JP4467979B2 - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents
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Description
YはCHおよびNから選択され;
WはCH、SおよびOから選択され;
破線は、WがCHであるならばWおよびYの間の二重結合を表し、またはWがSもしくはOであるならば5位および6位の間の二重結合を表し;
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1、または2であり;
nは0から2であり;
uは2、3、4または5であり;
R1は:
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、および
9)ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R2およびR2’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;または
R2およびR2’は結合して−(CH2)u−を形成し、ここで炭素原子のうちの1個はO、S(O)m、−NC(O)−、および−N(Rb)−から選択される部分で置換され、かつR2およびR2’が結合するときに形成される環はR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R3およびR3’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
またはR3およびR3’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
R4は独立に:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
4)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
5)CO2H、
6)ハロ、
7)OH、
8)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
9)(C=O)aNR7R8、
10)CN、
11)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
12)(C=O)aObヘテロシクリル、
13)SO2NR7R8、および
14)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR7R8、
12)オキソ、
13)CHO、
14)(N=O)R7R8、または
15)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R6は:
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル(ここで、rおよびsは独立に0または1である)、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1、または2である)、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、およびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R7およびR8は独立に:
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、または
R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に、各環に5−7員を有し、かつ、窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
Raは(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;並びに
RbはH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。
ここで:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1、または2であり;
nは0から2であり;
R1は:
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C1−C6アラルキル、
5)C3−C8シクロアルキル、および
6)ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R2およびR2’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)CO2H、
5)C1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、および
7)(C=O)aObヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R3およびR3’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
またはR3およびR3’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
R4は独立に:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
7)(C=O)aNR7R8、
8)CN、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R5は:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR7R8、
12)オキソ、
13)CHO、
14)(N=O)R7R8、または
15)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R6は:
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル(ここで、rおよびsは独立に0または1である)、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
17)C(O)N(Rb)2、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、およびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R7およびR8は独立に:
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され、または
R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に、各環に5−7員を有し、かつ、窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
Raは(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;並びに
RbはH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。
R3が:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C1−C6ペルフルオロアルキル、
4)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)SO2NR7R8、および
7)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;並びに
R3’が:
1)C1−C10アルキル、
2)アリール、
3)C3−C8シクロアルキル、
から選択され、該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは:(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、(C=O)aObヘテロシクリルから選択される1もしくは2つの置換基で場合により置換され、ここでヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニルおよびモルホリニル、ハロ、OH、Oa(C=O)bNR7R8から選択される、
すぐ上で説明される式IIの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
ここで:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1、または2であり;
nは0から2であり;
R1は:
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C1−C6アラルキル、
5)C3−C8シクロアルキル、および
6)ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R2およびR2’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)CO2H、
5)C1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、および
7)(C=O)aObヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R3およびR3’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
またはR3およびR3’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
R4は独立に:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
7)(C=O)aNR7R8、
8)CN、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R5は:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR7R8、
12)オキソ、
13)CHO、
14)(N=O)R7R8、または
15)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R6は:
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル(ここで、rおよびsは独立に0または1である)、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
17)C(O)N(Rb)2、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、およびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R7およびR8は独立に:
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され、または
R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に、各環に5−7員を有し、かつ、窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
Raは(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;並びに
RbはH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。
R3が:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C1−C6ペルフルオロアルキル、
4)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)SO2NR7R8、および
7)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;並びに
R3’が:
1)C1−C10アルキル、
2)アリール、
3)C3−C8シクロアルキル、
から選択され、該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは:(C=O)aObC1−C10アルキル、(C=O)aObアリール、(C=O)aObヘテロシクリルから選択される1もしくは2つの置換基で場合により置換され、ここでヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニルおよびモルホリニル、ハロ、OH、Oa(C=O)bNR7R8から選択される、
すぐ上で説明される式IIIの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
N−[1−(6−ベンジル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)プロピル]−4−ブロモ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド
6−ベンジル−5−(1−{(4−ブロモベンジル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン
並びにそれらの医薬適合性の塩および光学異性体。
Ac2O 無水酢酸;
Boc t−ブトキシカルボニル;
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DMF ジメチルホルムアミド;
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド−塩酸塩;
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
Et3N トリエチルアミン;
EtOAc 酢酸エチル;
FAB 高速原子衝撃法;
HOOBT 3−ヒドロキシ−1,2,2−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
HPLC 高速液体クロマトグラフィー;
MCPBA m−クロロペルオキシ安息香酸;
MsCl 塩化メタンスルホニル;
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
Py ピリジン;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン。
スキームAに示されるように、適切に置換されたピラゾールエステルから出発して2−ブロモメチルピラゾロ[4,5−d]ピリミジン試薬A−2を合成することができる。次に、臭素を置換するのに様々な適切に置換されたアミンを用いることができ、それにより本発明の化合物A−3が得られ、示されるように、次にそれをさらにN−アルキル化することができる。
本発明の化合物は様々な用途において使い道が見出される。当業者によって理解されるように、有糸分裂は様々な方法で変化させることができる:すなわち、有糸分裂経路における構成要素の活性を増加または減少させることによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。換言すると、特定の構成要素の阻害もしくは活性化のいずれかによって平衡を攪乱することにより有糸分裂に影響を及ぼす(例えば、破壊する)ことができる。同様のアプローチを減数分裂の変更に用いることができる。
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルおよび送達装置の局所的使用によって鼻内形態で、または当業者に公知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、もちろん、その投与は投与計画を通して間断的であるよりも連続的である。本発明の化合物は、基剤、例えば、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いる座剤として送達することもできる。
3−フェニル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−(5H)−フラノン;および
1)エストロゲン受容体調節因子、
2)アンドロゲン受容体調節因子、
3)レチノイド受容体調節因子、
4)細胞毒性剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、
10)血管形成阻害剤、
11)PPAR−γアゴニスト、
12)PPAR−δアゴニスト、
13)固有多剤耐性の阻害剤、
14)制吐剤、
15)貧血の治療において有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療において有用な薬剤、および
17)免疫賦活剤
から選択される第2の化合物と組み合わされている、ここで請求される化合物の使用を包含する。
1)エストロゲン受容体調節因子、
2)アンドロゲン受容体調節因子、
3)レチノイド受容体調節因子、
4)細胞毒性剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、
10)血管形成阻害剤、
11)PPAR−γアゴニスト、
12)PPAR−δアゴニスト、
13)固有多剤耐性の阻害剤、
14)制吐剤、
15)貧血の治療において有用な薬剤、
16)好中球減少症の治療において有用な薬剤、および
17)免疫賦活剤
から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法も請求の範囲に含まれる。
1)エストロゲン受容体調節因子、
2)アンドロゲン受容体調節因子、
3)レチノイド受容体調節因子、
4)細胞毒性剤、
5)抗増殖剤、
6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
8)HIVプロテアーゼ阻害剤、
9)逆転写酵素阻害剤、
10)血管形成阻害剤、
11)PPAR−γアゴニスト、および
12)PPAR−δアゴニスト、
から選択される化合物を含有する医薬組成物も含む。
実施例において説明される本発明の化合物は以下に説明されるアッセイによって試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは文献において公知であり、当業者が容易に実施することができる(例えば、PCT公報WO01/30768、2001年5月3日、第18−22頁を参照)。
I.キネシンATPアーゼ・イン・ビトロ・アッセイ
ヒトポリヒスチジン・タグ付加KSPモーター・ドメイン(KSP(367H))のクローン化および発現
ヒトKSPモーター・ドメイン構築体の発現のためのプラスミドを、PCRにより、pBluescript完全長ヒトKSP構築体(Blangyら,Cell,vol.83,pp1159−1169,1995)をテンプレートとして用いてクローン化した。N−末端プライマー5’−GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(配列番号1)およびC−末端プライマー5’−GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(配列番号2)を用いてモーター・ドメインおよびネック・リンカー領域を増幅した。それらのPCR産生物をAseIおよびXhoIで消化し、pRSETa(Invitrogen)のNdeI/XhoI消化産生物にライゲートして、大腸菌(E.coli)BL21(DE3)にトランスフォームした。
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解バッファ(50mM K−HEPES、pH8.0、250mM KCl、0.1%Tween、10mMイミダゾール、0.5mM Mg−ATP、1mM PMSF、2mMベンズイミジン、1×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche))に再懸濁させた。細胞懸濁液を1mg/mlリゾチームおよび5mMβ−メルカプトエタノールと共に氷上で10分間インキュベートした後、超音波処理した(3×30秒)。引き続く全ての手順は4℃で行った。溶解物を40,000×gで40分間遠心した。上清を希釈し、バッファA(50mM K−HEPES、pH6.8、1mM MgCl2、1mM EGTA、10μM Mg−ATP、1mM DTT)中のSPセファロース・カラム(Pharmacia、5mlカートリッジ)にかけ、バッファA中の0から750mM KCl勾配で溶出した。KSPを含有する画分をプールし、Ni−NTA樹脂(Qiagen)と共に1時間インキュベートした。樹脂をバッファB(溶解バッファからPMSPおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを差し引いたもの)で3回洗浄した後、3回の15分インキュベートおよびバッファBでの洗浄を行った。最後に、樹脂をインキュベートしてバッファC(pH6.0であることを除いてバッファBと同じ)で15分間、3回洗浄し、カラムに注ぎ入れた。KSPを溶出バッファ(150mM KClおよび250mMイミダゾールを除いてバッファBと同一)で溶出した。KSP含有画分をプールし、スクロース中10%として−80℃で保存した。
II.細胞増殖アッセイ
細胞を、24、48、および72時間の過程にわたる対数増殖を可能にする密度で96ウェル組織培養皿に入れ、一晩接着させる。翌日、化合物を10ポイント、1/2log滴定で全てのプレートに添加する。各々の滴定系列を3回行い、アッセイを通して0.1%の一定DMSO濃度を維持する。0.1%DMSO単独の対照も含まれる。各々の化合物希釈系列は血清を含まない培地中で作製する。このアッセイにおける血清の最終濃度は培地200μL容積中に5%である。20マイクロリットルのAlamar blue染色試薬を滴定プレート上の各試料および対照ウェルに薬物添加の24、48、または72時間後に添加し、37℃でのインキュベーションに戻す。Alamar blueの蛍光を6時間から12時間後に、CytoFluor IIプレートリーダーで、530−560ナノメートル波長励起、590ナノメートル発光を用いて分析する。
細胞毒性%:(蛍光対照)−(蛍光試料)×100×(蛍光対照)−1
変曲点が細胞毒性EC50として報告される。
III.FACSによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
細胞の処理集団におけるDNA含量を測定することにより、FACS分析を、有糸分裂において細胞を停止させ、かつアポトーシスを誘導する化合物の能力の評価に用いる。細胞を6cm2組織培養皿当たり1.4×106細胞の濃度で播種し、一晩接着させる。次に、細胞をビヒクル(0.1%DMSO)または化合物の滴定系列で8時間から16時間処理する。処理の後、細胞を指示された時間にトリプシン処理によって収穫し、遠心によってペレット化する。細胞ペレットをPBSですすぎ、70%エタノールで固定して4℃で一晩以上保存する。
VI.単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡法
DNA、チューブリン、およびペリセントリンを免疫蛍光染色するための方法は、本質的にKapoorら(2000)J.Cell Biol.150:975−988に記載されている通りである。細胞培養研究のため、細胞を組織培養処理ガラスチャンバスライドに塗布し、一晩接着させる。次に、細胞を関心化合物と共に4時間から16時間インキュベートする。インキュベーションが完了した後、培地および薬物を吸引し、チャンバおよびガスケットをガラススライドから取り外す。続いて、参照プロトコルに従い、細胞を透過処理し、固定化し、洗浄し、および非特異的抗体結合についてブロックする。パラフィン埋め込み腫瘍切片をキシレンで脱パラフィン化し、エタノール系列を通して再水和した後、ブロックする。スライドを一次抗体(マウスモノクローナル抗α−チューブリン抗体、1:500に希釈したSigma製のクローンDM1A;1:2000に希釈した、Covance製のウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体)中、4℃で一晩インキュベートする。洗浄後、スライドを15μg/mlに希釈した結合二次抗体(チューブリンに対してFTTC結合ロバ抗マウスIgG;ペリセントリンに対してTexas red結合ロバ抗ウサギIgG)と共に室温で1時間インキュベートする。次に、スライドを洗浄し、Hoechst 33342で対比染色してDNAを可視化する。免疫染色された試料を、Nikon epifluorescence顕微鏡に装着した100×油浸対物レンズで、Metamorphコンピュータ画像解析および画像処理ソフトウェアを用いて画像形成する。
5−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル(Golankiewicz and Januszczyk Tetrahedron 1985,41,5989−5994の方法によって調製、1当量)、オルト酪酸トリメチル(2当量)および酢酸(0.1当量)の混合物を90℃で3時間加熱する。過剰のオルト酪酸トリメチルを蒸留によって除去する。その残滓をエタノール(25mL)中のベンジルアミン(4.2g、40ミリモル、2当量)の溶液に添加し、生じる溶液を還流温度で18時間加熱した後、冷却および濃縮する。その残滓をEtOAcと共に粉砕し、6−ベンジル−5−プロピル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−1)を得る。
酢酸中の6−ベンジル−5−プロピル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−1、1当量)、酢酸カリウム(6当量)および臭素(6当量)の溶液を100℃で3時間加熱する。その反応物を濃縮し、残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ヘキサン/EtOAcで溶出することで6−ベンジル−2−ブロモ−5−(1−ブロモプロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−2)を得る。
エタノール中の6−ベンジル−2−ブロモ−5−(1−ブロモプロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−2、1当量)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(3当量)の溶液を還流温度で18時間加熱する。その反応混合物を濃縮し、残滓をEtOAcおよび食塩水に分配する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して6−ベンジル−2−ブロモ−5−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アミノ}プロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−3)を得る。
エタノール中の6−ベンジル−2−ブロモ−5−(1−{[2−(ジメチルアミノ)−エチル]アミノ}プロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−3、1当量)および10%Pd/Cの混合物を1気圧で3時間水素化する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して6−ベンジル−5−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−4)を得る。
ジクロロメタン中の塩化4−ブロモベンジル(1当量)の溶液をジクロロメタン中の6−ベンジル−5−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−プロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−4、1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1当量)の溶液に添加し、生じる混合物を周囲条件下で1時間攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮する。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。CH2Cl2から5%NH3−EtOH/CH2Cl2で溶出することでN−[1−(6−ベンジル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)プロピル]−4−ブロモ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド(1−5)を得る。
メタノール中の6−ベンジル−5−(1−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−プロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(1−4、1当量)および4−ブロモベンズアルデヒド(2当量)の溶液をテトラヒドロフラン(1M、2当量)中の水素化シアノホウ素ナトリウムの溶液で処理する。酢酸を添加して6−7のpHを得、その反応物を60℃で18時間暖める。18、42および66時間後に、酢酸でpHを6−7に維持しながら、さらに2当量の4−ブロモベンズアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを添加する。60℃で90時間暖めた後、反応物を濃縮し、その残滓をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮する。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。EtOAcから5%NH3−EtOH/EtOACで溶出することで6−ベンジル−5−(1−{(4−ブロモベンジル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン(2−1)を得る。
Claims (6)
- 式III:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
mは0、1または2であり;
nは0〜2であり;
uは2、3、4または5であり;
R1は:
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)C1−C6ペルフルオロアルキル、
7)C1−C6アラルキル、
8)C3−C8シクロアルキル、および
9)ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R2およびR2’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;または
R2およびR2’は結合して−(CH2)u−を形成し、ここで炭素原子のうちの1個はO、S(O)m、−NC(O)−、および−N(Rb)−から選択される部分で置換され、且つR2およびR2’が結合するときに形成される環はR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R3およびR3’は独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
またはR3およびR3’は、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
R4は独立に:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
4)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
5)CO2H、
6)ハロ、
7)OH、
8)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
9)(C=O)aNR7R8、
10)CN、
11)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
12)(C=O)aObヘテロシクリル、
13)SO2NR7R8、および
14)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR7R8、
12)オキソ、
13)CHO、
14)(N=O)R7R8、または
15)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R6は:
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル(ここで、rおよびsは独立に0または1である)、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa(ここで、mは0、1または2である)、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、およびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R7およびR8は独立に:
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、または
R7およびR8は、それらが結合する窒素と共に、各環に5〜7員を有し、且つ、窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はR6から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
Raは(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;並びに
RbはH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである]
の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - aが0または1であり;
bが0または1であり;
mが0、1または2であり;
nが0〜2であり;
R1が:
1)H、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C1−C6アラルキル、
5)C3−C8シクロアルキル、および
6)ヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R2およびR2’が独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)CO2H、
5)C1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、および
7)(C=O)aObヘテロシクリル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R3およびR3’が独立に:
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
5)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
6)CO2H、
7)C1−C6ペルフルオロアルキル、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
またはR3およびR3’が、それらが結合する窒素原子と共に、結合して環
R4が独立に:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)CO2H、
4)ハロ、
5)OH、
6)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
7)(C=O)aNR7R8、
8)CN、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR7R8、および
11)SO2C1−C10アルキル、
から選択され、該アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはR5から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R5が:
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR7R8、
12)オキソ、
13)CHO、
14)(N=O)R7R8、または
15)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
であり、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
R6が:
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル(ここで、rおよびsは独立に0または1である)、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル(ここで、rは0または1である)、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
17)C(O)N(Rb)2、
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、およびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R7およびR8が独立に:
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2、
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され、または
R7およびR8が、それらが結合する窒素と共に、各環に5〜7員を有し、且つ、窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を場合により含む単環式もしくは二環式複素環を形成することができ、該単環式もしくは二環式複素環はR6から選択される1、2もしくは3つの置換基で場合により置換され;
Raが(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;並びに
RbがH、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである、請求項1に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。 - R1がH、(C1−C6)アルキル、アリールおよびベンジルから選択される、請求項2に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
- R1がR5から選択される1〜3つの置換基で場合により置換されるベンジルであり、R2がC2−C6−アルキルであり、且つR3がHである、請求項2に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
- N−[1−(6−ベンジル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)プロピル]−4−ブロモ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド、
6−ベンジル−5−(1−{(4−ブロモベンジル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}プロピル)−[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン
から選択される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
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