JP7186748B2 - 転移期前立腺癌を治療する方法 - Google Patents
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Description
Ann. Oncol.; 18:581-92; Lukka et al. (2
006) Curr. Oncol.; 13:81-93を参照)。
. Eng. J. Med. 341:1781-88; and (1997) B
r. J. Urol. 79:235-46を参照)。
法に対する初期反応が、患者の症状の改善よりもむしろ悪化である(例えば、腫瘍成長が増加する場合がある)ように、男性ホルモンの産生の初期急増につながる。「テストステロン急増」または「発赤反応」として知られている、この減少は、2~4週間も持続し得る。加えて、作用薬の各連続投与は、症状をさらに悪化させ得る、付加的な少量LH急増
(「急性増悪」現象として知られている)を引き起こし得る。テストステロン急増は、前立腺癌を刺激して、現在の症状の悪化、または脊髄圧迫、骨の痛み、および尿道閉塞等の新規症状の出現につながり得る(Thompson et al. (1990) J.
Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402)。GnRH作用薬療法用
ロイプロリド(同様に、リュープリンまたはLUPRON DEPOT)の相対的効力および安全性(副作用を含む)が、当技術分野において公知である(例えば、Persad
(2002) Int. J. Clin. Pract. 56:389-96;
Wilson et al. (2007) Expert Opin. Invest. Drugs 16:1851-63;およびBerges et al. (200
6) Curr. Med. Res. Opin. 22:649-55を参照)。テ
ストステロン急増(発赤反応)を回避するために取られている1つのアプローチは、完全アンドロゲン除去療法(AAT)として知られている、フルタミド等の抗アンドロゲンと、GnRH-R作用薬の投与を組み合わせるものである。抗アンドロゲンと組み合わせた
、GnRH-R作用薬によるホルモン療法は、補助療法として知られている根治的前立腺
摘出術前の前治療として使用されてきた。しかしながら、抗アンドロゲンの使用は、重篤な肝臓および胃腸の副作用と関連する。
R)の拮抗薬の開発につながってきた。GnRH拮抗薬は、GnRH受容体に競争的に結合し、それを遮断し、LHおよび卵胞刺激ホルモンホルモン(FSH)分泌の急速な減少を引き起こし、それにより、初期刺激/急増を伴わずにテストステロン産生を低減する。しかしながら、GnRH拮抗薬ペプチドが、しばしば、ヒスタミン放出活性と関連する。ヒスタミン放出が浮腫および掻痒等の副作用をもたらすため、このヒスタミン放出活性は、そのような拮抗薬の臨床的使用にとって深刻な障害を表す。
004) Expert Opin. Pharmacother. 5:2171-9
;およびDebruyne et al. (2006) Future Oncol.
2:677-96を参照)。そのようなものとして、なおもさらに改良されたGnRH
拮抗薬、特に、生物学的作用の長い持続時間、および改良された安全性プロファイルを組み合わせるものについて、模索が継続されている。
州特許第EP 02749000.2号、および米国特許第U.S.S.N. 12/155,897号、および欧州特許第EP 08250703.9号を参照)。加えて、米国特許第U.S.S.N. 61/027,742は、全身性アレルギー反応を伴わずに、デガレリクスが良好な耐性を示すことを実証する、多施設無作為臨床研究における長期評価の結果を開示している。デガレリクス治療はまた、テストステロン(T)急増を伴わずに、テストステロンの急速かつ著しい持続的抑制、ならびに良好な効力および安全性所見をもたらした。
この減少は、(例えば、骨格)転移のより良好な制御を示す(実施例1、図1-4、表2
を参照)。これらの結果はさらに、デガレリクスの投与が、限局性または局所進行期前立腺癌(localized and locally advulansed stage prostate cancer)から転移期への進行を遅延または予防する場合があることを示す。さらに、これらの結果は、これらの患者へのデガレリクスの投与が、ホルモン抵抗性期への進行を遅らせることに関連することを示す。とりわけ、このS-AL
Pの顕著な長期的減少は、GnRH作用薬ロイプロリド(leuprolide)の投与後には示されない。
P)値を検査し、次いで、そのS-ALP基準値(baseline S-ALP le
vel)が150IU/L以上、例えば、160IU/L以上であれば、治療の対象として選択することによって、対象を同定する。さらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)値を検査し、次いで、そのS-ALP基準値が200IU/L以上であれば、治療対象として選択することによって、治療対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)値を検
査し、次いで、そのS-ALP基準値が300IU/L以上であれば、治療対象として選
択することによって、治療対象を同定する。
、治療対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の前立腺特異抗原(PSA)値を検査し、次いで、そのPSA値が50ng/mL以上であれば、対象として選択することによって、対象を同定する。特定の実施形態では、対象のS-ALPは、治療の
第112日から第364日の間に、基準値から少なくとも60IU/L減少する。
ALP)は、治療の第60日から第364日の間に、基準値から少なくとも50IU/L低減される。他の実施形態では、対象のS-ALPは、治療の第364日から第450日
の間に、基準値から少なくとも50IU/L低減される。さらなる実施形態では、治療対象のS-ALPは、治療の第112日から第364日の間に、基準値から少なくとも90
IU/L低減される。なおもさらなる実施形態では、治療対象のS-ALPは、治療の第
112日から第364日の間に、基準値から少なくとも160IU/L低減される。
P)値を検査し、次いで、その基準S-ALP値が150IU/L以上、例えば、160
IU/L以上であれば、治療対象として選択することによって、治療対象を同定する。ある実施形態では、治療対象のS-ALPは、治療の第112日から第364日の間に、基
準値から少なくとも60IU/L低減される。さらなる実施形態では、対象候補のヘモグロビン(Hb)値を検査し、次いで、そのHb値が130g/L以下であれば、治療対象として選択することによって治療する対象を同定する。
、治療対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。さらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)値を検査し、次
いで、その基準S-ALP値が200IU/L以上であれば、治療対象として選択するこ
とによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。なおもさらなる実施形態では、対象候補の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)値を検査し、次いで、そのS-ALP基準値が300IU/L以上であれば、対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。ある実施形態では、対象候補のヘモグロビン(Hb)値を検査し、次いで、そのHb値が130g/L以下であれば、治療対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。他の実施形態では、対象候補の前立腺特異抗原(PSA)値を検査し、次いで、そのPSA値が50ng/mL以上であれば、治療対象として選択することによって、転移期前立腺癌がある対象を同定する。
、そのS-ALP基準値が約160IU/L未満、例えば、44~147IU/Lの間お
よび/または50~160IU/Lの間であれば、予防的治療対象として選択することによって、局所進行性前立腺癌がある対象を同定する。
によって測定されるような)転移活性の回復(return)を低減および/または遅延する、治療および関連方法を含む。この文脈における「転移活性のレベル」という表現は、対象における転移性腫瘍のサイズおよび/または数を指すが、対象の転移率を指すものではない。
2を参照)。S-ALP値の低減が著しいだけでなく、より重要なことには、長期間にわ
たるS-ALP値の安定に維持された低値(図3参照)は、(例えば、骨の)転移のより
良好な制御をも示すものである。このS-ALPの顕著な長期的低減は、GnRH作用薬
ロイプロリドの投与後には示されない。
患者へのデガレリクスの投与が、ホルモン抵抗性期への癌の進行を遅延するかもしれないことを示す。
つまり、治療前、すなわち、テストステロンの初回用量の投与前のS-ALP値)、例え
ば、約160IU/L以上の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)基準値、例えば
、約200IU/L以上の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)基準値、例えば、
約300IU/L以上の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)基準値を有してもよ
い(表2参照)。
/L低減(または、言い換えれば、基準値からの負の変化)させてもよく、および/または、デガレリクスの初回用量の投与後、約112~364日の間の期間に、基準値より少なくとも約90IU/L低減させてもよい(表2、図1~3参照)。ある実施形態では、血清アルカリホスファターゼ値(S-ALP)の基準値より少なくとも約50IU/Lの
低減は、364日を超える期間にわたって延長してもよい(治療の継続/維持用量に応じる、以下参照)。
て、特に上昇した。例えば、300IU/L以上の血清アルカリホスファターゼ(S-A
LP)基準値は、Hb<130g/Lを有する患者集団で見出された(表2参照)。上記の低下したHb値を伴う対象はまた、デガレリクスの初回用量の投与後、約112~364日の間の期間にわたって、基準値を下回る少なくとも160IU/Lの血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)の低減(或いは、基準値からの負の変化)を示す可能性があ
る(図2参照)。骨転移は、骨髄に影響を及ぼし、骨転移がある患者は、貧血になるかもしれないので、したがって、骨転移がある患者の正常よりも低いHbは、より程度の大きい転移(より重篤な疾患)の指標となる。本明細書でさらに詳細に説明されるように、本発明は、この正常よりも低いHb値を伴う患者の部分集団において、デガレリクスによる、S-ALPの驚くべき長期的かつ効果的な抑制を提供する可能性がある。
。対象は、160IU/L未満、例えば、50~160IU/Lの間の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)値を有してもよい。組成物は、160~320mgデガレリク
スの初回用量投与、及び、その後20~36日ごとに1回60~160mgデガレリクスの維持用量投与のためのもの、例えば、約240mgのデガレリクスの初回用量投与、及びその後、約28日ごとに1回約80mgのデガレリクスの維持用量投与のためのものであってもよい。
本発明の特定の側面を、以下でより詳細に説明する。本明細書で明確にされるように本願で使用されるような専門用語は、本発明の開示において出願人らの意図を表すことを目的としている。本明細書で参照される特許および科学文献は、それらの全体として本明細書に組み込まれる。
テロン、黄体形成ホルモン(LH)、および卵胞刺激ホルモン(FSH)の特定値に関して、対象集団(例えば、以下で説明される臨床研究CS21の対象)について本明細書で説明される特定値は、例えば、中央値として特に記述がない限り、平均(すなわち、平均値)を表す。したがって、対象のS-ALP、PSA、および/またはHb値の特定値を
必要とする本発明の側面は、本明細書において、実質的には集団データ(ここでは関係する数値データが対象集団の意味ある限界(meaningful delimitation)と評価される)によってサポートされる。
的には、デガレリクスについてのCS21研究(欧州特許出願第08250703.9号、および米国仮出願第61/027,741号)から得られたデータによって例示されている。ある患者の部分集団に対する安全性、効力、および選択的利点の分析を含む、本明細書で説明される種類の比較臨床研究を行い、分析するための基本的方法が利用可能である(Spilker (1991) Guide to Clinical Trials Raven Press, New York;およびSpilker (1996) Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials Lippincott - Raven Pu
blishers New Yorkを参照)。
KJ (2002) CA Cancer J. Clin. 52: 154-17
9.]
および組成物と関連して用いられる。
r BJ (2008), Laboratory Tests and Diagnostic Procedures, 5th ed., WB Saunders & Company, Philadelphia)。それは、概して、肝臓機能の検査として使用されるが、さまざまの悪性腫瘍(乳房、前立腺、および結腸)の骨の転移性病変の指標として知られている。転移性前立腺癌では、S-ALP基準値(あるいは「ALP値
」)は、骨病変を反映して、限局性または局所進行疾患よりも一貫して高い。本発明で開示されるように、対象は、約150IU/L以上、例えば、160IU/L以上の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)基準値(つまり、治療前、すなわち、テストステロ
ンの初回用量投与前のS-ALP値)、例えば、200IU/L以上の血清アルカリホス
ファターゼ(S-ALP)基準値を有してもよい。したがって、転移性前立腺癌患者の治
療におけるS-ALP基準値の減少は、ある状況下では、治療への肯定的応答を示すもの
である。
デガレリクスは、5位および6位においてp-ウレイド-フェニルアラニンを組み込むGnRHデカペプチド(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)の類似体である、強力なGnRH拮抗薬である(Jiang et
al. (2001) J. Med. Chem. 44:453-67)。それは
、アンドロゲン遮断が保証される前立腺癌の患者(前立腺切除術または放射線療法をすでに受けた後にPSA値上昇を伴う患者を含む)の治療に適応される。
nRH受容体遮断薬は、治療の開始後の後続テストステロン急増/腫瘍刺激および潜在的症候性発赤を伴う黄体形成ホルモン(LH)急増を誘導しない。
を含有する、合成直鎖デカペプチドアミドである。この薬剤物質は、酢酸塩であるが、この物質の活性部分は、遊離塩基としてのデガレリクスである。デガレリクスの酢酸塩は、低密度の白色からオフホワイトの非結晶粉末として凍結乾燥後に得られる。化学名は、D-アラニンアミド,N-アセチル-3-(2-ナフタレニル)-D-アラニル-4-クロロ-D-フ
ェニルアラニル-3-(3-ピリジニル)-D-アラニル-L-セリル-4-[[[(4S)-ヘキサヒドロ-2,6-ジオキソ-4-ピリミジニル]カルボニル]アミノ]-Lフェニルアラニ
ル-4-[(アミノアルボニル)アミノ]-D-フェニルアラニル-Lロイシル-N6-(1-メチルエチル)-L-リシル-L-プロリルである。それは、C82H103N18O16Clの実験式および1,632.3Daの分子量を有する。デガレリクスの化学構造は、以前に示されており(欧州特許第EP 1003774号、米国特許第US 5,925,730号、米国特許第U.S.6,214,798号)、以下の式によって表されてもよい。
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-
Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2
デガレリクスは、以下でさらに詳細に説明されるように、一般に、腹部において(静脈内とは異なり)皮下投与するために製剤化してもよい。皮下注射によって投与される他の薬剤と同様に、注射部位を周期的に変えて、治療を注射部位の不快感に適応させるようにしてもよい。一般に、患者が圧力にさらされないような部位、例えば、ウエストバンドまたはベルトに近くなく、かつ肋骨に近くない部位、に注射すべきである。
有するバイアル中に、デガレリクスを提供することができる。別の例では、80mgのデガレリクス(酢酸塩)を含有するバイアル中に、デガレリクスを提供することができる。約4mLのWFI、例えば、4.2mLのWFIを用いて再構成すると、液剤各1mLは約20mgのデガレリクスを含有する。
デガレリクスは、臨床試験において、概して、良好な耐用性を示すことが見出されている。治療中に最もよく観察された有害反応は、テストステロン抑制の予期された生理学的効果によるものであり、主に、顔面紅潮および体重増加、ならびに注射部位に関連する有害事象(注射部位に関連する副作用)、主に、注射部位の痛みおよび注射部位の紅斑であった。
P値
実施例1は、デガレリクス(240/80mg)又はロイプロリド(7.5mg)治療をした、前立腺癌の治療を受けた患者の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)分析
の結果を与える。
アンドロゲン遮断療法が適応された、組織学的に確認された前立腺癌(全ての病期)の患者を採用した。610名の患者(平均年齢72歳、PSAの中央値19.0ng/mL)を、次の3つの投薬計画のうちの1つに無作為に割りつけた:1ヶ月間のデガレリクスs.c.240mg(開始用量)、これに続く160mg(n=202)若しくは80mg(n=207)のデガレリクスs.c.の月1回の維持用量又はロイプロリド デポ7.5mg(n=201)の月1回の筋肉内注射。ロイプロリドを投与された患者にも、臨床的発赤予防のためにビカルタミドを与えることができた。
S-ALP分析:
血液サンプルを採取してS-ALP分析をして、様々の時点におけるS-ALP値を、各患者で測定した。S-ALP値は、p-ニトロフェニルリン酸塩AMP緩衝方法に基づく標準化比色分析(standardised colorimetric assay)を使用して測定した。S-ALPの正常範囲は、44~147IU/Lである。転移のない
患者のS-ALP値は、対照としての役割を果たす。治療および日数を要因(facto
r)とし、基準値を共変量(covariate)とするANOVA分析を、第364日における治療差を判定するために使用した。治療および日数を要因とし、基準値を共変量とする反復測定分析(第112日からの全ての時点を組み込む)を、第112日から第364日までの治療差を判定するために用いた。
結果:
進行前立腺癌患者における、デガレリクス240/80およびロイプロリド7.5mg群の分析の結果を、表2および図1に表す。基準特性は、群間で均衡が取れていた。患者の約半分に、基準において局所進行性(29.2%)または転移性(20.5%)疾患があり、全体的な平均年齢は72歳、テストステロンの中央値は39.3ng/mL、PSAの中央値は19.0ng/mLであった。
限局性疾患では、S-ALP値は、治療群(ロイプロリドまたはデガレリクス)に関係
なく、研究期間にわたって正常範囲内でわずかだが漸増を示した。同様に、局所進行性疾患では、両方の治療群において、研究の終了までにわずかな増加が観察された。表2は、S-ALP基準値が転移性患者で高く、いずれの治療でも、Hb<130g/Lの患者で
はさらに高いことを示す。しかしながら、両群における初期ピーク後、ホルモン治療について前述したように、S-ALP値は、デガレリクス80mgおよびロイプロリドの両方
で基準値より下に抑制されたが、デガレリクスではより顕著に抑制された。S-ALPの
初期増加(ピーク)は、骨における活性増加と関連し、転移性患者は、骨格転移に影響を及ぼす全ての治療法の開始時に、S-ALPの急増を経験する。これは、よく説明されて
いる現象であり、テストステロン急増とは完全に無関係である。
長期抑制を明確に例証する。前立腺癌に罹患している治療対象におけるS-ALP基準値
の減少は、例えば、骨格転移活性を低減することによって、治療への肯定的応答を示す。逆に、S-ALPの増加は、増加した転移活性を示す。図1は、デガレリクス治療が(初
期および予期される急増後に)S-ALPを有意に低減し、次いで、この研究の継続中、
低減を維持することを示す。最も顕著には、S-ALPは、研究の後期にロイプロリドに
より上昇しており、転移活性の回復を示している。このような回復は、デガレリクスでは非常に後期になるまで観察されなかった(図3)。したがって、図1は、デガレリクスが長期間にわたって骨格転移のレベルを低減する(または、少なくとも増加を伴わずに同じレベルを維持する)ことができることを示す。対照的に、ロイプロリドは、デガレリクスと比べて、短期的にはあまり効果的ではなく、長期的にはかなり効果的ではなかった。同
様の結果が、デガレリクスの240/160mg用量についても得られた。
あったことを示す。
うという一般的傾向が、経時的に両治療群で観察された。しかしながら、PSA基準値≧50ng/mLを伴う患者においては、異なる傾向が見られる。表2(第2区分)は、デガレリクス(240/80mg)およびロイプロリド(7.5mg)治療をした、基準PSA(<10ng/mL)、(10~20ng/mL)、(20~50ng/mL)、および(>50ng/mL)集団のS-ALP値(IU/L)を比較する。図1で説明したS-ALP応答と同パターンが、基準PSA≧50ng/mLを伴う患者で見られた(図
4および表2の第2区分を参照)。初期低減はロイプロリドでは維持されず、研究終了まで(例えば、第364日に)基準値を上回っており、これらの患者における骨病変を反映するものである。対照的に、ALP値の初期減少は、デガレリクス(240/80mg治療計画)を使用した研究の全体を通して維持された。これらの結果は、デガレリクスが、基準PSA≧50ng/mLで前立腺癌を有する対象(患者)を治療するのに、特に効果的であり得ることを示す。
mg)治療をした、限局性、局所進行性、転移性集団、および転移性(Hb<30g/L)部分集団のS-ALP値(IU/L)を示す。
転移性疾患の患者および/または基準においてPSA値≧50ng/mLを伴う患者は、ロイプロリドよりもデガレリクスでS-ALP値の大きな低減を経験した。より重要な
ことには、転移活性の回復を示す、研究後期のロイプロリドによるS-ALPの上昇(ま
たは基準値への復帰)が、それよりずっと後期になるまでデガレリクス(240/80mg)では観察されなかったことである。この所見は、第364日の著しく低いALP値によって示されるように、デガレリクス群の患者が治療の失敗の兆候を示さなかったという観察から良く理解される。最後に、転移性疾患全体と比較すると、この効果は、転移性疾患を有しHb<130g/Lのヘモグロビン含有量を示す患者において、さらに増強されている。したがって、これらの結果は、デガレリクスが、ロイプロリドよりも良好に骨格転移のレベルを低減および/または維持することが可能であり得ることを示す。
この実施例は、前立腺癌治療の12ヶ月にわたってロイプロリドと比較してデガレリクスの効力および安全性を検討した第3相臨床試験CS21(本明細書で説明される)からの、追加のPSA値分析を提供する。具体的には、PSA再発と称される二次的エンドポイントの分析は、特に、転移期前立腺癌の患者について、ロイプロリド治療と比較すると、デガレリクス治療の驚くべき有利な効果を明らかにした。
Pract. Oncol. 3: 658-67; Lilja, et al.
(2008) Nat. Rev. Cancer 8: 268-78)。一般に、P
SAのより高い値は、より重度の形の前立腺癌と関連し、転移期前立腺癌は、PSAの最高値(例えば、>50ng/mL)と関連する。したがって、前立腺癌治療を受けている患者の上昇するPSA値は、治療の不完全な、または失敗した効果と関連する。
であった(95%CI:79.9~90.2)。
PSA再発は、全治療群にわたって、進行性疾患の患者で発生頻度がより高く、PSA再発の大部分は、基準(baseline)で転移性疾患であった患者で発生した(図5)。このサブグループの患者では、より少ない割合のPSA再発が、ロイプロリドと比較してデガレリクス240/80mg治療中に観察された(21.6%対36.2%;p=0.1559)。これらの結果は、デガレリクスが、PSA再発の発症率の低減によって評価されるような転移期前立腺癌の効果的な治療を、提供することを示すものである。
PSA再発は、全治療群にわたって、より高いPSA基準値の患者でより頻繁に発生し、PSA再発の大部分は、基準PSA>50ng/mLの患者で発生した(図6)。このサブグループの患者では、ロイプロリドと比較してより少ない割合のPSA再発が、デガレリクス240/80mg治療中に観察された(29.2%対40.0%;p=0.10)。同様に、基準PSA20~50ng/mLの患者では、デガレリクス治療中に、PSA再発がより少なかった。したがって、これらの結果は、デガレリクスが、進行期前立腺癌を有する対象(>50ng/mLのPSA基準値で反映されるような)におけるPSA再発の発症率の低減によって評価されるような効果的な治療を、提供することを例証するものである。
この実施例では、デガレリクスの1か月投薬計画の効力および安全性を調査するために、非盲検多施設無作為並行群研究を行った。2つのデガレリクス治療群の患者は、約40mg/mLの濃度で240mgのデガレリクス開始用量を投与され、その後に、160mg(約40mg/mL)の月1回の投与及び80mg(約20mg/mL)の月1回の投与の2つの異なる投与計画のうち、いずれか一方を受けた。これらのデガレリクス投薬計画を、アンドロゲン除去療法を必要とする前立腺癌の患者における7.5mgのロイプロリドと比較した。
合計620名の患者を、3つの治療群のうちの1つに、1:1:1で無作為化した。これらのうち、610名の患者(平均年齢72歳、平均PSA19.0ng/mL)に、デガレリクスを投与した。10名の無作為化患者が投薬前に研究から離脱した。
のデガレリクス開始用量を、120mgずつの2回の同等皮下(s.c.)注射として投与された。その後、患者は、28日ごとに、20mg/mLの濃度で80mg(80@20:デガレリクス240/80mg群)または40mg/mLの濃度で160mg(160@40:デガレリクス240/160mg群)のいずれか一方の追加単回デガレリクス用量(s.c.)を、12回受けた。第3治療群では、患者は、第0日、および28日ごとに、ロイプロリド7.5mgを単回筋肉内(i.m.)注射として投与される積極的治療を受けた。ロイプロリド7.5mgによる治療を受ける患者に対して、研究者の判断で、ビカルタミドを臨床的発赤予防として与えることができた。
この群は、第0日に40mg/mLの濃度で240mg(240@40)の初回用量を受けた。この開始用量は、120mgずつの2回の同等皮下(s.c.)注射として投与された。次いで、この群は、12回の維持用量を受けたが、28日ごとにデガレリクスの単回s.c.用量として、40mg/mLの濃度で160mg(160@40)を投与された。
この群も、第0日に40mg/mLの濃度で240mg(240@40)の初回用量を受けた。この開始用量は、120mgずつの2回の同等s.c.注射として投与された。次いで、この群は12回の維持用量を受けたが、28日ごとにデガレリクスの単回s.c.用量として、20mg/mLの濃度で80mg(80@20)を与えられた。
この群は、参照療法用ロイプロリド7.5mgを受けた。この治療は、第0日から開始して28日ごとに1回、単回筋肉内(i.m.)注射として投与された。これらの治療計画を以下の表3に要約する。
アンドロゲン除去治療が適応され(ネオアジュバントホルモン療法を除く)、(グリソングレードにより)組織学的に確認された前立腺癌(全ての病期)がある、18歳以上の男性に参加資格対象とした。研究に関連する活動を開始する前に、署名されたインフォームドコンセントを得た。患者は、スクリーニング時に基準テストステロン値>1.5ng/mLおよび2ng/mL以上のPSA値を有するものであった。根治目的で前立腺切除術または放射線療法を受けた後に、PSA上昇を伴う患者を、この研究に含むことができた。患者は、≦2のECOGスコアおよび少なくとも12ヶ月の平均余命を有することが要求された。以前または現在、前立腺癌のホルモン管理(外科的去勢または他のホルモン操作、例えば、GnRH作用薬、GnRH拮抗薬、抗アンドロゲン、またはエストロゲン)がある場合は、研究から除外された。しかしながら、根治目的で前立腺切除術または放射線療法を受けたことのある患者で、ネオアジュバントホルモン療法がスクリーニング診療前の少なくとも6ヶ月前に打ち切られていた場合には、ネオアジュバントホルモン療法を最大6ヶ月にわたって受けている場合でも研究対象として認めた。5-α-還元酵素阻害剤による併用治療もまた、研究から除外された。根治療法(すなわち、前立腺切除術または放射線療法)の候補者であった患者は除外された。研究者によって研究の結果に影響を及ぼす場合があると判断されるような、重度の超過敏反応または臨床的顕著な障害(前立腺癌以外)の既往歴がある患者には、研究に参入する資格がなかった。QT/QTcF間隔(>450ミリ秒)の顕著な基準延長を伴う患者、またはQT/QTcF間隔を延長する場合がある併用薬を使用していた患者、またはトルサードドポアンツ心室性不整脈の追加危険因子の既往歴があった患者は除外された。スクリーニングの来診時に正常範囲の上限レベルを上回る血清ALTまたはビリルビン値を有した患者、あるいは、既知の、または疑わしい肝臓症候性胆道疾患があった患者も除外された。患者はまた、治験薬の任意の成分に対して既知の過敏性があれば除外された。加えて、前立腺癌および外科的に摘出された皮膚の基底または扁平上皮細胞癌を除いて、過去5年以内にいずれかの形態の癌に罹患した患者は、研究から除外された。十分な理解または協力を不可能にする精神的無能力または言語障壁があった患者にも、研究に参加する資格がなかった。選別診療に先行する28日以内に、他の研究中の薬剤は投与されないものとした。
デガレリクス治療群の患者には、第0日に240@40の開始用量、および28日ごとに、160@40(デガレリクス240/160mg群)または80@20(デガレリクス240/80mg群)ずつの維持用量を12回投与した。デガレリクスの投与は、第0日に、およびその後、研究診療の終了、すなわち、第364日(±7日)まで28日(±7日)ごとに行われた。研究を完了し、適切な基準を満たした患者には、延長研究における長期治療および支援を受ける機会が提供された。
のデガレリクス開始用量を投与し、その後に、80mg(20mg/mL)または160mg(40mg/mL)のいずれか一方の維持用量を月1回投与した。
本発明の一側面では、組成物(または薬剤)は、治療のためのものであってもよく、治療対象は、少なくとも95%の可能性で、治療の第28日までに、0.5ng/ml以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持し、例えば、治療対象は、少なくとも95%の可能性で、治療の第28日から第364日まで、0.5ng/ml以下の治療的に低い血清テストステロン値を維持する。
有害事象(AE)の頻度および重篤性、検査パラメータ(臨床化学、血液学、および検尿)の臨床的に有意な変化の存在、心電図(ECG)およびバイタルサインの変化、身体検査によって検出される変化、および体重について、この研究の安全性変数を評価した。
統計的分析ソフトウェアSAS(商標)のバージョン9以上を使用して、全ての統計的分析を行い、統計値の概要を計算した。分析のための集団は、以下の通りであった。
本研究の主要な目的は、治療の12ヶ月間にテストステロン抑制≦0.5ng/mLを示した患者の割合として評価された、テストステロン抑制の去勢値までの達成および維持
における、デガレリクスの有効性を実証することであった。
安全性および耐容性は、観察および報告された治療中に発生したAEによって評価され、これらは、注射部位反応、血液学、臨床化学、および検尿の検査パラメータ、生存兆候/臨床的観察、ならびに体重測定および理学的検査、ECGおよび併用薬を含んだ。
Claims (4)
- 局所進行性期にある、前立腺癌の治療を受けている対象の治療に用いるためのデガレリクス含む組成物であって、
前記対象が200IU/L以上の血清アルカリホスファターゼ(S-ALP)値を有し、
デガレリクス160-320mgの初回用量、及びその後20-36日ごとに1回ずつのデガレリクス60-160mgの維持用量で投与され、
該治療が、転移活性のレベルを維持する、又は、転移活性の回復を低減及び/又は遅延する、組成物。 - 前記転移活性のレベルが対象における転移性腫瘍のサイズ及び/又は数である、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が10-50ng/mlの前立腺特異抗原(PSA)値を有する、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記対象が20-50ng/mlの前立腺特異抗原(PSA)値を有する、請求項1-3のいずれか一項に記載の組成物。
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