JP2005536475A - 化合物、組成物、および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はキネシン、特にKSP(さらに特にヒトKSP)の阻害に有用な、化合物、組成物、および方法を提供する。該化合物は細胞増殖性疾患の治療に用いることができ、そのような化合物としては、ピリド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、ピリミド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、およびプテリジン-4-オンなどのヘテロ環縮合ピリミジノン誘導体が含まれる。
W、X、Y、およびZは独立に-N=または-C=であって、W、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つが-N=であるが2つ以上が-N=ではなく;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであって、W、X、Y、またはZが-N=の場合にはR1、R2、R3、またはR4はそれぞれ存在せず;
R5は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり;
R6およびR6'は独立に水素、任意に置換されたアルキル、もしくは任意に置換されたアリールであるかまたは、R6はR6'と一緒になって、環の原子数が5から7個である、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R7は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり;
R8は水素、-C(O)-R9、-S(O)2-R9、-CH2-R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-NH-R9、または-S(O)2-NH-R9であってこれらの式中:
R9は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
または、R7はR8と一緒になって任意に置換されたイミダゾリルまたは任意に置換されたイミダゾリニルであり、
それらの立体異性体の1種、立体異性体の混合物、ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、および薬学的に許容される塩の溶媒和物が含まれる。本発明の化合物は該治療方法の実施、および本発明の医薬品の剤型を含んでいる組成物の製造において活性作用物として有用であり、また、そのような活性作用物の合成の際の中間体としても有用であろう。
X、Y、もしくはZは-N=、又はWおよびZは-N=であり;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、ハロ(特にクロロおよびフルオロ)、低級アルキル(特にメチル)、置換された低級アルキル、低級アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ、または存在せず;さらに特にR1、R2、R3、およびR4のうちの3つが水素であるか、またはR1、R2、R3、およびR4のうちの2つが水素で第3のものがハロ、メトキシ、またはシアノで、第4のものが存在せず;
R5は任意に置換されたアラルキル(特にベンジルまたは置換されたベンジル;さらに特にベンジル)であり;
R6は低級アルキル(特にエチル、i-プロピル、c-プロピル、またはt-ブチル)であり;
R6'は水素であり;
R7は置換されたアルキル(特に1級アミノが置換された低級アルキル、2級アミノが置換された低級アルキル、または3級アミノが置換された低級アルキル);さらに特に3-アミノプロピルであり;および/または、
R8は-C(O)-R9であって、このR9は任意に置換されたアルキル(特に低級アルキル、ハロアルキル、および低級アルコキシアルキル)、任意に置換されたアリール(特にフェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、および/またはハロで置換されたフェニル)、任意に置換されたアラルキル(特に任意に置換されたベンジルおよびフェニルビニル)、アリールオキシアルキル(特にフェノキシ低級アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル;さらに特にR9はメトキシメチルまたはp-トリルであり;
またはR8は、-C(O)-OR9であって、このR9は任意に置換されたアリール(特にフェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、および/またはハロで置換されたフェニル)もしくは任意に置換されたヘテロアリールである。
R8は-S(O)2-R9であって、このR9はC1-C13アルキル;ヘテロアリール;ナフチル;ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、フェニル、もしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル;または、
R8は-CH2-R9であって、このR9はC1-C13アルキル;置換された低級アルキル;ベンジル;ヘテロシクリル;ナフチル;またはヘテロアリール;ナフチル;ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、フェニル、もしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル;または、
R7はR8と一緒になって2-(任意に置換された)-4,4-(任意に2つが置換された)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル、2-(任意に置換されたフェニル)-イミダゾール-1-イル、または4-(任意に置換されたアルキル)-2-(任意に置換されたアリール)-イミダゾール-1-イルであって、
任意に以下の1つ以上を有している:
X、Y、またはZは-N=であり;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、クロロ、フルオロ、低級アルキル、置換された低級アルキル、メトキシ、シアノ、または存在せず;
R5はベンジルまたは置換されたベンジルであり;
R6はエチル、i-プロピル、c-プロピル、またはt-ブチルであって;および/または
R7は1級アミノで置換された低級アルキル、2級アミノで置換された低級アルキル、または3級アミノで置換された低級アルキルであり;
特に次のものである:
R9はヘテロシクリル;ナフチル;またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、フェニル、もしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル;または、
R7はR8と一緒になって2-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(3-フルオロ-, 4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(3-フルオロ-, 4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-フェニル-イミダゾール-1-イル、2-p-トルオイル-イミダゾール-1-イル、2-(4-フルオロフェニル)-イミダゾール-1-イル、2-(4-クロロフェニル)-イミダゾール-1-イル、2- (3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル、4- (2-アミノ-エチル)-2-フェニル-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-フェニル-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、または4-(アミノメチル)-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イルである。
本発明はキネシン、特にKSP(さらに特にヒトKSP)の阻害に有用な化合物、組成物、および方法を提供する。それらの化合物は細胞増殖性疾患の治療に用いることができ、そのようなものとしてはある種のヘテロ環縮合ピリミジノン誘導体、例えば:ピリド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、ピリミド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、ピリミド[α,β-γ]ピリダジン-δ-オン、およびプテリジン-4-オンなどが含まれる。本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬品製剤、およびそのような化合物または組成物を用いる治療方法に関する。
本明細書で用いている下記の用語とフレーズは、それらが用いられている文脈中で特に断らない限りは、一般的には下記に示す意味を有するものであることを意図している。下記の略語および用語は本明細書全体を通じて次に示した意味を有する:
Ac = アセチル
Boc = t-ブチルオキシカルボニル
Bu = ブチル
c- = シクロ
CBZ = カルボベンゾキシ = ベンジルオキシカルボニル
DCM = ジクロロメタン = 塩化メチレン = CH2Cl2
DCE =ジクロエタン
DIEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et = エチル
GC = ガスクロマトグラフィー
Me = メチル
メシル = メタンスルホニル
rt = 室温
sat'd = 飽和した
s- = 第2級の
t- = 第3級の
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
「任意の」または「任意に」という用語は、その用語の後に記載された事象または状況が起こるかもしれないが、そうでないかもしれず、その説明にはそのような事象または状況が起こる場合と起こらない場合が含まれることを意味している。例えば、下記で定義するとおり、「任意に置換されたアルキル」には、「アルキル」および「置換されたアルキル」が含まれる。当業者であれば、1つ以上の置換を含んでいるいかなる基についてもそのような基に立体化学的に見て実際的でない、合成ができない、および/または本質的に不安定であるような置換または置換パターンを導入することは意図されていないことが理解できよう。
a) 疾患の防止、すなわち、その疾患の臨床症状が発現しないようにすること;
b) 疾患の阻止、すなわち、臨床症状の発現を遅延させる、または停止させること;
c) 疾患の軽減、すなわち、臨床症状を軽減させること、
が含まれる。
本発明はヘテロ環縮合ピリミジノン誘導体を提供し、それは例えば:ピリド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、ピリミド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、ピリミド[α,β-γ]ピリダジン-δ-オン、およびプテリジン-4-オンなどである。該化合物は1種以上のキネシンの阻害剤である。有糸分裂に関わるキネシン、とくにKSPを阻害することによって細胞増殖の特異的な阻害が行われるが、その他のキネシン(輸送キネシン)では阻害しない。従って本発明は有糸分裂に関わるキネシンの機能を混乱させることによって紡錘糸の形成不全または機能不全が生じ、それはしばしば細胞サイクルの停止および細胞死をもたらす、との知見を利用したものである。
W、X、Y、およびZは独立に-N=または-C=であって、W、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つが-N=であるが2つ以上が-N=ではなく;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであって、W、X、Y、またはZが-N=の場合にはR1、R2、R3、またはR4はそれぞれ存在せず;
R5は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり;
R6およびR6'は独立に水素、任意に置換されたアルキル、もしくは任意に置換されたアリールであるかまたは、R6はR6'と一緒になって、環の原子数が5から7個である、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R7は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり;
R8は水素、-C(O)-R9、-S(O)2-R9、-CH2-R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-NH-R9、または-S(O)2-NH-R9であってこれらの式中:
R9は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
または、R7はR8と一緒になって任意に置換されたイミダゾリルまたは任意に置換されたイミダゾリニルであり、
ならびに、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
本明細書中では、ピリド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、ピリミド[α,β-γ]ピリミジン-δ-オン、およびピリミド[α,β-γ]ピリダジン-δ-オンという名称中の符号α、β、γ、およびδは、それらの化合物中の窒素および二重結合の種々の位置を一般的に記載することを意図したものであり、例えば、ピリミド[4,5-c]ピリダジン-5-オン、およびピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-オンなどである。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」とは、該反応条件に関連して記載されている場合に、その反応条件下では不活性な溶媒を意味する(そのようなものとしては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“THF”)、ジメチルホルムアミド(“DMF”)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、 ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン、および類似のものが含まれる)。特に断らない限りは、本発明の反応に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
「q.s.」という用語は、言及している機能を達成するため、例えばある溶液を所望の容量とする(すなわち100%)ために十分な量を添加することを意味する。
式Iの化合物は米国特許出願第10/366,828号および対応するPCT出願第US03/04713号;ならびにPCT公開第WO 01/30768号および第WO 01/98278号に記載の方法に従い、任意に置換されたアントラニル酸に代えて、任意に置換されたアミノニコチン酸、アミノ-イソニコチン酸、アミノ-ピリジン-カルボン酸、アミノ-ピラジン-カルボン酸、アミノ-ピリダジン-カルボン酸、またはアミノ-ピリミジン-カルボン酸を用いることにより、調製した。式Iの化合物の合成は反応スキーム1から5を参照して下記にも記載している。
反応スキーム1は式Iの化合物の合成を説明しており、式中、R7は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり、R8は水素、-C(O)-R9、-S(O)2-R9、-CH2-R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-NH-R9、または-S(O)2-NH-R9である。
式101の任意に置換されたアミノニコチン酸、アミノ-イソニコチン酸、アミノ-ピリジン-カルボン酸、アミノ-ピラジン-カルボン酸、アミノ-ピリダジン-カルボン酸、およびアミノ-ピリミジン-カルボン酸、ならびにその他の反応物は、例えば、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから市販されており、または、当業者であれば一般的に用いられている合成方法を用いて容易に調製することができる。
反応スキーム1、ステップ1では、炭酸水素ナトリウムおよび脱水剤(Na2SO4など)の存在下で不活性な有機溶媒(THFなど)中に溶解した、任意に置換された:アミノニコチン酸、アミノ-イソニコチン酸、アミノ-ピリジン-カルボン酸、アミノ-ピラジン-カルボン酸、アミノ-ピリダジン-カルボン酸、およびアミノ-ピリミジン-カルボン酸(2-アミノ-ニコチン酸など − 式101の化合物で式中W、X、およびYが-C=;Zが-N=;R1、R2、およびR3が水素;R4が存在しないもの)に、モル濃度でわずかに過剰の任意に置換された酸塩化物(例えば3-メチルブチリルクロリドまたはイソバレリルクロリド − 式102の化合物で式中R6はi-プロピルでR6'は水素である)を添加し、ほぼ室温で保持する。反応の完了には2時間かかり、それは例えば、TLCでモニターする。次いで、溶媒を無水酢酸で置換し、その液を、反応の完了をモニターしつつ(例えばTLCによって)、約90〜100℃で約16時間加熱した後、真空下で約80〜100℃で無水酢酸を除去する。その反応混液を冷却し、対応する任意に置換された式103の化合物(例えば、2-i-プロピル-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン−この化合物では式中W、X、およびYが-C=;Zが-N=;R1、R2、およびR3が水素;R4が存在せず;R6はi-プロピル;R6'は水素である、などである)が単離され精製される。式103の化合物の一般的命名法は次のとおり:
2-置換-ピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中Wは-N=であり、X、Y、およびZは-C=である)、
2-置換-ピリド[4,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中Xは-N=であり、W、Y、およびZは-C=である)、
2-置換-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中Yは-N=であり、W、X、およびZは-C=である)、
2-置換-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中Zは-N=であり、W、X、およびY-C=である)、
6-置換-7-オキサ-1,2,5-トリアザ-ナフタレン-8-オン(式中WおよびXは-N=であり、YおよびZは-C=である)、
2-置換-ピリダジノ[4,5-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中XとYは-N=であり、WとZは-C=である)、
7-置換-ピリダジノ[3,4-d][1,3]オキサジン-5-オン(式中YとZは-N=であり、WとXは-C=である)、
2-置換-ピラジノ[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中WとZは-N=であり、XとYは-C=である)、
2-置換-ピリミド[α,β-d][1,3]オキサジン-4-オン(式中WとYは-N=であり、XとZは-C=である)、
式104の化合物の調製
反応スキーム1、ステップ2では、不活性の有機溶媒(トルエンまたはクロロホルムなど)中に式R5-NH2、式中R5は上述のとおりであるが(ベンジルアミンなど)、この式の第一級アミンの約1.5 Mと、式103の化合物の1 Mを含む液を加熱して還流させる。この反応は1〜5時間かけて起こるが、好ましくは3時間である。水を除去した後、その反応混液にエチレングリコールおよび水酸化ナトリウム(または炭酸ナトリウム)を添加し温度を110〜120℃に上げる。反応の完了は例えば、TLCでモニターする。対応する、任意に置換された式104の化合物(2-i-プロピル-3-ベンジル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン−、式中W、X、およびYが-C=;Zが-N=;R1、R2、およびR3が水素;R4が存在せず;R5はベンジル;R6はi-プロピル;R6'は水素である、などである)が単離され精製される。式104の化合物の一般的命名法は次のとおり:
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン (式中Wは-N=であり、X、Y、およびZは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン (式中Xは-N=であり、W、Y、およびZは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン (式中Yは-N=であり、W、X、およびZは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン (式中Zは-N=であり、W、X、およびYは-C=である)、
7-(R5-置換)-6-(R6-置換)-7H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-オン (式中WとXは-N=であり、YとZは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-8-オン (式中XとYは-N=であり、WとZは-C=である)、
6-(R5-置換)-7-(R6-置換)-3H-ピリミド[4,5-c]ピリダジン-5-オン (式中YとZは-N=であり、WとXは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-プテリジン-4-オン (式中WとZは-N=であり、XとYは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-オン (式中WとYは-N=であり、XとZは-C=である)、
3-(R5-置換)-2-(R6-置換)-3H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4-オン (式中XとZは-N=であり、WとYは-C=である)。
反応スキーム1、ステップ3では、酢酸ナトリウムの存在下で酢酸中に溶解した式104の化合物を30〜50℃まで加熱した後、酢酸中の臭素のモル濃度がわずかに過剰のものを2から4時間かけて添加(撹拌しつつ)する。反応の完了は、例えばTLCでモニターする;出発材料がまだ存在している場合には、反応完了まで温度を50℃へ上昇させる。対応する任意に置換された式105の化合物(2-(1-ブロモ-i-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン−、式中W、X、およびYは-C=であり;Zは-N=であり;R1、R2、およびR3は水素であり;R4は存在せず;R5はベンジルであり;R6はi-プロピルであり;R6'は水素であるものなどである)が単離され、精製される。式105のその他の化合物は(1-ブロモ-R6-置換)誘導体であり、その他の点では式104の一般的命名法に従うものである。
反応スキーム1、ステップ4では、不活性有機溶媒(DMFなど)中の1.5 Mのアジ化ナトリウムに1 Mの式105の化合物を徐々に添加する。反応は40〜60℃の温度で撹拌しつつ3〜10時間かけて行われる。反応の完了は、例えばTLCでモニターする。対応する任意に置換された式106の化合物(2-(1-アジド-i-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン − 式中W、X、およびYは-C=であり;Zは-N=であり;R1、R2、およびR3は水素であり;R4は存在せず;R5はベンジルであり;R6はi-プロピルであり;R6'は水素であるもの、などである)が単離され、精製される。式106のその他の化合物は(1-アジド-R6-置換)誘導体であり、その他の点では式104の一般的命名法に従うものである。
反応スキーム1、ステップ5では、不活性有機溶媒(THFなど)中に溶解させたトリフェニルホスフィン溶液に式106のアジドを15分間かけて何回かに分けて添加する。温度を20℃に維持し撹拌しつつ5分間から2時間かけて反応させる。その反応混液を酸性化し、溶媒を除去した後、従来法で、対応する任意に置換された式107の化合物(2-(1-アミノ-i-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン−、式中W、X、およびYは-C=であり;Zは-N=であり;R1、R2、およびR3は水素であり;R4は存在せず;R5はベンジルであり;R6はi-プロピルであり;R6'は水素であるもの、などである)の塩酸塩が得られ、それを単離し精製する。式107のその他の化合物は(1-アミノ-R6-置換)誘導体であり、その他の点では式104の一般的命名法に従うものである。
本発明のある種の化合物では、R6置換基として特定の立体配置、例えば(R)-異性体などを選択することができ、それは例えば、反応スキーム1のステップ5aに示したような方法で得ることができる。不活性有機溶媒(IPAなど)中に式107のアミンを溶解させ、60℃に加温する。別の容器に、分解剤(ジベンゾイル-D-酒石酸など)を、好ましくは同じ加温した溶媒中に、溶解し、次いで迅速に加温したアミン溶液中に添加する(撹拌しつつ)。その反応混液を撹拌を継続しつつ室温まで冷却して16時間かけて結晶化させる。所望の異性体、例えば、式107aに示した(R)異性体が単離され、精製される。
式Iの化合物の合成の残りの説明を簡潔なものとするために、対応する生成物を得るためには単一の異性体または異性体の混合物のいずれかを用いることができることは理解されるべきである。その点に関して、式108のR6置換基は波腺によって結合が示されており、それは単一の異性体または異性体の何らかの混合物のいずれかであることを意味しており、R6'置換体はこれ以降は水素として示されている。
反応スキーム1、ステップ7では、式108の1化合物と不活性溶媒(ジクロロメタンなど)を2 Mを超えるDIPEAの存在下で溶解するまで撹拌する。この溶液にR8塩化物[例えば、Cl-C(O)-R9、Cl-S(O2)-R9、Cl-CH2-R9、Cl-C(O)-O-R9、Cl-C(O)-NH-R9、またはCl-S(O)2-NH-R9など]またはR8イソチオシアナート(O=C=N-R9)または無水物(O[C(O)R9]2またはO[S(O)2R9]2)、式中R9は上述のとおり例えば塩化トルオイルであるが、それらのモル濃度でわずかに過剰量を添加する。その反応は撹拌しつつ室温から50℃へ4から6時間かけて行われる。反応の完了は、例えば、TLCでモニターする。対応する式Iの化合物の保護基を除去し(必要に応じて)単離し精製する。命名は上述の命名法の項に示した例に従う。
反応スキーム5、ステップ1では、式501のN-ベンジルオキシカルボニルアミノ酸(好ましくはD-バリンなどのキラルアミノ酸)を有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中に溶解し、フッ化シアヌル(0.75 M)と接触させ、16時間撹拌する。ろ過後、残った溶液を洗い、乾燥させ、溶媒を蒸発させて式502の酸フッ化物が得られる。
反応スキーム5、ステップ2では、式503の保護された4-アミノ-ヘテロアリール-カルボキシアルデヒドを溶媒(例えば、メタノール)中に溶解し、モル濃度で大過剰のN-ヨードスクシニミドおよび炭酸カリウムと接触させる。この反応は室温で撹拌しつつ1時間かけて行われ、その後、飽和Na2S2O3で反応を停止させる。式504のメチルエステルが単離され、精製される。
反応スキーム5、ステップ3では、式504のメチルエステルの保護基を例えばTFA(例えば、TFA/DCMの50/50溶液中に溶解して)除去する。この反応は室温で撹拌しつつ2時間かけて行われる。従来法で処理した後に、対応する式505の保護基が除去されたメチルエステルが得られる。
反応スキーム5、ステップ4では、式505の保護基を除去されたメチルエステルをモル濃度でわずかに過剰のジイソプロピルエチルアミンと一緒になって溶媒(例えば、ジクロロメタン)中に溶解する。モル濃度でわずかに過剰の式502の酸フッ化物を添加する。この反応は室温で撹拌しつつ16時間かけて行われる。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して対応する式506のアミドをが得られる。
反応スキーム5、ステップ5では、式506のアミドを溶媒中に溶解し、水酸化ナトリウムのモル濃度で2倍過剰量と接触させる。この反応は室温で撹拌しつつ1時間かけて行われ、その後、撹拌をさらに10分間続けつつシリカゲルを添加する。そのシリカゲルをろ過して除き、溶媒を蒸発させて対応する式507のカルボン酸が得られる。
反応スキーム5、ステップ6では、式507の酸を溶解し(例えば、ジクロロメタン中に)、モル濃度でわずかに過剰のEDCなどのカプリング試薬と接触させる。その溶液を、逆相HPLCで観察するとき出発物質が完全に消費されるまで室温で2時間撹拌する。式R5-NH2の第1級アミン(ベンジルアミンなど)のモル濃度で2倍過剰量を添加する。この反応は室温で撹拌しつつ16時間かけて行われる。この混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して式508の非環状生成物および式509の環状でエナンチオマーとして純粋な生成物が分離される。
反応スキーム5、ステップ7では、式509のエナンチオマーとして純粋な、環状化合物の保護基を例えばHBr/酢酸の溶液中に溶解することによって除去する。この反応は室温で撹拌しつつ2時間かけて行われる。溶媒を除去すると、対応するエナンチオマーとして純粋な、保護基が除去された式107aのアミンが得られ、それをさらに、例えば反応スキーム1、ステップ6および7に記載したようなステップで、式108aおよび式Iの対応するエナンチオマーとして純粋な第2級および第3級アミンとすることができる。
式Iの化合物、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物、本発明の医薬品製剤、製造方法、および使用方法の特定の実施形態には、式I中の下記の組み合わせおよび置換基の交換が含まれる(より特定性の程度が強くなる順番でインデント/サブグループ化をそれぞれ行っている):
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロ(特にクロロおよびフルオロ)、低級アルキル(特にメチル)、置換された低級アルキル、低級アルコキシ(特にメトキシ)、およびシアノ、から選択されたものであるか、またはそれらは存在しない。
R6とR6'は異なるものであり、R6が結合している立体中心は(R)-配置のものである。
R6とR6'は異なるものであり、R6が結合している立体中心は(R)-配置のものである。
R5は任意に置換されたアラルキルである。
R6とR6'は異なるものであり、R6が結合している立体中心は(R)-配置のものである。
・ N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2, 3-d]ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・ N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4, 3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N- (3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d] ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N- (3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,2-d] ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・ N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-ピリミド [4,5-c]ピリダジン-7-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(7-ベンジル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリミド [5,4-c]ピリダジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N- (3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリダジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[5, 4-d] ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4, 3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3, 4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3, 2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-ピリミド[4,5-c]ピリダジン-7-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(7-ベンジル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリミド[5, 4-c]ピリダジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリダジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[5, 4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・(±)-3-ベンジル-7-クロロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3H-プテリジン-4-オン、
・(±)-3-ベンジル-2-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-4,4-ジエチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3H-ピリド[3, 2-d]ピリミジン-4-オン、および
・(±)-2-{1-[4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル]-2-エチルブチル}-3-ベンジル-7-クロロ-3H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4-オン。
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)- 2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・ N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メトキシ-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、および
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
特にそれらの(R)-エナンチオマー。
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、および
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
特にそれらの(R)-エナンチオマー。
本発明の化合物は種種の適用法で用いることができ、そのようなものとしては、治療方法の実践に際して、組成物中、特に医薬製剤中で、および医薬製剤の製造のための方法において、治療上有効な薬剤として、ならびにそのような治療用活性薬剤の合成の中間体としての使用が含まれる。
・心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形種;
・肺:気管支癌(扁平上皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫、中皮腫;
・胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリン腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管腺腫、絨毛性腺腫、過誤腫、平滑筋腫) ;
泌尿生殖器: 腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱と尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形種、胎芽性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺様腫瘍、脂肪腫) ;
肝臓: 肝臓癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管種:
骨: 骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽腫、 chondromyxofibroma、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍;
神経系 : 頭蓋(骨腫、血管種、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多型性神経膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);
婦人科領域: 子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頚部癌、前癌性子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌]、granulosa-thecal cell tumors、Sertoli-Leydig細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形種)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、悪性黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎芽性横紋筋肉腫)、卵管(癌);
血液学領域 : 血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成不全症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);
皮膚: 悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管種、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および
副腎: 神経芽細胞腫。
活性をアッセイするためには、通常はKSPまたは本発明の化合物を、拡散しないように、個別のサンプル受け入れ領域を有する不溶性の支持体と結合させる。不溶性の支持体は該化合物が結合することができ、可溶性物質から容易に分離でき、その他の点でスクリーニング方法全体にわたってその方法と両立しうるものであれば、同様な物質であっても良い。そのような支持体の表面は、固いものまたは有孔のものとすることができ、都合の良い形状であれば、どのようなものでも良い。適切な不溶性支持体の例としては、マイクロタイタープレート、アレイ、膜、およびビーズが含まれる。それらは典型的には、ガラス、プラスチック(例えば、ポリエチレン)、ポリ多糖、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン(登録商標)、その他のものでできている。マイクロタイタープレートとアレイが特に好都合であるが、それは、これらが少量の試薬とサンプルを用いて多数のアッセイを同時に行うことができるからである。該化合物の支持体との結合は、それが、用いる試薬および本発明の方法全体と両立しうるものであり、該化合物の活性を維持し、拡散性のないものであるならば、特別な様式とすることは重要ではない。結合の特別な方法としては、抗体の使用(抗体が支持体と結合した際に、リガンド結合部位または活性配列を立体的にブロックしないものであること、「粘着性」または陰イオン性の支持体、化学的架橋、支持体表面上でのタンパク質または作用物の合成、その他が含まれる。該タンパク質または作用物を結合させた後、結合していない過剰の物質を洗って除去する。次いでウシ血清アルブミン(BSA)、カゼイン、またはその他の無害なタンパク質、またはその他のものとインキュベートしてサンプル受け入れ領域をブロックする。
ATPase加水分解活性を測定するための方法として当業界で知られている方法も用いることができる。溶液をベースとしたアッセイが特に適している(米国特許第6,410,254号を参照せよ);あるいはまた、従来法を用いることもできる。例えばキネシンからのPiの放出を定量することができる。1実施形態においては、ATPaseの加水分解活性のアッセイには0.3M PCA(過塩素酸)およびマラカイトグリーン試薬(8.27 mM モリブデン酸ナトリウムII、0.33 mM シュウ酸マラカイトグリーン、および0.8 mM Triton X-100)を用いる。このアッセイを行うために、10μLの反応液を90μLの冷0.3 M PCAで停止させる。リン酸標準品を用いるとデータを放出された無機リン酸のmMに変換することができる。全ての反応と標準品をPCA中で停止させ、100μLのマラカイトグリーン試薬を、例えばマイクロタイタープレート中の測定しようとするウエルに添加する。この混合液を10〜15分間発色させ、そのプレートを650nmの吸光度で読み取る。リン酸標準品を用いる場合には、吸光度の読みはmM Piに変換し、時間に対してプロットすることができる。さらに、当業界で既知のATPaseアッセイにはルシフェラーゼアッセイが含まれる。
式Iの化合物、薬学的に許容される塩および溶媒和物は、治療上有効な投与量、例えば、前述の疾病状態に対する治療を提供するために十分な投与量で、投与される。ヒトの投与量レベルは、典型的には、現行のFDAのGood Clinical Practice(臨床試験実施に関する基準)および各国のガイドラインに従って、投与量を漸増させて投与量範囲を定める研究を行って決定される。投与される活性化合物の量は、当然のことながら、治療しようとする被験者および疾病の状態、病状の重篤度、投与スケジュールの様式、ならびに担当医の判断の如何によって変わる。
・アルコール、例えば、5%アルコール(例えば、ブドウ糖と水(“D/W”)または生理食塩液中のD/W(“NSS”)にアルコールを含む液、5% ブドウ糖と水(“D5/W)、またはNSS中のD5/Wにアルコールを含む液も含まれている);
・Aminosyn、FreAmine、Travasolなどの合成アミノ酸で、例えばそれぞれ、3.5または7%; 8.5%; 3.5、5.5、または8.5%のものなど;
・塩化アンモニウム、例えば2.14% ;
・デキストラン40、NSS中に例えば10%、またはD5/W中に例えば、10%のもの;
・デキストラン70、NSS中に例えば6%、またはD5/W中に例えば6%のもの;
・ブドウ糖(D5/W)、例えば2.5〜50%;
・ブドウ糖と塩化ナトリウム、例えば5〜20%ブドウ糖および0.22〜0.9% NaCl;
・乳酸加リンゲル液(ハルトマン液)、たとえばNaCl 0.6%、KCl 0.03%、CaCl2 0.02%;
・乳酸塩 0.3% ;
・マンニトール、例えば 5%、任意にブドウ糖の例えば10%と、またはNaClの例えば15もしくは20%と組み合わせる;
・複合電解質溶液、これは電解質、ブドウ糖、、果糖、転換糖、リンゲル液、例えばNaCl 0.86%、KCl 0.03%、CaCl2 0.033%を様々に組み合わせたもの;
・炭酸水素ナトリウム、例えば5%のもの;
・塩化ナトリウム、例えば0.45%、0.9%、3%、または5%のもの;
・乳酸ナトリウム、例えば、1/6 M ;および
・滅菌注射用水
このようなIV用液体のpHは、典型的には当業界で知られているとおり、3.5から8である。
N-3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド
1A R 1 からR 3 が水素であり;R 6 がi-プロピルであり;R 6 が水素であり;W、X、およびYが-C=であり;Zが-N=である式103の化合物の調製:
2アミノニコチン酸(5.53 g, 40.04ミリモル)、 DIEA(13.92 mL, 80.08 ミリモル) およびDMF(25 mL)の混合物に塩化イソバレリル(7.32 mL, 60.06ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を出発物質が消費されるまで室温で3日間撹拌した。その混合物を氷水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗い、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた固形物(9.50gのイソバレルアミド)をそれ以上精製することなく用い、まず無水酢酸(33 mL)中に溶解した。その反応混液を120℃で4時間撹拌した。その反応混液を60℃に冷却し、過剰の無水酢酸を減圧下で蒸留して除去した。残査を室温まで冷却し、ヘキサンで破砕して所望の生成物である式103の2-イソブチル-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オンを得た。この物質をそれ以上精製することなく次のステップに用いた。
2-i-ブチル- ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(6.85 g, 33.56ミリモル)、ベンジルアミン(4.47 mL, 40.96ミリモル)、およびクロロホルム(25 mL)の混合物を一晩還流した。式103の化合物が完全に消費された後、クロロホルムを減圧下で除去した。エチレングリコール(25 mL)およびNaOHのペレット(0.27 g, 6.71ミリモル)を残査に添加し、そのフラスコにClaisen-蒸留ヘッドとマグネティックスターラーのバーを取り付けた。そのフラスコをオイルバス中に浸漬し、生成される水分を蒸留して除きつつ激しく撹拌しながら120℃で4時間再加熱した。反応の完了後、その反応混液を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ入れた。沈殿物をろ過して集め、ヘキサン-EtOAc(2:1)を溶出液として用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーを行い、所望の生成物である3-ベンジル-2-イソブチル-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(8.07 g, 82%)を得た。
3-ベンジル-2-イソブチル-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(2.82 g, 9.603ミリモル)、NaOAc(1.18 g, 14.41ミリモル)、および酢酸(40 mL)の混合物を40℃で撹拌し、それに臭素(2.31g, 14.41ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を出発材料の完全な消費がTLCで観察されるまで40℃で1時間撹拌した。その反応間液を氷水(500mL)中に注ぎ入れ、室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ過して単離し、温水で洗って痕跡量の酢酸を除去し、少量のイソプロパノールで洗った。真空下で乾燥して所望の生成物である3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを白色の固形物として得て、それをさらに精製することなく用いた。
3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(9.603ミリモル)、NaN3(1.25 g, 19.206ミリモル)、およびDMF(25 mL)の混合物を60℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中に溶解し、水および塩水で洗い、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。所望の生成物である2-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンをシロップとして得て、それ以上精製することなく用いた。
2-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(9.603ミリモル)、トリフェニルホスフィン(3.03 g, 11.556ミリモル)、およびTHF(25 mL)の混合物に0℃で2N HClを添加した。その反応混液を室温で8時間撹拌した後、濃縮した。残査を、ヘキサン-EtOAc(1:1)、次いでEtOAcを用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、最後にEtOAc-MeOH-Et3N(90:10:1)を溶出液として所望の生成物である、2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを白色の固形物(2.10g, 3ステップで68%)を得た。
2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(983 mg, 3.188ミリモル)、Na(OAc)3BH(1.352 g, 6.376ミリモル)、およびジクロロメタン(25 mL)の混合物に、ジクロロメタン(25 mL)中にt-ブチル-N-(3-オキソプロピル)-カルバメート(714 mg, 3.51ミリモル)を含む液を滴下して添加した。この反応混液を室温で30分間撹拌し、100 mLのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)した。濃縮後、所望の生成物である式108の化合物N-{3-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た(1.45 g, 98%)。
N-{3-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(110 mg, 0.236ミリモル)、DIEA(82μL, 0.473ミリモル)、およびジクロロメタン(2 mL)の混合物に、塩化p-トルオイル(47μL, 0.354ミリモル)を滴下して添加した。この反応混液を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗った。濃縮後、ヘキサン-EtOAc(1:2)およびEtOAc-MeOH(20:1)を溶出液として用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、対応するアシル化粗生成物である{3-[[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得て、次いでそれをジクロロメタン(3 mL)中の30% TFAで15分間処理し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)した。ジクロロメタン溶液を濃縮して標題の生成物であるN-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3- d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドを白色の固形物として得た(89 mg, 78%)。
エタノール中のN-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドをChiralpak AD(205 x 20 mm)カラム(CHIRAL Technologies, INC.)にかけ、ヘキサン中の70% EtOAcの条件下に60分間置いた。(S)-エナンチオマーは14.2分の位置に溶出された。(R)-エナンチオマーは19.9分の位置で溶出された。
式Iのその他の化合物
2A 式103の化合物:
実施例1Aに記載の方法に従って2-アミノ-ニコチン酸を下記のもの:
・4-アミノ-ニコチン酸、
・3-アミノ-イソニコチン酸、
・3-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸、
・3-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸、
・3-アミノ-ピリダジン-4-カルボン酸、
・4-アミノ-ピリダジン-3-カルボン酸、
・5-アミノ-ピリダジン-4-カルボン酸、
・4-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸、および
・5-アミノ-ピリミジン-4-カルボン酸、
で置換することにより、次の対応する式103の化合物が得られる:
・2-イソブチル-ピリド[4,3-d][1,3]オキサジン-4-オン、
・2-イソブチル-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-4-オン、
・2-イソブチル-ピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン、
・2-イソブチル-ピラジノ[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン、
・7-イソブチル-ピリダジノ[3,4-d][1,3]オキサジン-5-オン、
・2-イソブチル-7-オキサ-1,2,5-トリアザ-ナフタレン-8-オン、
・2-イソブチル-ピリダジノ[4,5-d][1,3]オキサジン-4-オン、
・2-イソブチル-ピリミド[4,5-d][1,3]オキサジン-4-オン、および
・2-イソブチル-ピリミド[5,4-d][1,3]オキサジン-4-オン。
実施例1Bに記載の方法に従い、2-イソブチル-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オンを実施例2Aで得られた化合物で置換すると、次のそれぞれの化合物が得られる:
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン、
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-プテリジン-4-オン、
・6-ベンジル-7-イソブチル-6H-ピリミド[4,5-c]ピリダジン-4-オン、
・7-ベンジル-6-イソブチル-7H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-4-オン、
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリミド[4,5-d]ピリダジン-4-オン、
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4-オン、および
・3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-オン。
実施例1Cに記載の方法に従い、3-ベンジル-2-イソブチル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを実施例2Bで得られた化合物で置換すると、それぞれ式105の臭化化合物が得られる。
実施例1Dに記載の方法に従い、3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを実施例2Cで得られた化合物で置換すると、それぞれ式106のアジド化合物が得られる。
実施例1Eに記載の方法に従い、2-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを実施例2Dで得られた化合物で置換すると、それぞれ式107のアミン化合物が得られる。
実施例1Fに記載の方法に従い、2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを実施例2Eで得られた化合物で置換すると、それぞれ式108のt-Boc-アミノプロピル-アミンが得られる。
実施例1Gに記載の方法に従い、N-{3-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを実施例2Fで得られた化合物で置換すると、次のそれぞれの化合物が得られる:
・ N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4, 3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N- (3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d] ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N- (3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,2-d] ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・ N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-ピリミド [4,5-c]ピリダジン-7-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(7-ベンジル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリミド [5,4-c]ピリダジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N- (3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリダジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド、および
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[5, 4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド。
実施例1Hに記載の方法に従い、N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドを実施例2Gで得られた化合物で置換すると、それぞれ式Iの(R)-および(S)-エナンチオマーが個々に得られる。
実施例1および2Aから2Gまでの方法に従い、塩化p-トルオイルを実施例1Gおよび2Gの塩化メトキシアセチルで置換すると、次の化合物が得られる:
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2-イル-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4, 3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3, 4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3, 2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ-ピリミド[4,5-c]ピリダジン-7-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N- [1-(7-ベンジル-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリミド[5, 4-c]ピリダジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリダジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド、
・N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[5, 4-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド。
(±)-3-ベンジル-7-クロロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3H-プテリジン-4-オン
3A R 2 が水素であり;R 3 が塩素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;R a とR b がメチルであり;WとZが-N=であり;XとYが-C=である式201の化合物:
ジクロロメタン(80 mL)中の2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-プテリジン-4-オン(1. 10 g, 3.19ミリモル)および(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Sekiら, Chem. Pharm. Bull. 1996,44, 2061)(0.59 g, 3.19ミリモル) の溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(1.01 g, 4.79ミリモル)を添加する。得られた混合物を室温で4時間維持し、その時点で塩水(75 mL)で反応を停止させ、10分間激しく撹拌する。水層をジクロロメタン(50 mL)で抽出し、抽出物を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(±)-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-1,1-ジメチル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いる。
ジクロロメタン(40 mL)中の(±)-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]- 1,1-ジメチル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.63 g, 3.16ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10 mL)を添加する。得られた溶液を室温で一晩維持し、減圧下で濃縮する。残査をジクロロメタン(50 mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(40 mL)で洗う。水層をジクロロメタン(50 mL)で抽出し、抽出物を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(±)-2-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-3H-プテリジン-4-オンを得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いる。
ジクロロメタン(3 mL)中の(±)-2-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-7-クロロ-3H-プテリジン-4-オン(133 mg, 0.32ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(90μL, 0.64ミリモル)を添加した後、塩化3-フルオロ-4-メチルベンゾイル(51μL, 0.35ミリモル)を添加する。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)で反応を停止させ、ジクロロメタン(5 mL)で希釈する。水層をジクロロメタン(5 mL)で抽出し、抽出物を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(10-20% 酢酸エチル/ヘキサン)にかけて(±)-N-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン- 2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-1,1-ジメチル-エチル}-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミドを得る。
オキシ塩化リン(2 mL)中の(±)-N-{2-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン- 2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-1,1-ジメチル-エチル}-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(121 mg, 0.219ミリモル)の溶液を還流しつつ加熱する。8時間後にその反応混液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残査をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mLで2回洗う。ジクロロメタンで抽出した水層を併せ、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(3% メタノール/ジクロロメタン)で精製して、標題の化合物である(±)-3-ベンジル-7-クロロ-2-{1-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3H-プテリジン-4-オンを得る。
(±)-3-ベンジル-2-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-4,4-ジエチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン
ジクロロメタン(10 mL)中の(±)-2-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ベンジル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(250 mg)の溶液にトリエチルアミン(295μL)を添加した後、塩化4-ブロモベンゾイル(105 mg)を添加する。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、減圧下で蒸発させる。得られた固形物を氷酢酸(10 mL)で処理した後、得られた懸濁液を還流しつつ48時間加熱する。その反応液を室温まで冷却し、その後減圧下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、および塩水(5 mL)で反応を停止させる。ジクロロメタンで抽出した水層を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(5-10% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題の化合物である(±)-3-ベンジル-2-{1-[2-(4-ブロモ-フェニル)-4,4-ジエチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンをえる。
2-[2-メチル-1-(2-フェニル-イミダゾール- 1-イル)-プロピル]-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン
5A R 1 、R 2 およびR 4 が水素であり;R 5 がナフタレン-1-イルメチル-であり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;W、X、およびZが-C=であり;Yが-C=である、式301の化合物:
DMF(30 mL)中の2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリジン-4-オン(1.96 g, 5.48ミリモル)の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.78 g, 16.44ミリモル)および炭酸カリウム(2.27 g, 16.44ミリモル)を添加し、得られた懸濁液を135℃で18時間加熱する。冷却した反応液を真空中で濃縮し、塩化メチレンで破砕して固形物を全て除去し、ろ液を真空中で濃縮する。残査をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;2:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製して標題の化合物である2-[1-(2,2-ジメトキシ-エチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得る。
塩化メチレン(10 mL)中の2-[1-(2,2-ジメトキシ-エチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-ナフタレン- 1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(522 mg, 1.17ミリモル)、塩化ベンゾイル(247 mg, 1.76ミリモル)、およびトリエチルアミン(179 mg, 1.76ミリモル)の溶液を室温で18時間撹拌する。その反応液を0.5N HCl、水、5% NaHCO3、水、および塩水で順次洗う。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して標題の化合物であるN-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-[2-メチル-1-(3-ナフタレン-1-イルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-プロピル]-ベンズアミドをえる。
酢酸(4.0 mL)中のN-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-[2-メチル-1-(3-ナフタレン-1-イルメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-プロピル]-ベンズアミド(296 mg, 0.539ミリモル)および酢酸アンモニウム(374 mg, 4.85ミリモル)の溶液を2.0時間還流する。その反応液を真空中で濃縮し、残査を酢酸エチル中で溶解し、飽和炭酸ナトリウム、水、および塩水で順次洗う。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し、エタノールから再結晶させて標題の化合物である2-[2-メチル-1-(2-フェニル-イミダゾール- 1-イル)-プロピル]-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得る。
R 7 とR 8 が一緒になってイミダゾール-1-イルである、式Iの他の化合物
実施例5に記載の方法に従い、塩化ベンゾイルを次のもの:
・塩化p-トルオイル、
・塩化4-フルオロベンゾイル、
・塩化4-クロロベンゾイル、および
・塩化3-フルオロ-4-メチルベンゾイル、
で置換することによって、次の対応する式Iの化合物が得られる:
・2-[2-メチル-1-(2-p-トルオイル-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン、
・2-{2-メチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピル}-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-オン、
・2-{2-メチル-1-[2-(4-クロロフェニル)-イミダゾール-1-イル]-プロピル}-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン、および
・2-{2-メチル-1-[2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル}-プロピル}-3-ナフタレン-1-イルメチル-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン。
(±)-2-{-1-[4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル]-2-エチル-ブチル}-3-ベンジル-7-クロロ-3H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4-オン
7A R 1 が水素であり;R 3 が塩素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;WとYが-C=であり;XとZが-N=である、式401の化合物:
DMF(14 mL)中の2-(1-アミノ-2-エチル-ブチル)-3-ベンジル-7-クロロ-3H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4-オン(1.09 g, 2.93ミリモル)、2-(4-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(867 mg, 2.93ミリモル, WO 89/10360に記載のとおり調製したもの)、および炭酸カリウム(405 mg, 2.93ミリモル)の懸濁液を室温で80分間撹拌する。その反応液を水で希釈し、得られた生成物2-{4-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)-2-エチル-ブチルアミノ]-3-オキソ-ブチル}-イソインドール-1,3-ジオンをそれ以上精製することなく次のステップに用いる。
塩化メチレン(10 mL)中の2-{4-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)-2-エチル-ブチルアミノ]-3-オキソ-ブチル}-イソインドール-1,3-ジオン(1.58 g, 2.69ミリモル)、トリエチルアミン(245 mg, 2.42ミリモル)、および塩化p-トルオイル(374 mg, 2,42ミリモル)の溶液を室温で2.0時間撹拌する。その反応液を0.5N HCl、水、5% NaHCO3、水、および塩水で順次洗い、乾燥する(Na2SO4)。ろ液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 3:2 ヘキサン:EtOAcを溶出液とする)で精製し、標題の化合物であるN-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)-2-エチル-ブチル]-N-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-オキソ-ブチル]-4-メチル-ベンズアミドを得る。
7C R 1 が水素であり;R 3 が塩素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;R c がp-トリルであり;WとYが-C=であり;XとZが-N=である、式403の化合物:
酢酸(30 mL)中のN-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)-2-エチル-ブチル]-N-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-オキソ-ブチル]-4-メチル-ベンズアミド(669 mg, 0.948ミリモル)および酢酸アンモニウム(3.65 g, 47.4ミリモル)の溶液を、Dean-Starkとラップとコンデンサーを用いて6.0時間還流する。その反応液を真空中で濃縮し、残査を水で破砕し、Buchner漏斗で乾燥し、エタノールから再結晶させて標題の化合物である2-(2-{1-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)-2-エチル-ブチル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イル}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンを得る。
R 1 が水素であり;R 3 が塩素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;R 7 とR 8 が一緒になって4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル-であり;WとYが-C=であり;XとZが-N=である、式Iの化合物:
EtOH(12 mL)中の2-(2-{1-[1-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)-2-エチル-ブチル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イル}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(290 mg, 0.423ミリモル)および無水ヒドラジン(98 mg, 3.06ミリモル)の溶液を3.0時間還流する。その反応液を5℃まで冷却し、沈殿物をろ過して除く。そのろ液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1 塩化メチレン:メタノール:水酸化アンモニウムを溶出液として)で精製して、標題の化合物である(±)-2-{-1-[4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル]-2-エチル-ブチル}-3-ベンジル-7-クロロ-3H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-4-オンを得る。
(R)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)- 2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド
8A R 6 がイソプロピルでR 6 'が水素である式502の化合物:
ジクロロメタン(100mL)とN-ベンジルオキシカルボニルD-バリン(9 g, 35.8ミリモル)の溶液に、フッ化シアヌル(2.4 mL, 26.1ミリモル)を添加した。その反応混液を一晩撹拌し、セライトを通過させてろ過した。残存する溶液を氷水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて実質的に純粋な式502の酸フッ化物である、(1-フルオロカルボニル-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル (7.94 g, 87.6%)をえた。
メタノール(100 mL)およびN-Boc-4-アミノ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(8.3 g, 37.3ミリモル)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(21.0 g, 93.4ミリモル)および炭酸カリウム(12.9 g, 93.4ミリモル)を室温で添加した。その混合液を1時間撹拌した後、飽和Na2SO3溶液(100 mL)中に注ぎ入れた。さらに水(100 mL)で希釈した後、その混合液をジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して純粋な所望のメチルエステルである、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ニコチン酸メチルエステル(9.0 g, 96%)を得た。MS (CI) m/e: 253.1。
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ニコチン酸メチルエステル(9.08 g, 36.0ミリモル)を50/50 TFA/DCM(100 mL)溶液中に溶解し、室温で2時間撹拌した。その混合液を減圧下で濃縮した後、DCM(100 mL)中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。対応する式505の保護基を除去した生成物である、4-アミノ-ニコチン酸メチルエステル(5.43 g, 99.1%)芽、次のステップに進めるために十分な純度で得られた。MS(CI) M/E: 153.1。
ジクロロメタン(100 mL)、4-アミノ-ニコチン酸メチルエステル(4.60 g, 30.2ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(8.25 mL, 46.7ミリモル)の溶液に、(1-フルオロカルボニル-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(11.8 g, 46.7ミリモル)を室温で添加し、その混合液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残査をヘキサン-EtOAc(3:1から1:1へと階段勾配で)を溶出液として用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の式506のアミドである、4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-ニコチン酸メチルエステル(10.5 g, 90.1%)。MS (CI) M/E: 386.2。
MeOHと水(2:1, 150 mL)および4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-ニコチン酸メチルエステル(10.5 g, 27.2ミリモル)の溶液に水酸化ナトリウム(2.18 g, 54.5ミリモル)を添加した。その混合液を1時間撹拌した後、シリカゲル(20 g)を溶液中に添加した。この混合液を10分間撹拌した後、そのシリカゲルをろ過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。対応する式507のカルボン酸である、4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-ニコチン酸(10.0 g, 99%)を次のステップで用いるために十分な純度で得た。MS (CI) M/E: 372.3。
ジクロロメタン(200 mL)、4-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-ニコチン酸(10.0 g, 26. 9ミリモル)、およびEDC(7.74 g, 40.4ミリモル)の溶液を、逆相HPLCで出発材料の完全な消費が観察されるまで室温で2時間撹拌した。次いでベンジルアミン(5.88 mL, 53.8ミリモル)を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。その混合液を真空下で濃縮し、ヘキサン-EtOAc(3:1から1:2への階段勾配で)を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して式508の環状化していない生成物である、[1-(3-ベンジルカルバモイル-ピリジン-4-イルカルバモイル)-2-メチル-プロピル]カルバミン酸ベンジルエステル(4.45 g, 35.9%)および式509の環状化した生成物である、[1-(3-ベンジル- 4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(1.85 g, 15.5%)を得た。 508 : MS (CI) M/E: 461.2 ; 509: MS (CI) M/E: 443.2。
[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]- カルバミン酸ベンジルエステル(0.850 g, 1.92ミリモル)をHBr/酢酸(16 mL, 30% 重量%)の溶液中に溶解し、その混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して対応する保護基が除去された式107aのアミンである、2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オンを固体のHBr塩として得て、それをさらに精製することなく用いた。MS (CI) M/E: 309.3。
ジクロロメタン(100 mL)、2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン(1.92ミリモル)、およびNa(OAc)3BH(0.814 g, 3.84ミリモル)の溶液にt-ブチル-N-(3-オキソプロピル)-カルバメート(0.400 g, 2.30ミリモル)を室温で添加した。その混合液を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン(100 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で乾燥した後、所望の生成物である{3-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.850 g, 95%)を次のステップに進めるのに十分に純粋な形で得た。MS (CI) M/E: 466.2。
ジクロロメタン(100 mL)、{3-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.500 mg, 1.07ミリモル)およびDIEA(373 μL, 2.14ミリモル) の溶液に、塩化p-トルオイル(199μL, 1.50ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ヘキサン-EtOAc(3:1から1:2への階段勾配で)を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物のBocで保護された前駆体である、{3-[[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.198 g, 38.3%)を得た。 MS (Cl) M/E: 584.3。
8J R 1 、R 3 、およびR 4 が水素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;R 7 が3-アミノ-プロピルであり;R 8 が-C(O)-R 9 であってこのR 9 がp-メチル-フェニル-であり;W、Y、およびZが-C=であり;Xが-N=である、式Iの化合物の別の調製法:
式Iの化合物のフタルイミドで保護されたものである、N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド (300 mg, 0.488ミリモル)と無水ヒドラジン(98 mg, 3.06ミリモル)をEtOH(12 mL)中に含む液を3.0時間還流する。その反応液を5℃まで冷却し、沈殿物をろ過して除去する。そのろ液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1 塩化メチレン:メタノール:水酸化アンモニウムを溶出液として)で精製して標題の化合物である、N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン- 2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドを得る。
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド
9A 3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-ピラジン-2-カルボン酸ベンジルアミド:
DMF(200 mL)、3-アミノピラジン-2-カルボン酸(10.0 g, 71.9ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(25.0 mL, 144ミリモル)の溶液に、塩化イソバレリル(12.4 mL, 86.3ミリモル)を室温で滴下して添加した。この反応混液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残査を真空下で1晩おいて乾燥させて3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-ピラジン-2-カルボン酸を固形物の残査として得た。その固形物を無水酢酸(200 mL)中に溶解し、その混合液を100℃で1晩撹拌した。過剰の無水酢酸を減圧下で蒸留して除去し、残査を室温まで冷却し、ヘキサンで洗って対応する式103のオキサジノン化合物である、2-イソブチル-ピラジノ[2,3-d][1,3]-オキサジン-4-オンを得て、それをさらに精製することなく用いた。クロロホルム(200 mL)、式103のオキサジノン、およびベンジルアミン(16.0 mL, 144ミリモル)の溶液を60℃で2時間撹拌した。逆相HPLCでモニターしてオキサジノンが完全に消費された後、クロロホルムを減圧下で除去し、残査をヘキサン-EtOAc(1:2)を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題のビスアミドである、3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-ピラジン-2-カルボン酸ベンジルアミド(4.5 g 20.0%, 3ステップでの収率)を得た。 MS (CI) M/E: 313.1。
DMF(100 mL)、3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-ピラジン-2-カルボン酸ベンジルアミド(3.0 g, 9.60ミリモル) 、および炭酸ナトリウム(1.30 g, 12.3ミリモル)の溶液を120℃で1晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残査をヘキサン-EtOAc(2:1)を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の式104のピラゾピリミジノン生成物である、3-ベンジル-2-イソブチル-3H-プテリジン-4-オン(0.948 g, 33.0%)を得た。MS (CI) M/E: 295.1。
3-ベンジル-2-イソブチル-3H-プテリジン-4-オン(2.46 g, 8.36ミリモル)、NaOAc (0.823 g, 100ミリモル)、および酢酸(50 mL)の混合液に臭素(0.47 mL, 919ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を、逆相HPLCで観察して出発材料が完全に消費されるまで50℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残査をヘキサン-EtOAc(2:1)を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の式105の臭化化合物である、3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン (2.40 g, 76.9%)を得た。 MS (Cl) M/E: 373.0。
3-ベンジル-2-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3H-プテリジン-4-オン(1.4 g, 3.75ミリモル)およびアジ化ナトリウム(0.488 g, 7.50ミリモル)のDMF(50 mL)用液を60℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタン中に溶解し、水と塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の式106のアジド生成物である、2-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3H-プテリジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく用いた。MS (Cl) M/E: 336.1。
THF(100 ML)、2-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3H-プテリジン-4-オン(3.75 ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(0.984 g, 3.75ミリモル)の溶液に、2N HCl(15 mL)を添加した。その反応混液を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残査をEtOAc-MeOH(50:1から10:1)を溶出液としてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の式107のアミノ生成物である、2-(1-アミノ-2-メチル- プロピル)-3-ベンジル-3H-プテリジン-4-オン(0.880g, 76% 式105からの収率)を得た。 MS (CI) M/E: 310.2。
ジクロロメタン(100 mL)、2-(1-アミノ-2-メチル- プロピル)-3-ベンジル-3H-プテリジン-4-オン(780 mg, 2.52ミリモル)、およびNa(OAc)3BH(1.07 g, 5.04ミリモル)の溶液に、t-ブチル-N- 3-オキソプロピル)-カルバメート(611 mg, 3.53 ミリモル)を室温で添加した。その反応混液を室温で3時間撹拌し、100 mLのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濃縮して所望の式108のBocアミノ生成物である、{3- [1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.15 g, 98%)を得た。MS (CI) M/E: 467.3。
9G R 2 およびR 3 が水素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;R 7 が3-Boc-アミノ-プロピル-であり;R 8 が-C(O)-R 9 であり、このR 9 がp-メチル-フェニル-であり;XとYが-C=であり;WとZが-N=である、式Iの化合物:
ジクロロメタン(100 mL)、{3- [1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(390 mg, 0.836ミリモル)、およびDIEA(218 μL, 1.25ミリモル)の溶液に、塩化p-トルオイル(165μL, 1.25ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を50℃で3時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗った。減圧下で濃縮した後、残査を逆相HPLCで精製して対応するトルアミド生成物である、{3-[[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(185 mg, 37.8%)を得た。 MS (Cl) M/E: 585.3
9H R 2 およびR 3 が水素であり;R 5 がベンジルであり;R 6 がイソプロピルであり;R 6 'が水素であり;R 7 が3-Boc-アミノ-プロピル-であり;R 8 が-C(O)-R 9 であり、このR 9 がp-メチル-フェニル-であり;XとYが-C=であり;WとZが-N=である、式Iの化合物:
トルアミド {3-[[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルをTFA/H2O(95/5)(50 mL)中に溶解し、室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。このジクロロメタン溶液を濃縮して標題の生成物である、(±)-N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-プテリジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドを白色の固形物(150 mg, 98.0%)として得た。 MS (CI) M/E : 485.2。
KSPインヒビターで処理された細胞集団への有糸分裂停止の導入
DNA含量を測定することによる、細胞サイクルステージ決定のためのFACS分析は次のとおり行われる。10 cmの皿にプレートするためにSkov-3細胞(ヒト卵巣癌細胞)を1:10に分割し、5%のウシ胎児血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地でサブコンフルエンスとなるまで増殖させる。次いでその細胞を10 nMのパクリタクセル、400 nMの供試化合物、200 nMの供試化合物、または0.25%のDMSO(化合物のヴィークル)のいずれかで24時間処理する。パクリタクセルなどのよく知られた抗有糸分裂剤を陽性対照として用いる。次いで細胞を5 mMのEDTA含有のPBSで洗ってプレートから外し、ペレット化し、1% FCS含有のPBSで1度洗った後、85%エタノール中で4℃で一晩かけて固定させる。分析前に細胞をペレット化し、1度洗い、1mLあたり10μgのポピドンヨードと250μgのリボヌクレアーゼ(RNAse)Aの溶液中で37℃で30分間染色する。フローサイトメトリー分析をBecton-Dickinson FACScanで行い、1サンプルあたり10,000個の細胞から得られたデータをModfitソフトウェアで分析する。
G2/M期への細胞の集積の性質を調べるために、ヒト腫瘍細胞系統Skov-3(卵巣癌)、HeLa(子宮頚癌)、およびA549(肺癌)を、細胞4,000個/ウエル(Skov-3およびHeLa)、または8,000個/ウエル(A549)の密度で、96ウエルのプレートに蒔き、24時間付着させ、種々の濃度の供試化合物で24時間処理する。細胞を4%のホルムアルデヒド中で固定し、抗チューブリン抗体(その後、蛍光標識した二次抗体を用いて認識させることによって)およびHoechst染料(これはDNAを染色する)で染色する。
KSPで処理された腫瘍細胞系統での細胞増殖の阻害
細胞を96ウエルのプレートに1000〜2500個/ウエルの密度(細胞系統によって異なる)で蒔き、24時間付着/増殖させる。次いでそれらの細胞を種々の濃度の供試化合物で48時間処理する。供試化合物が添加された時点をT0とする。試薬3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)(米国特許第5,185,450号)(Promegaの製品カタログ#G3580, CellTiteR96 (登録商標) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay)を、T0での生細胞数と48時間化合物に暴露された後の数を測定する。48時間後に残存している細胞数を供試化合物添加の時点での生細胞数と比較し、増殖阻害の計算を行う。
100 x [(処理された細胞の増殖48−T0) / (対照の細胞の増殖48−T0)] = 50
このような状態の濃度を示す。
ある化合物のKSP活性に対するIC50の測定にはATPaseアッセイを用いる。次の溶液を用いる:溶液1は3 mMのホスホエノールピルビン酸カリウム塩(Sigma P-7127)、 2 mM ATP(Sigma A-3377)、1 mM IDTT(Sigma D-9779)、5 μM パクリタクセル(Sigma T-7402)、10 ppmの消泡剤289(Sigma A- 8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6.8(Sigma P6757)、2 mM MgC12(VWR JT400301)、および1 mM EGTA (Sigma E3889)からなる。溶液2は1 mM NADH(Sigma N8129)、0.2 mg/mL BSA(Sigma A7906)、ピルビン酸キナーゼ 7U/mL、L-乳酸デヒドロゲナーゼ 10 U/mL(Sigma P0294)、100 nM KSP モータードメイン、50μg/mL 微小管、1 mM DTT(Sigma D9779)、5 μM パクリタクセル(Sigma T-7402)、10 ppm 消泡剤289(Sigma A-8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6.8(Sigma P6757)、2 mM MgC12(VWR JT4003-01)、および1 mM EGTA(Sigma E3889)からなる。溶液1を用いて供試化合物の順次希釈(8〜12倍希釈)を96ウエルのマイクロタイタープレート(Corning CostaR3695)中に作成する。順次希釈後、各ウエルには溶液1が50μL入っている。50μLの溶液2を各ウエルに添加することによって反応を開始する。このことはマルチチャンネルピペッターを用いて、手動で、または自動液体操作器具で行うことができる。次いでこのマイクロタイタープレートをマイクロプレート吸光度リーダーに移し、340nmでの多重吸光度測定を反応速度解析モード(kinetic mode)で各ウエルについて行う。ここで観察された変化速度、それはATPaseの生成速度に比例しているが、それを化合物の濃度の関数としてプロットする。標準IC50決定のために、得られたデータを次のパラメーター4個の等式にノンリニアフィッティングプログラム(例えば、Grafit 4)を用いてフィットさせる:
Claims (22)
- 式Iで示される化合物であって:
W、X、Y、およびZは独立に-N=または-C=であって、W、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つが-N=であるが2つ以上が-N=ではなく;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであって、W、X、Y、またはZが-N=の場合にはR1、R2、R3、またはR4はそれぞれ存在せず;
R5は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり;
R6およびR6'は独立に水素、任意に置換されたアルキル、もしくは任意に置換されたアリールであるか、または、R6はR6'と一緒になって、環の原子数が5から7個である、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R7は任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアリールであり;および
R8は水素、-C(O)-R9、-S(O)2-R9、-CH2-R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-NH-R9、もしくは-S(O)2-NH-R9であって、これらの式中:
R9は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、もしくは任意に置換されたヘテロアリールであるか;
または、R7はR8と一緒になって任意に置換されたイミダゾリルもしくは任意に置換されたイミダゾリニルである、
化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R6がメチルである場合にはR5が任意に置換されたフェニル以外のものである、請求項1に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- R6およびR6'が異なるものであり、R6が結合する立体中心が(R)-配置のものである、請求項2に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- 以下の1つ以上を有する:
X、Y、もしくはZは-N=、又はWおよびZは-N=であり;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、ハロ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、または存在せず;
R5は任意に置換されたアラルキルであり;
R6は低級アルキルであり;
R6'は水素であり;
R7は置換されたアルキルであり;
R8は-C(O)-R9であって、このR9はアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキルであるか;
またはR8は、-C(O)-OR9であって、このR9は任意に置換されたアリールもしくは任意に置換されたヘテロアリールである、
請求項3に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - 以下の1つ以上を有する:
X、Y、またはZは-N=であり;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、クロロ、フルオロ、低級アルキル、置換された低級アルキル、メトキシ、シアノ、または存在せず;
R5はベンジルまたは置換されたベンジルであり;
R6はエチル、i-プロピル、c-プロピル、もしくはt-ブチルであり;および/または
R7は1級アミノで置換された低級アルキル、2級アミノで置換された低級アルキル、もしくは3級アミノで置換された低級アルキルであり;および/または
R8は-C(O)-R9であり、このR9は低級アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、フェニルビニル、フェノキシ低級アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキルであるか;
または、R8は-C(O)-OR9であり、このR9は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールである、
請求項4に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - 以下の1つ以上を有する:
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、または存在せず;
R5はベンジルであり;
R8は-C(O)-R9であり、このR9は低級アルコキシアルキル、低級アルキルで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換されたフェニル、ハロで置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、フェノキシ低級アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキルであるか;
または、R8は-C(O)-OR9であり、このR9は低級アルキルで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換されたフェニル、ハロで置換されたフェニル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールである、
請求項5に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - R1、R2、R3、およびR4のうちの3つが水素であるか、またはR1、R2、R3、およびR4のうちの2つが水素で第3番目のものがハロ、メトキシ、もしくはシアノであり、第4番目のものが存在しない、請求項6に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- R6'は水素であり;
R8は-C(O)-R9であり、このR9は低級アルコキシアルキル、低級アルキルで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換されたフェニル、もしくはハロで置換されたフェニルであるか;
または、R8は-C(O)-OR9であり、このR9は低級アルキルで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換されたフェニル、ハロで置換されたフェニル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールである、
請求項7に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - 以下の1つ以上を有する:
R1ならびにR2、R3、およびR4のうちの2つは水素であり、第4番目のものは存在せず;
R5はベンジルであり;
R6はi-プロピルであり;
R8は-C(O)-R9であり、このR9はメトキシ-メチル、低級アルキルで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換されたフェニル、もしくはハロで置換されたフェニルであるか;
または、R8は-C(O)-OR9であり、このR9は低級アルキルで置換されたフェニル、低級アルコキシで置換されたフェニル、ハロで置換されたフェニル、もしくは任意に置換されたヘテロアリールである、
請求項8に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - R8が-C(O)-R9であり、このR9がメトキシ-メチル、またはp-トリルである、請求項9に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- R1ならびにR2、R3、およびR4のうちの2つは水素であり、第4番目のものは存在せず;
R5はベンジルであり;
R6はi-プロピルであり;および
R7はn-あみの-ぷろぴるである、
請求項10に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - R8が-S(O)2-R9であり、このR9が:C1-C13アルキル;ヘテロアリール;ナフチル;もしくは、任意にハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、フェニル、あるいはトリフルオロメチルで置換されたフェニルであるか;または
R8が-CH2-R9であり、このR9が:C1-C13アルキル;置換された低級アルキル;ベンジル;ヘテロシクリル;ナフチル;もしくは任意にハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、フェニル、あるいはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである、
請求項3に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - 以下の1つ以上を有する:
X、Y、またはZは-N=であり;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、クロロ、フルオロ、低級アルキル、置換された低級アルキル、メトキシ、シアノ、または存在せず;
R5はベンジルまたは置換されたベンジルであり;
R6はエチル、i-プロピル、c-プロピル、またはt-ブチルであり;
R7は1級アミノで置換された低級アルキル、2級アミノで置換された低級アルキル、もしくは3級アミノで置換された低級アルキルである、
請求項12に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - R9がヘテロシクリル;ナフチル;またはハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、フェニル、もしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである、請求項13に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- R7がR8と一緒になって2-(任意に置換された)-4,4-(任意に2つが置換された)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(任意に置換されたフェニル)-イミダゾール-1-イル、または4-(任意に置換されたアルキル)-2-(任意に置換されたアリール)-イミダゾール-1-イルである、請求項3に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- 以下の1つ以上を有する:
X、Y、またはZは-N=であり;
R1、R2、R3、およびR4は独立に水素、クロロ、フルオロ、低級アルキル、置換された低級アルキル、メトキシ、シアノ、または存在せず;
R5はベンジルまたは置換されたベンジルであり;
R6はエチル、i-プロピル、c-プロピル、またはt-ブチルである、
請求項15に記載の化合物、塩、または溶媒和物。 - R7はR8と一緒になって2-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(3-フルオロ-, 4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-(3-フルオロ-, 4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル、2-フェニル-イミダゾール-1-イル、2-p-トルオイル-イミダゾール-1-イル、2-(4-フルオロフェニル)-イミダゾール-1-イル、2-(4-クロロフェニル)-イミダゾール-1-イル、2- (3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル、4- (2-アミノ-エチル)-2-フェニル-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(2-アミノ-エチル)-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-フェニル-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、4-(アミノメチル)-2-(4-クロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル、または4-(アミノメチル)-2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イルである、請求項16に記載の化合物、塩、または溶媒和物。
- 薬学的に許容される添加物および請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物、塩、または溶媒和物の有効量を含んでなる医薬製剤。
- 請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物、塩、または溶媒和物の有効量を細胞増殖性疾患に罹患している患者に投与することを含んでなる、治療方法。
- 該疾患による影響を受けている細胞内のKSPキネシン活性を調節するために十分な量の該化合物、塩、または溶媒和物を投与することを含んでなる、請求項19に記載の方法。
- 該細胞増殖性疾患が、癌、過形成、再閉塞、心肥大、免疫疾患、または炎症である、請求項19に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物、塩、または溶媒和物、および該化合物、塩、または溶媒和物のKSPキネシン阻害量を投与することによる細胞増殖性疾患の治療の手引きを含んでいる添付文書またはその他の表示物を含んでなるキット。
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