KR20240037954A - 니라파립을 이용한 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료 - Google Patents
니라파립을 이용한 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 남성 인간에서 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 라인 2+ 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)의 치료의 효능을 개선하는 방법으로서, 여기서 상기 이중대립유전자 DNA-수복 이상은 i) BRCA(BRCA1, BRCA2, 또는 이들의 조합), ii) 비-BRCA(ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, HDAC2, 또는 이들의 임의의 조합); 또는 iii) 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 여기서 남성 인간은 선행 탁산-기반 화학요법 및 안드로겐 수용체(AR)-표적화 요법을 받았고; 치료의 효능을 개선하는 상기 방법은 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여를 상기 남성 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 개시내용은 전이성 거세-저항성 전립선암을 갖는 환자에서 치료 효능을 개선하는 방법에 관한 것이다.
전립선암은 남성에게서 가장 흔한 비피부 악성종양이며, 서구 사회에서 남성의 암으로 인한 두 번째로 높은 사망 원인이다.
전립선암은 전립선에서의 비정상 세포의 제어되지 않은 세포 증식으로 인해 발생된다. 전립선암 종양이 발생되면, 안드로겐, 예컨대 테스토스테론이 전립선암 증식을 촉진한다. 초기 단계에서, 국한성 전립선암은, 예를 들어 전립선의 외과적 제거 및 방사선요법을 포함하는 국소 요법으로 종종 치유가능하다. 그러나, 남성의 1/3 이상에서 그러한 바와 같이, 국소 요법이 전립선암을 근치하는 데 실패하는 경우, 질환은 불치성 전이성 질환(즉, 암이 신체의 일부로부터 다른 부분으로 확산된 질환)으로 진행한다.
생존율을 개선하고 진행을 제한하는, 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)을 갖는 남성에 대한 현재의 치료 옵션은 탁산-기반 화학요법, 및 안드로겐 수용체-표적화 제제, 예컨대 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손, 엔잘루타미드, 또는 라듐-223을 포함한다.
백금을 이용한 화학 요법은 제한된 결과 및 상당한 독성을 동반하면서, 분자적으로 선택되지 않은 전립선암 환자에서 다수의 임상 연구에서 시험되어 왔다.
니라파립은 경구 이용가능하고 고도로 선택적인 폴리(아데노신 다이포스페이트[ADP]-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제이며, 이는 PARP-1 및 PARP-2 데옥시리보핵산(DNA)-수복 폴리머라제에 대한 활성을 갖는다.
PARP는 염기 제거 수복으로 불리는 과정을 통해 DNA 단일-가닥 절단(SSB)의 수복을 담당하는 효소이다. PARP 억제는 수복되지 않은 SSB의 축적을 야기하며, 이는 복제 포크의 스톨링(stalling) 및 붕괴를 가져오고, 결과적으로 이중-가닥 절단(DSB)으로 이어진다. 통상적으로, DSB는 상동성 재조합(HR)을 통해 수복된다. 수복되지 않은 경우, DSB는 세포사로 이어진다. HR 경로에 관련된 DNA-수복 결함을 갖는 종양 세포(예를 들어, 유방암 유전자[BRCA]-1/2)가 PARP 억제제로 처리될 때, 이들은 DSB를 효율적이고 정확하게 수복할 수 없으며, 이는 합성 치사 조건을 생성한다. 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)을 가진 남성에서, DNA-수복 이상을 갖는 종양은 산발성 암의 대략 20% 내지 30%를 차지한다.
초기에 반응하지 않거나 기존의 치료에 불응성이 되는 환자에서 전립선암을 치료하는 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은, 선행 탁산-기반 화학요법 및 AR-표적화 요법을 받은 남성 인간에서, i) BRCA(BRCA1, BRCA2, 또는 이들의 조합), ii) 비-BRCA(ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, HDAC2, 또는 이들의 임의의 조합), 또는 iii) 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 라인 2+ mCRPC의 치료의 효능을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은, 특히 불길한 예후를 갖는, 더 진행된 병기 또는 중질환 부담, 예컨대 내장 질환(우세한 폐 및 간 관련성을 갖는 mCRPC의 임상 징후)을 갖는 환자에서 mCRPC의 치료의 효능을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은, 강하게 사전-치료되었고 이들에게 이용가능한 다른 유효 치료 옵션이 없거나 거의 없는 환자에서, 예를 들어, 제3, 제4, 또는 제5 요법 라인 이상의 환자에서, mCRPC의 치료의 효능을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은, 환자에서 안정 내지 개선된 건강 관련 삶의 질(HRQoL)을 유발하는 mCRPC의 개선된 치료를 제공하는 것이며, 이는 치료하기 어려운 집단에서 의외의 성취가 될 것이다.
본 발명은, 남성 인간에서 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 라인 2+ 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)의 치료의 효능을 개선하는 방법으로서, 여기서 상기 이중대립유전자 DNA-수복 이상은 i) BRCA(BRCA1, BRCA2, 또는 이들의 조합), ii) 비-BRCA(ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, HDAC2, 또는 이들의 임의의 조합); 또는 iii) 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 여기서 남성 인간은 선행 탁산-기반 화학요법 및 안드로겐 수용체(AR)-표적화 요법을 받았고; 치료의 효능을 개선하는 상기 방법은 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여를 상기 남성 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
개선된 효능은 95% 신뢰 구간(95% CI)으로 약 12 개월의 중위 전체 생존율(OS)이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 중위 OS는 약 13 개월(95% CI)이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 비-BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 중위 OS는 약 10 개월(95% CI)이다.
개선된 효능은 또한 약 5.6 개월(95% CI)의 중위 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, rPFS는 약 8.1 개월(95% CI)이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 개선된 효능은 약 34.2%(95% CI)의 객관적 반응률(ORR)이다.
개선된 효능은 또한 약 5.55 개월(95% CI)의 객관적 반응의 중위 지속기간이다.
개선된 효능은 또한 약 5.8 개월(95% CI)의 방사선학적 진행까지의 시간이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 방사선학적 진행까지의 시간은 약 8.08 개월(95% CI)이다.
개선된 효능은 또한 약 4.6 개월(95% CI)의 PSA 진행까지의 중위 시간이다.
개선된 효능은 또한 약 13 개월(95% CI)의 증상성 골격 사건(symptomatic skeletal event)까지의 중위 시간이다.
개선된 효능은 또한 약 18%(95% CI)의 순환 종양 세포(CTC) 반응률이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, CTC 반응률은 약 24%(95% CI)이다.
일 실시 형태에서, 남성 인간은 비-BRCA DNA-수복 이상을 갖고, CTC 반응률은 약 9%(95% CI)이다.
본 명세서에 제시된 방법 중 어느 하나에서, 탁산-기반 화학요법은 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 카바지탁셀이다.
본 명세서에 제시된 방법 중 어느 하나에서, AR-표적화 요법은 i) 외과적 거세(고환절제술); 및/또는 ii) 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제, 예컨대 류프로렐린 또는 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 나파렐린, 고나도렐린, 부세렐린 등; LHRH 길항제, 예컨대 데가렐릭스, 렐루골릭스 등; 아비라테론 아세테이트(Zytiga®); 케토코나졸; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드 등; 및 다른 안드로겐-억제 약물, 예컨대 에스트로겐, 다이에틸스틸베스트롤 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 내과적 거세를 포함한다.
본 명세서에 제시된 방법 중 어느 하나에서, 니라파립은 토실레이트 일수화물, 설페이트, 벤젠설페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 캄포레이트, 만델레이트, 캄실레이트, 라우릴 설페이트, 또는 토실레이트 일수화물과 라우릴 설페이트의 혼합물의 염 형태이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 제시된 바와 같은, 남성 인간에서 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 라인 2+ 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)의 치료의 효능을 개선하는 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여에 관한 것이며, 여기서 상기 이중대립유전자 DNA-수복 이상은 i) BRCA(BRCA1, BRCA2, 또는 이들의 조합), ii) 비-BRCA(ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, HDAC2, 또는 이들의 임의의 조합); 또는 iii) 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 여기서 남성 인간은 선행 탁산-기반 화학요법 및 안드로겐 수용체(AR)-표적화 요법을 받았다.
도 1은 전체 생존율; ITT 분석 세트의 카플란-마이어 플롯을 예시한다. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
도 2는 rPFS; ITT 분석 세트의 카플란-마이어 플롯을 예시한다. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
도 3은 방사선학적 진행까지의 시간; ITT 분석 세트의 카플란-마이어 플롯을 예시한다. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
도 4는 연구 상의 임의의 시간에서의 기준선으로부터의 PSA의 최대 변화; ITT 분석 세트의 워터폴 플롯을 예시한다. 참조선은 50% 감소를 나타낸다. 100% 초과의 증가 또는 감소는 100%로 설정된다. B=BRCA; N=비-BRCA. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
도 2는 rPFS; ITT 분석 세트의 카플란-마이어 플롯을 예시한다. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
도 3은 방사선학적 진행까지의 시간; ITT 분석 세트의 카플란-마이어 플롯을 예시한다. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
도 4는 연구 상의 임의의 시간에서의 기준선으로부터의 PSA의 최대 변화; ITT 분석 세트의 워터폴 플롯을 예시한다. 참조선은 50% 감소를 나타낸다. 100% 초과의 증가 또는 감소는 100%로 설정된다. B=BRCA; N=비-BRCA. ITT: BRCA 또는 비 BRCA 대상체; BRCA: 이중대립유전자 BRCA1 또는 BRCA2 또는 생식세포계열 BRCA; 비-BRCA; ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 이중대립유전자.
본 발명은 하기의 상세한 설명을 참조하여 더 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
이 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 다음의 용어 및 약어는 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 단수 형태(부정 관사("a", "an") 및 정관사("the"))는 복수의 지시대상을 포함하며, 주어진 수치 값에 대한 언급은 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 주어진 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "성분"에 대한 언급은 그러한 성분들 중 하나 이상 및 당업자에게 알려져 있는 이들의 등가물 등에 대한 언급이다. 더욱이, 소정 요소가 X, Y, 또는 Z"일 수 있음"을 나타내고 있을 때, 그러한 용법에 의해, 모든 경우에 상기 요소에 대한 다른 선택을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약 X"(여기서, X는 수치값임)는 바람직하게는 언급된 값의 ±10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 8"은 7.2 내지 8.8의 값(종점 포함)을 지칭하고; 다른 예를 들어, 어구 "약 8%"는 7.2% 내지 8.8%의 값(종점 포함)을 지칭한다.
존재하는 경우 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 언급될 때, 언급된 범위는 범위 "1 내지 4", "1 내지 3", "1 내지 2", "1 내지 2 및 4 내지 5", "1 내지 3 및 5" 등을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 게다가, 대안들의 목록이 긍정적으로 제공되는 경우, 그러한 목록은 또한 임의의 대안이 배제될 수 있는 실시 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 기재되어 있을 때, 그러한 기재는 1, 2, 3, 4, 또는 5 중 임의의 것이 배제되는 상황을 지지할 수 있으며; 이에 따라, "1 내지 5"의 언급은 "1 및 3 내지 5이지만, 2는 아님", 또는 단순히 "2가 포함되지 않는 경우"를 지지할 수 있다.
용어의 약어의 목록
"치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 암의 진행의 억제, 지연, 속도의 지연, 또는 중단에 의해 암의 개선을 목표로 하는 개입을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 기재된 효과 전체를 지칭하지만, 다른 실시 형태에서, 이들 용어는 또한 기재된 효과들 중 어느 하나를 지칭하거나 하나 이상의 효과를 배제하는 것을 지칭할 수 있다.
"효능을 개선하는"은, 동일하거나 유사한 환자 코호트 및 임상 병기에 대해, 치료 표준(SOC) 또는 당업계에서 이용가능한 다른 요법으로 치료할 경우에 동일한 측정치와 비교할 때, 효능에 관련된 임상 결과 또는 종점 중 하나 이상에서 더 양호한 측정치를 달성하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 전립선암을 치료하기에 효과적인 치료제의 양을 의미한다.
"안전한 치료제"는 전립선암을 치료하기에 안전한 치료제의 양을 의미한다.
"매일 1회"는 2개 이상의 투여 형태가 일일 1회(q.d.), 즉, 하루 중 짧은 기간 내에 투여되는 투여 계획을 의미한다. 예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 니라파립 투여 형태는, 매일 1회 투여될 때, 이들은 동시에, 또는 1 분, 2 분, 5 분, 1 시간, 또는 본 발명의 임상 연구 대상체에 의해 달성된 니라파립의 약동학 및 약력학을 손상시키지 않는 최대 기간 내에 투여된다. "매일 1회"는 "매일 다중"과 대조적으로 사용되며, 후자는 일일 2회(bid), 일일 3회(tid), 일일 4회(qid) 등으로 투여되는 2개 이상의 투여 형태를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로도 불리하지 않고 그 밖에도 불리하지 않은 것을 의미하며, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에 허용가능한 것들을 포함한다.
용어 "안드로겐 수용체"는 야생형 안드로겐 수용체뿐만 아니라 안드로겐-저항성 AR 및/또는 거세-저항성 전립선암과 관련된 AR 돌연변이체를 포함한다.
용어 "탁산-기반 화학요법"은 도세탁셀, 파클리탁셀, 및 카바지탁셀을 제한 없이 포함한다.
용어 "AR-표적화 요법"은 호르몬 요법을 의미하며, 그 목표는 체내에서 안드로겐으로 불리는 남성 호르몬의 수준을 감소시키거나, 이들이 전립선암 성장을 촉진하는 것을 중지시키는 것이다. AR-표적화 요법은 i) 외과적 거세(고환절제술), 또는 ii) 제한 없이, 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제(LHRH 유사체 또는 GnRH 작용제로도 불림), 예컨대 류프로렐린 또는 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 나파렐린, 고나도렐린, 부세렐린 등; LHRH 길항제, 예컨대 데가렐릭스, 렐루골릭스 등; 아비라테론 아세테이트(Zytiga®); 케토코나졸; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드 등; 및 다른 안드로겐-억제 약물, 예컨대 에스트로겐, 다이에틸스틸베스트롤 등의 투여에 의한 내과적 거세일 수 있다.
용어 "라인 2+"는 니라파립의 투여 전에 전립선암을 치료하기 위한 2가지 이상의 상이한 요법, 탁산-기반 화학요법, 및 안드로겐 수용체(AR)-표적화 요법을 이미 받은 mCRPC를 갖는 환자를 의미한다. 이 용어는 또한 니라파립의 투여 전에, 제2, 제3, 제4, 또는 제5 요법 라인을 받은 mCRPC를 갖는 환자를 포함한다.
용어 "객관적 반응률" 또는 "ORR"은, 최상의 반응이 RECIST 1.1(문헌[Eisenhauer et al 2009])에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응 또는 부분 반응이고, PCWG3 기준(문헌[Scher et al 2016])에 따른 골 진행의 증거가 없는, BRCA DNA-수복 이상 및 측정가능한 질환을 갖는 대상체 또는 환자(둘 모두의 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용되었음)의 비율을 의미한다.
용어 "비-BRCA 분석 세트에서의 객관적 반응률"은, 측정가능한 mCRPC 및 ATM FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2에서의 DNA-수복 이상을 갖는 대상체에서 PCWG3 기준에 따른 골 진행의 증거가 없이 RECIST 1.1에 의해 정의된 바와 같은 연조직(내장 또는 결절 질환)의 객관적 반응률을 의미한다.
용어 "CTC 반응률"은, 기준선-후 8 주에 7.5 mL 혈액 당 CTC가 0인, 0 초과의 기준선 CTC를 갖는 대상체의 비율을 의미한다.
용어 "전체 생존율" 또는 "OS"는 등록으로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간을 지칭한다. 분석 시간에 살아있는 대상체는 대상체가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 검열 삭제(censor)되었다.
용어 "방사선학적 진행"은 조사자에 의해 평가된 바와 같이 진행의 최초 발생에 의해 결정된다. 방사선학적 진행 및 골 진행은, 연조직 질환에 대해서는 RECIST 1.1에 따라, 그리고 골 질환에 대해서는 PCWG3에 따라 하기와 같이 평가하였다:
1)
제8주 스캔이 기준선 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 골 병변을 갖는 것으로 관찰되었던 대상체:
a)
확인 스캔이 제8주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변(즉, 기준선 스캔과 비교하여 총 4개 이상의 새로운 병변)을 나타낸 대상체는 제8주에 골 스캔 진행을 갖는 것으로 간주되었다.
b)
확인 스캔이 제8주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변을 나타내지 않은 대상체는 골 스캔 진행을 갖는 것으로 간주되지 않았다. 제8주 스캔은 후속 스캔을 여기에 비교한 골 스캔으로 간주되었다. 제8주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변을 나타낸 최초 스캔 시점은, 이러한 새로운 병변이 6주 이상 후의 후속 스캔에 의해 확인된 경우에 골 스캔 진행 시점으로 간주되었다.
2)
제8주 스캔이 기준선 스캔에 비교하여 2개 이상의 새로운 골 병변을 갖지 않은 대상체의 경우, 제8주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변을 나타낸 최초 스캔 시점은 이러한 새로운 병변이 6 주 이상 후의 후속 스캔에 의해 확인된 경우에 골 스캔 진행 시점으로 간주되었다.
방사선학적 진행 또는 사망이 없는 대상체는, 이들이 후속 항암 요법을 시작하지 않은 경우에 마지막 질환 평가 날짜에 검열 삭제된다. 후속 항암 요법을 시작한 대상체는 새로운 항암 요법을 시작하기 전에 마지막 평가의 날짜에 검열 삭제된다.
용어 "무진행 생존율" 또는 "PFS"는 치료 등록으로부터 항암 요법 중의 조사자-평가 질환 진행(PSA, 방사선학적(rPFS), 증상적, 또는 임의의 조합) 또는 후속 항암 요법의 시작 전의 사망(임의의 원인)까지의 시간을 의미한다(어느 것이든 먼저 발생하는 것).
용어 "방사선학적 진행까지의 시간"은 등록으로부터 질환 진행으로 인한 방사선학적 진행(조사자에 의해 결정된 바와 같음)까지의 시간을 의미한다.
용어 "PSA 진행까지의 시간"은 등록으로부터 PCWG3 기준에 기초한 문서화된 PSA 진행의 최초 날짜까지의 시간을 의미한다. 분석 시간에 PSA 진행이 없는 대상체는 마지막으로 알려진 진행이 없는 날짜에 검열 삭제된다. 기준선 PSA가 없거나 임의의 기준선 후 값이 없는 대상체는 등록 날짜에 검열 삭제된다.
용어 "증상성 골격 사건까지의 시간" 또는 "SSE까지의 시간"은 등록으로부터 하기 증상성 골격 사건 중 하나의 최초 발생까지의 시간을 의미한다: i) 종양-관련 척수 압박; ii) 골격 증상을 완화시키기 위한 골에 대한 방사; iii) 골에 대한 수술 또는 종양-관련 정형외과 외과적 개입에 대한 필요성; iv) 증상성 골절 또는 병리학. 분석 시간에 증상성 골격 사건이 없는 대상체는 마지막 치료일 + 30 일에 검열 삭제된다. 사망은 SSE에 대한 사건인 것으로 간주되지 않는다.
용어 "객관적 반응의 지속기간"은 완전 반응 또는 부분 반응으로부터 질환의 방사선학적 진행, 명백한 임상 진행, 또는 사망까지의 시간을 의미한다(어느 것이든 먼저 발생한 것).
용어 "순환 종양 세포(CTC) 반응률"은, 기준선-후 8 주에 기준선 후 8 주에 7.5 mL 혈액 당 CTC가 0인, 0 초과의 기준선 CTC를 갖는 대상체의 비율을 의미한다.
거세저항성 전립선암
내인성 호르몬(예를 들어, 테스토스테론)의 작용을 차단하는 작용제(항안드로겐)는 전립선암의 치료(안드로겐 제거 요법)에 매우 효과적이고 일상적으로 사용된다. 종양 성장을 억제하는 데 초기에는 효과적이지만, 이들 안드로겐 제거 요법은 결국 거의 모든 경우에 실패하여, CRPC로 이어진다. 전부는 아니지만 대부분의 전립선암 세포는 초기에 비칼루타미드와 같은 안드로겐 제거 요법에 반응하며; 이 반응은 신규한 호르몬 제제로 치료된 환자의 경우에 훨씬 더 적다. 그러나, 시간이 지남에 따라, 전립선암 세포의 생존 집단이 출현하는데, 이는, 이들 집단이 안드로겐 제거 요법에 의해 생성되는 선택압에 반응해 왔고 이제 그것에 불응성이기 때문이다. 원발성 암은 이용가능한 요법에 불응성일 뿐만 아니라, 암 세포는 또한 원발성 종양으로부터 떨어져 나와 혈류 중에 이동하여, 원위 부위(특히, 골)로 질환을 확산시킬 수 있다. 이는 전이성 거세저항성 전립선암("mCRPC")으로 알려져 있다. 다른 효과들 중에서, 이는 대상체에서 상당한 통증 및 추가의 골 취약성을 야기한다.
DNA 수복 유전자
라인 2+ mCRPC의 개선된 치료로부터 이익을 얻는 대상체 또는 환자는, "이중대립유전자 DNA-수복 이상"으로도 지칭되는, 이들의 DNA 수복 유전자 내에 이중대립유전자 이상을 담지하는 18세 초과의 남성 인간이다. 이들 이상은 체세포 또는 생식세포계열일 수 있다. 이러한 DNA 수복 유전자는 BRCA1(유방암 유전자 1), BRCA2(유방암 유전자 2), ATM(모세혈관 확장성 운동실조 돌연변이), FANCA(판코니 빈혈 보완 그룹 A 유전자), PALB2(BRCA2 유전자의 파트너 및 로컬라이저), CHEK2(체크포인트 키나제 2 유전자), BRIP1(BRCA1 상호작용 단백질 C-말단 헬리카제 1 유전자), 및 HDAC2(히스톤 데아세틸라제 2)를 포함한다.
니라파립
니라파립, 또는 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드는 경구 이용가능하고 고도로 선택적인 폴리(아데노신 다이포스페이트[ADP]-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제로서, 이는 PARP-1 및 PARP-2 데옥시리보핵산(DNA)-수복 폴리머라제에 대해 활성을 갖는다. 니라파립의 제조는 미국 특허 제8,071,623호 및 제8,436,185호에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "니라파립"은 유리 염기 화합물 (2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드), 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염 형태(예를 들어, 4-메틸벤젠설폰산; 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드), 및/또는 이의 수화 형태를 포함하는 용매화 형태(예를 들어, 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드 토실레이트 일수화물) 중 임의의 것을 의미한다. 그러한 형태는 각각 개별적으로 "니라파립 유리 염기", "니라파립 토실레이트", 및 "니라파립 토실레이트 일수화물"로 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "니라파립"은, 적용가능한 경우, 화합물 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드의 모든 결정, 다형체, 유사다형체, 수화물, 일수화물, 무수 형태, 용매화물, 염 형태, 및 이들의 조합을 포함한다. 염의 예는 토실레이트 또는 4-메틸벤젠설포네이트, 설페이트, 벤젠설페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 캄포레이트, 만델레이트, 캄실레이트, 및 라우릴 설페이트를 제한 없이 포함한다. 특정 태양에서, 용어 "니라파립"은 니라파립 토실레이트 일수화물을 지칭한다.
용어 "니라파립"은 또한 이 화합물의 비정질 및 결정 다형체, 및 이들의 수화물, 무용매화물, 및 용매화물을 포함한다. 다형체의 예는 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2018/183354 A1호에 기재되어 있다. 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드 토실레이트 일수화물의 결정 형태 I은 9.5±0.2, 12.4±0.2, 13.2±0.2, 17.4±0.2, 18.4±0.2, 21.0±0.2, 24.9±0.2, 25.6±0.2, 26.0±0.2, 및 26.9±0.2의 2θ 값으로부터 선택된 하나 이상의 X-선 회절 패턴 반사를 특징으로 한다. 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드 토실레이트 비-화학양론적 수화물의 결정 형태 II는 9.7±0.3, 12.8±0.3, 17.9±0.3, 19.7±0.3, 및 21.8±0.3의 2θ 값으로부터 선택된 하나 이상의 X-선 회절 패턴 반사를 특징으로 한다. 2-[4-[(3S)-피페리딘-3-일]페닐]-2H-인다졸-7-카르복사미드 토실레이트 무수 형태의 결정 형태 III은 17.8±0.2, 19.0±0.2, 또는 22.8±0.2의 2θ 값으로부터 선택된 하나 이상의 X-선 회절 패턴 반사를 특징으로 한다. 결정 형태 I이 바람직하다. 다형체의 더 많은 예는 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2020/072797 A1호에 기재되어 있다.
용어 "니라파립 eq." 또는 "니라파립 당량"은 니라파립의 유리 염기 용량을 지칭한다.
또한, 본 발명은 니라파립 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다.
경구 사용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트, 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 약물의 불쾌한 맛을 차폐하거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 수용성 맛 차폐 재료, 또는 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 형태로 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 천연-발생 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타날, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 포스파타이드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 방부제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 점활제, 방부제, 향미제 및 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다.
멸균 주사용 제제는 또한, 활성 성분이 유성 상 중에 용해되어 있는 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물 중에 용해될 수 있다. 이어서, 이 오일 용액이 물 및 글리세롤 혼합물 내로 도입되고 가공되어 미세에멀젼을 형성한다.
주사용 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 그러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중 용액일 수 있다. 게다가, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
니라파립은 또한 약물의 직장내 투여를 위하여 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 이에 따라 직장 내에서 융해되어 약물을 방출하게 될 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국소 사용을 위하여, 본 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (본 출원의 목적상, 국소 도포는 구강용 워시 및 가글을 포함할 것이다.)
니라파립은, 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해, 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 계획 내내 간헐적이기보다는 연속적일 것이다. 니라파립은 또한 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기제를 사용하는 좌제로서 전달될 수 있다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 명세서에 제공된 청구범위의 범주를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1: 전이성 거세-저항성 전립선암 및 DNA-수복 이상을 갖는 남성에서의 니라파립의 2상 효능 및 안전성 연구 - 갤러해드(Galahad) 연구
연구 센터(들): 대상체는 15개 국가에 걸쳐 등록되었다: 호주(8개 현장), 벨기에(9 부위), 브라질(8개 현장), 캐나다(5개 현장), 덴마크(1개 현장), 프랑스(9개 현장), 이스라엘(4개 현장), 네덜란드(4개 현장), 대한민국(3개 현장), 러시아(3개 현장), 스페인(10개 현장), 스웨덴(4개 현장), 대만(4개 현장), 영국(7개 현장), 미국(14개 현장).
목적:
방법론: 이는 선행 탁산-기반 화학요법 및 AR-표적화 요법을 받은, mCRPC 및 DNA 수복 이상을 갖는 18세 초과의 남성 대상체에서 300 mg 니라파립의 매일 1회 투여의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 다기관, 개방-표지 연구였다. 계획된 샘플 크기는 바이오마커-양성인 측정가능한 질환을 갖는 대략 120명의 대상체였다(BRCA[BRCA1 또는 BRCA2]에서 DNA 수복 이상을 갖는 대략 75명의 대상체 및 비-BRCA[ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, 또는 HDAC2]에서 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 대략 45명의 대상체).
또한, 이들의 DNA 이상(즉, BRCA 또는 비-BRCA)에 무관하게 측정가능하지 않은 질환(즉, 골 질환 단독)을 갖는 90명 이상의 대상체를 포함시켜 이 집단에서 니라파립의 활성을 평가하였다. 효능 목적은 프로토콜에 기재된 바이오마커 선택 기준을 충족시키는 대상체에 대해 평가되었다. 모든 대상체는 연구 기간 중에, 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 최대 30 일까지 안전성에 대해 모니터링되었다. 치료는 질환 진행, 허용가능하지 않은 독성, 사망, 또는 스폰서에 의한 연구의 종료까지 계속되었다.
연구 집단
대상체의 수(계획되고 분석됨): 이 연구에 대해 측정가능한 질환을 갖는 120명의 바이오마커-양성 대상체의 등록이 계획되었다. 또한, 측정가능하지 않은 질환(즉, 골 질환 단독)을 갖는 90명 이상의 대상체가 또한 포함되어야 했다.
이 분석에서, 연구에 등록되고 1회 용량 이상의 니라파립을 받은 총 289명의 대상체가 안전성 집단에 포함되었다. 효능 분석에 사용된 이중대립유전자/생식세포계열 집단은 이중대립유전자 DRD 손실을 갖는 223명의 대상체로 이루어진다. 223명의 대상체 중에서, 142명은 BRCA DRD를 갖고 81명은 비-BRCA DRD를 갖는다.
진단 및 포함을 위한 주요 기준: 표적 집단은 1개 이상의 선행 탁산-기반 화학요법 및 1개 이상의 선행 AR 표적화 요법(제2 세대 이후)을 받은 mCRPC 및 DNA-수복 이상(단지 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이에 대한 이중대립유전자 돌연변이 및 생식세포계열 병원성 돌연변이)을 갖는 18세 초과의 남성 대상체로 이루어졌다. 대상체는 스폰서-검증 검정을 사용하여 DNA-수복 이상의 분석을 위한 혈액 샘플, 및 종양 조직 샘플(보관 또는 최근에 수집됨, 이용가능한 경우)을 제공하도록 요청되었다.
대상체는 전이성 전립선암에 대한 탁산-기반 화학요법 및 제2 세대 AR-표적화 요법을 이용한 치료 중에 또는 치료 후에 질환 진행의 증거를 입증하였거나; AE로 인해 탁산-기반 화학요법을 중단하였다.
GnRHa 상에 있거나 양측 고환절제술로 인한 대상체에서의 테스토스테론의 거세 수준의 설정에서, 전이성 전립선암의 진행은 PSA 진행, 또는 RECIST 1.1에 의한 연조직의 방사선학적 진행, 또는 PCWG3 기준에 의한 골 질환에 의해 입증되어야 한다.
외과적으로 거세되지 않는 경우, 대상체는 연구의 과정 중에 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체를 계속하도록 요구되었다.
사전스크리닝 적격성 기준
사전스크리닝 ICF에 서명하였다.
스폰서-검증 검정을 사용하여 DNA-수복 이상의 분석을 위한 혈액 샘플, 및 종양 조직 샘플(보관 또는 최근에 수집됨)을 제공할 의향이 있다.
전이성 전립선암에 대해 1개 이상의 탁산-기반 화학요법 및 1개 이상의 AR-표적화(제2 세대 이후) 요법을 받았거나 받는 중이어야 한다.
포함 기준
이 연구에 등록된 대상체는 하기 핵심적인 허용 기준을 충족할 것이 요구되었다:
조직학적으로 확인된 전립선암(제외된 소세포 순수 표현형을 제외하고는, 혼합 조직학이 허용가능하였음).
치료 중 또는 치료 후에 질환 진행의 증거를 갖는 전이성 전립선암의 치료를 위한 탁산-기반 화학요법을 받거나, 유해 사건으로 인해 탁산-기반 화학요법을 중단하였다.
질환 진행의 증거를 갖는 전이성 전립선암, 또는 후속 전이의 증거를 갖는 비-mCRPC의 치료를 위해 제2 세대 이후의 AR-표적화 요법(예를 들어, 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손, 엔잘루타미드, 아팔루타미드)을 받았다.
하기 기준 중 하나 이상에 의한 바이오마커-양성:
임의의 시험에 의한 생식세포계열 병원성 BRCA1 또는 BRCA2(체세포 국소 결과는 투여 전에 스폰서-검증 검정에 의해 양성으로 확인되어야 함).
프로토콜에 정의된 바와 같이, GnRHa 상에서 50 ng/dL 이하의 테스토스테론의 거세 수준의 설정에서, 또는 연구 참여시의 양측 고환절제술의 이력 하에 전이성 전립선암의 진행.
외과적으로 거세되지 않은 경우에 연구의 과정 중에 GnRHa를 계속할 수 있다.
제외 기준
대상체는 연구-전 검사 시에 이들이 하기 핵심적인 기준을 충족한 것으로 결정된 경우에는 연구에 등록될 수 없었다:
PARP 억제제를 이용한 선행 치료.
전립선암의 치료를 위한 선행 백금-기반 화학요법.
MDS/AML의 알려진 이력 또는 현재 진단.
증상성 또는 임박한 척수 압박(대상체가 이에 대한 정확한 치료를 받았고 임상적으로 안정한 질환의 증거를 입증한 경우를 제외함).
증상성 뇌 전이.
니라파립 또는 그의 부형제에 대한 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내성.
[표 1]
[표 2]
투여량 및 투여
시험 제품, 용량, 및 투여 방식: 대상체는 매일 1회 경구 투여를 위해 300 mg 니라파립을 3 × 100 mg 캡슐로서 받았다.
치료의 지속기간: 치료는 치료 단계에서 사이클 1 제1일에 시작되었고, 연구 약물이 중단될 때까지 28-일 사이클로 계속되었다.
[표 3]
연구 평가
평가를 위한 기준: 객관적 반응 및 질환 진행을 평가하기 위해 효능 평가는 흉부, 복부, 및 골반 CT 또는 MRI 스캔 및 전신 골 스캔(99mTc)을 포함하였다. 혈청 PSA, CTC, 생존 상태, SSE를 또한 수집하였다. PRO는 BPI-SF, FACT-P, 및 EQ-5D-5L 설문지를 포함하였다. 안전성 평가는 AE, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 및 ECOG 수행 상태의 기록을 포함하였다. 임상 실험실 시험은 혈액학, 혈액 화학, 및 간 기능 파라미터를 포함하였다. 약동학적 평가 및 바이오마커 분석을 위해 혈액 샘플을 또한 채취하였다. 바이오마커 식별을 위해 동의하는 대상체로부터 보관 또는 최근에 수집된 종양 조직 샘플을 얻었다.
통계학적 방법: 효능 분석은 ITT 집단에 대해 수행되었으며, 이는 1회 용량 이상의 연구 약물을 받았고 BRCA(이중대립유전자 또는 생식세포계열 DNA-수복 이상) 또는 비-BRCA(이중대립유전자 DNA-수복 이상)를 가진 대상체를 포함하였다. 1차 종점은 ORR이었고 95% 양측 정확 CI와 함께 BRCA 분석 세트에 대해 요약되었다. 또한, 각각의 반응 카테고리(CR, PR 등) 내의 대상체의 카운트 및 백분율이 표로 작성되었다. 비-BRCA 대상체에서 ORR을 동일한 방식으로 분석하였다.
CTC 반응의 기술 요약을 BRCA 및 비-BRCA 분석 세트, 측정가능한 하위군 및 측정가능하지 않은 하위군에 대해 생성하고, 그의 양측 95% 정확 CI와 함께 표로 작성하였다. CTC의 퍼센트 변화의 워터폴 플롯이 또한 제시되었으며, 이는 8 주까지 기준선으로부터의 CTC 카운트의 백분율 변화뿐만 아니라, 최대 CTC 카운트 감소를 나타낸다. BRCA 및 비-BRCA 분석 세트에 대해 카플란-마이어 방법을 사용하여 모든 사건까지의 시간 2차 종점을 평가하였다. 사건까지의 중위 시간 및 상응하는 95% CI가 제공되었다. BRCA 및 비-BRCA 분석 세트에 대해 기술 요약이 제공되었다. 또한, 12 주까지(또는 요법을 중단한 사람들이 경우에는 더 이른 시점까지) 기준선으로부터의 PSA의 변화의 백분율뿐만 아니라 PSA의 최대 감소를 입증하기 위해 PSA에 대한 워터폴 플롯이 제시되었다.
BPI-SF, FACT-P, 및 EQ-5D-5L의 각각의 성분에 대해 기술 통계(관찰된 것에 대한 N, 평균, 표준 편차, 중위값, 최소, 최대 및 기준선으로부터의 변화)가 제공되었다. 하기 의미있는 변화 임계값을 사용하여 분해까지의 시간을 결정하였다: FACT-P 총계(기준선으로부터의 10-점 감소), EQ-5D-5L 지수(기준선으로부터의 0.09-점 감소), EQ-5D-5L VAS(기준선으로부터의 10-점 감소), 및 BPI SF 최악의 통증 강도 항목(기준선으로부터의 30% 감소).
최초 용량의 날짜 이후에 연구 약물의 마지막 용량 후 30 일까지(종점 포함) 보고된 모든 AE는 치료-유발로 간주되었고 요약되었다. 달리 명시되지 않는 한, 치료된 모든 대상체를 분모로 하여, SOC 및 대표 용어에 의한 빈도 및 백분율로 AE 발생률이 요약되었다. 또한, AE 발생률은 중증도 및 연구 약물에 대한 관계에 의해 또한 요약되었다. 치료-관련 AE는 적어도 연구 약물과 관련될 가능성이 있는 것으로 조사자가 판단한 것들이었다. 다수의 사건이 발생한 대상체는 각각의 대표 용어, SOC, 및 전체에 대해 연구 약물에 대한 최대 중증도에서 1회만 카운팅되었다. 연구 약물의 마지막 용량 후 30 일 이내에 발생한 사망은 연구-중 사망으로서 정의되었다. 안전성 데이터를 분석하는 데 추론 통계 분석은 수행되지 않았다.
1차 유효성 평가변수
1차 종점은, 최상의 반응이 RECIST 1.1(문헌[Eisenhauer et al 2009])에 의해 정의된 바와 같은 CR 또는 PR이고 PCWG3 기준(문헌[Scher et al 2016])에 따라 골 진행의 증거가 없는, BRCA DNA-수복 이상 및 측정가능한 질환을 갖는 대상체의 비율로서 정의되는 ORR이었다.
본 연구에서 추정되는 관심의 대상인 주요 임상적 양인 1차 추정치는 하기 4개의 성분에 의해 정의되었다:
집단: BRCA 분석 세트에서 측정가능한 질환을 갖는 모든 대상체
변수: 조사자 평가에 기초한 ORR
병발성 사건 및 전략:
집단-수준 요약: ORR을 95% 양측 정확 CI와 함께 BRCA 분석 세트에 대해 요약하였다.
ORR 최종 분석은 BRCA DNA-수복 이상 및 측정가능한 질환을 갖는 마지막 대상체의 사이클 1 제1일로부터 대략 6 개월 수행되었다. 조사자 평가에 의해 결정된 바와 같은 객관적 반응은 1차 분석으로 간주되었다.
추가로, RECIST 1.1(문헌[Eisenhauer et al 2009])에 의해 정의된 바와 같이 비-BRCA DNA-수복 이상 및 측정가능한 질환을 갖는 모든 등록된 대상체를 객관적 반응에 대해 분석하였다.
반응 평가 없이 연구를 중단한 대상체는 분석에서 비-반응자로 간주되었다. 객관적 반응률을 계산하고 그의 양측 95% 정확 CI를 제시하였다. 또한, 각각의 반응 카테고리(CR, PR 등) 내의 대상체의 카운트 및 백분율이 표로 작성되었다.
2차 목표점
2차 종점은 비-BRCA 분석 세트에서의 ORR, CTC 반응률, OS, rPFS, 방사선학적 진행까지의 시간, PSA 진행까지의 시간, SSE까지의 시간, 및 객관적 반응의 지속기간을 포함하였다.
2차 종점 분석 방법:
BRCA 및 비-BRCA 대상체에서의 ORR을 동일한 방식으로 분석하였다.
BRCA 및 비-BRCA 분석 세트, 측정가능한 하위군 및 측정가능하지 않은 하위군에 대해 CTC 반응의 하기 분석을 수행하였다:
기술 요약
CTC 반응률을 그의 양측 95% 정확 CI와 함께 표로 작성하였다
CTC의 퍼센트 변화의 워터폴 플롯이 또한 제시되었으며, 이는 8 주까지 기준선으로부터의 CTC 카운트의 백분율 변화뿐만 아니라, 최대 CTC 카운트 감소를 나타낸다.
BRCA 및 비-BRCA 분석 세트에 대해 카플란-마이어 방법을 사용하여 모든 사건까지의 시간 2차 종점을 평가하였다. 사건까지의 중위 시간 및 상응하는 95% CI가 제공되었다. BRCA 및 비-BRCA 분석 세트에 대해 기술 요약이 제공되었다. 또한, 12 주까지(또는 요법을 중단한 사람들이 경우에는 더 이른 시점까지) 기준선으로부터의 PSA의 변화의 백분율뿐만 아니라 PSA의 최대 감소를 입증하기 위해 PSA에 대한 워터폴 플롯이 제시되었다.
결과
연구 집단
연구에 등록된 모든 289명의 대상체(100%)를 300 mg 니라파립으로 치료하고 안전성 집단에 포함시켰다. 추적 조사의 중위 지속기간은 등록된 분석 집단에서 10 개월(0.3 내지 47 개월의 범위)이었다. 임상 데이터 컷오프(2021년 1월 26일)의 시점에, 대상체의 94%는 니라파립 치료를 조기에 중단하였다. 치료 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 진행성 질환(71%)이었고, 이어서 유해 사건(14%)이었다. 치료 중단 후에, 생존율, 질환 평가, 및 SSE에 대한 연구 상에서 대상체를 계속 추적 조사하였다. 분석 시간에, 대상체의 6%는 여전히 연구 상에 있었고(장기간 연장에 진입한 대상체를 포함함) 94% 대상체는 연구 참여를 조기에 종료했다. 사망은 조기 연구 중단에 대한 주요 이유였다(대상체의 72%).
대부분의 대상체는 백인(70%)이었으며, 중위 연령은 69세(46 내지 88세의 범위)였다. 1차 효능 분석 집단(측정가능한 BRCA ITT)의 대상체는 약간 더 젊었으며, 중위 연령은 66세(47 내지 86세의 범위)였다. 등록된 BRCA ITT 및 비-BRCA ITT 집단의 인구통계학은 ITT 집단과 유사하였다.
모든 대상체는 연구 참여시에 질환 진행의 증거를 가졌고; 대상체의 74%는 참여시에 PSA 및 방사선학적 진행 둘 모두를 가졌다. 대부분의 대상체는 기준선에서 0(30%) 또는 1(56%)의 ECOG 수행 상태 점수를 가졌다. 대부분의 대상체(69%)는 8 이상의 글리슨 점수를 가졌다. 거의 모든 대상체(92%)는 골 전이를 가졌고 대상체의 24%는 주로 간 전이에 의해 유도되는 내장 질환을 가졌다. 측정가능한 질환 및 BRCA DRD를 갖는 대상체의 경우, 내장 질환의 발생률은 심지어 더 높았다(76명의 대상체 중 30명[40%]). 다른 모든 기준선 질환 특징은 분석 집단에 걸쳐 유사하였다.
결과
300 mg 니라파립을 이용한 치료는 측정가능한 질환을 갖는 BRCA 대상체에서 34.2%(95% CI: 23.7 내지 46.0)의 ORR을 유발하였다.
측정가능한 질환을 갖는 2명의 BRCA 대상체에서 완전 반응이 관찰되었으며; 1명의 대상체에서는 반응이 9.7 개월 동안 유지되었고, 다른 대상체에서는 반응이 총 9.5 개월 지속되었다.
CTC 반응률은 비-BRCA 대상체에서의 9%의 비율과 비교하여 BRCA 대상체에서 24% 였고, 조합된 군에서는 18% 였다.
중위 OS는 전체 ITT 집단에서 12 개월이었으며, 153건의 사건이 발생하였다(ITT 대상체의 69%). 비-BRCA 대상체(10 개월)와 비교하여 BRCA 대상체(13 개월)에서 더 유리한 생존율이 관찰되었다.
중위 rPFS는 전체 ITT 집단에서 5.6 개월이었으며, 144건의 사건이 대상체의 65%에서 발생하였다. 142명의 BRCA 대상체에서, 중위 rPFS는 8.1 개월로 더 길었고, 87건의 사건이 BRCA 대상체의 61%에서 발생하였다.
방사선학적 진행까지의 시간은 ITT 집단에서 5.8 개월이었고, 134건의 사건이 대상체의 60%에서 발생하였다. 방사선학적 진행까지의 시간은 BRCA 대상체에서 약간 더 길었고, BRCA 대상체의 57%에서 81건의 사건을 갖는다.
ITT 집단에서 PSA 진행까지의 중위 시간은 4.6 개월에 도달하였고(124건의 사건, 대상체의 56%) BRCA 대상체에서 유사하였다(85건의 사건, 대상체의 60%).
ITT 집단에서 대상체의 29%에서 65건의 사건이 기록되었다. 증상성 골격 사건의 발생률은 BRCA 대상체에서 유사하였으며, 대상체의 32%에서 46건의 사건을 갖는다. 증상성 골격 사건까지의 중위 시간은 전체 ITT 및 BRCA ITT 집단에서 대략 13 개월이었다.
니라파립 치료에 반응한 측정가능한 질환을 갖는 31명의 대상체에서, 객관적 반응의 중위 지속기간은 5.55 개월(범위: 3.91 내지 7.20)이었다. 반응 지속기간은 유전자 돌연변이와 무관하게 유사하였다.
PRO 평가의 준수는 높았다. FACT-P, 및 EQ-5D-5L VAS 및 지수 점수는 시간 경과에 따라 안정하고 군들 사이에서 유사하게 나타났다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
안전성 결과
1명을 제외하고는 모든 대상체가 1건 이상의 AE를 경험하였고(99.7%) 대상체의 90%가 관련 AE를 보고하였다.
SAE는 대상체의 46.4%에 의해 보고되었다.
AE는 대상체의 22.8%에서 치료 중단으로 이어졌다.
1명의 대상체는 COVID-19-관련 AE를 보고하였고, 이는 심각하지 않은 것으로 간주되었다. COVID-19로 인한 1건의 사망이 발생하였지만, 이는 치료-유발 AE에 대한 보고 기간 밖에 있었다.
등급 3 또는 4 AE는 대상체의 75.1%에서 발생하였다. 가장 일반적인 것은 빈혈(32.9%), 혈소판감소증(16.3%), 및 호중구감소증(9.7%), 피로(6.6%), 및 오심(5.2%)이었다. 가장 일반적인 등급 4 AE는 23명(8.0%)의 대상체에서의 혈소판감소증이었다.
데이터 컷오프 날짜 현재, 26명(9%)의 대상체가 연구 약물의 마지막 용량의 30 일 이내에 사망하였다. 이들 사망의 대부분은 진행성 질환으로 인한 것이었다(17명[6%]의 대상체).
치료-유발 AE로 인한 사망은 16명(5.5%)의 대상체에서 발생하였다.
임상적 관심의 대상인 유해 사건(모든 등급)은 빈혈(54.0%), 혈소판감소증(34.3%), 호중구감소증(19.4%), 열성 호중구감소증(1.0%), 및 호중구감소성 패혈증(0.3%)이다.
연구 중에 보고된 가장 빈번한(2.5% 이상) 등급 3 또는 4 임상 화학 값은, 증가된 GGT(5.0%); 증가된 알칼리성 포스파타제 및 고칼륨혈증(각각 2.5%); 및 저나트륨혈증(3.2%)이었다.
보고된 가장 빈번한(10% 이상의 대상체) 등급 3 또는 4 혈액학 값은, 감소된 림프구 카운트(18.4% 대상체) 및 빈혈(17.0% 대상체)이었다.
결론
2021년 1월 26일자의 임상 컷오프 날짜 현재, 1차 효능 집단(측정가능한 BRCA)에 대한 중위 추적 관찰 시간은 10.0 개월이었다. 연구 참여시에 이들의 중위 연령은 66세였고 57.9%는 ECOG 수행 상태가 1이었고 9.2%는 2였다. 대부분의 대상체는 기준선에서 유의한 질환 부담을 가졌고, 80%가 골 질환을 가졌고, 중요하게는 40%가 내장 질환을 가졌다. 51명의 대상체(67.1%)가 1개의 AR-표적화 요법을 받았으며, 이들 중 37명은 1개의 탁산-기반 화학요법을 가졌고 14명은 2개의 탁산-기반 화학요법을 가졌다. 25명의 대상체(32.9%)가 2개의 AR-표적화 요법을 받았으며, 이들 중 14명은 1개의 탁산-기반 화학요법을 가졌고 11명은 2개의 탁산-기반 화학요법을 가졌다. 대부분의 대상체는 mCRPC 설정에서 1개 이상의 탁산-기반 화학요법을 받았다.
니라파립 단일요법의 시작 용량은 매일 경구 300 mg이었다. 중위 치료 지속기간은 BRCA 군(N=142)에서 6.47 개월 및 비-BRCA 군(N=81)에서 3.55 개월인 것으로 추정되었다.
갤러해드는 전이성 전립선암에서 니라파립을 평가하는 최초 연구였고, 2개의 코호트(BRCA 및 비-BRCA)에서 DRD를 갖는 환자를 강화하기 위해 다수의 검정을 이용하였다. 적어도 제2 라인 치료 후에 mCRPC 환자에서 PARP 억제제의 다른 시험에 비해 더 진행된 병기를 갖는 더 강하게 사전-치료된 대상체 집단에서 니라파립을 이용한 치료는 BRCA 대상체에서 34.2%의 ORR을 유발하였다. 치료 옵션이 거의 남아 있지 않고 기준선에서 내장 전이의 높은 유병률(환자의 거의 40%)을 갖는 환자 집단에서 이 발견은 주목할 만하다. 방사선학적 무진행 생존율 및 전체 생존율은 또한 BRCA 코호트에서 더 긴 경향이 있으며, 중위 rPFS는 비-BRCA 코호트에서의 것의 대략 2배이다.
이러한 강하게 사전-치료된 전립선암 집단에서의 니라파립 안전성 프로파일은 관리가능하였다. 예를 들어, 환자는 빈혈을 치료하고 혈액 카운트를 유지하기 위해 수혈 또는 에리트로포이에틴을 받았다. 관찰된 유해 사건은 니라파립의 알려진 안전성 프로파일과 일치한다. 객관적 반응을 달성한 1차 효능 집단의 대상체는 비-반응자와 비교하여 더 높은 상대 용량 강도 및 더 적은 중단을 가졌다.
종합하면, 특히 BRCA1/2 돌연변이를 갖는 환자에서, 이러한 결과는 선행 치료에 대한 DRD 및 질환 진행을 갖는 mCRPC 환자에서 PARP 억제제의 효능에 대한 증거를 연장할 뿐만 아니라 정밀 의약이 이 설정에서 의미있는 이점을 제공할 수 있다는 관찰을 추가로 지지한다.
Claims (36)
- 남성 인간에서 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 라인 2+ 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)의 치료의 효능을 개선하며, 여기서 상기 이중대립유전자 DNA-수복 이상은 i) BRCA(BRCA1, BRCA2, 또는 이들의 조합), ii) 비-BRCA(ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, HDAC2, 또는 이들의 임의의 조합); 또는 iii) 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 여기서 남성 인간은 선행 탁산-기반 화학요법 및 안드로겐 수용체(AR)-표적화 요법을 받은 방법에 사용하기 위한, 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항에 있어서, 개선된 효능은 95% 신뢰 구간(95% CI)으로 약 12 개월의 중위 전체 생존율(OS)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제2항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 중위 OS는 약 13 개월(95% CI)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제2항에 있어서, 남성 인간은 비-BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 중위 OS는 약 10 개월(95% CI)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 효능은 약 5.6 개월(95% CI)의 중위 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제5항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, rPFS는 약 8.1 개월(95% CI)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항, 제3항, 또는 제6항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 개선된 효능은 약 34.2%(95% CI)의 객관적 반응률(ORR)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 효능은 약 5.55 개월(95% CI)의 객관적 반응의 중위 지속기간인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 효능은 약 5.8 개월(95% CI)의 방사선학적 진행까지의 (중위) 시간인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제9항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 방사선학적 진행까지의 (중위) 시간은 약 8.08 개월(95% CI)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 효능은 약 4.6 개월(95% CI)의 PSA 진행까지의 중위 시간인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 효능은 약 13 개월(95% CI)의 증상성 골격 사건(symptomatic skeletal event)까지의 중위 시간인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 효능은 약 18%(95% CI)의 순환 종양 세포(CTC) 반응률인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제13항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, CTC 반응률은 약 24%(95% CI)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제13항에 있어서, 남성 인간은 비-BRCA DNA-수복 이상을 갖고, CTC 반응률은 약 9%(95% CI)인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산-기반 화학요법은 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 카바지탁셀인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, AR-표적화 요법은 i) 외과적 거세(고환절제술); 또는 ii) 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제, 예컨대 류프로렐린 또는 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 나파렐린, 고나도렐린, 부세렐린 등; LHRH 길항제, 예컨대 데가렐릭스, 렐루골릭스 등; 아비라테론 아세테이트(Zytiga®); 케토코나졸; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드 등; 및 다른 안드로겐-억제 약물, 예컨대 에스트로겐, 다이에틸스틸베스트롤 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 내과적 거세인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 니라파립은 토실레이트 일수화물, 설페이트, 벤젠설페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 캄포레이트, 만델레이트, 캄실레이트, 라우릴 설페이트, 또는 토실레이트 일수화물과 라우릴 설페이트의 혼합물의 염 형태인, 사용하기 위한 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여.
- 남성 인간에서 이중대립유전자 DNA-수복 이상을 갖는 라인 2+ 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)의 치료의 효능을 개선하는 방법으로서, 여기서 상기 이중대립유전자 DNA-수복 이상은 i) BRCA(BRCA1, BRCA2, 또는 이들의 조합), ii) 비-BRCA(ATM, FANCA, PALB2, CHEK2, BRIP1, HDAC2, 또는 이들의 임의의 조합); 또는 iii) 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고; 여기서 남성 인간은 선행 탁산-기반 화학요법 및 안드로겐 수용체(AR)-표적화 요법을 받았고; 치료의 효능을 개선하는 상기 방법은 300 mg 니라파립의 매일 1회 경구 투여를 상기 남성 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 12 개월(95% CI)의 중위 전체 생존율(OS)인, 방법.
- 제20항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 중위 OS는 약 13 개월(95% CI)인, 방법.
- 제20항에 있어서, 남성 인간은 비-BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 중위 OS는 약 10 개월(95% CI)인, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 5.6 개월(95% CI)의 중위 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)인, 방법.
- 제23항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, rPFS는 약 8.1 개월(95% CI)인, 방법.
- 제19항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 개선된 효능은 약 34.2%(95% CI)의 객관적 반응률(ORR)인, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 5.55 개월(95% CI)의 객관적 반응의 중위 지속기간인, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 5.8 개월(95% CI)의 방사선학적 진행까지의 시간인, 방법.
- 제27항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, 방사선학적 진행까지의 시간은 약 8.08 개월(95% CI)인, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 4.6 개월(95% CI)의 PSA 진행까지의 중위 시간인, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 13 개월(95% CI)의 증상성 골격 사건까지의 중위 시간인, 방법.
- 제19항에 있어서, 개선된 효능은 약 18%(95% CI)의 순환 종양 세포(CTC) 반응률인, 방법.
- 제31항에 있어서, 남성 인간은 BRCA DNA-수복 이상을 갖고, CTC 반응률은 약 24%(95% CI)인, 방법.
- 제31항에 있어서, 남성 인간은 비-BRCA DNA-수복 이상을 갖고, CTC 반응률은 약 9%(95% CI)인, 방법.
- 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산-기반 화학요법은 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 카바지탁셀인, 방법.
- 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, AR-표적화 요법은 i) 외과적 거세(고환절제술); 또는 ii) 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제, 예컨대 류프로렐린 또는 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 나파렐린, 고나도렐린, 부세렐린 등; LHRH 길항제, 예컨대 데가렐릭스, 렐루골릭스 등; 아비라테론 아세테이트(Zytiga®); 케토코나졸; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드 등; 및 다른 안드로겐-억제 약물, 예컨대 에스트로겐, 다이에틸스틸베스트롤 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 내과적 거세인, 방법.
- 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 니라파립은 토실레이트 일수화물, 설페이트, 벤젠설페이트, 푸마레이트, 석시네이트, 캄포레이트, 만델레이트, 캄실레이트, 라우릴 설페이트, 또는 토실레이트 일수화물과 라우릴 설페이트의 혼합물의 염 형태인, 방법.
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