JP4467979B2 - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、有糸分裂キネシン、特には、有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、かつ細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症の治療において有用であるアゾロピリミジノン誘導体に関する。

癌の治療に用いられる他の治療薬にはタキサンおよびビンカアルカロイドが含まれる。タキサンおよびビンカアルカロイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に作用する。微小管は有糸分裂紡錘体の主要構造要素である。有糸分裂紡錘体は細胞分裂の結果生じる２つの娘細胞の各々にゲノムの複製コピーを分配する責を担う。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の破壊は癌細胞分裂の阻害を生じ、癌細胞の死を誘導するものと推定される。しかしながら、微小管は神経プロセスにおける細胞内輸送のための軌道を含む他のタイプの細胞構造を形成する。これらの薬剤は有糸分裂紡錘体を特異的に標的とすることはないため、それらの有用性を制限する副作用を有する。

癌の治療に用いられる薬剤の特異性における改善は、これらの薬剤の投与に関連する副作用を低減できる場合に実現される治療上の利益のため、非常に関心の高いものである。伝統的に、癌の治療における劇的な改善は新規機構によって作用する治療薬の特定に関連付けられる。この例にはタキサンだけではなくトポイソメラーゼＩ阻害剤のカンプトセシン・クラスが含まれる。これらの観点の両者から、有糸分裂キネシンは新規抗癌剤の魅力的な標的である。

有糸分裂キネシンは有糸分裂紡錘体の組立および機能に必須の酵素であるが、一般には、例えば神経プロセスにおける、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは有糸分裂の全ての相の間で必須の役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿った細胞カーゴの指向性の移動を駆動する機械的力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは約３４０アミノ酸の緻密構造である。有糸分裂の間、キネシンは微小管を双極性構造、すなわち、有糸分裂紡錘体に組織化する。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の移動に加えて、有糸分裂の特定の相に関連する有糸分裂紡錘体における構造的変化に介在する。有糸分裂キネシンの機能の実験的な混乱は有糸分裂紡錘体の形成異常または機能不全を生じ、これは、しばしば、細胞サイクルの停止および細胞の死を生じる。

特定されている有糸分裂キネシンのうちにＫＳＰがある。ＫＳＰは、逆平行ホモダイマーからなる双極性ホモテトラマーを構築するプラス・エンド指向性微小管モーター（ｐｌｕｓ ｅｎｄ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｍｏｔｏｒｓ）の進化的に保存されたキネシン・サブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対する抗体のヒト細胞への微量注射は分裂前中期間の紡錘体極の分離を防止して単極紡錘体を生じ、有糸分裂の停止およびプログラムされた細胞死の誘導を生じる。他の非ヒト生物におけるＫＳＰおよび関連キネシンは逆平行微小管を束ね、かつそれらを互いに滑らせ、したがって、２つの紡錘体極を引き離す。ＫＳＰは分裂後期Ｂ紡錘体伸長に介在して微小管を紡錘体極に集中させることもある。

ヒトＫＳＰ（別名、ＨｓＥｇ５）は記載されており［Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙら，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ａｎｄ Ｒａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，１１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒら，ＪＢＣ ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ受付番号；Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３およびＵ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）の断片が記載されている［Ｌｅｅら，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ受付番号Ｌ４０３７２］。アフリカツメガエルＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）の他にショウジョウバエＫ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０も報告されている。

特定のキナゾリノンがＫＳＰの阻害剤であるとして近年記載されている（ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、５月３日、２００１）。

有糸分裂キネシンは新規有糸分裂化学療法剤を発見および開発するための魅力的な標的である。したがって、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法および組成物を提供することが本発明の目的である。

本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関与する障害の治療、およびＫＳＰキネシンの阻害において有用であるアゾロピリミジノン誘導体に関する。本発明の化合物は式Ｉによって示すことができる：

本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害において有用であり、かつ式Ｉ：

またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示され、ここで：
ＹはＣＨおよびＮから選択され；
ＷはＣＨ、ＳおよびＯから選択され；
破線は、ＷがＣＨであるならばＷおよびＹの間の二重結合を表し、またはＷがＳもしくはＯであるならば５位および６位の間の二重結合を表し；
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０から２であり；
ｕは２、３、４または５であり；
Ｒ^１は：
１）Ｈ、
２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
６）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、
８）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；または
Ｒ^２およびＲ^２’は結合して−（ＣＨ_２）_ｕ−を形成し、ここで炭素原子のうちの１個はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ^ｂ）−から選択される部分で置換され、かつＲ^２およびＲ^２’が結合するときに形成される環はＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^３およびＲ^３’は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
またはＲ^３およびＲ^３’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環

を形成し、該環は５−１２員窒素含有複素環であり、１から６つのＲ^５基で場合により置換され、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１から２つのさらなるヘテロ原子を該複素環内に場合により組み込み；
Ｒ^４は独立に：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
５）ＣＯ_２Ｈ、
６）ハロ、
７）ＯＨ、
８）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、
１０）ＣＮ、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１３）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
１４）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^５は：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１２）オキソ、
１３）ＣＨＯ、
１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または
１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^６は：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
３）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、ｍは０、１、または２である）、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１５）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ^７およびＲ^８は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と共に、各環に５−７員を有し、かつ、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
Ｒ^ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである。

本発明の第２実施形態は式ＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体であり、

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、およびｎは上述のように定義される。

本発明の第３実施形態は式ＩＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体であり、

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^３’およびＲ^４は上述のように定義され；かつＲ^４’はＨおよびＲ^４から選択される。

本発明のさらなる実施形態は式ＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示され；
ここで：
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０から２であり；
Ｒ^１は：
１）Ｈ、
２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、
５）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
６）ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）ＣＯ_２Ｈ、
５）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^３およびＲ^３’は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
またはＲ^３およびＲ^３’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環

を形成し、該環は５−１２員窒素含有複素環であり、１から３つのＲ^５基で場合により置換され、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１から２つのさらなるヘテロ原子を該複素環内に場合により組み込み；
Ｒ^４は独立に：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）ＣＯ_２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＯＨ、
６）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、
８）ＣＮ、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^５は：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１２）オキソ、
１３）ＣＨＯ、
１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または
１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^６は：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
８）（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１４）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ^７およびＲ^８は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と共に、各環に５−７員を有し、かつ、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
Ｒ^ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである。

別の実施形態は、Ｒ^２’がＨと定義される、すぐ上で説明される式ＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。

さらに別の実施形態は、Ｒ^１が：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびベンジルから選択される、すぐ上で説明される式ＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。

別の実施形態は、Ｒ^２が：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；Ｒ^２’がＨと定義され；Ｒ^１が：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ^３が：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
７）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；並びに
Ｒ^３’が：
１）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）アリール、
３）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
から選択され、該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは：（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択される１もしくは２つの置換基で場合により置換され、ここでヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびモルホリニル、ハロ、ＯＨ、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８から選択される、
すぐ上で説明される式ＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。

本発明のさらなる実施形態は式ＩＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体によって示され；
ここで：
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０から２であり；
Ｒ^１は：
１）Ｈ、
２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、
５）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
６）ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^２およびＲ^２’は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）ＣＯ_２Ｈ、
５）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^３およびＲ^３’は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
またはＲ^３およびＲ^３’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環

を形成し、該環は５−１２員窒素含有複素環であり、１から６つのＲ^５基で場合により置換され、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１から２つのさらなるヘテロ原子を該複素環内に場合により組み込み；
Ｒ^４は独立に：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）ＣＯ_２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＯＨ、
６）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、
８）ＣＮ、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
１０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
１１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^５は：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ_２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
１２）オキソ、
１３）ＣＨＯ、
１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または
１５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^６は：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０または１である）、
２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
８）（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
１４）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ^７およびＲ^８は独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
１２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と共に、各環に５−７員を有し、かつ、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
Ｒ^ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである。

別の実施形態は、Ｒ^２’がＨと定義される、すぐ上で説明される式ＩＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。

さらに別の実施形態は、Ｒ^１が：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびベンジルから選択される、すぐ上で説明される式ＩＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。

別の実施形態は、Ｒ^２が：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；Ｒ^２’がＨと定義され；Ｒ^１が：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｒ^３が：
１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
３）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
６）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
７）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；並びに
Ｒ^３’が：
１）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
２）アリール、
３）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
から選択され、該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは：（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリルから選択される１もしくは２つの置換基で場合により置換され、ここでヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびモルホリニル、ハロ、ＯＨ、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８から選択される、
すぐ上で説明される式ＩＩＩの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。

本発明の化合物の具体的な例には以下のものが含まれる：
Ｎ−［１−（６−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
６−ベンジル−５−（１−｛（４−ブロモベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
並びにそれらの医薬適合性の塩および光学異性体。

本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０ページに記載されるように）非対称中心、キラル軸、およびキラル平面を有することができ、かつラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し、光学異性体を含む全ての考え得る異性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。加えて、ここに開示される化合物は互変異性体として存在することができ、たとえ一方の互変異性体構造のみが示されるとしても、両互変異性体形態が本発明の範囲に包含されることが意図される。例えば、以下の化合物Ａに対するいかなる主張も互変異性体構造Ｂを含み、かつ逆も同様である他に、それらの混合物も含むものと理解される。同様に、以下の化合物Ｃに対するいかなる主張も互変異性体構造Ｄを含み、かつ逆も同様である他に、それらの混合物も含むものと理解される。

いかなる成分におけるいかなる可変因子（例えば、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６等）であっても２回以上現れるときは、各々の出現に対する定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基および可変因子の組合せはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は示される結合が置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを示す。

本発明の化合物に対する置換基および置換パターンは、当業者が、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発物質からこの技術分野において公知の技術に加えて以下に説明される方法によって容易に合成できる化合物が得られるように選択できることは理解される。置換基がそれ自体２つ以上の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素上であっても異なる炭素上であってもよい。「１つ以上の置換基で場合により置換されている」という句は「少なくとも１つの置換基で場合により置換されている」という句と等価であるものと見なされるべきであり、さらなる実施形態においては、ゼロから３つの置換基を有する。

請求項における「または」という単語は、その論理演算子の定義に従い、単一の列挙された要素に加えて列挙された要素のあらゆる組合せを包含するものと解釈されるべきである。例えば、「またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体」という句は、または記載される化合物の医薬適合性の塩、記載される化合物の立体異性体および記載される化合物の立体異性体の医薬適合性の塩を表す。

ここで用いられる場合、「アルキル」は指定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両者の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」におけるＣ_１−Ｃ_１０は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を線形または枝分かれ配置で有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。

「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、指示される数の炭素原子を有する環状または非環状のいずれかのアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。

炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。一実施形態においては、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環状部分は二重結合を含むことができ、置換アルケニル基が指示される場合には置換されていてもよい。

「アルキニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基を指す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等を含む。アルキニル基の直鎖、分岐鎖または環状部分は三重結合を含むことができ、置換アルキニル基が指示される場合には置換されていてもよい。

特定の場合においては、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素の範囲をもって置換基を定義することができる。アリールをフェニルとした場合、この定義はフェニルそれ自体に加えて−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈ等を含む。

ここで用いられる場合、「アリール」および「アラルキル」における「アル（ａｒ）」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各々の環に７個までの原子を有するあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介するものと理解される。アラルキル要素の例には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル等が含まれる。

ヘテロアリールという用語は、ここで用いられる場合、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む、各々の環に７個までの原子を有する安定な単環式または二環式環を表す。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基には、これらに限定されるものではないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はあらゆる窒素含有へテロアリールのＮ−酸化物誘導体をも含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香族環を介するか、またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。

「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、ここで用いられる場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５から１０員芳香族または非芳香族複素環を意味することが意図され、かつ二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は上述のヘテロアリールに加えてそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンジル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。

さらなる実施形態においては、ヘテロシクリルは２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、およびチエニルから選択される。

当業者によって理解されるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、ここで用いられる場合、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、他に具体的に定義されない限り、非置換であっても置換されていてもよい。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニル等から選択される１、２または３つの置換基で置換されていてもよい。この場合、一方の置換基がオキソであり、かつ他方がＯＨであるならば、以下のものがこの定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（Ｏ）等。

以下の構造

によって表される部分には以下が含まれる：

基

の例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる（複素環ＱがＲ^５から選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されることは心に留めること）：

さらなる実施形態においては、基

は以下のものから選択される（複素環ＱがＲ^５から選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されることは心に留めること）：

Ｒ^２およびＲ^２’が結合して−（ＣＨ_２）_ｕ−を形成するとき、環状部分が形成される。そのような環状部分の例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：

加えて、そのような環状部分は場合によりヘテロ原子（１個もしくは複数個）を含むことができる。そのようなヘテロ原子含有環状部分の例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：

特定の場合においては、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが、それらが結合する窒素と共に、各々の環に５個から７個の構成要素を有し、かつ、場合により、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式または二環式複素環を形成することができるように定義され、該複素環はＲ^６ａから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。そのように形成され得る複素環の例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる（複素環がＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される（一実施形態においては、１、２または３つで置換される）ことを心に留めること）：

一実施形態において、Ｒ^１は：Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。さらなる実施形態においては、Ｒ^１は、Ｒ^５から選択される１つから３つの置換基で場合により置換されるベンジルである。

一実施形態において、Ｒ^２は：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。さらなる実施形態においては、Ｒ^２はＣ_２−Ｃ_６−アルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２’の定義はＨである。

一実施形態において、Ｒ^４は：（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびハロから選択される。

一実施形態において、ｎは０である。

一実施形態において、Ｒ^５は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１−Ｃ_６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ＝Ｏ）_ａＣ_０−Ｃ_６アルキレン−Ｑ、（ここで、ＱはＨ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、もしくはＯＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８または、Ｒ^６、Ｃ_０−Ｃ_６アルキレンＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、もしくはＯＣ_１−Ｃ_３アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択される１つから３つの置換基で場合により置換される、ＯＣ_０−Ｃ_６アルキレン−ヘテロシクリルである。さらなる実施形態においては、Ｒ^５はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキレンＮＲ^７Ｒ^８である。

本発明に含まれるものは、式Ｉの化合物の遊離形態に加えて、それらの医薬適合性の塩および立体異性体である。ここで例示される特定の化合物の幾つかはアミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は非塩形態にあるアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩は、ここで説明される特定の化合物について例示される塩を含むだけではなく、式Ｉの化合物の遊離形態の典型的な医薬適合性の塩の全てをも含む。説明される特定の塩化合物の遊離形態は、この技術分野において公知の技術を用いて単離することができる。例えば、塩を適切な希塩基水溶液、例えば、希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって遊離形態を再生することができる。これらの遊離形態は特定の物理特性、例えば、極性溶媒中の溶解度においてそれらそれぞれの塩形態と幾らか異なることがあるが、本発明の目的上は酸および塩基塩は他の点ではそれらそれぞれの遊離形態と薬学的に等価である。

本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般には、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによるか、または遊離塩基を化学量論的量もしくは過剰の望ましい塩形成性無機もしくは有機酸と適切な溶媒もしくは様々な溶媒の組合せ中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機もしくは有機塩基との反応によって形成される。

したがって、本発明の化合物の医薬適合性の塩には、塩基性の本発明の化合物を無機もしくは有機酸と反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるものに加えて、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製される酸が含まれる。

本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。一実施形態においては、医薬適合性の塩はアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩から選択される。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グリコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。

上述の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によってより完全に記載される。

本発明の化合物は、生理学的条件下でその化合物における脱プロトン化酸性部分、例えば、カルボキシル基がアニオン性であり得、かつこの電荷が次にプロトン化もしくはアルキル化塩基性部分、例えば、四級窒素原子のカチオン性電荷に対して内部的に離れてバランスを取り得るため、潜在的に内部塩または双性イオンであることも注目される。

化学の記載および下記実施例において用いられる略語は以下のものである：
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸；
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド−塩酸塩；
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＦＡＢ 高速原子衝撃法；
ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル；
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
Ｐｙ ピリジン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。

本発明の化合物は、文献において公知であるか、または実験手順において例示される他の標準操作に加えて、以下のスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。したがって、下記の説明スキームは、列挙される化合物によっても、または説明の目的で用いられるいかなる置換基によっても限定されるものではない。スキームにおいて示される置換基のナンバリングは必ずしも請求の範囲において用いられるものと相関するものではなく、また、しばしば、明瞭にするため、上記式Ｉの定義の下では複数の置換基が許容される化合物に、単一の置換基が結合して示される。

スキーム
スキームＡに示されるように、適切に置換されたピラゾールエステルから出発して２−ブロモメチルピラゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン試薬Ａ−２を合成することができる。次に、臭素を置換するのに様々な適切に置換されたアミンを用いることができ、それにより本発明の化合物Ａ−３が得られ、示されるように、次にそれをさらにＮ−アルキル化することができる。

スキームＢは、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン本発明の化合物Ｂ−６およびＢ−７を調製するための合成経路を示す。

スキームＣに示されるように、ホルムアミドエステルから出発して６位の置換を欠くチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンＣ−５を得ることができる。この中間体Ｃ−５の直接臭素化により多臭素化中間体Ｃ−６が生じる。この６−ブロモ中間体を上述のように反応させてアミン部分を組み込み、次いで水素化によって臭素を除去してスキームＣに示されるように本発明の化合物Ｃ−８を得る。

スキームＤは、アミノ酸Ｄ−１（これは（米国特許第４，３８０，６４１号に記載されるように）２−置換オキサゾールＤ−２に環化する）から出発する本発明のオキザゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン化合物の合成を示す。また、スキームＤは、代わりにアミン中間体Ｄ−８を適切なアルデヒド（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド）で還元的にアルキル化して本発明の化合物Ｄ−９を得ることができることも示す。

スキームＥは、ピロロ［５，４−ｄ］ピリミジノン本発明の化合物Ｅ−７を調製するための合成経路を示す。鍵となるアミノピロールカルボキシレート中間体Ｅ−１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：８４１１１−８４１２（１９９９）に記載される方法に従って調製する。

その代わりに、中間体Ｅ−７を適切なボロン酸とのカップリング反応に処し、スキームＥに示されるように、Ｒ^４置換の本発明の化合物Ｆ−２を得ることができる。

スキームＧは、Ｅ−７中間体からのエステルおよびアミドの合成を示す。

スキームＨは、ピラゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン中間体Ｈ−５を調製するための代替合成経路を示す。

有用性
本発明の化合物は様々な用途において使い道が見出される。当業者によって理解されるように、有糸分裂は様々な方法で変化させることができる：すなわち、有糸分裂経路における構成要素の活性を増加または減少させることによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。換言すると、特定の構成要素の阻害もしくは活性化のいずれかによって平衡を攪乱することにより有糸分裂に影響を及ぼす（例えば、破壊する）ことができる。同様のアプローチを減数分裂の変更に用いることができる。

一実施形態において、本発明の化合物は有糸分裂紡錘体形成を調節し、したがって有糸分裂における細胞サイクル停止を長期化するのに用いられる。「調節」がここで意味するものは、紡錘体形成の増加および減少を含む、有糸分裂紡錘体形成の変更である。「有糸分裂紡錘体形成」がここで意味するものは、有糸分裂キネシンによる微小管の双極性構造への組織化である。「有糸分裂紡錘体機能不全」がここで意味するものは、有糸分裂停止および単極性紡錘体形成である。

本発明の化合物は、有糸分裂キネシンへの結合および／またはその活性の調節に有用である。一実施形態において、有糸分裂キネシンは（米国特許第６，２８４，４８０号、第５欄に記載されるような）有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンは、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性も本発明の化合物によって調節できるものの、ヒトＫＳＰである。この文脈において、調節は、有糸分裂紡錘体極の形成異常、すなわち、スプレーを生じるか、または他の方法で有糸分裂紡錘体の形態学的混乱を生じる、紡錘体極分離の増加または減少のいずれかを意味する。これらの目的上、ＫＳＰの変種および／または断片もＫＳＰの定義のうちに含まれる。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３１３３５：「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅｓ」、１９９９年１０月２７日出願（参照してその全体がここに組み込まれる）を参照のこと。加えて、他の有糸分裂キネシンを本発明の化合物によって阻害することができる。

本発明の化合物は細胞増殖性疾患の治療に用いられる。ここで提供される方法および化合物によって治療することができる疾患状態には、これらに限定されるものではないが、癌（以下でさらに考察される）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、（手術、血管形成術を含むがこれらに限定されるものではない）医学的処置の後に誘導される増殖等が含まれる。ある場合には、細胞が高もしくは低増殖状態（異常状態）にはなく、かつ依然として治療を必要とし得ることは理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」分裂し得るが、増殖の強化が望ましいものであり得る。同様に、上述のように、農場においては、細胞は「正常」状態にあり得るが、作物の成長を直接強化することにより、または作物に悪影響を及ぼす植物もしくは生物の成長を阻害することにより作物を強化するのに増殖の調製が望ましいものであり得る。したがって、一実施形態においては、本発明はこれらの障害または状態のいずれか１つに冒されているか、または近い将来冒される細胞または個体への適用を含む。

ここで提供される化合物、組成物および方法は、固形腫瘍、例えば、皮膚、乳、脳、子宮頸部カルチノーマ、精巣カルチノーマ等を含む癌の治療に有用であるものと特に考えられる。とりわけ、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形種；肺：気管支原性カルチノーマ（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、アデノカルチノーマ）、肺胞（細気管支）カルチノーマ、気管支アデノーマ、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（カルチノーマ、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管アデノカルチノーマ、インシュリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＷＤＨＡ症候群）、小腸（アデノカルチノーマ、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（アデノカルチノーマ、管アデノーマ、絨毛アデノーマ、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（アデノカルチノーマ、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞カルチノーマ、移行細胞カルチノーマ、アデノカルチノーマ）、前立腺（アデノカルチノーマ、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形種、胚性カルチノーマ、テラトカルチノーマ、絨毛癌、肉腫、間質細胞カルチノーマ、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞カルチノーマ）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維組織球種、軟骨肉腫、ユーニング肉腫、悪性リンパ腫（網状組織細胞肉腫）、多発性マイクローマ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｃｌｏｍａ）、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨様骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽細胞腫、乏突起細胞、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜カルチノーマ）、子宮頸部（子宮頸部カルチノーマ、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣カルチノーマ［漿液性嚢胞アデノカルチノーマ、粘液性嚢胞アデノカルチノーマ、未分類カルチノーマ］、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰部（扁平細胞カルチノーマ、上皮内カルチノーマ、アデノカルチノーマ、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞カルチノーマ、扁平細胞カルチノーマ、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、卵管（カルチノーマ）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞カルチノーマ、扁平細胞カルチノーマ、カポジ肉腫、ほくろ、形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫。したがって、「癌性細胞」という用語は、ここで示されるとき、上述の識別される条件のいずれか１つによって冒されている細胞を含む。

本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されるように、ｂｉｍＣキネシン・サブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって抗真菌剤としても有用であり得る。

本発明の化合物は哺乳動物、特にはヒトに、医薬組成物中に単独で、または医薬適合性の担体、賦形剤もしくは希釈剤と組合せて、標準的な医薬実務に従って投与することができる。これらの化合物は経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めて非経口的に投与することができる。

加えて、本発明の化合物はそれらを必要とする哺乳動物に、ゲル押出し機構（ＧＥＭ）装置、例えば、１９９９年７月２０日出願のＵＳＳＮ ６０／１４４，６４３（これは参照してここに組み込まれる）に記載されるものを用いて投与することができる。

ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含有する製品の他に、指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に生じるあらゆる製品を包含することが意図される。

活性成分を含有する医薬組成物は経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。経口用途を目的とする組成物は医薬組成物を製造するためのこの技術分野に公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチ、もしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンもしくはアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、または薬物の不快な味を遮蔽するか、もしくは胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続する作用をもたらすため、公知の技術によってコートされていてもよい。例えば、水溶性食味遮蔽性物質、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、酪酸酢酸セルロースを用いることができる。

経口用途の配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールもしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提示されてもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビトールであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、エチル、もしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色料、１種類以上の香味料、および１種類以上の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームを含有することもできる。

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば、上述のもの、および香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールを添加することによって保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合されている活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上で既述のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色料が存在していてもよい。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。

本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ホスファチド、例えば、ダイズレシチン、並びに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。これらのエマルジョンは甘味料、香味料、保存剤および抗酸化剤を含有することもできる。

シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて配合することができる。そのような配合物は、緩和剤、保存剤、香味料および着色料並びに抗酸化剤を含有することもできる。

これらの医薬組成物は無菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能である許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。

無菌注射用調製品は、活性成分が油相に溶解している無菌注射用水中油マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、まず活性成分をダイズ油およびレシチンの混合液に溶解することができる。次に、その油溶液を水およびグリセロール混合液に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。

注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。その代わりに、その溶液またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度が維持されるような方法で投与することが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するため、連続静脈内送達装置を用いることができる。そのような装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。

これらの医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて配合することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであり得る。加えて、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ−もしくはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸に注射剤の調製における用途が見出される。

式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するため、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。

局所的な使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。（この適用の目的上、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を含む。）
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルおよび送達装置の局所的使用によって鼻内形態で、または当業者に公知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、もちろん、その投与は投与計画を通して間断的であるよりも連続的である。本発明の化合物は、基剤、例えば、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いる座剤として送達することもできる。

本発明による化合物をヒト被験者に投与するとき、１日投与量は、通常、処方する医師によって決定され、その投与量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答に加えて患者の症状の重篤性によって変化する。

例示的な適用の１つにおいては、癌の治療を受けている哺乳動物に適切な量の化合物を投与する。投与は毎日約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇ、一実施形態においては、毎日０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの量で行う。

本発明の化合物は、治療している状態に対するそれらの有用性について選択される他の公知治療薬と共に同時投与することもできる。

例えば、本発明の化合物は公知抗癌剤との組合せで有用である。現在開示されている化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内にある。そのような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、それらの薬剤および関与する癌の特徴に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができる。そのような抗癌剤には以下のものが含まれる：エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線治療と共に同時投与するときに特に有用である。

「エステロゲン受容体調節因子」は、機構に関わらず、受容体へのエステロゲンの結合を妨害するか、または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節因子の例には、これらに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。

「アンドロゲン受容体調節因子」は、機構に関わらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害するか、または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節因子の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが含まれる。

「レチノイド受容体調節因子」は、機構に関わらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害するか、または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節因子の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。

「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能を直接妨害するか、または細胞筋炎（ｃｅｌｌ ｍｙｏｓｉｓ）を阻害もしくは妨害することによって細胞の死を生じるか、または細胞の増殖を阻害する化合物を指し、これにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素賦活性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、代謝拮抗剤；生物学的応答調節因子；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。

細胞毒性剤の例には、これらに限定されるものではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモデュルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ酸、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）が含まれる。

低酸素賦活性化合物の例はチラパザミンである。

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号を参照）およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。

トポイソメラーゼ阻害剤の例の幾つかは、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。

有糸分裂キネシンの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８およびＷＯ０１／９８２７８、並びに係属米国特許出願６０／３３８，７７９（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３４４（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３８３（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３８０（２００１年１２月６日出願）、６０／３３８，３７９（２００１年１２月６日出願）および６０／３４４，４５３（２００１年１１月７日出願）に記載されている。

「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、水素化ナトリウムホステアビン、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキソ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブが含まれる。

モノクローナル抗体標的治療薬の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合する細胞毒性剤または放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。例にはＢｅｘｘａｒが含まれる。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物はこの技術分野において公知のアッセイを用いることによって容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号、第６欄、およびＷＯ８４／０２１３１、３０−３３ページに記載されるか、またはそこで引用されるアッセイを参照のこと。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、ここで用いられる場合、同じ意味を有する。

用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（別名リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれる。これらの、および本発明の方法において用いることができるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，８５−８９ページ（１９９６年２月５日）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ここで用いられる場合、全ての医薬適合性のラクトンおよび開放酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）形態（すなわち、ラクトン環が開環するとき、遊離酸を形成する）に加えてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、したがって、そのような塩、エステル、開放酸およびラクトン形態の使用が本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開放酸形態の図を以下に構造ＩおよびＩＩとして示す。

開放酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤においては、開放酸から塩およびエステル形態を形成することができ、そのような形態の全てがここで用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれる。一実施形態においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、さらなる実施形態においてはシンバスタチンである。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「医薬適合性の塩」という用語は本発明において用いられる化合物の非毒性塩を意味し、これらの塩は、一般には、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製され、特には、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムから形成されるものに加えて、アミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから形成される塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれる。

記載されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されるとき、薬剤形態を放出し、かつその薬物に改善された治療効力を持たせるような方法で開裂することができるプロドラッグとして作用し得る。

「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別名Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅ）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはあらゆる組合せを阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物の例には、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル，４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は以下の公報および特許において見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０６１８２２１号、第０６７５１１２号、第０６０４１８１号、第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。

血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，第３５巻，Ｎｏ．９，１３９４−１４０１ページ（１９９９）を参照のこと。

「血管形成阻害剤」は、機構に関わらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮誘導、線維芽細胞誘導、もしくは血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が含まれ、これにはアスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の他に、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４ページ（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５ページ（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３ページ（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．第２３８巻，６８ページ（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３ページ（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６ページ（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，第１６巻，１０７ページ（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５ページ（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５ページ（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５ページ（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５ページ（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６ページ（１９９９））、ステロイド性抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオスタチンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻，９６３−９６８ページ（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれる。

血管形成を調節もしくは阻害し、かつ本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる他の治療薬には、凝血および繊維素溶解系を調節もしくは阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照）。凝血および繊維素溶解経路を調節もしくは阻害するような薬剤の例には、これらに限定されるものではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン賦活性繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）および６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。

「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイント信号を伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷性薬剤に対して感受性にする化合物を指す。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、７−ヒドロキシすタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって特に例示される。

上述のように、ＮＳＡＩＤとの組合せは強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を指図する。本明細書の目的上、ＮＳＡＥＤは、それが細胞またはミクロソーム・アッセイによる測定で１μＭ以下のＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ_５０を有する場合に強力である。

本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せも包含する。本発明の目的上、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソーム・アッセイによって評価されるＣＯＸ−１のＩＣ_５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ_５０の比による測定で、ＣＯＸ−１を少なくとも１００倍上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を有するものと定義される。そのような化合物には、これらに限定されるものではないが、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５．６３３，２７２号、１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号に開示されるものが含まれ、これらの全ては参照してここに組み込まれる。

本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および

５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；

またはそれらの医薬適合性の塩である。

上述のＣＯＸ−２阻害剤化合物を調製するための一般的かつ具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号に見出され、これらの全ては参照してここに組み込まれる。

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって、本発明において有用である化合物には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：

またはそれらの医薬適合性の塩。

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、したがって、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができる（これらは参照してここに組み込まれる）：１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号、および１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号。

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤であり、したがって、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができる（これらは参照してここに組み込まれる）：１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号、および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号。

血管形成阻害剤の他の例には、これらに限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンジル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド，ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。

上で用いられるように、「インテグリン遮断剤」は、α_ｖβ_３インテグリンへの生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、α_ｖβ_５インテグリンへの生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、α_ｖβ_３インテグリンおよびα_ｖβ_５インテグリンの両者への生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、並びに毛細血管内皮細胞上に発現する特定のインテグリン（１種類もしくは複数種類）の活性と拮抗、阻害もしくは相殺する化合物を指す。この用語は、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンのあらゆる組合せのアンタゴニストをも指す。

チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナミシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン，ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン，ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３，４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。

抗癌化合物以外の化合物との組合せも本発明の方法に包含される。例えば、本発明で請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管形成におけるその関与が文献において報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８； ３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００； ４１：２３０９−２３１７を参照）。より近年、ＰＰＡＲ−γアゴニストはイン・ビトロでのＶＥＧＰに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの両者はマウスにおける網膜新血管形成の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、これらに限定されるものではないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）が含まれる。

本発明の別の実施形態は、癌を治療するための遺伝子治療との組み合わせでの、現在開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝的方策の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，８７６−８８９ページ，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照のこと。遺伝子治療はあらゆる腫瘍抑制遺伝子の送達に用いることができる。そのような遺伝子の例には、これらに限定されるものではないが、組換えウイルス介在遺伝子転移によって送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８ ；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロン・ガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれる。

本発明の化合物は、固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特には、輸送タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダー）が含まれる。

本発明の化合物を制吐剤と共に用いて、本発明の化合物を単独で、または放射線療法と共に用いる結果生じ得る、急性、遅延、遅延相、および予期嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療することができる。嘔吐の予防または治療のため、本発明の化合物を他の制吐剤、特には、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびサチセタロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたは米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６．３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号および第３，７４９，７１２号に開示されるような他のもの、抗ドーパミン作動薬、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと共に用いることができる。本発明の化合物の投与で生じ得る嘔吐の治療または予防のためには、ニューロキノン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤との複合治療が好ましい。

本発明の化合物と一緒になって有用であるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公報第０３６０３９０号、第０３９４９８９号、第０４２８４３４号、第０４２９３６６号、第０４３０７７１号、第０４３６３３４号、第０４４３１３２号、第０４８２５３９号、第０４９８０６９号、第０４９９３１３号、第０５１２９０１号、第０５１２９０２号、第０５１４２７３号、第０５１４２７４号、第０５１４２７５号、第０５１４２７６号、第０５１５６８１号、第０５１７５８９号、第０５２０５５５号、第０５２２８０８号、第０５２８４９５号、第０５３２４５６号、第０５３３２８０号、第０５３６８１７号、第０５４５４７８号、第０５５８１５６号、第０５７７３９４号、第０５８５９１３号、第０５９０１５２号、第０５９９５３８号、第０６１０７９３号、第０６３４４０２号、第０６８６６２９号、第０６９３４８９号、第０６９４５３５号、第０６９９６５５号、第０６９９６７４号、第０７０７００６号、第０７０８１０１号、第０７０９３７５号、第０７０９３７６号、第０７１４８９１号、第０７２３９５９号、第０７３３６３２号、および第０７７６８９３号；ＰＴＣ国際特許公報ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、および９７／２１７０２；英国特許公報第２２６６５２９号、第２２６８９３１号、第２２６９１７０号、第２２６９５９０号、第２２７１７７４号、第２２９２１４４号、第２２９３１６８号、第２２９３１６９号、および第２３０２６８９号に十分に記載されている。そのような化合物の調製は上記特許および刊行物に十分に記載されており、これは参照してここに組み込まれる。

一実施形態において、本発明の化合物と共に用いるのに特に好ましいニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはそれらの医薬適合性の塩から選択され、これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。

本発明の化合物は貧血の治療において有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような貧血治療薬は、例えば、連続赤血球産生受容体賦活剤（例えば、エポエチンアルファ）である。

本発明の化合物は好中球減少症の治療において有用な薬剤と共に投与することもできる。そのような好中球減少治療薬は、例えば、好中球の産生および機能を調節する造血性成長因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムが含まれる。

本発明の化合物は免疫賦活剤、例えば、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎと共に投与することができる。

したがって、本発明の範囲は：
１）エストロゲン受容体調節因子、
２）アンドロゲン受容体調節因子、
３）レチノイド受容体調節因子、
４）細胞毒性剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）固有多剤耐性の阻害剤、
１４）制吐剤、
１５）貧血の治療において有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療において有用な薬剤、および
１７）免疫賦活剤
から選択される第２の化合物と組み合わされている、ここで請求される化合物の使用を包含する。

一実施形態において、第２化合物として用いられる血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮誘導成長因子の阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子の阻害剤、血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節因子はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。

癌の治療方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を放射線療法と組み合わせて、および／または：
１）エストロゲン受容体調節因子、
２）アンドロゲン受容体調節因子、
３）レチノイド受容体調節因子、
４）細胞毒性剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
１３）固有多剤耐性の阻害剤、
１４）制吐剤、
１５）貧血の治療において有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療において有用な薬剤、および
１７）免疫賦活剤
から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法も請求の範囲に含まれる。

並びに、本発明のさらに別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む方法である。

本発明は、さらに、癌を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。

本発明は、癌の治療または予防に有用な医薬組成物であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物および：
１）エストロゲン受容体調節因子、
２）アンドロゲン受容体調節因子、
３）レチノイド受容体調節因子、
４）細胞毒性剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、および
１２）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
から選択される化合物を含有する医薬組成物も含む。

一定用量として配合する場合、そのような組合せ製品は以下に説明される投与量範囲内の本発明の化合物およびその認可された投与量範囲内の他の薬学的に活性の薬剤（１種類もしくは複数種類）を用いる。本発明の化合物は、その代わりに、組合せ配合物が不適切であるとき、公知の医薬適合性の薬剤（１種類もしくは複数種類）と連続的に用いることができる。

本発明の化合物に関する「投与」という用語およびそれらの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグが１種類以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤等）との組合せで提供されるとき、「投与」およびその変形は、各々、その化合物またはそれらのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むものと理解される。

ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含有する製品の他に、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。

「治療上有効な量」という用語は、ここで用いられる場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。

「癌を治療すること」または「癌の治療」という用語は、癌性状態を患う哺乳動物への投与を指し、および癌細胞を殺すことによって癌性状態を緩和する効果だけではなく癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果をも指す。

本発明は、さらに、ＫＳＰに結合する他の化合物をスクリーニングする方法における本発明の化合物の使用を含む。ＫＳＰキネシンに結合する化合物のスクリーニング方法において本発明の化合物を用いるため、ＫＳＰを支持体に結合させ、（有糸分裂剤である）本発明の化合物をそのアッセイに添加する。その代わりに、本発明の化合物を支持体に結合させ、ＫＳＰを添加する。新規結合性薬剤を捜すことができる化合物のクラスには、特異的抗体、化学ライブラリのスクリーニングにおいて特定される非天然結合性薬剤、ペプチド類似体等が含まれる。特に関心のあるものは、ヒト細胞に対する細胞毒性が低い候補薬剤についてのスクリーニングアッセイである。様々なアッセイをこの目的に用いることができ、これには標識イン・ビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能的アッセイ（ホスホリル化アッセイ等）等が含まれる。

有糸分裂剤のＫＳＰへの結合の決定は幾つかの方法で行うことができる。一実施形態においては、有糸分裂剤（本発明の化合物）を、例えば、蛍光性もしくは放射性部分で標識し、結合を直接決定する。例えば、これは、ＫＳＰの全てまたは一部を固体支持体に結合させ、標識化有糸分裂剤（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位元素で置換されている本発明の化合物）を添加し、過剰の試薬を洗い流して、標識の量が固体支持体上に存在するものであるかどうかを決定する。様々な遮断および洗浄工程をこの技術分野において公知である通りに用いることができる。

ここで「標識化」が意味するところは、その化合物が、検出可能な信号をもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグ、または特異的結合性分子等で直接、または間接的に標識されていることである。特異的結合性分子には対、例えば、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよびアンチジゴキシン等が含まれる。これらの特異的結合性メンバーについては、通常、上に概述されるように、公知手順に従い、相補的メンバーを検出に備えた分子で標識する。この標識は直接、または間接的に、検出可能な信号をもたらすことができる。

ある実施形態においては、成分のうちの１つのみを標識する。例えば、キネシンタンパク質を、^１２５Ｉを用いてチロシン位置で、または蛍光体で標識することができる。その代わりに、２つ以上の成分を異なる標識で標識することができる；例えば、タンパク質に対して^１２５Ｉ、および有糸分裂剤に対して蛍光体。

本発明の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合体として用いることもできる。「候補生物活性剤」または「薬物候補」または文法的等価物は、ここで用いられる場合、生物活性について試験しようとするあらゆる分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を述べる。それらは、細胞の増殖表現型、または核酸配列およびタンパク質配列の両者を含む細胞の増殖配列を直接または間接的に変更することができる。別の場合には、細胞の増殖タンパク質の結合および／または活性の変化をスクリーニングする。この種のスクリーニングは微小管の存在下または不在下のいずれでも行うことができる。タンパク質の結合または活性をスクリーニングする場合、実施形態は、特定のタンパク質に、例えば、微小管のようなポリマー構造、およびＡＴＰのようなエネルギー源に、結合することが公知である分子を排除する。ここでのアッセイの実施形態は、ここで「外来性」薬剤と呼ばれる、細胞の増殖タンパク質にその内在性自然状態で結合することのない候補薬剤を含む。別の実施形態においては、外来性薬剤はＫＳＰに対する抗体をさらに排除する。

候補薬剤は、典型的には有機分子、特には１００を上回り、かつ約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小有機化合物であるが、多くの化学クラスが包含され得る。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特には、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、かつ典型的には少なくとも１つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、またはカルボキシル基を含み、一実施形態においては、少なくとも２つの官能性化学基を含む。候補薬剤は、しばしば、１つ以上の上記官能基で置換されている、環状炭素もしくは複素環構造および／または芳香族もしくは多芳香族構造を含む。候補薬剤は、ペプチド、多糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造的類似体またはそれらの組合せを含む生体分子のうちにも見出される。一実施形態において、候補薬剤はペプチドである。

候補薬剤は合成または天然化合物のライブラリを含む様々な源から得られる。例えば、無作為化オリゴヌクレオチドの発現を含む多くの手段を様々な有機化合物および生体分子の無作為および指向性合成に利用可能である。その代わりに、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリが利用可能であるか、または容易に作成される。加えて、天然または合成産生ライブラリおよび化合物は通常の化学的、物理的および生化学的手段によって容易に修飾される。公知の薬理学的薬剤に指向性または無作為化学修飾、例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化を施して構造的類似体を生成させることができる。

競合スクリーニングアッセイは、第１試料においてＫＳＰおよび薬物候補を組み合わせることによって行うことができる。第２試料は有糸分裂剤、ＫＳＰおよび薬物候補を含む。これは微小管の存在下または不在下のいずれでも行うことができる。両試料について薬物候補の結合を決定し、これら２つの試料の間の結合の変化または相違がＫＳＰへの結合およびその活性の潜在的な修飾が可能な薬剤の存在を示す。すなわち、第１試料に対して第２試料における薬物候補の結合が異なる場合、その薬物候補はＫＳＰに結合する能力を有する。

一実施形態においては、競合結合アッセイを用いることによって候補薬剤の結合を決定する。この実施形態においては、競合体はＫＳＰに結合することが公知である結合性部分、例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンド等である。特定の環境下で、候補薬剤と結合性部分との間に競合結合が存在し、結合性部分が候補薬剤を置換し得る。

一実施形態においては、候補薬剤が標識されている。まず、候補薬剤もしくは競合体のいずれか、またはその両者を、存在するのであれば結合を可能にするのに十分な時間、ＫＳＰに添加する。インキュベーションは最適な活性を促進するあらゆる温度、典型的には約４から約４０℃で行うことができる。

インキュベーション期間は最適活性について選択されるが、迅速な高スループット・スクリーニングを促進するように最適化することもできる。典型的には、０．１時間から１時間で十分である。過剰な試薬は、一般には、除去するか、または洗い流す。次に、第２成分を添加し、結合を示すために標識成分の存在または不在を追跡する。

一実施形態においては、まず競合体、次いで候補薬剤を添加する。競合体の置換は、その候補薬剤がＫＳＰに結合し、したがって、ＫＳＰに結合することが可能であり、かつその活性を効果的に調節することが可能であることを示すものである。この実施形態においては、いずれの成分を標識することもできる。したがって、例えば、競合体が標識されている場合、洗浄溶液中の標識の存在が薬剤による置換を示す。その代わりに、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在が置換を示す。

代わりの実施形態においては、候補薬剤を最初に添加してインキュベーションおよび洗浄を行い、次いで競合体を添加する。競合体による結合の不在は、候補薬剤がＫＳＰにより高い親和性で結合することを示し得る。したがって、候補薬剤が標識されている場合、競合体結合の欠如と相まった支持体上の標識の存在は、その候補薬剤がＫＳＰに結合可能であることを示す。

ＫＳＰの結合部位を特定することは有益であり得る。これは様々な方法で行うことができる。一実施形態においては、ひとたびＫＳＰが有糸分裂剤に結合するものと特定されると、ＫＳＰを断片化または修飾し、アッセイを繰り返して結合に必要な成分を特定する。

上述のように候補薬剤をＫＳＰとを組み合わせる工程およびＫＳＰの生物学的活性における変化を決定する工程を含む、ＫＳＰの活性を調節することが可能である候補薬剤のスクリーニングによって調節を試験する。したがって、この実施形態においては、候補薬剤は（これは必要ではない可能性もあるが）ＫＳＰに結合し、かつここで定義されるその生物学的または生化学的活性を変化させなければならない。これらの方法は、上に一般的に概述されるように、細胞周期分布、細胞生存性における変化についての、または有糸分裂紡錘体の存在、形態、活性、分布、もしくは量についての細胞のイン・ビトロスクリーニング法およびイン・ビボスクリーニングの両者を含む。

その代わりに、未変性ＫＳＰには結合するが、修飾ＫＳＰに結合することができない薬物候補の特定に示差スクリーニングを用いることができる。

陽性対照および陰性対照をこれらのアッセイにおいて用いることができる。一実施形態においては、全ての対照および試験試料を少なくとも３回行って統計的に有意の結果を得る。全ての試料のインキュベーションはタンパク質への薬剤の結合に十分な時間である。インキュベーションに続いて、全ての試料を洗浄して非特異的に結合した物質を皆無とし、結合した、一般的には標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射性標識が用いられる場合、試料をシンチレーションカウンタでカウントして結合した化合物の量を決定することができる。

様々な他の試薬をこれらのスクリーニングアッセイに含めることができる。これらには、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、および／または非特異的もしくはバックグランド相互作用を低減するのに用いることができる、塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤のような試薬が含まれる。アッセイの効率を他の方法で改善する試薬、例えば、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤等を用いることもできる。成分の混合物は、要求される結合を提供するあらゆる順番で添加することができる。

本発明のこれらの側面および他の側面はここに含まれる教示から明らかである。

アッセイ
実施例において説明される本発明の化合物は以下に説明されるアッセイによって試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは文献において公知であり、当業者が容易に実施することができる（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／３０７６８、２００１年５月３日、第１８−２２頁を参照）。
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼ・イン・ビトロ・アッセイ
ヒトポリヒスチジン・タグ付加ＫＳＰモーター・ドメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローン化および発現
ヒトＫＳＰモーター・ドメイン構築体の発現のためのプラスミドを、ＰＣＲにより、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築体（Ｂｌａｎｇｙら，Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．８３，ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）をテンプレートとして用いてクローン化した。Ｎ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列番号１）およびＣ−末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列番号２）を用いてモーター・ドメインおよびネック・リンカー領域を増幅した。それらのＰＣＲ産生物をＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産生物にライゲートして、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）にトランスフォームした。

細胞を３７℃で０．５のＯＤ_６００まで成長させた。培養物を室温に冷却した後、１００μＭ ＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞をペレット化し、氷冷ＰＢＳで１回洗浄した。ペレットを瞬時凍結し、−８０℃で保存した。

タンパク質の精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解バッファ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））に再懸濁させた。細胞懸濁液を１ｍｇ／ｍｌリゾチームおよび５ｍＭβ−メルカプトエタノールと共に氷上で１０分間インキュベートした後、超音波処理した（３×３０秒）。引き続く全ての手順は４℃で行った。溶解物を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、バッファＡ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）中のＳＰセファロース・カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍｌカートリッジ）にかけ、バッファＡ中の０から７５０ｍＭ ＫＣｌ勾配で溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と共に１時間インキュベートした。樹脂をバッファＢ（溶解バッファからＰＭＳＰおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを差し引いたもの）で３回洗浄した後、３回の１５分インキュベートおよびバッファＢでの洗浄を行った。最後に、樹脂をインキュベートしてバッファＣ（ｐＨ６．０であることを除いてバッファＢと同じ）で１５分間、３回洗浄し、カラムに注ぎ入れた。ＫＳＰを溶出バッファ（１５０ｍＭ ＫＣｌおよび２５０ｍＭイミダゾールを除いてバッファＢと同一）で溶出した。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中１０％として−８０℃で保存した。

ウシ脳から単離されたチューブリンから微小管を調製する。精製された１ｍｇ／ｍｌのチューブリン（＞９７％ ＭＡＰ非含有）を、３７℃、ＢＲＢ８０バッファ（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ６．８）中の１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＧＴＰの存在下で重合させる。生じる微小管を超遠心および上清の除去によって非重合チューブリンから単離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌアンピシリン、および５μｇ／ｍｌクロラムフェニコールに穏やかに再懸濁させる。

キネシン・モーター・ドメインを微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１ ＭｇＣｌ_２：Ｎａ−ＡＴＰ）、および化合物と共に２３℃で、８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および５０ｍＭ ＫＣｌを含有するバッファ中でインキュベートする。８０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終バッファ組成物で２倍から１０倍希釈することによりこの反応を終了させる。ＡＴＰ加水分解反応からの遊離リン酸塩を、キナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウム・アッセイにより、２：１比のクエンチＡ：クエンチＢを含有する１５０μｌのクエンチＣを添加することによって測定する。クエンチＡは０．１ｍｇ／ｍｌキナルジンレッドおよび０．１４％ポリビニルアルコールを含有する；クエンチＢは１．１５Ｍ硫酸中に１２．３ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物を含有する。この反応物を２３℃で１０分間インキュベートし、ホスホ−モリブデン酸塩複合体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。

本発明の化合物を上記アッセイにおいて試験し、ＩＣ_５０を決定することができる。
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、２４、４８、および７２時間の過程にわたる対数増殖を可能にする密度で９６ウェル組織培養皿に入れ、一晩接着させる。翌日、化合物を１０ポイント、１／２ｌｏｇ滴定で全てのプレートに添加する。各々の滴定系列を３回行い、アッセイを通して０．１％の一定ＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯ単独の対照も含まれる。各々の化合物希釈系列は血清を含まない培地中で作製する。このアッセイにおける血清の最終濃度は培地２００μＬ容積中に５％である。２０マイクロリットルのＡｌａｍａｒ ｂｌｕｅ染色試薬を滴定プレート上の各試料および対照ウェルに薬物添加の２４、４８、または７２時間後に添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅの蛍光を６時間から１２時間後に、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ ＩＩプレートリーダーで、５３０−５６０ナノメートル波長励起、５９０ナノメートル発光を用いて分析する。

化合物濃度をｘ軸に、各滴定点についての細胞成長の平均阻害パーセントをｙ軸にプロットすることによって細胞毒性ＥＣ_５０を求める。ビヒクル単独で処理されている対照ウェルにおける細胞成長をこのアッセイの１００％成長と定義し、化合物で処理した細胞の成長をこの値と比較する。細胞毒性パーセント値の算出および記号論理学的４パラメータ・カーブフィッテイングを用いる変曲点の算出に社内独自のソフトウェアを用いる。細胞毒性パーセントは以下のように定義される：
細胞毒性％：（蛍光_対照）−（蛍光_試料）×１００×（蛍光_対照）^−１
変曲点が細胞毒性ＥＣ_５０として報告される。
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
細胞の処理集団におけるＤＮＡ含量を測定することにより、ＦＡＣＳ分析を、有糸分裂において細胞を停止させ、かつアポトーシスを誘導する化合物の能力の評価に用いる。細胞を６ｃｍ^２組織培養皿当たり１．４×１０^６細胞の濃度で播種し、一晩接着させる。次に、細胞をビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物の滴定系列で８時間から１６時間処理する。処理の後、細胞を指示された時間にトリプシン処理によって収穫し、遠心によってペレット化する。細胞ペレットをＰＢＳですすぎ、７０％エタノールで固定して４℃で一晩以上保存する。

ＦＡＣＳ分析のため、少なくとも５００，０００個の固定化細胞をペレット化し、吸引によって７０％エタノールを除去する。次に、細胞をＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と共に４℃で３０分間インキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを用いて分析する。（１０，０００細胞からの）データをＭｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリング・ソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｃ．）を用いて分析する。

化合物濃度をｘ軸に、（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される）各々の滴定点についての細胞周期のＧ２／Ｍ相における細胞のパーセンテージをｙ軸にプロットすることによって有糸分裂停止のＥＣ_５０を求める。データ分析は、記号論理学的４パラメータ・カーブフィッテイングを用いる変曲点の算出にＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを用いて行う。この変曲点が有糸分裂停止のＥＣ_５０として報告される。同様の方法を用いてアポトーシスの化合物ＥＣ_５０を決定する。ここで、（ヨウ化プロピジウム蛍光によって決定される）各々の滴定点でのアポトーシス細胞のパーセンテージをｙ軸にプロットし、同様の分析を上に説明されたように行う。
ＶＩ．単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡法
ＤＮＡ、チューブリン、およびペリセントリンを免疫蛍光染色するための方法は、本質的にＫａｐｏｏｒら（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８に記載されている通りである。細胞培養研究のため、細胞を組織培養処理ガラスチャンバスライドに塗布し、一晩接着させる。次に、細胞を関心化合物と共に４時間から１６時間インキュベートする。インキュベーションが完了した後、培地および薬物を吸引し、チャンバおよびガスケットをガラススライドから取り外す。続いて、参照プロトコルに従い、細胞を透過処理し、固定化し、洗浄し、および非特異的抗体結合についてブロックする。パラフィン埋め込み腫瘍切片をキシレンで脱パラフィン化し、エタノール系列を通して再水和した後、ブロックする。スライドを一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チューブリン抗体、１：５００に希釈したＳｉｇｍａ製のクローンＤＭ１Ａ；１：２０００に希釈した、Ｃｏｖａｎｃｅ製のウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体）中、４℃で一晩インキュベートする。洗浄後、スライドを１５μｇ／ｍｌに希釈した結合二次抗体（チューブリンに対してＦＴＴＣ結合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対してＴｅｘａｓ ｒｅｄ結合ロバ抗ウサギＩｇＧ）と共に室温で１時間インキュベートする。次に、スライドを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で対比染色してＤＮＡを可視化する。免疫染色された試料を、Ｎｉｋｏｎ ｅｐｉｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ顕微鏡に装着した１００×油浸対物レンズで、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈコンピュータ画像解析および画像処理ソフトウェアを用いて画像形成する。

提示される実施例は本発明のさらなる理解を補助しようとするものである。用いられる材料、種および条件は本発明を例証しようとするものであり、それらの合理的な範囲を限定しようとするものではない。

６−ベンジル−５−プロピル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−１）
５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｇｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚ ａｎｄ Ｊａｎｕｓｚｃｚｙｋ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８５，４１，５９８９−５９９４の方法によって調製、１当量）、オルト酪酸トリメチル（２当量）および酢酸（０．１当量）の混合物を９０℃で３時間加熱する。過剰のオルト酪酸トリメチルを蒸留によって除去する。その残滓をエタノール（２５ｍＬ）中のベンジルアミン（４．２ｇ、４０ミリモル、２当量）の溶液に添加し、生じる溶液を還流温度で１８時間加熱した後、冷却および濃縮する。その残滓をＥｔＯＡｃと共に粉砕し、６−ベンジル−５−プロピル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−１）を得る。

６−ベンジル−２−ブロモ−５−（１−ブロモプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−２）
酢酸中の６−ベンジル−５−プロピル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−１、１当量）、酢酸カリウム（６当量）および臭素（６当量）の溶液を１００℃で３時間加熱する。その反応物を濃縮し、残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出することで６−ベンジル−２−ブロモ−５−（１−ブロモプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−２）を得る。

６−ベンジル−２−ブロモ−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−３）
エタノール中の６−ベンジル−２−ブロモ−５−（１−ブロモプロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−２、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３当量）の溶液を還流温度で１８時間加熱する。その反応混合物を濃縮し、残滓をＥｔＯＡｃおよび食塩水に分配する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して６−ベンジル−２−ブロモ−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−３）を得る。

６−ベンジル−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−４）
エタノール中の６−ベンジル−２−ブロモ−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ｝プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−３、１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を１気圧で３時間水素化する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して６−ベンジル−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−４）を得る。

Ｎ−［１−（６−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１−５）
ジクロロメタン中の塩化４−ブロモベンジル（１当量）の溶液をジクロロメタン中の６−ベンジル−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−４、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量）の溶液に添加し、生じる混合物を周囲条件下で１時間攪拌する。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮する。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＮＨ_３−ＥｔＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出することでＮ−［１−（６−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１−５）を得る。

６−ベンジル−５−（１−｛（４−ブロモベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２−１）
メタノール中の６−ベンジル−５−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−４、１当量）および４−ブロモベンズアルデヒド（２当量）の溶液をテトラヒドロフラン（１Ｍ、２当量）中の水素化シアノホウ素ナトリウムの溶液で処理する。酢酸を添加して６−７のｐＨを得、その反応物を６０℃で１８時間暖める。１８、４２および６６時間後に、酢酸でｐＨを６−７に維持しながら、さらに２当量の４−ブロモベンズアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを添加する。６０℃で９０時間暖めた後、反応物を濃縮し、その残滓をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮する。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＥｔＯＡｃから５％ＮＨ_３−ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡＣで溶出することで６−ベンジル−５−（１−｛（４−ブロモベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２−１）を得る。

以下に示される本発明の化合物は上記合成方法によって調製することができるが、上述の例において用いられる対応試薬の代わりに適切なアミン、酸塩化物およびフェニルアルデヒドを用いる。

以下に示される本発明の化合物は上記合成方法によって調製することができるが、上述の例において用いられるＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに適切な環状アミンを用いる。

配列表

Claims (6)

1. 式ＩＩＩ：
   

   

   ［ここで、
   ａは０または１であり；
   ｂは０または１であり；
   ｍは０、１または２であり；
   ｎは０〜２であり；
   ｕは２、３、４または５であり；
   Ｒ^１は：
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ５）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ６）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ７）Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、
   ８）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
   ９）ヘテロシクリル、
   から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   Ｒ^２およびＲ^２’は独立に：
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ＣＯ_２Ｈ、
   ７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   １０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
   １１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；または
   Ｒ^２およびＲ^２’は結合して−（ＣＨ_２）_ｕ−を形成し、ここで炭素原子のうちの１個はＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、−ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ^ｂ）−から選択される部分で置換され、且つＲ^２およびＲ^２’が結合するときに形成される環はＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^３およびＲ^３’は独立に：
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ＣＯ_２Ｈ、
   ７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   １０）ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、および
   １１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   またはＲ^３およびＲ^３’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
   

   

   を形成し、該環は５〜１２員窒素含有複素環であり、１〜６個のＲ^５基で場合により置換され、且つＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を該複素環内に場合により組み込み；
   Ｒ^４は独立に：
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ５）ＣＯ_２Ｈ、
   ６）ハロ、
   ７）ＯＨ、
   ８）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、
   １０）ＣＮ、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   １３）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
   １４）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   Ｒ^５は：
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）ＣＯ_２Ｈ、
   ７）ハロ、
   ８）ＣＮ、
   ９）ＯＨ、
   １０）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   １１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １２）オキソ、
   １３）ＣＨＯ、
   １４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または
   １５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   Ｒ^６は：
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０または１である）、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
   ３）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ａ（ここで、ｍは０、１または２である）、
   ４）オキソ、
   ５）ＯＨ、
   ６）ハロ、
   ７）ＣＮ、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １３）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １５）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １７）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
   １８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^７およびＲ^８は独立に：
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、
   から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され、または
   Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と共に、各環に５〜７員を有し、且つ、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ^６から選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
   Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
   Ｒ^ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである］
   の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
2. ａが０または１であり；
   ｂが０または１であり；
   ｍが０、１または２であり；
   ｎが０〜２であり；
   Ｒ^１が：
   １）Ｈ、
   ２）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）アリール、
   ４）Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル、
   ５）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
   ６）ヘテロシクリル、
   から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^２およびＲ^２’が独立に：
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ４）ＣＯ_２Ｈ、
   ５）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ６）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、および
   ７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^３およびＲ^３’が独立に：
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ６）ＣＯ_２Ｈ、
   ７）Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ８）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   １０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
   １１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   またはＲ^３およびＲ^３’が、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
   

   

   を形成し、該環は５〜１２員窒素含有複素環であり、１〜６個のＲ^５基で場合により置換され、且つＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を該複素環内に場合により組み込み；
   Ｒ^４が独立に：
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）ＣＯ_２Ｈ、
   ４）ハロ、
   ５）ＯＨ、
   ６）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   ７）（Ｃ＝Ｏ）_ａＮＲ^７Ｒ^８、
   ８）ＣＮ、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   １０）ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、および
   １１）ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ^５から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^５が：
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、
   ３）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ４）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、
   ６）ＣＯ_２Ｈ、
   ７）ハロ、
   ８）ＣＮ、
   ９）ＯＨ、
   １０）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、
   １１）Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^７Ｒ^８、
   １２）オキソ、
   １３）ＣＨＯ、
   １４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ^７Ｒ^８、または
   １５）（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^６が：
   １）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０または１である）、
   ２）Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、
   ３）オキソ、
   ４）ＯＨ、
   ５）ハロ、
   ６）ＣＮ、
   ７）（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、
   ８）（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、
   ９）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、
   １０）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、
   １１）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、
   １２）（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   １３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   １４）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
   １５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
   １６）（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、および
   １７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、
   から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３つまでの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^７およびＲ^８が独立に：
   １）Ｈ、
   ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ３）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、
   ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂヘテロシクリル、
   ６）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
   ７）アリール、
   ８）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、
   ９）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、
   １０）ヘテロシクリル、
   １１）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
   １２）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および
   １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２、
   から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され、または
   Ｒ^７およびＲ^８が、それらが結合する窒素と共に、各環に５〜７員を有し、且つ、窒素に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はＲ^６から選択される１、２もしくは３つの置換基で場合により置換され；
   Ｒ^ａが（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；並びに
   Ｒ^ｂがＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである、請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
3. Ｒ^１がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールおよびベンジルから選択される、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
4. Ｒ^１がＲ^５から選択される１〜３つの置換基で場合により置換されるベンジルであり、Ｒ^２がＣ_２−Ｃ_６−アルキルであり、且つＲ^３がＨである、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
5. Ｎ−［１−（６−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
   ６−ベンジル−５−（１−｛（４−ブロモベンジル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
   から選択される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
6. 以下から選択される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。