용함이 밝혀져 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:34-43). 예들 들면, PARP 억제제의 1회 주사는 토끼에서 심장 및 골격근의 허혈 및 재관류에 기인되는 경색 용적을 감소시킴이 입증되어 왔다. 이들 연구에서, 폐색 1분 전 또는 재관류 1분 전의 어느 하나에서의, 3-아미노-벤즈아미드(10 mg/kg)의 1회 주사는 심장에서의 경색 용적에서 유사한 감소(32 내지 42%)를 일으키며, 한편, 또 다른 PARP 억제제인 1,5-디하이드록시이소퀴놀린(1 mg/kg)은 필적할 만한 정도로 경색 용적을 감소시켰 다(38 내지 48%). 이들 결과는 PARP 억제제가 허혈 심장 또는 골격근 조직의 재관류 손상을 미리 구제(salvage)할 수 있을 것이라는 가정을 합리적이게 한다(참조: PNAS (1997) 94:679-683). 유사한 연구 결과가 또한 돼지(참조: Eur . J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 and Ann . Thorac . Surg. (2002) 73:575-581) 및 도그(참조: Shock. (2004) 21:426-32)에서도 보고되어 왔다.

PARP 억제제는 소정의 혈관 질환, 패혈성 쇼크, 허혈 손상 및 신경독성을 치료하는 데 유용한 것으로 입증되어 왔다(참조: Biochim . Biophys . Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin . Invest. (1997) 100: 723-735). DNA에서의 쇄 절단(이는, 이어서 PARP에 의해 인식된다)으로 이어지는 산소 라디칼 DNA 손상은 PARP 억제제 연구에 의해 밝혀진 것과 같은 질환 상태에의 주요 기여 인자이다(참조: J. Neurosci . Res. (1994) 39:38-46 and PNAS (1996) 93:4688-4692). PARP는 또한 출혈 쇼크의 발병기전에 역할을 함이 입증되어 왔다(참조: PNAS (2000) 97:10203-10208).

PARP 억제제는 염증 질환의 치료에 유용한 것으로 입증되어 왔다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:72-82 and 83-92).

또한, 포유류 세포의 효과적인 레트로바이러스 감염이 PAPR 활성의 억제에 의해 차단됨이 입증되어 왔다. 재조합 레트로바이러스 벡터 감염의 이러한 억제는 각종 다양한 세포 유형에서 일어남이 밝혀져 있다(참조: J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000). 이에 따라, PARP의 억제제가 항-바이러스 요법 및 암 치료에 사용하기 위해 개발되어 왔다(국제 공개공보 제WO 91/18591호).

시험관내 및 생체내 실험은 PARP 억제제가 자가면역 질환, 예를 들면, 제I형 당뇨병 및 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 입증해 왔다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:60-71).

PARP 억제는 사람 섬유모세포에서 노화 특성(aging characteristic)의 개시를 지연시키는 것으로 추측되어 왔다(참조: Biochem . Biophys . Res . Comm. (1994) 201(2):665-672 and Pharmacological Research (2005) 52:93-99). 이는 PARP가 종말체(telomere) 기능을 제어함에 있어서 수행하는 역할에 관련될 수 있다(참조: Nature Gen ., (1999) 23(1):76-80).

지금까지 대다수의 PARP 억제제는 효소의 니코틴아미드 결합 도메인과 상호작용하며, NAD⁺에 대하여 경쟁적 억제제로서 거동한다(참조: Expert Opin . Ther . Patents (2004) 14:1531-1551). 니코틴아미드의 구조적 유사체, 예들 들면, 벤즈아미드 및 유도체가 PARP 억제제로서 연구하려는 1군 화합물 내에 있었다. 그러나, 이들 분자는 약한 억제 활성을 가지며, PARP 억제에 무관한 기타 효과를 갖는다. 이에 따라, PARP 효소의 효능 있는 억제제를 제공함에 대한 요구가 있다.

구조적으로 관련된 PARP 억제제는 이전에 기술되어 왔다. 국제 공개공보 제WO 1999/59973호는 5원 헤테로방향족 환에 융합된 아미드 치환된 벤젠 환을 개시하고; 국제 공개공보 제WO2001/85687호는 아미드 치환된 인돌을 개시하고; 국제 공개공보 제WO 1997/04771호, 제WO 2000/26192호, 제WO 2000/32579호, 제WO 2000/64878호, 제WO 2000/68206호, 제WO 2001/21615호, 제WO 2002/068407호, 제WO 2003/106430호 및 제WO 2004/096793호는 아미드 치환된 벤조이미다졸을 개시하고; 국제 공개공보 제WO 2000/29384호는 아미드 치환된 벤조이미다졸 및 인돌을 개시하고; 유럽 특허 제EP 0879820호는 아미드 치환된 벤즈옥사졸을 개시한다.

지금 놀랍게도, 본 발명의 아미드 치환된 인다졸이 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP) 활성의 특히 높은 수준의 억제를 나타냄이 발견되었다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 PARP-1 및/또는 PARP-2의 억제제로서 특히 유용하다. 이들은 또한 특히 우수한 수준의 세포 활성을 나타내며, BRCA1 및 BRCA2 결핍 세포주에서 우수한 항-증식 효과를 보여준다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체를 제공한다.

위의 화학식 I에서,

R¹은 수소 또는 불소이고;

R²는 수소 또는 불소이다.

하나의 양태에서, R¹은 수소이다.

또 다른 양태에서, R¹은 불소이다.

하나의 양태에서, R²은 수소이다.

또 다른 양태에서, R²은 불소이다.

하나의 양태에서, R¹은 수소이고, R²는 수소 또는 불소이다.

또 다른 양태에서, R¹은 불소이고, R²는 수소 또는 불소이다.

또 다른 양태에서, R¹은 수소이고, R²는 수소이다.

또 다른 양태에서, R¹은 수소이고, R²는 불소이다.

또 다른 양태에서, R¹은 불소이고, R²는 불소이다.

또 다른 양태에서, R¹은 수소 또는 불소이고, R²는 수소이다.

또 다른 양태에서, R¹는 수소 또는 불소이고, R²는 불소이다.

본 발명은 또한 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체를 제공한다.

위의 화학식 II에서,

R¹ 및 R²는 상기에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체를 제공한다.

위의 화학식 III에서,

R¹ 및 R²는 상기에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체를 제공한다.

위의 화학식 IV에서,

R¹ 및 R²는 상기에 정의된 바와 같다.

화학식 II, III 및 IV에 관련하여 바람직한 주체(identity)는 필요한 변경을 가하여(mutatis mutandis) 화학식 I에 대하여 이전에 정의한 것과 같다.

본 발명은 또한, 이의 범위 내에서, 상기 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드를 포함한다. 일반적으로, 이러한 N-옥사이드는 임의의 이용 가능한 질소 원자상에 형성될 수 있다. 이들 N-옥사이드는 통상의 수단에 의해, 예들 들면, 습윤 알루미나의 존재하에서 화학식 I의 화합물을 옥손과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.

본 발명은, 이의 범위 내에서, 상기 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 약물은, 생체내에서 요구되는 화학식 I의 화합물로 용이하게 전환 가능한, 화학식 I의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상의 절차가, 예들 들면, 문헌[참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.

전구약물은, 생물학적으로 활성인 물질("모 약물" 또는 "모 분자")의 약제학적으로 불활성인 유도체일 수 있으며, 이러한 유도체는 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서의 변형을 요구하며, 모 약물 분자보다 개선된 전달 특성을 갖는다. 체내에서의 변형은, 예를 들면, 몇몇 대사 과정, 예를 들면, 카복실산 에스테르, 인산 에스테르 또는 황산 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해, 또는 감수성 작용기(susceptible functionality)의 환원 또는 산화의 결과일 수 있다.

본 발명은, 이의 범위 내에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 용매화물을 포함하며, 예를 들면, 수화물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄축 및 키랄면을 가질 수 있고(참조: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190에 기재된 바와 같다), 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개개의 부분입체이성체로서 발생되고, 여기에는, 광학 이성체를 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물이 포함되고, 이러한 모든 입체이성체는 본 발명에 포함된다. 추가로, 본 명세서에 개시된 화합물은 호변이성체로 존재할 수 있으며, 단지 하나의 호변이성 구조만이 나타나 있을지라도, 양쪽의 호 변이성 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

당해 화합물은 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두 본 발명에 포함된다.

당해 화합물은 다수의 상이한 다형 형태로 존재할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, C₁ _-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지형, 직쇄 및 사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 예를 들면, "C₁ _-6 알킬"에는 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 포함된다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸 및 에틸이다.

본 발명의 범위 내의 특정 화합물은

3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드;

2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

3-{4-[7-(아미노카보닐)-5-플루오로-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 트리플루오로아세테이트;

5-플루오로-2-(3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드 트리플루오로아세테이트;

3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 트리플루오로아세테이트;

5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드;

(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드;

(3R)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드;

(R)-5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드;

(S)-5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드;

(R)-5-플루오로-2-{3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

(S)-5-플루오로-2-{3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유리 염기 또는 호변이성체이다. 이들 화합물의 입체이성체가 또한 제공된다.

본 발명의 특정 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용되는 유리 염기 또는 호변이성체이다. 이 화합물의 입체이성체가 또한 제공된다.

본 발명의 특정 화합물은

2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유리 염기 또는 호변이성체이다. 이 화합물의 입체이성체가 또한 제공된다.

본 발명의 특정 화합물은

2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

본 발명의 특정 화합물은

(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 4-메틸벤젠설포네이트;

본 발명에 포함되는 것은 화학식 I의 화합물의 유리 염기, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체이다. 본 발명의 화합물은 아민의 N 원자(들) 및/또는 N 함유 헤테로사이클 잔기에서 프로톤화되어 염을 형성할 수 있다. 용어 "유리 염기"는 비-염 형태의 아민 화합물을 말한다. 당해 포함되는 약제학적으로 허용되는 염은, 본 명세서에 기재된 특정 화합물에 대하여 예시된 염뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 통상의 약제학적으로 허용되는 모든 염을 포함한다. 기재된 특정 염 화합물의 유리 형태는 당해 기술분야에서 공지된 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 당해 유리 형태는 당해 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 이들 유리 형태는 소정의 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에서의 용해도에 있어서, 다소 이들 각각의 염 형태와는 다를 수 있지만, 이들 산 및 염기 염은, 이와 달리, 본 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 형태와 약제학적으로 등가물이다.

본 발명의 약제학적 허용되는 염은, 통상의 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 유리 염기를, 적합한 용매 또는 용매의 다양한 조합물에서, 원하는 염-형성 무기 산 또는 유기 산의 화학양론적 양 또는 과잉량과 반응시켜 제조된다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적절한 무기 염기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성된다.

이에 따라, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는, 염기성의 본 화합물을 무기 산, 유기 산 또는 중합체 산과 반응시켜 형성됨으로써, 본 발명의 화합물의 통상의 비-독성 염이 포함된다. 예를 들면, 통상의 비-독성 염에는, 무 기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 설팜산, 인산, 아인산 및 질산 등에서 유래된 것들, 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 팔미트산, 글루콘산, 아스코르브산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 신남산, 피루브산, 에탄설폰산, 에탄, 디설폰산, 발레르산 및 트리플루오로아세트산 등으로부터 제조된 염이 포함된다. 적합한 중합체 염의 예에는, 중합체 산, 예를 들면, 타닌산, 카복시메틸 셀룰로오스로부터 유래된 것들이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 1당량의 화학식 I의 화합물 및 1, 2 또는 3당량의 무기 산 또는 유기 산을 함유한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 2당량의 화학식 I의 화합물 및 1당량의 무기 산 또는 유기 산을 함유한다. 보다 자세하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세테이트, 염화물 염 또는 토실레이트 염이다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세테이트 또는 염화물이다. 하나의 양태에서, 염은 트리플루오로아세테이트이다. 또 다른 양태에서, 염은 염화물이다. 또 다른 양태에서, 염은 토실레이트이다.

용어 톨루엔설폰산은 4-메틸벤젠 설폰산과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 톨루엔 설포네이트는 또한 토실레이트 염이라 할 수 있다.

본 발명의 화합물이 산성일 때, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하여 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유래되는 염에는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제2철염, 제1철염, 리튬염, 마그네슘염, 망간염, 아망간염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염 등이 포함된다. 특히 바람직하게는, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기에서 유래되는 염에는, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 베타인 카페인, 콜린, N,N¹-디벤질에틸렌디아민, 에틸아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 부틸아민, 벤질아민, 페닐벤질아민 및 트로메타민 등의 염이 포함된다.

상기 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 통상의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 문헌[참조: Berg et al (1977) J. Pharm . Sci ., 'Pharmaceutical Salts', 66:1-19]에 더욱 상세하게 기재되어 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 잠재적으로 내부 염 또는 쯔비터이온임에 주목해야 할 것인데, 이 이유는 생리적 조건하에서, 당해 화합물 중 탈프로톤화된 산성 잔기, 예를 들면, 카복실 그룹이 음이온성일 수 있으며, 그러면, 이 전자 전하는 프로톤화 또는 알킬화된 염기성 잔기, 예를 들어 4급 질소 원자의 양이온 전하에 대하여 내부적으로 균형을 잃을 수 있기 때문이다.

본 발명의 화합물은 치료법에 의한 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용될 수 있다.

본 발명은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물을 제공한다(참조: 예를 들면, Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440).

이에 따라, 본 발명은 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 PARP 억제제는 국제 공개공보 제WO 2005/082368호에 기재된 질환들의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은, 장기 이식 거부반응으로부터 기인되는 상태를 포함하여 염증성 질환의 치료에 유용하며, 예를 들면; 관절의 만성 염증성 질환(관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 재흡수와 관련된 골 질환을 포함한다); 염 증성 장 질환(예를 들면, 회장염, 궤양 대장염, 바렛 증후군 및 크론병; 염증성 폐 질환, 예를 들면, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 기도 질환); 눈의 염증성 질환(각막 이상증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 포함한다); 치은의 만성 염증성 질환(치은염 및 치주염을 포함한다); 결핵; 나병; 신장의 염증성 질환(요독 합병증, 사구체신염 및 신증을 포함한다); 피부의 염증성 질환(경피성 피부염, 건선 및 습진을 포함한다); 중추 신경계의 염증성 질환(신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경변성 및 알츠하이머 병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 축삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 포함한다); 당뇨 합병증(면역-복합체 혈관염, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다); 심장의 염증성 질환, 예를 들면, 심근병증, 허혈 심장 질환, 고콜레스테롤혈증 및 죽상경화증; 뿐만 아니라, 유의한 염증 성분을 가질 수 있는 각종 다른 질환(전자간증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상 및 다발성 장기 기능부전 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)(다발성 장기 부전(multiple organ failure, MOF))을 포함한다)이다. 당해 염증성 질환은 또한 신체의 전신성 염증일 수 있으며, 그램-양성 또는 그램-음성 쇼크, 출혈 또는 아나필락시스 쇼크, 또는 전-염증성(pro-inflammatory) 시토카인에 대응한 암 화학요법에 의해 유발된 쇼크, 예를 들면, 전-염증성 시토카인과 관련된 쇼크로 예시된다. 이러한 쇼크는, 예를 들면, 암의 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의해 유발될 수 있다.

이에 따라, 본 발명은 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조 시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한, 자연적으로 발생되는 에피소드 및 외과적 시술 과정에서 기인되는 재관류 손상(예를 들면, 장관 재관류 손상; 심근재관류 손상; 심폐 우회 수술, 대동맥류 회복 수술, 목동맥 동맥내막절제술 수술 또는 출혈성 쇼크로부터 기인되는 재관류 손상; 및 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 장 및 각막과 같은 장기 이식으로부터 기인되는 재산소화 손상)의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있다.

이에 따라, 본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 재관류 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한, 장기 이식으로부터 기인되는 것들을 포함하여 허혈 상태(예를 들면, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥 허혈, 장 허혈, 중증 사지 허혈, 만성 증증 사지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심허혈, 허혈성 신질환, 허혈성 간질환, 허혈성 망막 장애, 패혈성 쇼크 및 중추 신경계의 허혈 질환, 예를 들면, 뇌졸종 또는 뇌 허혈)의 치료 또는 예방에 유용할 수 도 있다.

이에 따라, 본 발명은 허혈 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한, 허혈 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 허혈 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명은 뇌졸중의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한, 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 뇌졸중의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 만성 또는 급성 신부전의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있다.

이에 따라, 본 발명은 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 신부전의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신부전의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환(예를 들면, 말초 동맥 폐색, 폐쇄성 혈전혈관염, 레이노(Reynaud) 병 및 현상, 말단청색증, 지단홍 통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 및 지방부종)의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있다.

이에 따라, 본 발명은 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있으며, 예를 들면, 만성 심부전, 죽상경화증, 울혈성 심부전, 순환성 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근경색증 및 심부정맥, 예를 들면, 심방세동, 심상실성 빈맥, 심방 조동 및 발작성 심방 빈맥이다.

이에 따라, 본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 당뇨병의 치료 및 예방에 유용할 수도 있으며, 이에는 제I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 제II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역성 당뇨병, 이상인슐린증(insulinopathy), 췌장 질환으 로 인한 당뇨병, 기타 내분비 질환 관련 당뇨병(예를 들면, 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단비대증, 크롬친화세포종, 글루카곤증, 원발성 알도스테론증 또는 소마토스타티노마), A형 인슐린 저항성 증후군, B형 인슐린 저항성 증후군, 지방위축성 당뇨병 및 3-세포 독소에 의해 유발된 당뇨병이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있으며, 예를 들면, 당뇨 백내장, 녹내장, 망막병증, 신병증(예를 들면, 미세알부민뇨증 및 진행성 당뇨 신병증), 다발신경병증, 발의 괴저, 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당-고삼투성 혼수(nonketotic hyperglycemic-hyperosmolar coma), 단발신경병증, 자율 신경병증, 발 궤양, 관절 문제 및 피부 또는 점막 합병증(예를 들면, 감염, 피부 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 비만 유지방성 생괴사(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity)), 고지질혈증, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 관상 동맥 질환, 망막병증, 당뇨 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율 신경병증, 발 궤양, 관절 문제, 진균 감염, 박테리아 감염 및 심근병증이다.

이에 따라, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있으며, 이에는, 고형 종양, 예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척 삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골육종, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 망막 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종(seminoma), 배아 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포성 폐 암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종; 혈액-매개 암(blood-borne cancer), 예를 들면, 급성 림프모세포성 백혈병("ALL"), 급성 림프모세포성 B-세포 백혈병, 급성 림프모세포성 T-세포 백혈병, 급성 골수모세포성 백혈병("AML"), 급성 전골수세포성 백혈병("APL"), 급성 단구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병("CML"), 만성 림프구성 백혈병("CLL"), 모발상 세포 백혈병 및 다발성 골수종; 급성 및 만성 백혈병, 예를 들면, 림프모세포성, 골수성, 림프구성, 골수구성 백혈병; 림프종, 예를 들면, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마이크로글로불린혈증, 중쇄 질환 및 진성적혈구 증가증; CNS 및 뇌암, 예를 들면, 신경아교종, 털모양세포 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 전정 신경초종, 선종, 전이성 뇌 종양, 수막종, 척수 종양 및 수모세포종 이 포함된다.

이에 따라, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 상동 재조합(Homologous Recombination, HR) 의존성 DNA DSB 수복 활성이 결핍된 암의 치료에 사용될 수도 있다(참조: 국제 공개공보 제WO 2006/021801호).

HR 의존성 DNA DSB 수복 경로는 상동 기전을 거쳐 DNA에서 이본쇄 절단(DSB)을 수복하여, 연속적인 DNA 나선을 재형성 한다(참조: Nat . Genet. (2001) 27(3):247-254). HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 성분에는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51 C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMCl(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-l(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD5O(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBSl(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2,(PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. HR 의존성 DNA DSB 수복 경로에 관여하는 기타 단백질에는 EMSY와 같은 조절 인자가 포함된다(참조: Cell (2003) 115:523-535).

HR 의존성 DNA DSB 수복이 결핍된 암은, 정상적인 세포에 비하여, 당해 경로를 통하여 DNA DSB를 수복하는 능력이 감소되었거나 없어진, 하나 이상의 암 세포를 포함하거나 이들로 구성될 수 있으며, 즉 HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 활성이 하나 이상의 암 세포에서 감소되거나 없어질 수 있다.

HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 하나 이상의 성분의 활성이, HR 의존성 DNA DSB 수복이 결핍된 암을 갖는 개개인의 하나 이상의 암 세포에서 없어질 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 수복 경로의 성분은 당해 기술분야에서 잘 특징지어져 있으며(참조: Science (2001) 291:1284-1289), 상기 열거된 성분이 포함된다.

본 발명은 HR 의존성 DNA DSB 수복 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 HR 의존성 DNA DSB 수복 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HR 의존성 DNA DSB 수복 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 당해 암 세포는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51 C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMCl(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-l(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD5O(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBSl(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2,(PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF,MMS19, RAD51, RAD51p, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9로부터 선택되는 하나 이상의 표현형의 HR 의존성 DNA DSB 수복 활성이 결핍되어 있다.

또 다른 양태에서, 당해 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 표현형을 갖는다. 이러한 표현형을 갖는 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍될 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이, 예를 들면, 암호화 핵산에서의 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 암호화하는 유전자, 예를 들면, BRCA2 조절 인자를 암호화하는 EMSY 유전자에서의 증폭, 돌연변이 또는 다형성에 의해, 암 세포에서 감소되거나 없어질 수 있다(참조: Cell (2003) 115:523-535).

BRCA-1 및 BRCA-2는 야생형 대립유전자가 이형접합 보유자의 종양에서 빈번하게 소실되는 공지된 종양 억제인자이다(참조: Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). BRCA-1 및/또는 BRCA-2 돌연변이의 유방암과의 관련이 잘 특징지어져 왔다(참조: Exp Clin Cancer Res., (2002) 21 (3 Suppl) :9-12). BRCA-2 결합 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증폭이 또한 유방암 및 난소암과 관련되어 있음이 공지되어 있다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2에서의 돌연 변이의 보유자는 또한 난소, 전립선 및 췌장의 암의 위험이 상승되어 있다. BRCA-1 및 BRCA-2에서의 변이의 검출이 당해 기술분야에서 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 유럽 특허 제EP 699 754호, 제EP 705 903호, 문헌[Genet . Test (1992) 1:75-83]; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59]; Neoplasm (2003) 50(4):246-50]; Ceska Gynekol (2003) 68(1):11-16]에 기재되어 있다. BRCA-2 결합 인자 EMSY의 증폭의 결정은 문헌[참조: Cell 115:523-535]에 기재되어 있다. PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍 종양의 특이적 사멸에 유용한 것으로 입증되어 왔다(참조: Nature (2005) 434:913-916 and 917-920).

이에 따라, 본 발명은 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍 종양의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍 종양의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍 종양의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 본 발명의 PARP 억제제는 BRCA2-결핍 세포의 제거를 위한 예방 요법에 사용될 수 있다(참조: Cancer Res . (2005) 65:10145).

본 발명의 화합물은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있으며, 이에는 폴리글루타민-확대-관련 신경변성, 헌팅톤 병, 케네디 병, 척수소뇌성 실조증, 치상핵적핵담창구 시상하핵 위축증(DRPLA), 단백질-응집-관련 신경변성, 마카도-조셉(Machado-Joseph) 병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 해면상 뇌병증, 프리온-관련 질환 및 다발성 경화증(MS)이 포함된다.

이에 따라, 본 발명은 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 레트로바이러스 감염(미국 특허 제5652260호), 망막 손상(참조: Curr . Eye Res . (2004), 29:403), 피부 노화 및 UV-유발 피부 손상(참조: 미국 특허 제5589483호 및 Biochem . Pharmacol (2002) 63:921)의 치료 또는 예방에 유용할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 조기 노화의 치료 또는 예방 및 연령-관련 세포 기능장애 개시의 지연에 유용할 수 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:93-99).

본 발명의 화합물은 포유류, 바람직하게는 사람에게, 단독으로 투여되거나, 표준 약제 관리(standard pharmaceutical practice)에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 애쥬번트, 충전제, 완충제, 안정제, 보존제, 윤활제와 조합하여 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 전신적으로/말초적으로든지 원하는 작용 부위에 든지 임의의 편리한 투여 경로로 대상에게 투여될 수 있으며, 이러한 경로에는 경구(예를 들면, 섭취에 의해); 국소(예를 들면, 경피, 비강내, 안구, 협측(buccal) 및 설 하가 포함된다); 폐(예를 들면, 입 또는 코를 통한, 예를 들면, 에어로졸을 사용한 흡입 요법 또는 통기 요법에 의해); 직장; 질; 비경구(예를 들면, 주사에 의해, 이러한 주사에는 피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 수강내, 낭내, 낭하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 복장내 주사가 포함된다); 및 데포(depot) 이식(예를 들면, 피하로 또는 근육내로)에 의한 것이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

당해 대상은 진핵생물, 동물, 척추 동물, 포유류, 설치류(예를 들면, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥣과 동물(마우스), 갯과 동물(예를 들면, 도그), 고양잇과 동물(예를 들면, 고양이), 말과 동물(예를 들면, 말), 영장류, 유인원(simian)(예를 들면, 원숭이 또는 유인원(ape)), 원숭이(예를 들면, 명주원숭이(marmoset), 개코원숭이), 유인원(ape)(예를 들면, 고릴라, 침팬지, 오랑우탕, 긴팔원숭이) 또는 사람일 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있으며, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산형 분말제 또는 과립제, 유액, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽제 또는 엘릭서제와 같은 것일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대하여 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 보기 좋고 맛 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 당해 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아라비아 고무 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 당해 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 약물의 불쾌한 맛을 차폐하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 수용성 맛 차폐 물질, 예를 들면, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 시간지연물질, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트가 사용될 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수도 있다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 중에 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-비롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 천연적으로-발생되는 인지질, 예를 들면, 레시틴이거나, 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌스테아레이트이거나, 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올이거나, 에틸렌 옥사이드의, 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와의 축합 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수도 있다.

유성 현탁액은 식물 오일, 예를 들면, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 광물 오일, 예를 들면, 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 당해 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 고형 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 설명한 것들과 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예를 들면, 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물 중에 활성 성분 을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유액의 형태일 수도 있다. 유성상은 식물 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 낙화생 오일이거나, 광물 오일, 예를 들면, 액체 파라핀이거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 발생되는 인지질, 예를 들면, 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르의, 에틸렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와의 축합 생성물일 수 있다. 당해 유액은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수도 있다.

시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수도 있다.

당해 약제학적 조성물은 멸균 주사형 수성 용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다.

멸균 주사형 제제는 또한, 활성 성분이 유성상에 용해되어 있는 멸균 주사형 수중유 마이크로유액일 수도 있다. 예를 들면, 활성 성분이 대두 오일 및 레시틴 의 혼합물에 먼저 용해될 수 있다. 다음에, 이 오일 용액을 물과 글리세롤의 혼합물에 도입, 가공하여 마이크로유액를 형성한다.

당해 주사형 용액 또는 마이크로유액은 국소 일시 주사(local bolus injection)에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하도록 하는 방법으로 당해 용액 또는 마이크로유액를 투여하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속적인 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS^TM 모델 5400 정맥내 펌프이다.

당해 약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사형 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제에 적합한 것들을 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 당해 멸균 주사형 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사형 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서이다. 추가로, 멸균의 고정 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에서의 사용이 발견된다.

화학식 I의 화합물은 또한 당해 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 당해 약물을 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체 이고, 따라서 직장 내에서 융해되어 당해 약물을 방출하게 될 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물 오일, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.

국소 사용을 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이러한 적용을 위해, 국소 적용에는 구강 세정제 및 가글이 포함될 것이다.)

본 발명의 화합물은, 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 거치거나, 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자들에게 익히 공지된 이들의 경피 피부 패치 형태를 사용하여 경피 경로를 거쳐, 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 용량 투여는 투여 계획 전체에 걸쳐 간헐적이기보다는 오히려 연속적일 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 기재, 예를 들면, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물 오일, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 사용하는 좌제로서 전달될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물이 대상 내로 투여될 경우, 선택되는 투여량 레벨은 다양한 인자에 의존할 것이며, 이러한 인자에는 특정 화합물의 활성, 개개인의 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 시간, 당해 화합물의 배설률, 치료 지속시간, 기타 약물, 화합물 및/또는 조합에 사용되는 물질, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 과거 병력이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 화합물의 양 및 투여 경로는 최종적으로 의사의 판단에 달려 있지만, 일반적으로 투여량은, 작 용 부위에서, 실질적으로 유해하거나 해로운 부작용을 일으키지 않고, 원하는 효과를 달성하는 국소 농도를 달성해야 할 것이다.

생체내 투여는 치료의 과정 동안 1회 투여로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격으로 분할 투여) 수행될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법이 당해 기술분야의 숙련자들에게 익히 공지되어 있으며, 치료법에 사용되는 제형, 당해 치료법의 목적, 치료되고 있는 목표 세포, 및 치료되고 있는 대상에 따라 다를 것이다. 단일 투여 또는 다중 투여가, 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.

일반적으로, 당해 활성 화합물의 적합한 용량은 대상의 체중 1 kg당 1일 약 100μg 내지 약 250 mg 범위 내이다. 당해 활성 화합물이 염, 에스테르 또는 전구약물 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물에 기초하여 계산되며, 따라서 사용되는 실제 중량은 비례하여 증가된다.

본 화합물은 또한 항암제 또는 화학요법제와 병용시에 유용하다.

본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 화학감작제 및 방사선민감제로서 유용할 수 있다. 이들은 이전에 암 치료를 받았거나 현재 받고 있는 포유류의 치료에 유용하다. 이러한 이전의 치료에는 이전의 화학요법, 방사선 요법, 수술 또는 면역요법, 예를 들면, 암 백신이 포함된다.

이에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 항암제와의 병용물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 방사 선 요법 및 또 다른 화학요법제의 병용제를 제공한다.

본 발명은 또한, 암 치료에서 보조제로서 사용하기 위한 약물이나, 이온화 방사선 또는 화학요법제와 병용함으로써 종양 세포를 강화시키기 위한 약물의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한, 암 치료에서 보조제로서 사용하기 위한 약물이나, 이온화 방사선 및 기타 화학요법제와 병용함으로써 종양 세포를 강화시키기 위한 약물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다. 이들 화합물은 또한 이온화 방사선 및 기타 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있다.

본 발명은 또한, 화학요법 또는 방사선요법을 필요로 하는 환자에게, 이온화 방사선 또는 화학요법제와 병용하여, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법 또는 방사선요법의 방법을 제공한다. 이들 화합물은 또한 이온화 방사선 및 기타 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다.

병용 요법에서, 본 발명의 화합물은, 이를 필요로 하는 대상에게 다른 항암제의 투여 전에(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48,시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전에), 다른 항암제의 투여와 동시에 또는 다른 항암제의 투여에 순차적으로(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분,1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 본 화합물과 또 다른 항암제는 1분, 10분, 30분, 1시간 미만, 1시간 내지 2시간, 2시간 내지 3시간, 3시간 내지 4시간, 4시간 내지 5시간, 5시간 내지 6시간, 6시간 내지 7시간, 7시간 내지 8시간, 8시간 내지 9시간, 9시간 내지 10시간, 10시간 내지 11시간, 11시간 내지 12시간, 24시간 이하 또는 48시간 이하의 간격을 두고 투여된다.

본 발명의 화합물과 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 본 화합물과 또 다른 항암제와의 상승적 병용물은, 이들 제제의 하나 또는 둘다의 낮은 투여량 및/또는 본 화합물 및 다른 항암제의 하나 또는 둘다의 덜 빈번한 투여량의 사용을 허용할 수 있을 것이며, 이들 제제를 덜 빈번하게 투여하게 되면, 암 치료에서 이들 제제의 효능의 감소 없이, 대상에게 이들 제제의 투여와 관련된 임의의 독성을 감소시킬 수 있다. 추가로, 상승적 효과는 암 치료에서의 이들 제제의 개선된 효능 및/또는 어느 하나의 제제의 단독 사용과 관련된 임의의 유해하거나 바람직하지 않은 부작용의 감소를 가져올 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 항암제 또는 화학요법제의 예는 문헌[참조: Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6^th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자는 제제들의 이들 병용물이 당해 약물 및 관련된 암의 특별한 특징에 의거하여 유용할 것임을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 항암제에는 하기의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다: HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제 제(cytotoxic/cytostatic agent), 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 기타 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 아폽토시스 유도제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제. 본 화합물은 방사선 치료와 동시-투여될 때 특히 유용하다.

"HDAC 억제제"의 예에는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101, MS275, FK228, 발프로산, 부티르산 및 CI-994이 포함된다.

"에스트로겐 수용체 조절제"는, 기전에 관계없이, 에스트로겐이 수용체에 결합되는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 말한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리딘일)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

"안드로겐 수용체 조절제"는, 기전에 관계없이, 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 말한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테리드 및 기타 5α-리덕타아제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.

"레티노이드 수용체 조절제"는, 기전에 관계없이, 레티노이드가 수용체에 결합되는 것을 방해하거나 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 레티노이드 수용체 조 절제의 예에는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐) 레티나미드 및 N-4-카복시페닐 레티나미드가 포함된다.

"세포독성제/세포증식억제제"는 세포의 기능을 직접 방해함으로써 주로 세포사를 일으키거나 세포 증식을 억제하거나, 세포 마이토시스(mytosis)를 억제하거나 방해하는 화합물을 말하며, 이러한 화합물에는 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제(intercalator), 저산소증 활성화 가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정제, 유사분열 키네신의 억제제, 유사분열 진행에 관여하는 키나아제의 억제제, 대사길항제, 생물학적 반응 조절제; 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적 치료제, 토포이소머라아제 억제제, 프로테아솜 억제제 및 유비퀴틴 리가아제 억제제가 포함된다.

세포독성제의 예에는, 사이클로포스파미드, 클로람부실 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 트레오설판, 세르테네프, 카켁킨, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 아로플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 메틸 메탄설포네이트, 프로카바진, 다카바진, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민-백금(II)]비스 [디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아리지디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신(참조: 국제 공개공보 제WO 00/50032호)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 추가의 예에는 Raf 키나아제 억제제(예를 들면, Bay43-9006) 및 mTOR 억제제(예를 들면, Wyeth의 CCI-779 및 Ariad AP23573)이 포함된다. 추가의 예는 PI3K의 억제제(예를 들면, LY294002)이다.

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제와 병용하여 사용될 수 있다.

알킬화제의 예에는 니트로겐 머스타드: 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 및 클로람부실; 니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU); 알킬설포네이트: 부설판 및 트레오설판; 트리아젠: 다카바진, 프로카바진 및 테모졸로미드; 백금 함유 복합체: 시스플라틴, 카르보플라틴, 아로플라틴 및 옥살리플라틴이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

하나의 양태에서, 알킬화제는 다카바진이다. 다카바진은 약 150 mg/m²(대상의 체표면적의) 내지 약 250 mg/m² 범위의 투여량으로 대상에게 투여될 있다. 또 다른 양태에서, 다카바진은 약 150 mg/m² 내지 약 250 mg/m² 범위의 용량으로 연속 5일간 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된다.

하나의 양태에서, 알킬화제는 프로카바진이다. 프로카바진은 약 50 mg/m²(대상의 체표면적의) 내지 약 100 mg/m² 범위의 투여량으로 대상에게 투여될 있다. 또 다른 양태에서, 프로카바진은 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m² 범위의 용량으로 연속 5일간 1일 1회 대상에게 정맥내 투여된다.

하나의 양태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다. 테모졸로미드는 약 150 mg/m²(대상의 체표면적의) 내지 약 200 mg/m² 범위의 투여량으로 대상에게 투여될 있다. 또 다른 양태에서, 테모졸로미드는 약 150 mg/m² 내지 약 200 mg/m² 범위의 용량으로 연속 5일간 1일 1회 동물에게 경구 투여된다.

항-유사분열제의 예에는 알로콜치신, 할리콘드린 B, 콜치신, 콜치신 유도체, 돌스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 티오콜치신 및 트리틸 시스테인이 포함된다.

저산소증 활성화 가능한 화합물의 예는 티라파자민이다.

프로테아솜 억제제의 예에는 락타시스틴, 보르테조밉, 에폭소미신 및 펩티드 알데히드, 예를 들면, MG 132, MG 115 및 PSI이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

미세관 억제제/미세관-안정제의 예에는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아루리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 설폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론(참조: 미국 특허 제6,284,781호 및 제6,288,237호) 및 BMS188797이 포함된다.

토포이소머라아제 억제제의 몇 가지 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 기메테칸, 디플로모테칸, 실릴-캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신, 크리스나톨, 미토마이신 C, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-차르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로파나민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카복스아미드, 아설라크린, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소구이놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H- 티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카복스아미드, 6-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c] 퀴놀린-7-온 및 디메스나; 비-캄프토테신 토포이소머라아제-l 억제제, 예를 들면, 인돌로카바졸; 및 듀얼 토포이소머라아제-I 및 II 억제제, 예를 들면, 벤조페나진, XR20 11576lMLN 576 및 벤조피리도인돌이다.

하나의 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 이리노테칸이다. 이리노테칸은 약 50 mg/m²(대상의 체표면적의) 내지 약 150 mg/m² 범위의 용량으로 대상에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 이리노테칸은 1 내지 5일에 약 50 mg/m² 내지 약 150 mg/m² 범위의 용량으로 연속 5일간 1일 1회 대상에게 정맥내 투여되고, 다음에, 약 50 mg/m² 내지 약 150 mg/m² 범위의 용량으로 28 내지 32일에 연속 5일간 1일 1회 다시 정맥내 투여되고, 다음에, 약 50 mg/m² 내지 약 150 mg/m² 범위의 용량으로 55 내지 59일에 연속 5일간 1일 1회 다시 정맥내 투여된다.

유사분열 키네신의 억제제의 예, 및 특히 사람 유사분열 키네신 KSP가 PCT 국제 공개공보 제WO 01/30768호, 제WO 01/98278호, 제WO 02/056880호, 제WO 03/050,064호, 제WO 03/050,122호, 제WO 03/049,527호, 제WO 03/049,679호, 제WO 03/049,678호, 제WO 03/039460호, 제WO 03/079973호, 제WO 03/099211호, 제WO 2004/039774호, 제WO 03/105855호, 제WO 03/106417호, 제WO 2004/087050호, 제WO 2004/058700호, 제WO 2004/058148호 및 제WO 2004/037171호 및 미국 출원 제 2004/132830호 및 미국 제2004/132719호에 기재되어 있다. 하나의 양태에서, 유사분열 키네신의 억제제에는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

유사분열 진행에 관여하는 키나아제의 억제제"에는 오로라 키나아제(aurora kinase)의 억제제, 폴로 유사 키나제(PLK)의 억제제(특히, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

"항증식제"에는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예를 들면, G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 대사길항제, 예를 들면, 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈, 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 하이드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸르릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 에크테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나아제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카복스알데히드 티오세미카바존이 포함된다.

모노클로날 항체 표적 치료제의 예에는, 세포독성제나, 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성제 또는 방사선동위원소를 갖는 이들 치료제가 포함된다. 예에는 벡사르(Bexxar)가 포함된다.

"HMG-CoA 리덕타아제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타아제의 억제제를 말한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 예에는 로바스타틴(MEVACOR®; 참조: 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호), 심바스타틴(ZOCOR®; 참조: 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴(PRAVACHOL®; 참조 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴(LESCOL®; 참조: 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호) 및 아토르바스타틴(LIPITOR®; 참조: 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 본 방법에서 사용될 수 있는 이들 억제제 및 추가의 HMG-CoA 리덕타아제 억제제의 구조식은 문헌[참조: page 87 of M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)] 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 기재되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 모든 약제학적으로 허용되는 락톤 및 개방-산(open-acid) 형태(즉, 당해 락톤 환이 개방되어 유리 산을 형성하는 형태), 뿐만 아니라, HMG-CoA 리덕타아제 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태를 포함하며, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방-산 및 락톤 형태의 사용이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

"프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제"는 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 효소 중 임의의 하나 또는 임의의 조합물을 억제하는 화합물을 말하며, 이러한 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 효소에는 파르네실-단백질 트랜스퍼라아제(FPTase), 제라닐제라닐-단백질 트랜스퍼라아제 제I형(GGPTase-I) 및 제라닐제라닐-단백질 트랜스퍼라아제 제II형(GGPTase-II, Rab GGPTase이라고도 한다)이 포함된다.

프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제의 예는 하기 공개공보 및 특허에서 찾을 수 있다: 국제 공개공보 제WO 96/30343호, 제WO 97/18813호, 제WO 97/21701호, 제WO 97/23478호, 제WO 97/38665호, 제WO 98/28980호, 제WO 98/29119호, 제WO 95/32987호, 미국 특허 제5,420,245호, 미국 특허 제5,523,430호, 미국 특허 제5,532,359호, 미국 특허 제5,510,510호, 미국 특허 제5,589,485호, 미국 특허 제5,602,098호, 유럽 특허 공개공보 제0 618 221호, 유럽 특허 공개공보 제0 675 112호, 유럽 특허 공개공보 제0 604 181호, 유럽 특허 공개공보 제0 696 593호, 국제 공개공보 제WO 94/19357호, 국제 공개공보 제WO 95/08542호, 국제 공개공보 제WO 95/11917호, 국제 공개공보 제WO 95/12612호, 국제 공개공보 제WO 95/12572호, 국제 공개공보 제WO 95/10514호, 미국 특허 제5,661,152호, 국제 공개공보 제WO 95/10515호, 국제 공개공보 제WO 95/10516호, 국제 공개공보 제WO 95/24612호, 국 제 공개공보 제WO 95/34535호, 국제 공개공보 제WO　95/25086호, 국제 공개공보 제WO 96/05529호, 국제 공개공보 제WO 96/06138호, 국제 공개공보 제WO 96/06193호, 국제 공개공보 제WO 96/16443호, 국제 공개공보 제WO　96/21701호, 국제 공개공보 제WO 96/21456호, 국제 공개공보 제WO 96/22278호, 국제 공개공보 제WO 96/24611호, 국제 공개공보 제WO 96/24612호, 국제 공개공보 제WO　96/05168호, 국제 공개공보 제WO 96/05169호, 국제 공개공보 제WO 96/00736호, 미국 특허 제5,571,792호, 국제 공개공보 제WO　96/17861호, 국제 공개공보 제WO 96/33159호, 국제 공개공보 제WO 96/34850호, 국제 공개공보 제WO 96/34851호, 국제 공개공보 제WO 96/30017호, 국제 공개공보 제WO　96/30018호, 국제 공개공보 제WO 96/30362호, 국제 공개공보 제WO 96/30363호, 국제 공개공보 제WO 96/31111호, 국제 공개공보 제WO 96/31477호, 국제 공개공보 제WO　96/31478호, 국제 공개공보 제WO 96/31501호, 국제 공개공보 제WO 97/00252호, 국제 공개공보 제WO 97/03047호, 국제 공개공보 제WO 97/03050호, 국제 공개공보 제WO　97/04785호, 국제 공개공보 제WO 97/02920호, 국제 공개공보 제WO 97/17070호, 국제 공개공보 제WO 97/23478호, 국제 공개공보 제WO 97/26246호, 국제 공개공보 제WO　97/30053호, 국제 공개공보 제WO 97/44350호, 국제 공개공보 제WO 98/02436호 및 미국 특허 제5,532,359호.

혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제의 역할의 예에 대해서는, 문헌[참조: European J. of Cancer (1999), 35(9):1394-1401]을 참조한다.

"혈관신생 억제제"는, 기전에 관계없이, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 말한다. 혈관신생 억제제의 예에는 티로신 키나아제 억제제, 예를 들면, 티로신 키나아제 수용체 Flt-1(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나아제 억제제(아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항-염증제(NSAID) 및 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 사이클로옥시-게나아제-2 억제제를 포함한다)(참조: PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat . Rec. (1994) 238:68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin , Orthop.(1995) 313:76; J. Mol . Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn . J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res.(1997) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl . J. Mol . Med. (1998) 2:715; J. Biol . Chem. (1999) 274:9116)), 스테로이드성 항-염증제(예를 들면, 코르티코스테로이드. 미네랄코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알아민, 6-O-클로로아세틸-카보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안기오스타틴, 트로포닌-1, 안기오텐신 II 길항제(참조: J. Lab . Clin . Med. (1985) 105:141-145) 및 VEGF에 대한 항체(참조: Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al (1993) Nature 362 :841-844; 국제 공개공보 제WO 00/44777호; 및 국제 공개공보 제WO 00/61186호)가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

혈관신생을 조절하거나 억제하고, 또한 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 기타 치료제에는, 응고계 및 섬유소 용해계를 조절하거나 억제하는 제제가 포함된다(참조: Clin . Chem . La . Med. (2000) 38:679-692). 응고 및 섬유소 용해 경로를 조절하거나 억제하는 이러한 제제의 예에는 헤파린(참조: Thromb . Haemost. (1998) 80:10-23), 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다아제 U 억제제(활성 트롬빈 활성화 가능한 섬유소 용해 억제제(TAFIa)의 억제제로도 알려짐)(참조: Thrombosis Res. (2001) 101:329-354)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. TAFIa 억제제는 PCT 국제 공개공보 제WO 03/013,526호 및 미국 일련번호 제60/349,925호(2002년 1월 18일자로 출원)에 기재되어 있다.

"세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 전달하는 단백질 키나아제를 억제하고, 이에 의해 암세포를 DNA 손상제에 민감하게 하는 화합물을 말한다. 이러한 제제에는 ATR, ATM의 억제제, Chk1 및 Chk2 키나아제, 및 cdk 및 cdc 키아나제 억제제가 포함되며, 특히 7-하이드록시스타우로스포린, 스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(시클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032에 의해 예시된다.

"세포 증식 및 생존 신호전달경로의 억제제"는 세포 표면 수용체 및 이들 표면 수용체의 신호 전환 캐스케이드 다운스트림(cascades downstream)을 억제하는 약제학적 제제를 말한다. 이러한 제제에는 EGFR의 억제제의 억제제(예를 들면, 제피티니브 및 에를로티니브), ERB-2의 억제제(예를 들면, 트라스투주마브), IGFR의 억제제(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/059951호 개시된 것들), 시토킨 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K의 억제제(예를 들면, LY294002), 세린/트레오닌 키나아제(국제 공개공보 제WO 03/086404호, 제WO 03/086403호, 제WO 03/086394호, 제 WO 03/086279호, 제WO 02/083675호, 제WO 02/083139호, 제WO 02/083140호 및 제WO 02/083138호에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다), Raf 키나아제의 억제제(예를 들면, BAY-43-9006), MEK의 억제제(예를 들면, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제(예를 들면, Wyeth CCI-779 및 Ariad AP23573)가 포함된다. 이러한 제제에는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제가 포함된다.

"아폽토시스 유도제"에는 TNF 수용체 패밀리 멤버(TRAIL 수용체를 포함한다)의 활성화제가 포함된다.

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의, 특히 테모졸로미드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 토포테칸으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 제제와 병용하여 암을 치료하는 데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 치료제 중 임의로 하나 이상과 병용하여 암을 치료하는 데 유용할 수도 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스류킨(Prokine®); 알데스류킨(Proleukin®); 알렘투주마브(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나아제(Elspar®); 아자시티딘(Vid아자®); 베바쿠지마브(Avastin®); 벡사로텐 캡슐제(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조밉(Velcade®); 부설판 정맥내 주사제(Busulfex®); 부설판 경구제(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 카 르무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴(Gliadel®); 폴리페프로산(Polifeprosan) 20 임플란트를 포함하는 카르무스틴(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시마브(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Injection®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포소말(DepoCyt®); 다카바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다르베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신 리포소말(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데니류킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 독소루비신 리포소말(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(Dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피오네이트(Masterone Injection®); 엘리오트 B 용액(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티니브(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포시드 포스페이트(Etopophos®); 에토포시드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록스우리딘(동맥내 주사제)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 제피티니브(Iressa®); 겜시타빈(Gemzar®); 겜투주마브 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세테이트(Zoladex®); 히스텔린 아세테이트(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모마브 티욱세탄(Ibritumomab Tiuxetan)(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티니브 메실레이트(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도미드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤리드 아세테이트(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 니트로겐 머스타드(Mustargen®); 메게스트롤 아세테이트(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 메르캅토푸린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡스살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미토크산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모마브(Nofetumomab)(Verluma®); 오프렐베킨(Oprelvekin)(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자(Abraxane®); 팔리페르민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마아제(Adagen(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가아제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Pegfilgrastim)(Neulasta®); 페메트렉세드 디나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피메르 나트륨(Photofrin®); 프로카바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카아제(Elitek®); 리툭시마브(Rituximab)(Rituxan®); 사르그라모스팀(Leukine®); 사르그라모스팀(Prokine ®); 소라페니브(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티니브 말레에이트(Sutent®); 탈크(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로미드(Temodar®); 페니포시드, VM-26(Vumon®); 테스톨락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모마브(Bexxar®); 토시투모마브/I-131 토시투모마브(Bexxar®); 트라스투주마브(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 머스타드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 보리노스타트(Zolinza®); 졸레드로네이트(Zometa®); 닐로티니브(Tasigna®) 및 다사티니브(Sprycel®).

본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 병용제를 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해, COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는, 세포 또는 마이크로솜 분석에 의해 측정된 COX-1의 IC₅₀에 대한 COX-2의 IC₅₀의 비로 측정했을 때, COX-1에 대한 COX-2의 억제 특이성이 100배 이상 갖는 것들로서 정의된다. 이러한 화합물에는, 미국 특허 제5,474,995호, 미국 특허 제5,861,419호, 미국 특허 제6,001,843 호, 미국 특허 제6,020,343 호, 미국 특허 제5,409,944 호, 미국 특허 제5,436,265 호, 미국 특허 제5,536,752 호, 미국 특허 제5,550,142 호, 미국 특허 제5,604,260 호, 미국 특허 제5,698,584 호, 미국 특허 제5,710,140호, 국제 공개공보 제WO 94/15932호, 미국 특허 제5,344,991호, 미국 특허 제5,134,142호, 미국 특허 제5,380,738호, 미국 특허 제5,393,790호, 미국 특허 제5,466,823호, 미국 특허 제 5,633,272호 및 미국 특허 제5,932,598호에 개시된 것들이 포함되지만, 이로 한정되지 않고, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 혼입된다.

본 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

COX-2의 특이 억제제로서 기재되어 있고, 따라서 본 발명에 유용한 화합물에는 파레콕시브(parecoxib), CELEBREX® 및 BEXTRA®또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

혈관신생 억제제의 다른 예에는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나아제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸디나날릴, 5-아미노-1-[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논(SU5416)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

상기 사용된 바와 같이, "인테그린 차단제"는, 생리적 리간드가 α_vβ₃ 인테그린에 결합되는 것을 선택적으로 길항(antagonize), 억제 또는 반작용(counteract)하는 화합물, 생리적 리간드가 α_vβ₅인테그린에 결합되는 것을 선택적으로 길항, 억제 또는 반작용하는 화합물, 생리적 리간드가 α_vβ₃ 인테그린 및 α_vβ₅ 인테그린 에 결합되는 것을 선택적으로 길항, 억제 또는 반작용하는 화합물, 및 모세관 내피 세포상에 발현되는 특정 인테그린(들)의 활성을 길항, 억제 또는 반작용하는 화합물을 말한다. 이 용어는 또한 α_vβ₆, α_vβ₈, α₁β₁, α₂β₁, α₅β₁, α₆β₁ 및 α₆β₄ 인테그린의 길항제를 말한다. 이 용어는 또한 α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈, α₁β₁, α₂β₁, β₅α₁, α₆β₁ 및 α₆β₄ 인테그린의 임의의 조합물의 길항제를 말한다.

티로신 키나아제 억제제의 몇 가지 특정 예에는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸인데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 제니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민 및 EMD121974이 포함된다.

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적 N3-아데닌 메틸화제, 예를 들면, MeOSO₂(CH₂)-렉시트롭신(Me-Lex)에 의해 유발된 괴사 출현의 치료 또는 예방에 유용하다.

항암 화합물을 제외한 화합물과의 병용물이 또한 본 방법에 포함된다. 예를 들면, 본 청구 화합물의 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 작용제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 작용제와의 병용물이 소정의 악성종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식제(proliferator)-활성화 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포상의 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생에서의 이의 관련성이 문헌에 보고되어 왔다(참조: J. Cardiovasc . Pharmacol . (1998) 31:909-913; J. Biol . Chem . (1999) 274:9116-9121; Invest . Ophthalmol Vis . Sci . (2000) 41:2309-2317). 보다 최근에는, PPAR-γ 작용제가 시험관내에서 VEGF에의 혈관신생 반응을 억제함이 밝혀졌으며; 트로글리타존과 로시글리타존 말레에이트 둘다 마우스에서 망막 혈관신생의 발전을 억제한다(참조: Arch . Ophthamol . (2001) 119:709-717). PPAR-γ 작용제 및 PPAR- γ/α 작용제의 예에는 티아졸리딘디온(예를 들면, DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산(USSN 제09/782,856호에 개시) 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시) 페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카복실산(USSN 제60/235,708호 및 제60/244,697호에 개시되어 있다)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 양태는 항-바이러스제(예를 들어, 암 치료를 위한 간시클 로비르를 포함하여 뉴클레오시드 유사체)와 병용한 현재 개시된 화합물의 사용이다(참조: 국제 공개공보 제WO 98/04290호).

본 발명의 또 다른 양태는 암 치료를 위한 유전자 요법과 병용한 현재 개시된 화합물의 용도이다. 암 치료에 대한 유전자 전략(genetic strategy)의 개괄적인 내용에 대해서는 문헌[참조: Hall et al (Am J Hum Genet (1997) 61:785-789)] 및 문헌[참조: Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)]을 참조한다. 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는 데 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예에는, p53(이는 재조합 바이러스-매개 유전자 전이에 의해 전달될 수 있다)(참조: 미국 특허 제6,069,134호), uPA/uPAR 길항제(참조: "Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August (1998) 5(8):1105-13) 및 인터페론 감마(참조: J Immunol (2000) 164:217-222)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한, 고유 다중약물 내성(inherent multidrug resistance(MDR)), 특히 수송 단백질의 고수준의 발현과 관련된 MDR의 억제제와 병용하여 투여될 수도 있다. 이러한 MDR 억제제에는 p-글리코단백질(P-gp)의 억제제가 포함되며, 예를 들면, LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, 베라파밀 및 PSC833(발스포다르)이다.

본 발명의 화합물은 항-구토제와 함께 구역 또는 구토를 치료하는 데 사용될 수 있으며, 이는, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 사용 함으로써 일어날 수 수 있는, 급성, 지연, 후기 및 예기(anticipatory) 구토가 포함된다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물이 다른 항-구토제와 함께 사용될 수 있으며, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABA_B 수용체 작용제, 예를 들면, 바클로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 데카드론(덱사메타손), 케날로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 기타 미국 특허 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 개시된 것과 같은 제제, 항도파민제, 예를 들면, 페노티아진(예를 들면, 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀이다. 하나의 양태에서는, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택되는 항-구토제가 본 화합물의 투여에 기인될 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위한 애쥬번트로서 투여된다.

본 발명의 화합물과 함께 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호, 제5,719,147호; 유럽 특허 공개공보 제EP 0 360 390호, 제EP 0 394 989호, 제EP 0 428 434호, 제EP 0 429 366호, 제EP 0 430 771호, 제EP 0 436 334호, 제EP 0 443 132호, 제EP 0 482 539호, 제EP 0 498 069호, 제EP 0 499 313호, 제EP 0 512 901호, 제EP 0 512 902호, 제EP 0　514　273호, 제EP 0 514 274호, 제EP 0 514 275호, 제EP 0 514 276호, 제EP 0 515 681호, 제EP 0 517 589호, 제EP 0 520 555호, 제EP 0 522 808호, 제EP 0 528 495호, 제EP 0　532　456호, 제EP 0 533 280호, 제EP 0 536 817호, 제EP 0 545 478호, 제EP 0 558 156호, 제EP 0 577 394호, 제EP 0 585 913호, 제EP 0 590 152호, 제EP 0　599　538호, 제EP 0 610 793호, 제EP 0　634　402호, 제EP 0 686 629호, 제EP 0　693　489호, 제EP 0　694　535호, 제EP 0　699　655호, 제EP 0 699 674호, 제EP 0 707 006호, 제EP 0　708　101호, 제EP 0 709 375호, 제EP 0 709 376호, 제EP 0　714　891호, 제EP 0　723　959호, 제EP 0　733　632호 및 제EP 0 776 893호; PCT 국제 특허 공개공보 제WO 90/05525호, 제WO 90/05729호, 제WO 91/09844호, 제WO 91/18899호, 제WO 92/01688호, 제WO 92/06079호, 제WO 92/12151호, 제WO 92/15585호, 제WO 92/17449호, 제WO 92/20661호, 제WO 92/20676호, 제WO 92/21677호, 제WO 92/22569호, 제WO 93/00330호, 제WO 93/00331호, 제WO 93/01159호, 제WO 93/01165호, 제WO 93/01169호, 제WO 93/01170호, 제WO 93/06099호, 제WO 93/09116호, 제WO 93/10073호, 제WO 93/14084호, 제WO 93/14113호, 제WO 93/18023호, 제WO 93/19064호, 제WO 93/21155호, 제WO 93/21181호, 제WO 93/23380호, 제WO 93/24465호, 제WO 94/00440호, 제WO 94/01402호, 제WO 94/02461호, 제WO 94/02595호, 제WO 94/03429호, 제WO 94/03445호, 제WO 94/04494호, 제WO 94/04496호, 제WO 94/05625호, 제WO 94/07843호, 제WO 94/08997호, 제WO 94/10165호, 제WO 94/10167호, 제WO 94/10168호, 제WO 94/10170호, 제WO 94/11368호, 제WO 94/13639호, 제WO 94/13663호, 제WO 94/14767호, 제WO 94/15903호, 제WO 94/19320호, 제WO 94/19323호, 제WO 94/20500호, 제WO 94/26735호, 제WO 94/26740호, 제WO 94/29309호, 제WO 95/02595호, 제WO 95/04040호, 제WO 95/04042호, 제WO 95/06645호, 제WO 95/07886호, 제WO 95/07908호, 제WO 95/08549호, 제WO 95/11880호, 제WO 95/14017호, 제WO 95/15311호, 제WO 95/16679호, 제WO 95/17382호, 제WO 95/18124호, 제WO 95/18129호, 제WO 95/19344호, 제WO 95/20575호, 제WO 95/21819호, 제WO 95/22525호, 제WO 95/23798호, 제WO 95/26338호, 제WO 95/28418호, 제WO 95/30674호, 제WO 95/30687호, 제WO 95/33744호, 제WO 96/05181호, 제WO 96/05193호, 제WO 96/05203호, 제WO 96/06094호, 제WO 96/07649호, 제WO 96/10562호, 제WO 96/16939호, 제WO 96/18643호, 제WO 96/20197호, 제WO 96/21661호, 제WO 96/29304호, 제WO 96/29317호, 제WO 96/29326호, 제WO 96/29328호, 제WO 96/31214호, 제WO 96/32385호, 제WO 96/37489호, 제WO 97/01553호, 제WO 97/01554호, 제WO 97/03066호, 제WO 97/08144호, 제WO 97/14671호, 제WO 97/17362호, 제WO 97/18206호, 제WO 97/19084호, 제WO 97/19942호 및 제WO 97/21702호; 및 영국 특허 공개공보 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2　271　774호, 제2　292　144호, 제2　293　168호, 제2　293　169호 및 제2　302　689호에 명백히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 제조는 상기 언급된 특허 및 공개공보에 명백히 기재되어 있으며, 이들 특허 및 공개공보는 본 명세서에 참조로 혼입된다.

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 미국 특허 제5,719,147호에 기재된, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명의 화합물은 또한 빈혈의 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 빈혈 치료제는, 예를 들면, 연속적 에이트로포이에시스(eythropoiesis) 수용체 활성화제(예를 들면, 에포에틴 알파)이다.

본 발명의 화합물은 또한 호중구감소증의 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를 들면, 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈성장인자이며, 예를 들면, 사람 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)이다. G-CSF의 예에는 필그라스팀이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 면역-증강 약물과 함께 투여될 수 있으며, 예를 들면, 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신이다.

본 발명의 화합물은 또한, 비스포스포네이트(비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해된다)와 병용하여, 골암을 포함한 암을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수도 있다. 비스포스포네이트의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 에티드로네이트(Didronel), 파미드로네이트(Aredia), 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트(Actonel), 졸레드로네이트(Zometa), 이반드로네이트(Boniva), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트, 그리고 이의, 임의의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물.

이에 따라, 본 발명의 범위는 이온화 방사선과 병용 및/또는 하기로부터 선택되는 제 2 화합물과 병용한 본 청구 화합물의 사용을 포함한다: HDAC 억제제, 에 스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 항-바이러스제, 고유 다중약물 내성의 억제제, 항-구토제, 빈혈의 치료에 유용한 제제, 호중구감소증의 치료에 유용한 제제, 면역-증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제, 아폽토시스 유도제 및 비스포스포네이트.

본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 이의 변형(예를 들면,, 화합물을 "투여하는")은 당해 화합물 또는 당해 화합물의 전구약물을, 치료를 필요로 하는 동물의 체내에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제(예를 들어, 세포독성제 등)와 병용하여 제공될 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 당해 화합물 또는 이의 전구약물과 다른 제제의 동시발생적 및 순차적 도입을 포함하는 것으로 이해된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정량으로 포함하는 생성물, 및 특정 성분들의 특정량으로의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 탐구되고 있는 조직, 계, 동물 또는 사람에 있어서 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

용어 "치료"는 병리학적 상태로 고통받고 있는 포유류의 치료를 말하며, 암성 세포를 사멸함으로써 당해 상태를 완화시키는 효과를 말하지만, 당해 상태의 진행의 억제를 가져오고, 진행속도의 감소, 진행속도의 정지, 당해 상태의 개선 및 당해 상태의 치료를 포함하는 효과도 말한다. 예방적 조치(즉, 예방(prophylaxis))로서의 치료가 또한 포함된다

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응이나, 기타 문제 또는 합병증 없이, 대상(예를 들어, 사람)의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형에 관련된다. 각각의 담체, 부형제 등이 또한 제형의 나머지 성분과 양립될 수 있어야 한다는 의미에서 "허용되어야" 한다.

용어 "보조제"는 공지된 치료학적 수단과 함께 화합물의 사용을 말한다. 이러한 수단에는, 상이한 암 유형의 치료에 사용되는 바와 같은 약물 및/또는 이온화 방사선의 세포독성 처방이 포함된다. 특히, 당해 활성 화합물은 다수의 암 화학요법 치료제의 작용을 강화시키는 것으로 알려져 있으며, 이는, 토포이소머라아제 부류의 독약(예를 들면, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸), 대부분의 공지된 알킬화제(예를 들면, DTIC, 테모졸로미드) 및 암 치료에 사용되는 백금계 약물(예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴)이 포함된다.

또한, 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을, 방사선 요법과 병용 및/또는 하기로부터 선택되는 화합물과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 청구의 범위에 포함된다: HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 항-바이러스제, 고유 다중약물 내성의 억제제, 항-구토제, 빈혈의 치료에 유용한 제제, 호중구감소증의 치료에 유용한 제제, 면역-증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 제제, 아폽토시스 유도제 및 비스포스포네이트.

본 발명의 이들 측면 및 기타 측면은 본 명세서에 함유된 교시로부터 자명할 것이다.

화학에 대한 설명 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:

AcCl(아세틸 클로라이드); (BzO)₂(벤조일 퍼옥사이드); Cbz-Cl(벤질클로로포르메이트); DCM(디클로로메탄); DIPEA(디-이소-프로필에틸아민); DMF(디메틸포름아미드); DMSO(디메틸 설폭사이드); eq.(당량); ES(전기분무); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); mol. sieves(분자체); HATU[O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트]; MeCN(아세토니트릴); MeOH(메탄올); MS(질량분석법); MW(마이크로파); NBS(N-브로모숙신이미드); NMMO(N-메틸모르폴린-N-옥사이드); NMR(핵 자기 공명); P_col(컬럼 압력); iPrOH(이소프로판올); RT(실온); sat. aq.(포화 수성); SiO₂(실리카 겔); 및 THF(테트라하이드로푸란). t-BuOH(3급-부탄올); KOAc(아세트산 칼륨); MW 마이크로파; IST ISOLUTE® SPE 컬럼 SCX(International Sorbent Technology ISOLUTE® 고체상 추출 컬럼 양이온 교환 수지); SFC(초임계 유체 크로마토그래피); TBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; 및 T_col(컬럼 온도). CDCl₃(중수소화 클로로포름); TLC(박층 크로마토그래피) 및 TFA(트리플루오로아세트산).

화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물을 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IA에서, R¹ 및R² 는 상기 정의된 바와 같고, R^x는 C₁ _-6 알킬이며, 예를 들면, 메틸이다. 당해 반응은 일반적으로 밀봉된 반응 용기에서, 약 70℃에서 용매, 예를 들면, THF 중에서 NH₃의 수성 용액을 사용하여 (조심하여)수행된다. 대안적으로, 염기, 예를 들면, NaOH 또는 KOH를 첨가하여, 에스테르를, 상응하는 카르복시산(R^x는 수소이다)으로 가수분해하고, 이어서, 용매, 예를 들면, DMF 중에, 커플링제, 예를 들면, HATU 또는 TBTU 및 DIPEA의 존재하에서 NH₃를 첨가할 수 있으며, 당해 반응은 약 실온에서 수행된다. 대안적으로, 당해 카복시산은, 예를 들 면, Boc₂O를 사용하여 활성화시켜, 혼합 무수물을 형성하고, 다음에, 일반적으로 용매, 예를 들면, 피리딘 중에서 중탄산암모늄과 반응시킬 수 있다. 대안적으로, 당해 에스테르는, 예를 들면, MW에서, 약 120℃에서, 용매, 예를 들면, MeOH 중에서 암모니아를 사용하여 화학식 IA의 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 IA의 화합물에서 피페리딘 환 상의 질소 원자는, 상기 합성 동안에, 예를 들면, Boc에 의해 보호될 수 있다.

화학식 IA의 화합물은 화학식 IB의 화합물을 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IB에서, R¹, R² 및R^x는 상기 정의된 바와 같다. 아지드, 예를 들면, NaN₃가, 일반적으로 약 90℃ 내지 140℃에서 용매, 예를 들면, DMF 중에서 사용될 수 있다. 첨가제, 예를 들면, 2,6-루티딘이 또한 사용될 수도 있다. 당해 반응은 질소 분위기하에서 수행될 수 있다.

화학식 IB의 화합물은 화학식 IC의 화합물을 화학식 ID의 화합물과 축합하여 제조할 수 있다.

위의 화학식 IC 및 ID에서, R¹, R² 및 R^x는 상기 정의된 바와 같고, L¹은 이탈 그룹, 예를 들면, 니트로 또는 할로겐이며, 예를 들면, 불소이다. 방법에는 탈수제, 예를 들면, MgSO₄의 존재하에서의 축합 또는 분자체 또는 환류에서 알코올 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서의 가열이 포함된다. 당해 반응은 질소 분위기하에서 수행될 수 있다.

화학식 IC의 화합물은 화학식 IE의 화합물을 산화제, 예를 들면, NMMO를 사용하여 산화시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IE에서, R¹, R^x 및 L¹은 상기 정의된 바와 같고, L²은 할로겐과 같은 이탈 그룹, 예를 들면, 브롬이며, 일반적으로 약 실온에서 용매, 예를 들면, MeCN 중에 있다. 당해 반응은 질소 분위기하에서 수행될 수 있다.

화학식 IE(여기서, L²는 브롬이다)의 화합물은 화합물 IF의 화합물을, 라디칼 개시제, 예를 들면, 벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서, 브롬화제, 예를 들면, NBS를 사용하여 산화시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IF에서, R¹, R^x 및 L¹은 상기 정의된 바와 같고, 일반적으로 환류에서 용매, 예를 들면, CCl₄ 중에 있다. 당해 반응은 질소 분위기하에서 수행될 수 있다.

화학식 IF(여기서, L¹은 불소이다)의 화합물은 화학식 IG의 화합물의 디아조늄화에 의해 제조할 수 있다.

위의 화학식 IG에서, R¹ 및 R^x는 상기 정의된 바와 같으며, 후에, 중간체 디아조늄 염의 분해가 일어난다. 예를 들면, 당해 디아조늄화은 약 0℃에서, 용매, 예를 들면, DCM 중에서 니트로슘 테트라플루오로보레이트을 사용하여 수행될 수 있다. 다음에, 상응하는 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염을 분리하고, 이어서, 예를 들면, 용매, 예를 들면, 디클로벤젠 중에서 160℃로 가열함으로써, 상응하는 플루오로벤젠 유도체로 승온에서 분해할 수 있다(주의).

화학식 IF(여기서, L¹은 니트로이다)의 화합물은 화학식 IH의 화합물의 니트로화에 의해 제조할 수 있다.

위의 화학식 IH에서, R¹은 상기 정의된 바와 같고, 후에, 에스테르화가 일어난다. 당해 니트로화 반응은 약 실온에서, 질산염, 예를 들면, 질산칼륨 및 산, 예를 들면, 황산의 존재하에서 수행될 수 있다. 에스테르화 단계는 표준 조건하에서, 예를 들면, 약 실온에서, 염기, 예를 들면, 탄산세슘의 존재하에서 및 용매, 예를 들면, DMF 중에서, 화학식 R^x-X(여기서, X는 할로겐이며, 예를 들면, 요오드이다)의 알킬 할라이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 화학식 R^x-OH의 알코올이 또한, 환류에서, 산 촉매, 예를 들면, AcCl/MeOH로부터의 동일계내에서 생성되는 HCl과 함께 사용될 수 있다. 다음에, 통상적으로 알코올 용매, 예를 들면, MeOH 중에서, 수소 및 촉매, 예를 들면, 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)를 사용하여, 당해 니트로 화합 물을 상응하는 아닐린으로 수소화하여, 화학식 IF의 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 IJ의 화학물을 환원시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IJ에서, R¹ 및 R² 는 상기 정의된 바와 같다. 당해 환원은 아실 클로라이드, 예를 들면, CBz-Cl 및 환원제, 예를 들면, NaBH₄를 사용하여, 포울러 반응(Fowler reaction)에서 수행될 수 있다. 탄소상의 팔라듐에서의 수소화가 당해 반응을 완료시키고, CBz-보호 그룹을 제거한다.

화학식 IJ의 화합물은 화학식 IK의 화합물을 화학식 IL의 3-피리디닐보론산과 가교-커플링하여 제조할 수 있다.

위의 화학식 IK 및 IL에서, R¹, R² 및 L² 는 상기 정의된 바와 같다. 당해 반응은 일반적으로 스즈키 커플링 조건하에서, 예를 들면, 약 90℃에서, 촉매, 예를 들면, Pd₂(dba)₃ 및 트리(3급-부틸)포스핀을, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 및 용매, 예를 들면, DMF 및 물과 함께 사용하여 수행된다.

화학식 IK의 화합물은 화학식 IM의 화합물을 화학식 IN의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IM 및 IN에서, R¹, R² 및 L²는 상기 정의된 바와 같고, L³은 할로겐과 같은 이탈 그룹, 예를 들면, 불소이고, 일반적으로 MW에서 약 180℃에서, 용매, 예를 들면, DMF 중에 있다. 염기, 예를 들면, K₂CO₃가 또한 첨가될 수 있다.

화학식 IM의 화합물은 화학식 IO의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

위의 화학식 IO에서, R¹ 및 R^x는 상기 정의된 바와 같고, 약 실온에서, 염기, 예를 들면, KOH 또는 NaOH를 사용하여, 당해 에스테르를 상응하는 카복시산(R^x는 수소이다)으로 가수분해하고, 이어서, 용매, 예를 들면, DMF 중에서, 커플링제, 예를 들면, HATU, DIPEA 및 TBTU의 존재하에서, NH₃를 첨가하며, 당해 반응은 약 실온에서 수행된다.

화학식 IO의 화합물은, 약 55℃에서, 용매, 예를 들면, 1,2-DCE 중에서, 시약, 예를 들면, 아세틸 클로라이드를 사용하여 아닐린 그룹을 아세틸화함으로써, 화학식 IG의 화합물로부터 제조할 수 있다. 다음에, 일반적으로 약 0℃에서, 공-용매, 예를 들면, 톨루엔 및 물의 존재하에서, 산, 예를 들면, 진한 염산 중에서, 아질산나트륨으로 처리하여, 원하는 인디졸로의 환화를 수행할 수 있다.

중간체 및 출발 물질의 합성을 원하지 않을 경우, 이들 화합물은 구매 가능하거나, 구매 가능한 화합물로부터, 표준 방법에 의해 또는 상기 합성, 본 명세서의 반응식 및 실시예를 확장시켜 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 의해 또는 상기 합성, 본 명세서의 반응식 및 실시예에 기재된 방법에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

본 명세서에 기재된 임의의 합성 순서 동안에, 관련된 임의의 분자 위의 민 감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호 그룹에 의해 달성될 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999, Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994]에 기재된 것들이다. 이들 보호 그룹은 편리한 후속 단계에서 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, Boc(3급-부톡시카보닐) 또는 벤질카보닐 보호 그룹이 존재할 경우, 약 실온에서, 용매, 예를 들면, TFA, DCM 및/또는 MeCN의 첨가에 의해 제거할 수 있다. 이 화합물은 또한 표준 방법을 이용하여 수소화할 수도 있으며, 예를 들면, 수소 분위기하에서, 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서, 촉매, 예를 들면, Pd/C로 처리하여 수소화할 수 있다. EtOAc가 HCl 및 1,4-디옥산의 존재하에서 또한 첨가되어, 약 실온에서, Boc 또는 벤질카보닐 보호 그룹을 제거할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조하였다. 당해 화학식 내의 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물이 키랄 중심을 가질 경우, 표준 분리 방법에 의해, 예를 들면, SFC, 키랄 HPLC 또는 키랄 산에 의한 분해능을 이용하여, 라세미 혼합물로부터 에난티오머들을 분리할 수 있다. 당해 분리는 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정의 임의의 단계에서 수행될 수 있다. 이에 따라, 분리는 최종 단계에서 수행되거나, 대안적으로, 중간체를 분리하고, 다음에, 후속 반응에서 사용되는 특정 에탄티오머를 분리하여, 원하는 생성물을 생성할 수 있다.

반응식 1

본 발명의 이들 화합물의 유도체를 합성하는 절차가 반응식 1에 제시되어 있으며, 이에 의해, 국제 공개공보 제WO 2005/066136호에 기재된 것과 유사한 합성 경로를 사용하여, 치환된 2H-인다졸을 제조한다. 2-니트로-3-메틸-벤조산 유도체의 상응하는 에스테르로의 초기 전환 후에, N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드와 같은 시약을 사용한 메틸 그룹의 라디칼 브롬화는 핵심(key) 벤질 브로마이드 유도체를 수득한다. 이 벤질 브로마이드의 상응하는 벤즈알데히드로의 산화는, 예를 들면, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 및 분자체를 사용하여 수행할 수 있다. 이 알데히드의 아민과의 축합 후, 승온에서 아지드화나트륨으로 핵심 중간체를 처리함으로써, 환 폐쇄를 수행하여, 최종 질소 원자를 도입하고, 그 결과, 질소의 입출물을 도입하여, 인다졸 환을 제공할 수 있다. 염기, 예를 들면, 루티딘이 또한 이 반응에 첨가될 수 있다. 당해 에스테르의 1차 아미드로의 최종 전환에 의해 원하는 유도체가 수득된다. 이는 당해 에스테르를 암모니아 용액에서 가열하거나, 상응하는 카복시산으로 전환시키고 나서 아미드 커플링을 행함으로써 수행할 수 있 다.

반응식 2

반응식 1의 변형이 하기 반응식 2에 제시되어 있으며, 인다졸 코어(core)로 치환체의 도입하게 한다. 요구되는 니트로벤조산 유도체가 구매 가능하지 않을 경우, 이들은, 예를 들면, 진한 황산 중에서 질산칼륨을 사용하여, 상응하는 벤조산 유도체의 니트로화를 통하여 제조할 수 있다. 상기 기재한 합성 조작은 상응하는 아닐린의 형성하게 하며, 이 아닐린은, 먼저 당해 인다졸의 아세틸화, 그리고 0℃에서 진한 염산 중에서 아질산나트륨에 의한 환화에 의해 인다졸로 환화될 수 있다. 대안적으로, 아닐린은 니트로슘 테트라플루오로보레이트를 사용하여 디아조늄 화할 수 있으며, 상응하는 디아조늄 테트라플루오로보레이트염은, 쉬만 반응(Schiemann reaction)에 의해, 상응하는 디플루오로벤젠 유도체로 승온에서 분해될 수 있다(주의). 반응식 1에 기재된 합성 순서를 따르면, 상응하는 알데히드로의 벤질 메틸 그룹의 산화, 및 (헤테로)아닐리드와의 커플링에 의한 원하는 인다졸 유도체의 합성, 및 아지드화나트륨과의 환화가 가능해진다.

반응식 3

대안적인 절차는 반응식 3에 제시된, 후기 단계에서의 인다졸의 관능화(functionalisation)를 포함한다. 여기서는 먼저, 인다졸 에스테르를 상응하는 카복스아미드로 전환하고, 적절한 플루오로(헤테로)방향족 브로마이드의 친핵성 방향족 치환을 수행한다. 이는, 예를 들면, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨의 존재하 에서, 촉매로서 트리(3급-부틸)포스핀 및 Pd₂(dba)₃을 사용하여,스즈키 커플링 조건하에서 가교 커플링될 수 있는 브로마이드 유도체를 제조하게 한다. 다음에, 아실 클로라이드, 예를 들면, CBz-Cl 및 환원제, 예를 들면, NaBH₄를 사용하여, 포울러(Fowler) 반응에 의해, 원하는 피페리딘 잔기로의 전환을 수행한다. 최종 수소화 반응은 상응하는 피페리딘 유도체를 수득할 수 있다.

PARP -1 SPA 검정( assay )

본 명세서에 기재된 예시 화합물에 대하여 이 검정법으로 시험하고, IC₅₀ 값 이 5μM 미만, 특히 50nM 미만임을 확인하였다.

작용 시약( Working Reagent )

검정 완충액 : 100 mM 트리스(Tris) pH 8, 4 mM MgCl₂, 4 mM 스퍼민(Spermine), 200 mM KCl, 0.04% 노니데트(Nonidet) P-40.

효소 혼합물: 검정 완충액(12.5 ul), 100 mM DTT(0.5 ul), PARP-1(5 nM, 트레비겐(Trevigen) 4668-500-01), H₂O(35 ul까지).

니코틴아미드 -아데닌 디뉴클레오티드( NAD )/ DNA 혼합물: [³H-NAD](250 uCi/ml, 0.4 ul, Perkin-Elmer NET-443H), NAD(1.5 mM, 0.05 ul, SIGMA N-1511), 비오티닐화-NAD(250 uM, 0.03 ul, Trevigen 4670-500-01), 활성화 송아지 흉선(1 mg/ml, 0.05ul, Amersham Biosciences 27-4575), H₂O(10 ul까지).

전개( developing ) 혼합물: 500 mM EDTA 중에 용해된 스트렙타비딘(Streptavidin) SPA 비즈(5mg/ml, Amersham Biosciences RPNQ 0007).

실험 설계

당해 반응은 최종 부피 50 uL/웰인 96-웰 마이크로플레이트에서 수행한다. 5ul 5% DMSO/화합물 용액을 첨가하고, 효소 혼합물(35 ul)을 첨가하고, NAD/DNA 혼합물(10 uL)을 첨가하여 당해 반응을 개시하고, RT에서 2시간 동안 항온배양한다. 전개 혼합물(25 ul)을 첨가하여 당해 반응을 정지하고, RT에서 15분 항온배양한다. Packard TOP COUNT 기계를 사용하여 측정한다.

BRCA -1 사일런스 ( silenced ) HeLa 세포에서의 증식 검정

약어:

IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Media, 이스코베의 변형된 둘베코 배지); RPMI(Roswell Park Memorial Institute Media, 로스웰 파크 메모리얼 인스터튜트 배지); MOI(multiplicity of infection, 감염 다원성); GFP(green fluorescent protein, 녹색 형광 단백질); PBS(Phosphate Buffered Saline, 인산 완충 식염수); FCS(fetal calf serum, 우태 혈청); 및 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, 둘베코의 변형된 이글 배지).

본 발명의 화합물은 또한 매칭 쌍(matched pair) BRCA1wt 및 BRCA1-(shRNA) HeLa 세포에서 항-증식 검정법으로 시험했다. 이 검정법은 PARP 억제제가 BRCA 결핍 세포의 성장 억제에 대하여 선택성을 나타낼 수 있음을 보여준다. 이들 화합물은 BRCA1 결핍 세포에서 CC₅₀가 5μM 미만이었으며, BRCA 활발(proficient) 세포에서 10배 초과의 선택성을 보여주였다.

본 검정법은 살아있는 세포가 레독스 염료(레사주린)를 형광 최종 생성물(레소푸린)로 전환할 수 있는 능력에 기초하고 있다. 생성된 레소푸린의 양은 세포수에 직접 비례한다.

세포주:

HeLa shBRCA1 - GFP - 이들은 BRCA-1에 대항한 shRNA 및 GFP를 위한 발현 카 세트를 함유하는 렌티바이러스(Lentivirus)에 의해 MOI 100에서 전환된 HeLa 세포이다. BRCA-1 사일런싱(silencing)은 탭만(Taqman) 분석에 의해 평가되었을 때 80%를 초과하며, 이들 세포는 GFP를 안정하게 발현한다.

HeLa THM - GFP - 이들은 어떠한 shRNA도 발현되지 않는 대조 벡터와 MOI 100에서 전환된 HeLa 세포이다.

프로토콜

- 90μl 배양 배지^*에 96웰 뷰플레이트 블랙(viewplate black)에 300세포/웰을 씨딩한다:

- 37℃, 5% CO₂에서 4시간항온배양한다.

- 10 X 화합물(H₂O 중 5% DMSO) 의 10 ul/웰을 첨가한다.

- 37℃, 5% CO₂에서 168시간 동안 항온배양한다.

- PBS1x에 1:1로 미리 희석한 10μl의 셀티터 블루(Celltiter Blue) 용액(Promega, G8081)을 첨가한다.

- 이 혼합물을 37℃, 5% CO₂에서 45분 동안 항온배양한다.

- 암실에서 RT에서 15' 항온배양한다.

- 형광측정계(ex: 550 nm; em: 590 nm)에서 플레이트를 판독한다.

*배양 배지: DMEM(GIBCO, 41966-029), 10% FCS(GIBCO, 10106-169), 0.1mg/ml 페니실린-스트렙토마이신(GIBCO, 15140-114), 2mM L-글루타민(GIBCO, 3042190)

천연적으로 BRCA 가 결핍된 세포주에서의 증식 검정

본 발명의 화합물은 또한 CC₅₀이 5마이크로몰 미만인, 천연적으로 BRCA-1(MDA-MB-436) 및 BRCA-2(CAPAN-1)이 결핍된 세포주의 증식을 억제함이 입증되었다.

증식 검정

100 ul의 적합한 배지/웰^*에 700세포/웰에서 96-웰 플레이트에 세포를 파종한다.

다음날, 200μl/웰의 최종 용량으로 당해 화합물의 일련의(serial) 희석액을 첨가한다. 각각의 희석액을 3회 검정한다.

6일 후, 제조업체의 사용설명서(Promega)에 따라 셀타이터-블루 세포 생존율 검정(CellTiter-Blue Cell Viability Assay)을 사용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정한다. 퓨전 알파(Fusion Alpha) 마이크로플레이트 판독기(Packard Bioscience)에서 플레이트를 판독한다.

낮은-증식성 세포주(즉, CAPAN-1)에 대해서는, 당해 화합물을 첨가하고, 7일에 1회 배지를 교체(170μl의 배지/웰을 흡인하고, 이들 화합물을 함유하는 170μl 의 신선한 배지로 교체)한지 14일 후에 증식을 검정한다.

* 배양 배지:

MDA-MB-436: RPMI(GIBCO), 10% FBS(5% CO₂)

CAPAN-1: IMDM(GIBCO), 20% FBS(5% CO₂)

생체내 모델에서 종양학 테스트를 받은 화합물은 유의한 수준의 활성을 보여주었다

제조예

실시예 A

2-페닐-2H-인다졸-7-카복스아미드 (A6)

단계 1: 메틸 3-메틸-2-니트로벤조에이트 (A1)

3-메틸-2-니트로-벤조산(1.0 eq.)의 MeOH(0.4 M) 중 현탁액에 0℃에서 AcCl(3.0 eq.)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 환류에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 감소시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, sat. aq. NaHCO₃ 용액, 염수로 수 회 세정하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜, 백색 고체로 서 (A1)을 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

단계 2: 메틸 3-(브로모메틸)-2-니트로벤조에이트 (A2)

(A1)(1.0 eq.), (BzO)₂(0.06 eq.) 및 NBS(1.18 eq.)의 CCl₄(A1에 대하여 0.2 M) 중 혼합물을 N₂ 분위기하에서 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 감압하에서 농축하고, 동시에 SiO₂ 상으로 건조 부하(dry loading)한다. 10:90 EtOAc/석유 에테르를 사용하는 SiO₂ 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 원하는 (A2)를 수득하였다.

단계 3: 메틸 3-포르밀-2-니트로벤조에이트 (A3)

(A2)(1.0 eq.) 및 4Å분자체(15 g)의 MeCN(0.2M) 중 혼합물에 RT에서 NMMO(2.0 eq.)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 이 여과액을 H₂O, 1N HCl, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 백색 고체로서 (A3)을 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

단계 4: 메틸 2-니트로-3-[(페닐이미노)메틸]벤조에이트 (A4)

(A3)(1.0 eq.) 및 아닐린(1.05 eq.)의 EtOH(0.2 M) 중 혼합물을, TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지(헥산/EtOAc = 75:25), N₂ 분위기하에서 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 (A4)를 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

단계 5: 메틸 2-페닐-2H-인다졸-7-카복실레이트 (A5)

(A4)(1.0 eq.) 및 NaN₃(1.05 eq.)의 무수 DMF(0.3 M) 중 혼합물을 N₂ 분위기하에서 밤새 90℃에서 교반하였다. 조 생성물을 진공 중에서 감소시키고, 10:90 내지 40:60의 EtOAc/석유 에테르의 구배를 이용하여 실리카 상의 플래시컬럼 크로 마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 갈색 오일로서 원하는 (A5)를 수득하였다.

단계 6: 2-페닐-2H-인다졸-7-카복스아미드 (A6)

에스테르 (A5)를 밀봉관에서 밤새 70℃에서 THF 및 32% 수성 NH₃ 용액의 혼합물 중에서 가열하였다. 용매를 진공 중에서 감소시키고, 30:70 내지 50:50의 EtOAc/석유 에테르의 구배를 이용하여 실리카 상의 플래시컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 원하는 (A6)을 수득하였다.

제조예

실시예 1

3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드 (B4)

단계 1: 3급-부틸 3-[4-({-[3-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]메틸렌}아미노)페닐]피페리딘-1-카복실레이트 (B1)

A3 및 3급-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지(석유 에테르:EtOAc = 4:1), 제조예 A 단계 4에 대해 보고된 일반 절차를 따라 (B1)을 제조하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사 용하였다.

단계 2: 메틸 2-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복실레이트 (B2)

제조예 A 단계 5에 보고된 일반 절차에 따라 (B2)를 제조하고, 20 내지 40% EtOAc/석유 에테르의 구배를 이용하여 실리카 상의 플래시컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여, 황색 고체로서 원하는 (B2)를 수득하였다.

단계 3: 3급-부틸 3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트 (B3)

(B2)를 60℃에서 2일간 밀봉관에서 MeOH(0.1 M) 중 7N NH₃ 중에서 가열하였다_. 용매를 진공 하에서 감소시키고, 조 생성물을 Et₂O로 분쇄하여 정제하여, 황색 고체로서 원하는 (B3)을 수득하였다.

단계 4: 3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이 드 (B4)

(B3)(1.0 eq.)의 EtOAc(0.2M) 중 교반 용액에, 4N HCl/1,4-디옥산 용액(10.0 eq.)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 Et₂O로 잘게 부수어 정제하여, 황색 고체로서 원하는 (B4)를 수득하였다.

실시예 2

2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드 (C1) & 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드 (C2)

초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여, 키랄 SFC(컬럼: Chiralpak AS-H, 1 x 25 mm, 유량: 10 ml/min, T_col: 35℃, P_col: 100 bar, 조절제: 55%(ⁱPrOH + 4% Et₂NH))에 의해 실시예 1, B4를 분리하여, 둘다 순수한 에난티오머를 수득하였다.

첫 번째 용리된 에난티오머(C1)(체류 시간(SFC): 4.80분)가 백색 분말로서 수득되었다.

유리 염기를 (3R)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드로 전환하고, 광회전를 측정하였다: [a]²⁰ _D = +133.3 (c 0.15, MeOH).

두 번째 용리된 에난티오머(C2)(체류 시간(SFC): 6.51분)가 백색 고체로서 수득되었다.

유리 염기를 (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드로 전환하고, 광회전을 측정하였다: [a]²⁰ _D = -137.9 ( c 0.145 , MeOH).

실시예 3

3-{4-[7-(아미노카보닐)-5-플루오로-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 트리플루오로아세테이트 (D4)

단계 1: 메틸 5-플루오로-1H-인다졸-7-카복실레이트 (D1)

실시예 4, E3(1.0 eq.)의 1,2-디클로로에탄(0.1 M) 중 용액에, AcCl(5 eq.)을 첨가하고, 2시간 동안 55℃에서 가열하였다. 이후에, 용매를 감압하에서 제거 하였다.

백색 고체를 톨루엔/물(5/1, 0.1 M)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, HCl(10 eq., 37%)을 첨가하였다. 다음에, 서서히 분획으로 NaNO₂(10 eq.)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기상을 물(3x)로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다.

다음에, 톨루엔(0.1 M) 중 황색 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 증발시켜, 적색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다.

단계 2: 5-플루오로-1H-인다졸-7-카복스아미드 (D2)

(D1)을 디옥산/물(1/1, 0.1 M)에 용해하고, KOH(1.5 eq.)를 첨가하였다. RT에서 12시간 교반한 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 백색 고체는, 이어지는 커플링에, 정제 단계 없이 사용하였다.

카복실산을 DMF(0.1 M) 중에 용해하고, TBTU(1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후에, DIPEA(2.0 eq.) 및 암모니아(3.0 eq., 디옥산 중 0.5 M)를 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 36시간 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기상을 sat. aq. NaHCO₃ 용액(3x) 및 염수(2x)로 세정하였다. 유기상을 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 1 내지 20% MeOH/DCM을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 조 생성물 을 정제하여, 백색 고체로서 (D2)를 수득하였다. MS (ES⁺) C₈H₆FN₃O 이론치: 179, 실측치: 180 (M+H)⁺.

단계 3: 2-(4-브로모페닐)-5-플루오로-2H-인다졸-7-카복스아미드 (D3)

D2(1.0 eq.)의 DMF(0.2 M) 중 용액에, K₂CO₃(1.3 eq.) 및 4-브로모플루오로벤젠(10.0 eq.)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 MW 조건하에서, 20분 동안 180℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고; 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 (D3)를 수득하고, 이것을 50 내지 70% EtOAc/석유에테르를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 황색 분말로서 본 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 5-플루오로-2-(4-피리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드 (D4)

(D3)(1.0 eq.) 및 피리딘-3-보론산(1.3 eq.)의 DMF(1.0 M) 중 혼합물을 2N Na₂CO₃ 용액(2.0 eq.)과 함께 30분 동안 Ar 스트림으로 탈기(degas)하였다. ^tBu₃PH⁺ BF₄ ^-(0.05 eq.) 및 Pd₂(dba)₃(0.05 eq.)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각하고, DCM을 첨가하고, 유기상을 sat. aq. NaHCO₃ 용액, 염수로 세정하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 이 용액을 감압하에 서 농축시키고, 잔류물을 50 내지 90% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 용리하고, 다음에, 10% MeOH/DCM을 사용하여 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 황색 분말로서 본 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5: 벤질 3-{4-[7-(아미노카보닐)-5-플루오로-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트 (D5)

(D4)의 무수 MeOH(0.2 M) 중 교반 용액에, NaBH₄(1.2 eq.)를 첨가하고, 다음에, -65℃에서 Cbz-Cl(1.2 eq.)을 적가하였다. 이 반응에 의해 RT O/N에 도달할 수 있었으며, 다음에, H₂O를 사용하여 켄칭(quenching)하였다. MeOH를 감압하에서 농축시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세정하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 (D5)를 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ES) C₂₇H₂₅FN₄O₃ 이론치: 472, 실측치: 473 (M+H⁺).

단계 6: 3-{4-[7-(아미노카보닐)-5-플루오로-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 트리플루오로아세테이트 (D6)

(D5)(1.0 eq.)의 MeOH(0.2 M) 중 용액에, Pd/C 10%(0.05 eq.) 및 HCl(1.0 eq.)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 H₂ 분위기(1 atm)하에서 48시간 동안 교반하였 다. 다음에, 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여, (D6)를 수득하고, 이것을, 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)를 사용하여, 역상 RP-HPLC(컬럼: C18)로 정제하고, 원하는 분획을 동결건조시켜, 백색 분말로서 본 표제 화합물 (D6)을 수득하였다.

실시예 4

5-플루오로-2-(3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (E6)

단계 1: 5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤조산 (E1)

3-플루오로-5-메틸벤조산(1.0 eq.)의 진한 H₂SO₄ 중 용액에, 0℃에서 KNO₃(1.1 eq.)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하고, 다음에, 얼음물 중으로 서서히 부었다. 얼음이 완전히 융해될 때까지 교반한 후에, 백색 침전을 여과하고, 냉수로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 이 백색 고체는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 2: 메틸 5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤조에이트 (E2)

(E1) 및 탄산세슘(1.5 eq.)의 DMF(0.25 M) 중 용액에 RT에서 메틸 요오다이 드(1.0 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반한 후에, 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에서 농축시켰다. 이 황색 고체는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 3: 메틸 2-아미노-5-플루오로-3-메틸벤조에이트 (E3)

(E2)(1.0 eq.) 및 Pd/C(10% w/w)의 MeOH(0.25 M) 중 혼합물을 H₂ 분위기하에서(1atm) RT에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하고, 다음에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이 백색 고체는 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되었다.

단계 4: 메틸 2,5-디플루오로-3-메틸벤조에이트 (E4)

(E3)(1.0 eq.)의 무수 DCM(0.4 M) 중 용액에 0℃에서 니트로소늄 테트라플루오로보레이트(1.3 eq.)를 분획으로 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 무수 디클로로벤젠(120 eq.)을 첨가하고, 이 반응물을 160℃로 서서히 가열하고, 동시에 DCM을 증류시켜 제거했다. 3시간 후에, 이 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc를 첨가하고, 유기상을 염수(2x)으로 세정하였다. MgSO₄ 상에서 건조한 후에, 용매를 감압하에서 제거하였다. 1 내지 10% EtOAc/석유 에테르를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여, 황색 오일로서 (E4)를 수득하였다.

단계 5: 메틸 2,5-디플루오로-3-포르밀벤조에이트 (E5)

제조예 A 단계 2 및 3에 보고된 일반 절차에 따라 E4로부터 (E5)를 제조하였다. 1 내지 20% EtOAc/석유 에테르를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여, 백색 고체를 수득하였다.

단계 6: 5-플루오로-2-(3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (E6)

제조예 A 단계 4 및 5에 보고된 일반 절차에 따라, 3급-부틸 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여, (E5)를 상응하는 인다졸로 전환하였다.

이에 따라 수득한 메틸 2-{4-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-플루오로-2H-인다졸-7-카복실레이트를, RT에서 12시간 동안 디옥산/물(0.1 M) 중 KOH(1.3 eq.)로 처리하여, 상응하는 카복스아미드로 추가로 전환하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 카복실산을 DMF(0.1 M)에 용해하고, TBTU(1.5 eq.)를 첨가하였다. 15분 후에, DIPEA(2.0 eq.) 및 암모니아(3.0 eq., THF 중 0.5 M)를 첨가하고, 이 용액을 36시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 다음에, 유기상을 sat. aq. NaHCO₃ 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물을, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

탈보호를 위해, 조 생성물을 TFA/DCM(0.1 M) 중에 용해하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이것을 역상 HPLC(컬럼: C18)로 정제하여 본 표제 화합물 (E6)을 수득하였다.

실시예 5

(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 4-메틸벤젠설포네이트 (F4)

단계 1: 3급-부틸(3S)-3-[4-({(IE)-[3-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]메틸렌}아미노)페닐]피페리딘-1-카복실레이트 (F1)

A3 및 실시예 1, B1에 기재된 3급-부틸 (3S)-3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(MeOH 중 L-디벤조일 타르타르산 2당량을 사용하여 3-(4-아미노페닐)-피페리딘을 분해하고, 이어지는 Boc-보호에 의해 제조된다)로부터 (F1)을 제조하였다.

단계 2: 2-{4-[(3S)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복실산 (F2)

(F1)(1 eq.) 및 아지드화나트륨(1 eq.)을 DMF(0.25 M) 중에서 슬러리화하고, 불활성화하고, 2,6-루티딘(1.0 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 내부 온도 110℃로 가열하였다. 이에 따라 수득한 갈색 용액을 20℃로 냉각하고, THF 및 25 wt% LiCl 수성 용액을 첨가하였다. 이들 상을 분리하고, 유기상을 25 wt% LiCl 수성 용액으로 3회 더 세정하였다. 2.0 M NaOH(10 eq.)를 상기 유기 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 20시간 동안 35℃로 가열한 후, 20℃로 냉각하고, 이들 상을 분리하였다. 유기층을 2.0 M 염산 및 염수의 혼합물로 세정하고, 이들 층을 분리하고, 유기층을 염수로 추가로 세정하여, (F2)를 수득하고, 이것은 더 이상 정제하지 않았다.

단계 3: 3급-부틸(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트 (F3)

F2를 DCM(0.35M)에 용해하고, 디 3급-부틸 카보네이트(1.3 eq.) 및 피리딘(1.0 eq.)을 RT에서 첨가하였다. 30분 후에, 중탄산 암모늄(1.3 eq.)을 첨가하고, 20시간 동안 계속 교반하였다. 1M HCl(5 mL/g)을 첨가하고, 이들 상을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세정하고, 저용량으로 농축시켰다. 조 화합물(F3)을 실리카의 패드를 통하여 여과하고, 다음에, 메틸 3급-부틸 에테르로부터 결정화하였다.

단계 4: (3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 4-메틸벤젠설포네이트 (F4)

F3을 THF(0.15M)에 용해하고, 물을 첨가하였다(THF에 비하여 5%). 파라-톨루엔 설폰산 일수화물(2.2 eq.)을 첨가하고, 이 혼합물을 66℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 원하는 고체 염을 여과에 의해 분리하였으며, 일수화물 (F4)임이 확인되었다.

이전의 실시예의 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다.

실시예	화합물명	MW	M+H ⁺	실시예의 절차
6	3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 트리플루오로아세테이트	320	321	1
7	5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드	338	339	3
8	(3S)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드	320	321	2
9	(3R)-3-{4-[7-(아미노카보닐)-2H-인다졸-2-일]페닐}피페리디늄 클로라이드	320	321	2
10	(R)-5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드	338	339	2
11	(S)-5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드	338	339	2
12	(R)-5-플루오로-2-{3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드	356	357	2
13	(S)-5-플루오로-2-{3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드	356	357	2

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 수소 또는 불소이고;

R²는 수소 또는 불소이다.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R¹ 및 R²는 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R¹ 및 R²는 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

R¹ 및 R²는 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소이고, R²가 수소 또는 불소인, 화합물.
제1항에 있어서,

2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드;

2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

5-플루오로-2-(4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드;

5-플루오로-2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

5-플루오로-2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드;

5-플루오로-2-(3-플루오로-4-피페리딘-3-일페닐)-2H-인다졸-7-카복스아미드;

5-플루오로-2-{3-플루오로-4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드; 또는

5-플루오로-2-{3-플루오로-4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드

로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성체 또는 입체이성체.
2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체.
2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체.
동시, 개별 또는 순차 투여를 위한, 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체, 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체를 포함하는, 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈 상태, 뇌졸중, 신부전, 심혈관 질환, 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환, 당뇨병, 신경변성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상 또는 피부 노화 및 UV-유발 피부 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로서,

상기 염증성 질환이 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 증가된 골 재흡수와 관련된 골 질환, 회장염, 궤양 대장염, 바렛 증후군, 크론병, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 기도 질환, 각막 이상증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감성 안염, 안내염, 치은염, 치주염, 결핵, 나병, 요독 합병증, 사구체신염, 신증, 경피성 피부염, 건선, 습진, 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경변성, 알츠하이머 병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 근위축성 축삭 경화증, 바이러스성 또는 자가면역 뇌염, 면역-복합체 혈관염, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE), 심근병증, 허혈 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 전자간증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 다발성 장기 기능부전 증후군(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)(다발성 장기 부전(multiple organ failure, MOF), 그램-양성 또는 그램-음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스 쇼크 및 전-염증성 시토카인과 관련된 쇼크로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

상기 허혈 상태가 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥 허혈, 장 허혈, 중증 사지 허혈, 만성 증증 사지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심허혈, 허혈성 신질환, 허혈성 간질환, 허혈성 망막 장애, 패혈성 쇼크, 뇌졸종 및 뇌 허혈로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

상기 심혈관 질환을 제외한 혈관 질환이 말초 동맥 폐색, 폐쇄성 혈전혈관염, 레이노(Reynaud) 병 및 현상, 말단청색증, 지단홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 및 지방부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

상기 신경변성 질환이 폴리글루타민-확대-관련 신경변성, 헌팅톤 병, 케네디 병, 척수소뇌성 실조증, 치상핵적핵담창구 시상하핵 위축증(DRPLA), 단백질-응집-관련 신경변성, 마카도-조셉(Machado-Joseph) 병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 해면상 뇌병증, 프리온-관련 질환 및 다발성 경화증(MS)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체 또는 호변이성체를 포함하는, 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
암 치료를 위한 화학감작제 및/또는 방사선민감제로서, 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변이성체를 포함하는 약제학적 조성물.
동시, 개별 또는 순차 투여를 위한, 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변이성체, 및 테모졸로미드를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
동시, 개별 또는 순차 투여를 위한, 2-{4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 테모졸로미드를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
동시, 개별 또는 순차 투여를 위한, 2-{4-[(3R)-피페리딘-3-일]페닐}-2H-인다졸-7-카복스아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 테모졸로미드를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
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