CN117715643A - 用尼拉帕尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 - Google Patents

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CN117715643A CN202280049978.XA CN202280049978A CN117715643A CN 117715643 A CN117715643 A CN 117715643A CN 202280049978 A CN202280049978 A CN 202280049978A CN 117715643 A CN117715643 A CN 117715643A
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P·弗朗西斯
A·M·洛佩兹-吉特利茨
N·A·胡特尼克
G·E·梅森
赵欣
M·P·葛姆雷
朱元根
K·A·尤蒂沙克
S·托马斯
A·A·德尔科拉尔
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明涉及在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗功效的方法，其中所述双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中该男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法；所述改善治疗功效的方法包括向所述男性人类施用每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼。

Description

用尼拉帕尼治疗转移性去势抵抗性前列腺癌
技术领域
本公开涉及改善患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者的治疗功效的方法。
背景技术
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤和西方世界里男性因为癌症的第二大主要死亡原因。
前列腺癌起因于前列腺中异常细胞的失控生长。一旦前列腺癌肿瘤发展，雄激素诸如睾酮就促进前列腺癌生长。在其早期阶段，局限性前列腺癌通常用局部疗法，包括例如用外科手术切除前列腺和放射疗法进行治愈。然而，当局部疗法不能治愈前列腺癌时，这种疗法无法治愈至少三分之一的男性，该疾病发展为无法治愈的转移性疾病(即，癌症从身体的一个部位扩散到其他部位的疾病)。
对患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的男性而言，改善生存期和限制发展的当前治疗选择包括基于紫杉烷的化疗和雄激素受体靶向药物诸如醋酸阿比特龙加泼尼松、恩杂鲁胺或镭-223。
基于铂的化疗已在分子非选择性前列腺癌患者的多项临床研究中进行测试，但结果有限并且毒性显著。
尼拉帕尼是口服可用的高度选择性的聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，其对PARP-1和PARP-2脱氧核糖核酸(DNA)修复聚合酶具有活性。
PARP是通过被称为碱基切除修复的方法负责修复DNA单链断裂(SSB)的酶。PARP抑制导致未修复的SSB积累，这导致复制叉的停滞和塌缩，并且因此导致双链断裂(DSB)。通常，通过同源重组(HR)修复DSB。如果不能修复，则DSB会导致细胞死亡。当用PARP抑制剂处理具有涉及HR途径的DNA修复缺陷的肿瘤细胞(例如，乳腺癌基因[BRCA]-l/2)时，它们无法有效且准确地修复DSB，这将产生合成致死条件。在患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的男性中，具有DNA修复异常物的肿瘤占偶发性癌症的大约20％至30％。
需要在最初不响应或对于现有治疗变得难治的患者中治疗前列腺癌的改进方法。
发明内容
本发明的一个目的是在已接受既往的基于紫杉烷的化疗和AR靶向疗法的男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线mCRPC的治疗功效，该双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)，或iii)它们的任何组合。
本发明的一个目的是改善mCRPC在具有更晚期疾病或重度疾病负担诸如内脏疾病(主要涉及肺和肝的mCRPC临床表现)的患者中的治疗功效，该患者具有特别差的预后。
本发明的一个目的是改善mCRPC在已经过大量预治疗并且没有或很少有其他有效治疗选择可供其使用的患者中的治疗功效，例如在处于其第三线、第四线或第五线疗法或以上的患者中。
本发明的一个目的是提供一种mCRPC的改进治疗，其在患者中产生稳定到改善的健康相关生活质量(HRQoL)，这在难以治疗的群体中将是非常杰出的成就。
本发明涉及在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗功效的方法，其中所述双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中该男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法；所述改善治疗功效的方法包括向所述男性人类施用每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼。
改善的功效是具有95％置信区间(95％ CI)的约12个月的中值总体生存期(OS)。
在一个实施方案中，男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且中值OS为约13个月(95％ CI)。
在一个实施方案中，男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且中值OS为约10个月(95％ CI)。
改善的功效也是约5.6个月(95％ CI)的中值放射影像学无进展生存期(rPFS)。
在一个实施方案中，男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且rPFS为约8.1个月(95％ CI)。
在一个实施方案中，男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且改善的功效是约34.2％(95％ CI)的客观应答率(ORR)。
改善的功效也是约5.55个月(95％ CI)的中值客观应答持续时间。
改善的功效也是约5.8个月(95％ CI)的放射影像学进展时间。
在一个实施方案中，男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且放射影像学进展时间为约8.08个月(95％ CI)。
改善的功效也是约4.6个月(95％ CI)的中值PSA进展时间。
改善的功效也是约13个月(95％ CI)的中值症状性骨骼事件时间。
改善的功效也是约18％(95％ CI)的循环肿瘤细胞(CTC)应答率。
在一个实施方案中，男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且CTC应答率为约24％(95％ CI)。
在一个实施方案中，男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且CTC应答率为约9％(95％ CI)。
在本文提供的任一种方法中，基于紫杉烷的化疗是多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛。
在本文提供的任一种方法中，AR靶向疗法包括i)手术去势(睾丸切除术)；和/或ii)药物去势，其选自由以下项组成的组：促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；LHRH拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺等；以及其他雄激素抑制药物，诸如雌激素、己烯雌酚等。
在本文提供的任一种方法中，尼拉帕尼为以下盐形式：甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物。
本发明还涉及每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其在如本文提供的在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗功效的任一种方法中使用，其中所述双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中该男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法。
附图说明
图1示出了总体生存期的卡普兰-梅尔图；ITT分析集。ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因。
图2示出了rPFS的卡普兰-梅尔图；ITT分析集。ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因。
图3示出了时间对比放射影像学进展的卡普兰-梅尔图；ITT分析集。ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因。
图4示出了在研究的任何时间PSA相对于基线的最大变化的瀑布图；ITT分析集。参考线表示减少50％。大于100％的增加或减少被设定为100％。B＝BRCA；N＝非BRCA。ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因。
具体实施方式
通过参考以下详细描述可以更容易地理解本发明。应当理解，这些发明不限于本文所描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数，并且本文所用术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的本发明。
本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和公布的整个公开内容均据此以引用方式并入本文。
如上文和本公开通篇所用，除非另外指明，否则以下术语和缩写应理解为具有以下含义。
在本公开中，除非上下文另行明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数含义，并且对给定数值的引用至少包括该值。因此，例如，对“成分”的引用是指一种或多种此类成分，以及本领域的技术人员已知的该成分的等价物等。此外，当指示某个元素“可能为”X、Y或Z时，此类用法在所有情况下均不旨在排除该元素的其他选择。
当前面使用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。如本文所用，“约X”(其中X为数值)优选地指所引用值±10％，包括端值在内。例如，短语“约8”是指7.2至8.8的值，包括端值在内；又如，短语“约8％”是指7.2％至8.8％的值，包括端值在内。
在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。例如，当引用“1至5”的范围时，所引用的范围应当理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等范围。此外，当肯定地提供替代方案的列表时，此类列表也可包括其中可能排除替代方案中的任一个的实施方案。例如，当描述“1至5”的范围时，此类描述可涵盖其中排除1、2、3、4或5中的任一项的情形；因此，对“1至5”的引用可涵盖“1和3至5，但不包括2”，或者仅仅是“其中不包括2”。
术语缩写列表
99mTc 锝-99m
AA-P 醋酸阿比特龙加泼尼松
AE 不良事件
ALT 丙氨酸转氨酶
AML 急性髓性白血病
ANC 绝对嗜中性粒细胞计数
AR 雄激素受体
AST 天冬氨酸转氨酶
ATM 共济失调毛细血管扩张症突变基因
AUC 曲线下面积
BPI(-SF) 简明疼痛量表(-简表)问卷
BRCA1 乳腺癌基因1
BRCA2 乳腺癌基因2
BRIP1 BRCA1相互作用蛋白C-末端解旋酶1基因
CBC 全血细胞计数
CD4 分化糖蛋白簇
CDKN2A 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A
CHEK2 检查点激酶2基因
CHMP 人用药品委员会
CI 置信区间
CL/F 清除率
Cmax 最大浓度
COVID-19 冠状病毒疾病2019
CR 完全应答
CSR 临床研究报告
CT 计算机断层扫描
CTC 循环肿瘤细胞
Ctrough 谷浓度
ctDNA 循环肿瘤DNA
CYP 细胞色素P450
DNA 脱氧核糖核酸
DRD DNA修复缺陷
DRC 数据审查委员会
DSB 双链断裂
ECG 心电图
ECOGPS 美国东部肿瘤协作组活动状态
eCRF 电子病例报告表
EMA 欧洲药品管理局
EoT 治疗结束
EQ-5D-5L Euro-QoL问卷
FACT-P 前列腺癌疗法功能评估问卷
FANCA 范科尼贫血互补组A基因
FOIA 信息自由法案
GCP 良好的临床实践
GnRHa 促性腺激素释放激素类似物
HDAC2 组蛋白脱乙酰酶2基因
HIV 人免疫缺陷病毒
ICF 知情同意书
ICH 国际协调会议
IEC 独立伦理委员会
IRB 机构审查委员会
ITT 意向治疗
M1 代谢物1
mCRPC 转移性去势抵抗性前列腺癌
MDS 骨髓增生异常综合征
MedDRA 监管活动医学词典
MRI 磁共振成像
NCI-CTCAE 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准
NGS 下一代测序
ORR 客观应答率
OS 总体生存期
PALB2 BRCA2伴侣及定位基因
PARP 聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶
PCWG3 前列腺癌工作组3
PK 药代动力学
PR 部分应答
PRO 患者报告的结果
PSA 前列腺特异性抗原
QT/QTc Q-T间期/校正的Q-T间期
QTcF 使用Fridericia公式校正的Q-T间期
RECIST 实体瘤的应答评估标准
RNA 核糖核酸
rPFS 放射影像学无进展生存期
SAE 严重不良事件
SAP 统计分析计划
SOC 系统器官类别
SSB 单链断裂
SSE 症状性骨骼事件
TEAE 治疗期间出现的不良事件
Tmax 达到最大浓度的时间
TMF 试验主文件
TP53 肿瘤蛋白53
ULN 正常上限
VAS 视觉模拟量表
V/F 分布体积
WHO 世界卫生组织
“治疗”是指旨在通过抑制、延迟、延缓癌症进展速率或停止癌症进展来改善癌症的干预。除非另外指明，否则术语“治疗”是指所述效果的全部效果，但在其他实施方案中，该术语也可指所述效果中的任一种效果，或排除至少一种效果。
“改善功效”意指对于相同或相当的患者队列和疾病的临床阶段，当与用护理标准(SOC)或本领域可用的其他疗法治疗时的相同量度相比时，在与功效相关的临床结果或终点中的一个或多个方面实现更好的量度。
“治疗有效量”或“有效量”意指能够有效治疗前列腺癌的治疗剂的量。
“安全治疗剂”意指对于治疗前列腺癌安全的治疗剂的量。
“每日一次”意指其中每天一次(q.d.)，即在一天的一小段时间内施用两种或更多种剂型的给药方案。例如，当每天施用一次时，两种、三种或四种尼拉帕尼剂型同时施用，或在一分钟、两分钟、五分钟、1小时内施用，或在不损害用本发明的临床研究受试者实现的尼拉帕尼的药代动力学和药效动力学的最长时间段内施用。“每日一次”与“每日多次”形成对比，后者是指每日两次(bid)、每日三次(tid)、每日四次(qid)等施用两种或更多种剂型。
术语“药学上可接受的”意指其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且包括对于人类药物用途以及兽医用途而言是可接受的。
术语“雄激素受体”包括野生型雄激素受体以及雄激素抗性AR和/或与去势难治性前列腺癌相关的AR突变体。
术语“基于紫杉烷的化疗”包括但不限于多西他赛、紫杉醇和卡巴他赛。
术语“AR靶向疗法”意指激素疗法，其目的是降低体内称为雄激素的男性激素的水平，或阻止其促进前列腺癌生长。AR靶向疗法可以是i)手术去势(睾丸切除术)，或ii)通过施用但不限于以下而进行的药物去势：促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂(也称为LHRH类似物或GnRH激动剂)，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；LHRH拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺等；以及其他雄激素抑制药物，诸如雌激素、己烯雌酚等。
术语“2+线”意指患有mCRPC的患者在施用尼拉帕尼之前已接受至少两种不同疗法来治疗前列腺癌：基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法。该术语还包括患有mCRPC的患者在施用尼拉帕尼之前已接受第二线、第三线、第四线或第五线疗法。
术语“客观应答率”或“ORR”意指具有BRCA DNA修复异常和可测量疾病的受试者或患者(术语“受试者”和“患者”二者可互换使用)的比例，其最佳应答是如RECIST 1.1(Eisenhauer等人，2009)所定义的完全应答或部分应答，并且根据PCWG3标准(Scher等人，2016)没有骨进展的证据。
术语“非BRCA分析集的客观应答率”意指在具有可测量的mCRPC以及ATM FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2的DNA修复异常的受试者中根据PCWG3标准没有骨进展证据的如RECIST 1.1所定义的软组织(内脏或结节病)的客观应答率。
术语“CTC应答率”意指基线CTC>0的受试者的比例，其在基线后8周时每7.5mL血液的CTC＝0。
术语“总体生存期”或“OS”是指从入组到因任何原因死亡的日期的时间。在分析时活着的受试者在该受试者已知活着的最后一天被删去。
术语“放射影像学进展”通过如由研究者评估的进展的首次发生来确定。根据用于软组织病的RECIST 1.1和用于骨病的PCWG3，如下评价放射影像学进展和骨进展：
·通过如RECIST 1.1中所定义的CT或MRI测量的软组织病变的进展。
·通过骨扫描和基于PCWG3观察到的骨病变的进展。根据在第8周扫描时观察到的情况和在确认性扫描(≥6周后进行)时观察到的情况，将骨进展定义为以下情况之一：
1)观察到其第8周扫描与基线扫描相比具有≥2个新骨病变的受试者落入以下两个类别之一：
a)确认性扫描与第8周扫描相比显示出≥2个新病变(即，与基线扫描相比总共≥4个新病变)的受试者被认为在第8周具有骨扫描进展。
b)确认性扫描与第8周扫描相比未显示出≥2个新病变的受试者不被认为具有骨扫描进展。第8周扫描被认为是与后续扫描进行比较的骨扫描。与第8周扫描相比显示出≥2个新病变的第一扫描时间点被认为是骨扫描进展时间点，前提是这些新病变通过≥6周后的后续扫描得到确认。
2)对于第8周扫描与基线扫描相比不具有≥2个新骨病变的受试者，如果这些新病变通过≥6周后的后续扫描得到确认，则与第8周扫描相比显示出≥2个新病变的第一扫描时间点被认为是骨扫描进展时间点。
如果没有放射影像学进展或死亡的受试者从未开始后续的抗癌疗法，则他们会在最后的疾病评估日被删去。开始后续的抗癌疗法的受试者在开始新抗癌疗法之前的最后评估日期被删去。
术语“无进展生存期”或“PFS”意指从治疗入组到抗癌疗法期间的研究者评估的疾病进展(PSA、放射影像学(rPFS)、症状或任何组合)或后续抗癌疗法开始前的死亡(任何原因)(以先发生者为准)的时间。
术语“放射影像学进展时间”意指从入组到由于疾病进展引起的放射影像学进展(如由研究者所确定)的时间。
术语“PSA进展时间”意指从入组到基于PCWG3标准记录的PSA进展的第一个日期的时间。在分析时没有PSA进展的受试者在最后已知没有进展的日期被删去。不具有基线PSA或不具有任何后基线值的受试者在入组日期被删去。
术语“症状性骨骼事件时间”或“SSE时间”意指从入组到首次发生以下症状性骨骼事件之一的时间：i)肿瘤相关脊髓压迫；ii)对骨进行辐射以缓解骨骼症状；iii)对骨进行外科手术或需要肿瘤相关的整形外科手术干预；iv)症状性骨折或病理性骨折。在分析时不具有症状性骨骼事件的受试者在最后治疗日期+30天被删去。死亡不被认为是SSE的事件。
术语“客观应答持续时间”意指从完全应答或部分应答到疾病的放射影像学进展、明确的临床进展或死亡(以先发生者为准)的时间。
术语“循环肿瘤细胞(CTC)应答率”意指基线CTC>0的受试者在基线后8周时每7.5mL血液的CTC＝0的比例。
去势抵抗性前列腺癌
阻断内源性激素(例如睾酮)作用的试剂(抗雄激素)高度有效且通常用于治疗前列腺癌(雄激素脱离疗法)。虽然最初有效地抑制肿瘤生长，但这些雄激素脱离疗法最终在几乎所有情况下失效，从而导致CRPC。大多数而非所有的前列腺癌细胞最初对雄激素撤除疗法如比卡鲁胺有响应；这种应答对于用新型激素剂治疗的患者而言要少得多。然而，前列腺癌细胞的存活群体随时间推移而出现，因为它们已对雄激素脱离疗法所产生的选择压力作出响应并且目前是雄激素脱离疗法难以治愈的。非但可用疗法难以治愈原发性癌症，而且癌细胞也可能从原发性肿瘤脱离并在血流中行进，从而使疾病扩散到远处部位(尤其是骨骼)。这称为转移性去势抵抗性前列腺癌(“mCRPC”)。除了其他作用，这引起受试者的显著疼痛和进一步的骨脆性。
DNA修复基因
从2+线mCRPC的改进治疗中获益的受试者或患者是在其DNA修复基因中携带双等位基因异常(也称为“双等位基因DNA修复异常”)的18岁以上男性人类。这些异常可以是体细胞的或种系的。这些DNA修复基因包括BRCA1(乳腺癌基因1)、BRCA2(乳腺癌基因2)、ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、FANCA(范科尼贫血互补组A基因)、PALB2(BRCA2伴侣及定位基因)、CHEK2(关卡激酶2基因)、BRIP1(BRCA1相互作用蛋白C-末端解旋酶1基因)和HDAC2(组蛋白脱乙酰酶2)。
尼拉帕尼
尼拉帕尼或2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺是口服可用的高度选择性的聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，其对PARP-1和PARP-2脱氧核糖核酸(DNA)修复聚合酶具有活性。尼拉帕尼的制备在美国专利第8,071,623号和第8,436,185号中有所描述，这两篇专利均以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“尼拉帕尼”意指游离碱化合物(2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺)、2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(例如，4-甲基苯磺酸；2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺)的盐形式(包括药学上可接受的盐)和/或其溶剂化形式，包括水合形式(例如，2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐一水合物)中的任一种。此类形式可分别称为“尼拉帕尼游离碱”、“尼拉帕尼甲苯磺酸盐”和“尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物”。除非另有说明，否则术语“尼拉帕尼”包括化合物2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的所有晶体、多晶型物、伪多晶型物、水合物、一水合物、无水形式、溶剂化物、盐形式以及它们的组合(如果适用的话)。盐的示例包括但不限于甲苯磺酸盐或4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、苯硫酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐和月桂基硫酸盐。在一个具体方面，术语“尼拉帕尼”是指尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
术语“尼拉帕尼”还包括该化合物的无定形和晶体多晶型物，及其水合物、非溶剂化物和溶剂化物。多晶型物的示例描述于WO 2018/183354 A1中，该文献以引用方式并入本文。2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐一水合物的晶型I的特征在于选自以下2θ值的至少一个X射线衍射图反射：9.5±0.2、12.4±0.2、13.2±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、21.0±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和26.9±0.2。2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐非化学计量水合物的晶型II的特征在于选自以下2θ值的至少一个X射线衍射图反射：9.7±0.3、12.8±0.3、17.9±0.3、19.7±0.3和21.8±0.3。2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐无水形式的晶型III的特征在于选自以下2θ值的至少一个X射线衍射图反射：17.8±0.2、19.0±0.2或22.8±0.2。晶型I是优选的。多晶型物的更多示例描述于WO 2020/072797 A1中，该文献以引用方式并入本文。
术语“尼拉帕尼eq.”或“尼拉帕尼当量”是指尼拉帕尼的游离碱剂量。
本发明还提供了包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的药物组合物。包含活性成分的药物组合物可为适于口服的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。
旨在用于口服的组合物可根据用于制造药物组合物的领域已知的任何方法进行制备，并且为了提供药学上优质和适口的制剂，此类组合物可包含选自以下的一种或多种试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含与适用于制备片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮或阿拉伯树胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可无包衣或它们可通过已知技术进行包衣，以掩盖药物令人不悦的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此在较长时间段内提供持续作用。例如，可以采用水溶性掩味物质，诸如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素，或者延时物质，诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
用于口服的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水溶性载体诸如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂包含与适用于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，以及一种或多种甜味剂诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性混悬剂可以通过使活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中进行配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如以上所列的那些)以及矫味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂诸如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚进行保存。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过以上已提及的那些来举例说明。也可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸进行保存。
本发明的药物组合物也可为水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡，或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖进行配制。此类制剂也可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂以及着色剂和抗氧化剂。药物组合物也可为无菌注射水溶液的形式。可采用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌可注射制剂也可为活性成分溶解于油相内的无菌可注射水包油微乳剂。例如，可首先使活性成分溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油的混合物中并处理形成微乳液。
可通过局部弹丸式注射将注射溶液或微乳剂引入患者的血流中。另选地，以保持本发明化合物恒定的循环浓度的方式施用该溶液或微乳剂可能是有利的。为了保持此类恒定浓度，可利用连续静脉内递送装置。此类装置的示例为Deltec CADD-PLUSTM5400型静脉注射泵。
药物组合物可为用于肌内和皮下施用的无菌注射的水性混悬剂或油性混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知领域使用以上已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可为在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇的溶液。此外，通常采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于注射制剂中。
尼拉帕尼也可以作为直肠给药用的栓剂形式施用。这些组合物可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中溶化以释放药物。此类材料包括可可油、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部应用，采用包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂(对于本申请的目的而言，局部应用应当包括漱口剂和含漱剂)。
尼拉帕尼可经由局部使用合适的鼻内给药载体和递送装置以鼻内给药形式施用，或使用本领域的普通技术人员熟知的透皮贴剂的那些形式经由透皮途径施用。为了以透皮递送体系的形式施用，则在整个剂量方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。尼拉帕尼可作为采用基质诸如可可油、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯的栓剂进行递送。
实施例
提供的这些实施例仅用于说明的目的，并不用于限制本文所提供的权利要求的范围。
实施例1：尼拉帕尼在患有转移性去势抵抗性前列腺癌和DNA修复异常的男性中的 2期功效和安全性研究-Galahad研究
研究中心入组的受试者跨15个国家/地区：澳大利亚(8个地点)、比利时(9个地点)、巴西(8个地点)、加拿大(5个地点)、丹麦(1个地点)、法国(9个地点)、以色列(4个地点)、荷兰(4个地点)、韩国(3个地点)、俄罗斯(3个地点)、西班牙(10个地点)、瑞典(4个地点)、中国台湾(4个地点)、英国(7个地点)、美国(14个地点)。
目标：
方法学：这是一项2期、多中心、开放标记的研究，用以评估每日一次给予300mg尼拉帕尼在患有mCRPC和DNA修复异常的18岁以上男性受试者中的功效和安全性，该受试者已接受既往的基于紫杉烷的化疗和AR靶向疗法。计划的样品大小是约120名患有生物标志物阳性的可测量疾病的受试者(约75名受试者具有BRCA[BRCA1或BRCA2]的DNA修复异常，并且约45名受试者具有非BRCA[ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2]的双等位基因DNA修复异常)。
另外，纳入至少90名患有不可测量的疾病(即，仅骨病)而无论其DNA异常情况如何(即，BRCA或非BRCA)的受试者以评价尼拉帕尼在该群体中的活性。对符合方案中描述的生物标志物选择标准的受试者评价功效目标。在研究期间及最后一剂量研究药物之后多达30天监测所有受试者的安全性。继续治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡或申办者终止研究。
研究群体
受试者数量(计划和分析)：本研究计划招募120名患有可测量疾病的生物标志物阳性受试者。此外，还将纳入至少90名患有不可测量的疾病(即，仅患有骨病)的受试者。
在该分析中，加入该研究并接受至少1剂量尼拉帕尼的总共289名受试者被纳入安全性群体中。用于功效分析的双等位基因/种系群体由223名具有双等位基因DRD缺失的受试者组成。在223名受试者中，142名具有BRCA DRD，81名具有非BRCA DRD。
诊断和纳入主要标准：目标群体由患有mCRPC和DNA修复异常(仅对于BRCA1或BRCA2突变的双等位基因突变和种系致病性突变)的18岁以上男性人类受试者组成，该受试者已接受至少1次既往的基于紫杉烷的化疗和至少1次既往的AR靶向疗法(第二代或更新)。要求受试者提供肿瘤组织样本(存档的或最近收集的，如果可用的话)和血液样本，用于使用申办者验证的测定法分析DNA修复异常。
受试者必须在通过用于转移性前列腺癌的基于紫杉烷的化疗和第二代AR靶向疗法治疗时或之后展示疾病进展的证据；或由于AE而中断基于紫杉烷的化疗。
在使用GnRHa的受试者或由于双侧睾丸切除术的睾酮去势水平设定中，转移性前列腺癌的进展必须通过PSA进展来证明，或通过RECIST 1.1的软组织的放射影像学进展或通过PCWG3标准的骨病来证明。
如果未进行手术去势，受试者在研究过程中需要继续使用促性腺激素释放激素类似物。
预筛资格标准
·已签署预筛ICF。
·愿意提供肿瘤组织样本(存档的或最近收集的)和血液样本，用于使用申办者验证的测定法分析DNA修复异常。
·必须已接受或正在接受至少1次用于转移性前列腺癌的基于紫杉烷的化疗和至少1次AR靶向(第二代或更新)疗法。
纳入标准
加入该研究的受治疗者需要满足以下关键合格标准：
·组织学证实的前列腺癌(混合组织学是可接受的，被排除的小细胞纯表型除外)。
·已接受基于紫杉烷的化疗用于治疗转移性前列腺癌，在治疗时或治疗后有疾病进展的证据，或者由于不良事件而中断基于紫杉烷的化疗。
·已接受第二代或更新的AR靶向疗法(例如，醋酸阿比特龙加泼尼松、恩杂鲁胺、阿帕他胺)用于治疗具有疾病进展证据的转移性前列腺癌，或具有后续转移证据的非mCRPC。
·按以下标准中的至少一个标准的生物标志物阳性：
ο基于申办者验证的血液或组织测定法的双等位基因DNA修复异常。
ο通过任何测试，种系致病性BRCA1或BRCA2(在给药之前，体细胞局部结果必须已通过申办者验证的测定法确认为阳性)。
·使用GnRHa时在睾酮的去势水平≤50ng/dL的设定中转移性前列腺癌的进展，或在研究开始时双侧睾丸切除术的历史记录，如方案中所定义。
·如果未进行手术去势，能够在研究过程中继续使用GnRHa。
排除标准
如果在研究前检查后确定受试者符合以下关键标准，则受试者不加入研究：
·既往使用PARP抑制剂治疗。
·既往接受了用于治疗前列腺癌的基于铂的化疗。
·MDS/AML的已知病史或当前诊断。
·症状性或即将发生的脊髓压迫，除非受试者已接受对此的确切治疗并且展示临床稳定疾病的证据。
·症状性脑转移。
已知对尼拉帕尼或其赋形剂过敏、超敏或不耐受。
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关键：BPI-SF＝简明疼痛量表-简表，ECOG＝美国东部肿瘤协作组，PSA＝前列腺特异性抗原，WHO＝世界卫生组织
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
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注意：所有受试者在筛选访视时满足基线实验室参数的研究纳入和排除标准。该表中给出的值是最接近周期1、访视1的值，并且可能不同于筛选值。
a如果分叶状嗜中性粒细胞(x10E9/L)的值缺失，则包括嗜中性粒细胞(x10E9/L)。ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
剂量和施用
测试产品、剂量和施用方式：受试者以3×100mg胶囊接受300mg尼拉帕尼，每日一次口服施用。
治疗持续时间：治疗从治疗阶段的周期1第1天开始，并以28天周期继续，直到停用研究药物。
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a总暴露持续时间被定义为(研究药剂最后给药日期-研究药剂首次给药日期)+1再除以30.4375。
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
研究评价
评价标准：功效评估包括胸部、腹部和骨盆CT或MRI扫描和全身骨扫描(99mTc)，以评价客观应答和疾病进展。还收集了血清PSA、CTC、生存状态、SSE。PRO包括BPI-SF、FACT-P和EQ-5D-5L问卷。安全性评估包括记录AE、体检、生命体征、ECG和ECOG活动状态。临床实验室测试包括血液学、血液化学和肝功能参数。还取血液样本用于药代动力学评估和生物标志物分析。从知情同意生物标志物鉴定的受试者获得存档或最近收集的肿瘤组织样本。
统计学方法：对ITT群体进行功效分析，该群体包括已接受至少1剂量的研究药物并且具有BRCA(双等位基因或种系DNA修复异常)或非BRCA(双等位基因DNA修复异常)的受试者。主要终点是ORR，并与95％2侧精确CI一起汇总BRCA分析集。此外，将每个应答类别(CR、PR等)中的受试者的数量和百分比制成表格。以相同方式分析非BRCA受试者的ORR。
生成BRCA和非BRCA分析集、可测量和不可测量亚组的CTC应答的描述性汇总，并与其2侧95％精确CI制成表格。还提供了CTC变化百分比的瀑布图，示出从基线到8周的CTC计数变化百分比，以及最大CTC计数下降。使用用于BRCA和非BRCA分析集的卡普兰-梅尔方法评价所有事件发生时间的次要终点。提供了中值事件发生时间和对应的95％ CI。提供了BRCA和非BRCA分析集的描述性汇总。此外，提供了PSA的瀑布图以证明从基线到12周(或对于中断疗法的那些受试者更早)的PSA变化百分比，以及PSA的最大下降。
提供了BPI-SF、FACT-P和EQ-5D-5L的各组分的描述统计学(观察到的N、平均值、标准偏差、中值、最小值、最大值和相对于基线的变化)。使用以下有意义的变化阈值确定恶化时间：FACT-P总计(相对于基线降低10点)、EQ-5D-5L指数(相对于基线降低0.09点)、EQ-5D-5L VAS(相对于基线降低10点)和BPI SF最差疼痛强度项目(相对于基线降低30％)。
在首次给药当天或之后直至最后一剂量研究药物之后30天(包括30天)所报告的所有AE被认为是治疗期间出现的并被汇总。除非另有说明，否则AE发生率通过SOC和优选条款以频率和百分比进行汇总，其中所有受试者作为分母处理。此外，AE发生率还通过严重程度和与研究药物的关系来汇总。治疗相关的AE是被研究者判断为至少可能与研究药物相关的那些。对于每个优选的团队、SOC和总体，在最大严重程度下对具有多次事件发生的受试者仅计数一次以研究药物。在最后一剂量研究药物之后30天内发生的死亡被定义为研究中死亡。在分析安全性数据时未进行推断性统计分析。
主要终点
主要终点是ORR，被定义为具有BRCA DNA修复异常和可测量疾病的受试者的比例，其最佳应答是如RECIST 1.1(Eisenhauer等人，2009)所定义的CR或PR，并且根据PCWG3标准(Scher等人，2016)没有骨进展的证据。
主要估量(即，在本研究中待估计的感兴趣的主要临床量)由以下4个部分定义：
·群体：BRCA分析集中患有可测量疾病的所有受试者
·变量：基于研究者评估的ORR
·并发事件和策略：
缺失基线评估 假设无应答
无基线后应答评估 假设无应答
·群体水平汇总：与95％2侧精确CI一起汇总BRCA分析集的ORR。
从周期1第1天起对具有BRCA DNA修复异常和可测量疾病的最后受试者进行约6个月的ORR最终分析。如研究者评估所确定的客观应答被认为是初步分析。
另外，分析如RECIST 1.1(Eisenhauer等人，2009)所定义的具有非BRCA DNA修复异常和可测量疾病的所有入组受试者的客观应答。
中断研究而没有应答评估的受试者在分析中被认为是无应答者。计算客观应答率并提供其2侧95％精确CI。此外，将每个应答类别(CR、PR等)中的受试者的数量和百分比制成表格。
次要终点
次要终点包括非BRCA分析集中的ORR、CTC应答率、OS、rPFS、放射影像学进展时间、PSA进展时间、SSE时间和客观应答持续时间。
次要终点分析方法
以相同方式分析BRCA和非BRCA受试者的ORR。
对BRCA和非BRCA分析集、可测量和不可测量亚组进行以下CTC应答分析：
·描述性汇总
·将CTC应答率与其2侧95％精确CI制成表格
还提供了CTC变化百分比的瀑布图，示出从基线到8周的CTC计数变化百分比，以及最大CTC计数下降。
使用用于BRCA和非BRCA分析集的卡普兰-梅尔方法评价所有事件发生时间的次要终点。提供了中值事件发生时间和对应的95％ CI。提供了BRCA和非BRCA分析集的描述性汇总。此外，提供了PSA的瀑布图以证明从基线到12周(或对于中断疗法的那些受试者更早)的PSA变化百分比，以及PSA的最大下降。
结果
研究群体
加入本研究的所有289名受试者(100％)用300mg尼拉帕尼治疗，并纳入安全性群体中。在入组的分析群体中，中值随访持续时间为10个月(范围为0.3个月至47个月)。在临床数据截止时(2021年1月26日)，94％的受试者提前中断了尼拉帕尼治疗。治疗中断的最常见原因是进行性疾病(71％)，随后是不良事件(14％)。治疗中断后，受试者继续进行生存期、疾病评价和SSE的研究。在分析时，6％的受试者仍在研究中(包括已进入长期扩展研究的受试者)，94％的受试者过早终止了研究参与。死亡是过早中断研究的主要原因(72％的受试者)。
大多数受试者是白人(70％)，中值年龄为69岁(范围为46岁至88岁)。主要功效分析群体中的受试者(可测量的BRCA ITT)略年轻，中值年龄为66岁(范围为47岁至86岁)。入组的、BRCA ITT和非BRCA ITT群体的人口统计学与ITT群体相当。
所有受试者在研究开始时都有疾病进展的证据；74％的受试者在开始时具有PSA和放射影像学进展。大多数受试者在基线处具有0(30％)或1(56％)的ECOG活动状态评分。大多数受试者(69％)具有8或更高的格里森评分。几乎所有受试者(92％)都有骨转移，并且24％的受试者有内脏疾病，主要由肝转移驱动。对于患有可测量疾病和BRCA DRD的受试者，内脏疾病的发生率甚至更高(76名受试者中的30名[40％])。所有其他基线疾病特征在分析群体中是相当的。
结果
·用300mg尼拉帕尼治疗在患有可测量疾病的BRCA受试者中产生34.2％的ORR(95％ CI：23.7至46.0)。
·在2名患有可测量疾病的BRCA受试者中观察到完全应答；在一名受试者中，应答维持9.7个月，在另一名受试者中，应答持续总共9.5个月。
·CTC应答率在BRCA受试者中为24％，与之相比，在非BRCA受试者中为9％，在组合组中为18％。
·在总ITT群体中，中值OS为12个月，发生153个事件(69％的ITT受试者)。与非BRCA受试者(10个月)相比，在BRCA受试者(13个月)中观察到更有利的生存率。
·在总ITT群体中，中值rPFS为5.6个月，在65％的受试者中发生144个事件。在142名BRCA受试者中，中值rPFS更长，为8.1个月，在61％的BRCA受试者中发生87个事件。
·在ITT群体中，放射影像学进展时间为5.8个月，在60％的受试者中发生134个事件。在BRCA受试者中，放射影像学进展时间略长，在57％的BRCA受试者中发生81个事件。
·在ITT群体中，在4.6个月时达到中值PSA进展时间(124个事件，56％的受试者)，并且在BRCA受试者中相似(85个事件，60％的受试者)。
·在ITT群体中记录了29％的受试者中的六十五个事件。症状性骨骼事件发生率在BRCA受试者中是相当的，在32％的受试者中发生46个事件。在总ITT和BRCA ITT群体中，中值症状性骨骼事件时间为约13个月。
·在对尼拉帕尼治疗有响应的31名患可测量疾病的受试者中，中值客观应答持续时间为5.55个月(范围：3.91至7.20)。不管遗传突变如何，应答持续时间是相似的。
·对PRO评估的顺应性高。FACT-P和EQ-5D-5L VAS和指数评分表现为随时间稳定并且组间类似。
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
注意：*＝删失观察，NE＝不可估计
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
注意：*＝删失观察，NE＝不可估计
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
注意：*＝删失观察，NE＝不可估计
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
注意：*＝删失观察，NE＝不可估计
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
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注意：*＝删失观察，NE＝不可估计
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
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注意：*＝删失观察，NE＝不可估计
ITT：BRCA或非BRCA受试者；BRCA：双等位基因BRCA1或BRCA2或种系BRCA；非BRCA；ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1或HDAC2中的双等位基因
表13：尼拉帕尼在患有mCRPC的患者中的功效
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a按照方案和SAP定义为基线CTC>0的患者在基线后8周时每7.5mL血液CTC＝0。
b在基线CTC≥5的患者中。
BRCA＝乳腺癌基因。CI＝置信区间。CRR＝复合应答率。CTC＝循环肿瘤细胞。CTC0＝基线时CTC计数>0至第8周时0/7.5mL血液；CTC转化，基线时CTC计数≥5/7.5mL血液至最低点时<5/7.5mL血液。DOR＝客观应答持续时间。NE＝不可估计。ORR＝客观应答率。OS＝总体生存期。PSA50＝前列腺特异性抗原下降≥50％。rPFS＝放射影像学无进展生存期。
安全性结果
·除一名受试者以外，所有受试者经历至少1次AE(99.7％)并且90％的受试者报告相关的AE。
·46.4％的受试者报告了SAE。
·AE导致22.8％的受试者治疗中断。
·一名受试者报告了COVID-19相关AE，其被认为是不严重的。由于COVID-19发生一例死亡，但是这在治疗期间出现的AE的报告期之外。
·在75.1％的受试者中发生3级或4级AE。最常见的是贫血(32.9％)、血小板减少症(16.3％)和中性粒细胞减少症(9.7％)、疲劳(6.6％)和恶心(5.2％)。最常见的4级AE是23名(8.0％)受试者中的血小板减少症。
·在数据截止日期时，26名(9％)受试者在最后一剂量研究药物的30天内死亡。这些死亡中的大多数是由于进行性疾病(17名[6％]受试者)。
·在16名(5.5％)受试者中发生由治疗期间出现的AE引起的死亡。
·临床感兴趣的不良事件(所有等级)是：贫血(54.0％)、血小板减少症(34.3％)、中性粒细胞减少症(19.4％)、发热性中性粒细胞减少症(1.0％)和中性粒细胞减少性败血症(0.3％)。
·在研究期间报告的最频繁的(≥2.5％)3级或4级临床化学值是：增加的GGT(5.0％)；增加的碱性磷酸酶和高鉀血症(各2.5％)；以及低钠血症(3.2％)。
·报告的最频繁的(≥10％受试者)3级或4级血液学值是：减少的淋巴细胞计数(18.4％受试者)和贫血(17.0％受试者)。
结论
截至2021年1月26日的临床截止日，主要功效群体(BRCA可测量)的中值随访时间为10.0个月。他们的中值年龄是66岁，并且在研究开始时57.9％的ECOG活动状态为1，9.2％为2。大多数受试者在基线处具有显著的疾病负担，80％患有骨病，重要的是40％患有内脏疾病。五十一名受试者(67.1％)接受了1次AR靶向疗法，其中37名接受了1次基于紫杉烷的化疗，14名接受了2次基于紫杉烷的化疗。二十五名受试者(32.9％)进行了2次AR靶向疗法，其中14名进行了1次基于紫杉烷的化疗，11名受试者进行了2次基于紫杉烷的化疗。大多数受试者在mCRPC环境中接受了至少1次基于紫杉烷的化疗。
尼拉帕尼单一疗法的起始剂量为每日口服300mg。BRCA组的中值治疗持续时间估计为6.47个月(N＝142)，非BRCA组估计为3.55个月(N＝81)。
GALAHAD是评价转移性前列腺癌中的尼拉帕尼的第一个研究，并且利用多种测定法来富集2个队列(BRCA和非BRCA)中具有DRD的患者。在至少二线治疗之后，相对于mCRPC患者中PARP抑制剂的其他试验，在患有更晚期疾病的进行了更重度预治疗的受试者群体中，用尼拉帕尼治疗导致BRCA受试者中34.2％的ORR。这一发现在具有很少剩余治疗选择和基线处内脏转移高发病率(在接近40％的患者中)的患者群体中是值得注意的。在BRCA队列中，放射影像学无进展生存期和总体生存期往往也更长，其中中值rPFS是非BRCA队列中的大约两倍。
该重度预治疗的前列腺癌群体中的尼拉帕尼安全性特征是可管理的。例如，患者接受输血或促红细胞生成素以治疗贫血并维持血细胞计数。所观察到的不良事件与尼拉帕尼的已知安全性特征相符。与无应答者相比，实现客观应答的主要功效群体中的受试者具有更高的相对剂量强度和更少的中断。
总之，这些结果扩展了PARP抑制剂在接受既往治疗的具有DRD和疾病进展的mCRPC患者中的功效的证据，并且进一步支持精准医疗可以在这种情况下提供有意义的有益效果的观察结果，特别是在具有BRCA1/2突变的患者中。

Claims (36)

1.每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，所述每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼用于在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗功效的方法中使用，其中所述双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中所述男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法。
2.根据权利要求1所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是具有95％置信区间(95％CI)的约12个月的中值总体生存期(OS)。
3.根据权利要求2所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述中值OS为约13个月(95％CI)。
4.根据权利要求2所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且所述中值OS为约10个月(95％CI)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.6个月(95％CI)的中值放射影像学无进展生存期(rPFS)。
6.根据权利要求5所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述rPFS为约8.1个月(95％CI)。
7.根据权利要求1、3或6所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所改善的功效是约34.2％(95％CI)的客观应答率(ORR)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.55个月(95％CI)的中值客观应答持续时间。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约5.8个月(95％CI)的(中值)放射影像学进展时间。
10.根据权利要求9所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述(中值)放射影像学进展时间为约8.08个月(95％CI)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约4.6个月(95％CI)的中值PSA进展时间。
12.根据权利要求1至11中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约13个月(95％CI)的中值症状性骨骼事件时间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所改善的功效是约18％(95％CI)的循环肿瘤细胞(CTC)应答率。
14.根据权利要求13所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述CTC应答率为约24％(95％CI)。
15.根据权利要求13所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且所述CTC应答率为约9％(95％CI)。
16.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述基于紫杉烷的化疗是多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛。
17.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中所述AR靶向疗法是i)手术去势(睾丸切除术)；或ii)药物去势，所述药物去势选自由以下项组成的组：促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；LHRH拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺等；以及其他雄激素抑制药物，诸如雌激素、己烯雌酚等。
18.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼，其中尼拉帕尼为以下盐形式：甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物。
19.一种用于在男性人类中改善具有双等位基因DNA修复异常的2+线转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗功效的方法，其中所述双等位基因DNA修复异常选自：i)BRCA(BRCA1、BRCA2或它们的组合)，ii)非BRCA(ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2或它们的任何组合)；或iii)它们的任何组合；其中所述男性人类已接受既往的基于紫杉烷的化疗和雄激素受体(AR)靶向疗法；所述改善治疗功效的方法包括向所述男性人类施用每日一次口服给药的300mg尼拉帕尼。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约12个月(95％CI)的中值总体生存期(OS)。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述中值OS为约13个月(95％CI)。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且所述中值OS为约10个月(95％CI)。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约5.6个月(95％CI)的中值放射影像学无进展生存期(rPFS)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述rPFS为约8.1个月(95％CI)。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所改善的功效是约34.2％(95％CI)的客观应答率(ORR)。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约5.55个月(95％CI)的中值客观应答持续时间。
27.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约5.8个月(95％CI)的放射影像学进展时间。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述放射影像学进展时间为约8.08个月(95％CI)。
29.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约4.6个月(95％CI)的中值PSA进展时间。
30.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约13个月(95％CI)的中值症状性骨骼事件时间。
31.根据权利要求19所述的方法，其中所改善的功效是约18％(95％CI)的循环肿瘤细胞(CTC)应答率。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述男性人类具有BRCA DNA修复异常，并且所述CTC应答率为约24％(95％CI)。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述男性人类具有非BRCA DNA修复异常，并且所述CTC应答率为约9％(95％CI)。
34.根据权利要求19至33中任一项所述的方法，其中所述基于紫杉烷的化疗是多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛。
35.根据权利要求19至34中任一项所述的方法，其中所述AR靶向疗法是i)手术去势(睾丸切除术)；或ii)药物去势，所述药物去势选自由以下项组成的组：促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林等；LHRH拮抗剂，诸如地加瑞克、瑞卢戈利等；醋酸阿比特龙酮康唑；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺等；以及其他雄激素抑制药物，诸如雌激素、己烯雌酚等。
36.根据权利要求19至35中任一项所述的方法，其中尼拉帕尼为以下盐形式：甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物。
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