JP2004529918A - インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、2001年4月9日出願の同じ表題をもつ米国暫定特許願第60/282,648号の利益を請求する(該特許願は引用により本明細書に包含される)。
【0002】
本発明はインテグリンに由来する疾患(integrin−mediated disorder)の治療を行なうための或る種の新規化合物、その製造法、およびその使用に関する。特に本発明はインテグリンに由来する疾患の治療のためのインテグリン・アンタゴニスト(拮抗薬)および該疾患の治療法に関する。
【背景技術】
【0003】
インテグリンは、細胞外マトリックスに対する接着性をもった蛋白質、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステオポンチンと結合するα−およびβ−二量体細胞表面受容体である。これらの膜貫通糖蛋白質は細胞外領域が大きいことによって知られており、βサブユニットに分類されている。インテグリン類のβ3クラスは最近における医薬品開発の研究において最も注目を浴びている(非特許文献1)。病因として強いβ3インテグリン成分を有する疾患の症状は血栓症(インテグリンα2bβ3、これはまたGPIIb/IIIaとも呼ばれる)、不安定なアンギナ(GPHb/llla)、再狭窄(GPHb/IIIaおよびインテグリンαvβ3)、 骨粗鬆症(αvβ3)および腫瘍の転移(αvβ3)である。αvβ3の抗体および/または低分子量化合物のアンタゴニストは動物実験においてこれらのそれぞれの疾患の症状に対して効果があることが示されており(非特許文献2)、従って医薬品としての可能性が提供される。
【0004】
GPIIb/IIIaおよびavβ3のアンタゴニストは、典型的にはそれぞれそれらの主要なリガンドであるフィブリノーゲンおよびビトロネクチンから誘導されるペプチドの生物活性をもったアルギニン−グリシン−アスパルテート(RGD)のコンフォーメーションに従って設計されてきた。ほぼ20種の既知のインテグリンはRGDを含む接着リガンドと結合するから、RGDのモチーフは一般に多くの細胞外マトリックス、血液および細胞表面の蛋白質の一般的な細胞の結合配列である。インテグリン選択性をもったRGDペプチドを発見するためには、コンフォーメーションが拘束され且つ側方の残基が改変された蛋白質が研究されてきた。これらの環式および非環式のペプチドを繰り返し合成しコンピューターによりモデリングを行なった結果、非ペプチド性のGPIIb/IIIaまたはαvβ3のアンタゴニストの設計に対する基盤として強力な選択的薬剤が提供されている。
【0005】
特許文献1には、αvβ3およびα2bβ3のインテグリンおよび関連した細胞表面接着性蛋白質受容体に対するアンタゴニストととして、本発明とは異なりグアニジン類似化合物が記載されている。
【0006】
特許文献2には、発作および発作に関連する外傷後傷害の治療のためのビトロネクチン・アンタゴニストとして本発明とは異なりベンズアゼピンエーテルおよび他の化合物を使用することが記載されている。
【特許文献1】
PCT出願国際公開第99/50249号パンフレット。
【特許文献2】
PCT出願国際公開第01/10867号パンフレット。
【非特許文献1】
W.J.Hoekstra,Current Medicinal Chemistry,1998,5,p.195。
【非特許文献2】
J.Samanen,Current Pharmaceutical Design,1997,3,p.545〜584。
【発明の開示】
【0007】
従って本発明の目的はインテグリン・アンタゴニストであるキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物を提供することである。また本発明の目的はαvβ3、αvβ5、αvβ6およびGPIIb/IIIインテグリンのアンタゴニストであるキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物を提供することである。さらに本発明の目的はインテグリンに由来する疾患の治療に本発明の化合物を使用する方法を提供することである。
【0008】
本発明は式(I):
【0009】
【化1】
【0010】
のキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩に関する。上記式において
Aはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アセトアミド、アセトイミド、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、ビューレット、ビ尿素、チオウレイド、グアニジノ、ビグアニド、ビグアニジノ、アミドラゾン、ヒドロアゾ、カルバゾイル、セミカルバジド、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンおよびヘテロアリーレンはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1個または2個のさらに他の置換基で随時置換されており、
(B)は随時存在し、NH、OおよびC(O)から成る群から選ばれ、
MはC1〜C6−アルキレン、C2〜C6−アルケニレン、C2〜C6−アルキニレンおよびアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個のさらに他の置換基で随時置換されており、
R3は水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキル、アミノ、(C1〜C8アルキル)アミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、イミノ、イミノメチル、アミジノ、C1〜C8アルキルアミジノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリールおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されており、
(L)は随時存在し、NH、O、SおよびC(O)から成る群から選ばれ、
Yは一重結合によって環に連結された2個の置換基および二重結合によって環に連結された1個の置換基から成る群から選ばれ;ここで一重結合によって環に連結された2個の置換基は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から選ばれるか、或いは該二つの置換基は一緒になってシクロアルキルおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくり;また二重結合によって連結された該1個の置換基はS、O、C1〜C8アルキリデン、イミノ、(C1〜C4)アルキルイミノ、(ハロ)1〜2メチレンおよび(ハロ)1〜3(C2〜C4)アルキリデンから成る群から選ばれ、
XはN、NH、OおよびSから成る群から選ばれ、
R1は随時存在し、水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されており;
EはWおよびW’で置換されたC1〜C4アルキルであり、
FはUおよびU’で置換されたC1〜C4アルキルであり、
W、W’、UおよびU’は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ(C1〜C4)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、−N[(R4),T(R5)]およびハロゲンから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、並びにヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されていることができるか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくることができるが:但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできず、
R4は水素およびC1〜C8アルキルから成る群から選ばれ、
Tはアリーレン、カルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれ;ここでアリーレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個のさらに他の置換基で随時置換されており、
R5は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C2〜C4)アルケニル、ビアリール、ビアリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、およびアミノから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニル、ビアリール、ビアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくり、
R6は水素、C1〜C8アルキルおよび(CH2)1〜8CON(R7)2から成る群から選ばれ、
R7は水素、C1〜C8アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選ばれるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【0011】
本発明の具体化例には、好ましくはAはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ;ここでヘテロアリーレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0012】
さらに好ましくはAはアミノ、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ;ここでヘテロアリーレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されている。
【0013】
最も好ましくは、Aはアミノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ピロリジニレンおよびピリジニレンから成る群から選ばれ;ここでピリジニレンはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されている。
また本発明の具体化例には、好ましくは(B)が随時存在し、これはOおよびC(O)から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくは(B)は随時存在しOである。
【0014】
また本発明の具体化例には、好ましくはMは−CH2−,−(CH2)2−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−(CH2)5−,−C(CH3)2−,−CH(CH3)−CH2−,−CH2−CH(CH3)−,−CH(CH3)−(CH2)2−,−(CH2)2−CH(CH3)−,−C(CH3)2−CH2−,−CH2−C(CH3)2−,−CH=CH−,−CH=CH−CH2−,−CH2−CH=CH−,−CH2−C(=CH2)−,−CH=C(CH3)−,−C(CH3)=CH−,−CH=CH−(CH2)2−,−CH2−CH=CH−CH2−,−(CH2)2−CH=CH−,−CH(CH3)−CH=CH−,−C≡C−,−C≡C−CH2−,−CH2−C≡C−,−C≡C−(CH2)2−,−(CH2)2−C≡C−および−Ph−から成る群から選ばれ;ここでフェニレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0015】
さらに好ましくはMは−(CH2)2−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−C(CH3)2−,−CH(CH3)−(CH2)2−,−CH(CH3)−CH2−,−CH=CH−,−CH=CH−CH2−,−CH2−CH=CH−,−CH2−C(=CH2)−,−CH=C(CH3)−,−C(CH3)=CH−,−CH=CH−(CH2)2−,−CH2−CH=CH−CH2−,−(CH2)2−CH=CH−,−CH(CH3)−CH=CH−,−C≡C−,−C≡C−CH2−,−CH2−C≡C−,−C≡C−(CH2)2−,−(CH2)2−C≡C−および−Ph−から成る群から選ばれ;ここでフェニレンはC1〜C4アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0016】
最も好ましくはMは−(CH2)2−,−(CH2)3−,−CH=CH−,−CH2−CH=CH−,−CH2−C(=CH2)−,−CH=C(CH3)−,−(CH2)2−CH=CH−,−C≡C−,−CH2−C≡C−,−(CH2)2−C≡C−および−Ph−から成る群から選ばれ;ここでフェニレンはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0017】
また本発明の具体化例には、R3は水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、(C1〜C8アルキル)アミノ、イミノ、アミジノおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれた1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0018】
さらに好ましくはR3は水素、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素から成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0019】
最も好ましくはR3は水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル、ピロリジニル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3,4,5,6−テトラヒドロピリジニル、3,4−ジヒドロキナゾリニル、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピリニル、3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロアゾシニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロプロピル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジニルはメチルおよび塩素から成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;3,4−ジヒドロキナゾリニルはオキソから選ばれる置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0020】
本発明の具体化例には、好ましくは(L)が随時存在し、Oである化合物が含まれる。さらに好ましくは(L)は存在しない。
【0021】
本発明の具体化例には、好ましくはYが一重結合によって環に連結された2個の置換基および二重結合によって環に連結された1個の置換基から成る群から選ばれ;ここで一重結合によって環に連結された2個の置換基は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれ;二重結合によって連結された該1個の置換基はS、O、C1〜C4アルキリデン、イミノ、(C1〜C4)アルキルイミノ、(ハロ)2メチレンから成る群から選ばれる化合物が含まれる。
【0022】
さらに好ましくはYはS、O、メチレン、エチリデン、イミノ、N−メチルイミノ、N−エチルイミノ、およびジフルオロメチレンから成る群から選ばれる二重結合によって環に連結された1個の置換基である。
【0023】
最も好ましくはYはOから選ばれる二重結合によって環に連結された1個の置換基である。
【0024】
本発明の具体化例には、好ましくはXがNおよびNHから成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはXはNである。
【0025】
本発明の具体化例には、R1が水素、C1〜C4アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C4)アルキルから成る群から選ばれ;ここでアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されている化合物が含まれる。
【0026】
さらに好ましくはR1は水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジルおよびフェネチルから成る群から選ばれる。最も好ましくはR1は水素、メチル、エチル、n−プロピル、およびベンジルから成る群から選ばれる。
【0027】
本発明の具体化例には、好ましくはEが−C(W,W’)−、−C(W,W’)−CH2−,−CH(W)−CH(W’)−および−CH2−C(W,W’)−から成る群から選ばれる化合物が含まれる。最も好ましくはEは−C(W,W’)−から選ばれる。
【0028】
本発明の具体化例には、好ましくはFが−C(U,U’)−,−C(U.U’)−CH2−,−CH(U)−CH(U’)−および−CH2−C(U,U’)−から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはFは−C(U,U’)−CH2−および−C(U,U’)−から成る群から選ばれる。最も好ましくはFは−C(U,U’)−から選ばれる。
【0029】
本発明の具体化例には、W、W’、UおよびU’が水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、へテロアリール、−N[(R4),T(R5)]およびハロゲンから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール並びにアリールアルキルのアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくるが;但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできない化合物が含まれる。
【0030】
さらに好ましくはW、W’、UおよびU’は水素、ヘテロシクロ、アリール、アリールC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよび−N[(R4),T(R5)]から成る群から独立に選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくるが;但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできない。
【0031】
最も好ましくはW、W’、UおよびU’は水素および−N[(R4),T(R5)]から成る群から独立に選ばれるが;但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできない。
【0032】
本発明の具体化例には、R4が水素およびC1〜C4アルキルから成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはR4は水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルから成る群から選ばれる。最も好ましくはR4は水素である。
【0033】
本発明の具体化例には、Tがカルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはTはカルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれる。
【0034】
本発明の具体化例には、R5が水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C2〜C4)アルケニル、ヘテロアリールおよびアミノから成る群から選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、トリフルオロ(C1〜C4)アルキルおよびトリフルオロ(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくる化合物が含まれる。
【0035】
さらに好ましくはR5はメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、エテニル、プロペニル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびアミノから成る群から選ばれ、ここでフェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルスルフォニル、フリル、チエニル、ピロリル、オギザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたフェニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくっている。
【0036】
最も好ましくはR5はn−ブチル、t−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキザゾリルおよびキノリニルから成る群から選ばれ;ここでフェニル、ナフタレニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、t−ブチル、メトキシ、フェニルスルフォニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、N,N−ジメチルアミノ、塩素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか:或いはまたフェニル並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)−O−から選ばれる原子団をつくっている。
【0037】
本発明の具体化例には、R6が水素、C1〜C4アルキルおよび(CH2)1〜4CON(R7)2から成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはR6は水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびCH2CON(R7)2から成る群から選ばれる。最も好ましくはR6は水素およびメチルから成る群から選ばれる。
【0038】
本発明の具体化例には、R7が水素およびC1〜C4アルキルから成る群から選ばれる化合物が含まれる。さらに好ましくはR7は水素およびメチルから成る群から選ばれる。
【0039】
本発明の具体化例には、下記表1に示される式(Ia)の化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩が含まれる。
【0040】
【化2】
【0041】
上記式においてR3、A、(B)、M、W、W’、U、U’、R1およびR6は下記群から互いに関連して選ばれる。
【0042】
【表1】
【0043】
【表2】
【0044】
【表3】
【0045】
【表4】
【0046】
【表5】
【0047】
【表6】
【0048】
本発明の化合物はまた医薬品として許容される塩の形で存在することができる。医薬品に使用するためには、本発明の化合物の塩は無毒の「医薬品として許容される塩」を意味する。しかし他の塩も本発明の化合物またはその医薬品として許容される塩の製造に使用することができる。医薬品として許容される塩は代用物としてのグアニジンまたはアミジンの置換基上の窒素が無機酸または有機酸でプロトン化された形をしていることができる。代表的な有機酸または無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、マリン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデリン酸、メタンスルフォン酸、ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、蓚酸、パモン酸(pamoic acid)、2−ナフタレンスルフォン酸、p−トルエンスルフォン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれるが、これだけには限定されない。
【0049】
また本発明の化合物に対する医薬品として許容される塩は、カルボン酸上の水素が脱プロトン化され、アルカリ金属(ナトリウム、リチウムまたはカリウム)の陽イオン、アルカリ土類金属(カルシウムまたはマグネシウム)の陽イオン、或いは他の医薬品として許容される無機または有機性の陽イオン、例えばアンモニウム陽イオンで置き換えられた形をとることができる。
【0050】
本発明はその範囲の中に本発明の化合物のプロドラッグを含んでおり、一般にこのようなプロドラッグは生体内で必要とされる化合物に容易に変わり得る化合物の機能的誘導体である。従って本発明における治療法において「投与」という言葉は特定的に示された化合物、或いは特定的に示されてはいないが被験体に投与された後に生体内で特定の化合物に変わる化合物を用いて種々の疾患を治療することを包含している。適当なプロドラッグ誘導体を選択し製造するための通常の方法は例えば”Design of Prodrugs”、H.Bundgaard編、Elsevier社、1985年発行に記載されている。
【0051】
本発明の化合物は少なくとも一つのキラル中心をもち、従って鏡像異性体として存在する。これに加えて本発明の化合物はまた2個またはそれ以上のキラル中心をもつことができ、従ってジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物の製造法によって立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフ法のような通常の方法によって分離することができる。従ってこれらの化合物はラセミ体の混合物として製造することができるか、或いは鏡像異性体に特異的な合成法または分割法のいずれかによって個別的な鏡像異性体とし製造することができる。例えばこれらの化合物は標準的な方法、例えば光学活性をもった酸、例えば(−)ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/または(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸と塩をつくった後、分別再結晶を行なって遊離の塩基を再生させることによりラセミ体の混合物からその成分のラセミ体に分割することができる。またラセミ体混合物はジアステレオマーのエステルまたはアミドをつくった後クロマトグラフ法によって分離し、キラル助剤を除去することによっても分割することができる。別法として、キラルなHPLCカラムを用いてこれらの化合物を分割することもできる。これらのすべての異性体およびその混合物は本発明の範囲に入るものと理解されたい。
【0052】
本発明の化合物の製造法を行なう際、関連する分子の鋭敏なまたは反応性をもった基を保護することが必要でありおよび/または望ましいことである。このことは例えばProtective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press,1973年発行;およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiiey & Sons,1991年発行に記載された通常の保護法によって達成することができる。保護基は当業界に公知の方法を用い次の便宜的な段階で除去することができる。
【0053】
さらにこれらの化合物に対する幾つかの結晶形は同質異形体として存在することができ、そのまま本発明の中に含まれるものとする。さらに、これらの化合物の幾つかは水との溶媒和化合物(即ち水和物)または通常の有機溶媒との溶媒和化合物をつくることができ、このような溶媒和化合物もまた本発明の範囲に入るものとする。
【0054】
本明細書において特記しない限り、単独に或いは置換基の一部として使用される「アルキル」という言葉は炭素数が1〜8或いはこの範囲の任意の数の直鎖または分岐した炭素鎖を意味するものとする。「アルコキシ」という言葉は−O−アルキル置換基を意味し、ここでアルキルは上記定義の通りである。同様に「アルケニル」および「アルキニル」という言葉は炭素数が2〜8或いはこの範囲の任意の数の直鎖または分岐した炭素鎖であり、アルケニル鎖は該炭素鎖の中に少なくとも1個の二重結合を有し、アルキニル鎖は炭素鎖の中に少なくとも1個の三重結合を含む炭素鎖を意味する。
【0055】
「シクロアルキル」という言葉は炭素数が3〜8の分岐したまたは分岐していない脂環式炭化水素鎖を意味する。このような環式のアルキル環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【0056】
「ヘテロシクロ」と云う言葉は、非芳香族の5〜8員環であって、環を構成する元素の1〜4個が窒素であるか、或いは環を構成する元素のうち0、1または2個が窒素であり1個が酸素または硫黄であるものを意味し、この場合該環は随時0、1または2個の不飽和結合を含んでいることができる。ヘテロシクロ環は随時ベンゼン環、5または6員環のヘテロアリール環(1個のO、SまたはNを含み、随時さらに1個の窒素を含む)、5〜7員環の脂環式の環または5〜7員環のヘテロシクロ環(上記と同じ定義であるが、それ以上融合環を含むことはない)に対して融合していることができる。本発明の或る化合物に対してはヘテロ環をつくっている炭素原子は完全に飽和している。本発明の他の化合物は部分的に飽和したヘテロシクロ環をもっていることができる。好適な部分的に飽和したヘテロシクロ環は1個または2個の二重結合をもっていることができる。このような化合物は完全な芳香性をもっていると考えるべきではなく、ヘテロアリール化合物と云うべきではない。ヘテロシクロ基の例にはピロリニル(2H−ピロール、3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル、2−ピロリニルまたは3−ピロリニルを含む)、ピロリジニル、2−イミダゾリニル(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリニルを含む)、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、3,4,5,6−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、3,4ージヒドロキナゾリニル,3,4,5,6ーテトラヒドロー2ーアゼピニルおよび3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロアゾシニルが含まれる。
【0057】
「アリール」という言葉は炭素6員環の単一の芳香環、或いは炭素10員環の二環式芳香環を意味する。このようなアリール環の例にはフェニルまたはナフチルが含まれる。
【0058】
「ヘテロアリール」という言葉は、5または6員環の芳香環であって、該環は炭素原子を含み且つ少なくとも1個のヘテロ原子を構成要素としてもつ環を意味する。適当なヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄を含んでいる。5員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の1個の構成原子をもち、その他にさらに最大2個の窒素原子を含んでいることができる。6員環の場合、ヘテロアリール環は1〜3個の窒素原子を含んでいることができる。6員環が3個の窒素原子をもっている場合、最大2個の窒素原子は隣接している。随時ヘテロアリール環はベンゼン環、ヘテロアリール5または6員環(O、SまたはNを一つ含み、随時さらに1個の窒素を含む)、脂環式の5〜7員環またはヘテロシクロ5〜7員環(上記定義の通りであるが、それ以上融合することはない)と融合している。ヘテロアリール基の例にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが含まれる。融合したヘテロアリール基の例にはインドリル、イソインドニル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはキナゾリニルが含まれる。
【0059】
「アリールアルキル」という言葉はアリール基が置換したアルキル基(例えばベンジル、フェネチル)を意味する。同様に「アリールアルコキシ」という言葉はアリール基が置換したアルコキシ基(例えばベンジロキシ)を意味する。
【0060】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という言葉はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールの連結基を意味する。ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールは前に定義した通りである。
【0061】
本明細書において連結基として作用する原子団を定義するのに使用される場合、下記の言葉は次のような意味を持っている:「カルボニル」は−C(O)−を意味し、「アミノ」は−NH−を意味し、「カルバモイル」は−NHC(O)−を意味し、「アセトアミド」は−CH2C(O)NH−を意味し、「アセトイミド」は−CH2C(NH)−を意味し、「アミジノ」は−NHC(NH)−を意味し、「イミノメチルアミノ」は−C(NH)NH−を意味し、「ウレイド」はを−NHC(O)NH−を意味し、「ビューレット」は−HNC(O)NHC(O)NH−を意味し、「ビ尿素」は−NHC(O)NHNHC(O)NH−を意味し、「グアニジノ」は−NHC(NH)NH−を意味し、「ビグアニド」は−HN−C(NH)NHC(NH)NH−を意味し、「ビグアニジノ」は−HNC(NH)NHNHC(NH)NH−を意味し、「アミドラゾン」は−NHC(NH)NHNH−を意味し、「セミカルバジド」は−NHC(O)NHNH−を意味する。本明細書においては、可変のA連結基に対する原子団はその原子団の左側に(Hの代わりに)結合したR3を、また右側に結合した(B)(存在するならば)またはMが置換しているものとする。また「カルバモイル」という言葉は−C(O)NH−を意味し、ここで可変のT連結基に対して示されるように、−C(O)NH−は置換基として原子団の右側に(Hの代わりに)結合したR5を、また該原子団の左側に結合したN(R4)のNをもっている。該化合物の他の部分に対する置換基を参照するために使用する場合には、原子団はその左側に結合した水素をもち、その右側に該原子団の結合点をもっている。
【0062】
本明細書において「カルボキシル」と云う言葉は連結基−C(O)O−または(その意味で使用される場合)置換基−COOHを意味している。「イミノ」という言葉は置換基HN=を意味し、「イミノメチル」と云う言葉は置換基CH(NH)−を意味する。
【0063】
「アルキル」または「アリール」或いはいずれかの接頭辞が置換基の中に現れる場合(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)、常にこれは「アルキル」または「アリール」に対して上記に与えられた制限を含むものと解釈すべきである。炭素原子の指定された数(例えばC1〜C6)はアルキル原子団の炭素原子の数、またはアルキルが接頭辞として現れるもっと大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数と考えるべきである。「随時1〜5個の置換基を置換した」原子団に結合した置換基の数は、該置換基が結合し得る原子団の開いた原子価の数に限定される。
【0064】
一般に、本明細書全体において使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が先ず記述され、次いで結合点の方へ向かって隣接した官能基が記述される。従って例えば「フェニルC1〜C6アルキルアミドC1〜C6アルキル」置換基は下記式の記を表す。
【0065】
【化3】
【0066】
分子の中の特定の位置における任意の置換基および変数の定義は、分子の他の部分におけるその定義とは無関係である。本発明の化合物上の置換基および置換基のパターンは、化学的に安定であって当業界に公知の方法または本明細書に記載の方法により容易に合成できるように、当業界の普通の専門家によって選ぶことができるものと理解されたい。
【0067】
本発明のキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物は有用なインテグリン・アンタゴニスト(特にαvβ3、αvβ5、αvβ6およびGPIIb/IIIaインテグリン・アンタゴニスト)であり、接着性の血液蛋白であるフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステロポンチンが受容体のインテグリン類に結合するのを阻害する。従って本発明の化合物は、これだけに限定されないが脈管閉塞性の血管の炎症および骨退化性の疾患、並びに糖尿病、細胞のアポトーシスおよび腫瘍の転移に関連した疾患を含むインテグリンに由来する疾患の治療に有用である。特に、インテグリンに由来する疾患にはこれだけに限定されないが動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、不安定なアンギナ、再狭窄、粥状硬化症、脈管形成に由来する疾患(脈管閉塞疾患および増殖性疾患を含む)、炎症、関節炎、骨吸収性の疾患(骨粗鬆症を含む)、癌、腫瘍の転移、急性腎不全、黄斑部改変、糖尿病合併症(糖尿病性網膜症およびアポトーシスを行なっている細胞の食細胞活動を含む)および発作および発作に伴う外傷後の傷害が含まれる。
【0068】
これらの化合物はまた、血栓溶解療法と組み合わせて使用した場合の有用な抗血小板凝集薬(例えばt−PAまたはストレプトキナーゼ)である。さらに、これらの化合物は炎症、関節炎、骨粗鬆症の治療および予防、骨吸収性の疾患、癌、黄斑部改変および網膜症を含む糖尿病合併症の治療に有用である。本発明の化合物の投与は発作後の梗塞形成の全容積の減少、随伴発作の予防、および発作に伴う外傷後傷害の治療に有用である。骨粗鬆症または骨吸収症の治療および/または予防に使用する場合には、本発明の化合物は骨吸収阻害剤と組み合わせて投与することができる。骨吸収阻害剤はアレンドロネート(alendronate)であることが好ましく、骨粗鬆症および関節炎の予防または治療に有用な1種またはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば本発明の化合物は骨粗鬆症の治療に使用される他の薬剤、例えばビスフォスフォネート骨吸収阻害剤と組み合わせて効果的に投与することができる。ビスフォスフォネート骨吸収阻害剤はFOSAMAX(R)として市販されているアレンドロネートであることが好ましい。好適な組み合わせは、本発明のインテグリン・アンタゴニストおよびアレンドロネートを同時に或いは交互に用いる治療法である。
【0069】
本発明の具体化例としては医薬品として許容される担体と上記の任意の化合物とを含んで成る医薬品として許容される組成物がある。また本発明の具体化例には上記の任意の化合物と医薬品として許容される担体とを混合してつくられた医薬品として許容される組成物がある。本発明のさらに他の具体化例には、上記の任意の化合物と医薬品として許容される担体とを混合することから成る医薬品として許容される組成物の製造法がある。また本発明によれば本発明の1種またはそれ以上の化合物を医薬品として許容される担体と共に含んで成る医薬品組成物が提供される。
【0070】
本発明の一具体化例では、上記の任意の化合物または医薬品組成物を治療に有効な量だけ被験体に投与することから成る、必要とする被験体に対してインテグリンに由来する疾患の治療を行なう方法が提供される。また本発明には、必要とする被験体に対してインテグリンに由来する疾患の治療を行なうための医薬品を製造するために式(I)の化合物を使用することが含まれる。ここで使用される「治療」という言葉は必要とする被験体に対しインテグリンに由来する疾患を改善、停止、遅延または軽減させる方法を意味する。このようなすべての治療方法が本発明の範囲内に入るものとする。
【0071】
本発明の方法に従えば、治療過程の間上記医薬品組成物の個々の成分を異なった時点で別々に投与することができ、或いは分割したまたは一つの組み合わせた形で同時に投与することができる。従って本発明はこのような同時にまたは交互に行なう治療のすべての形を包含するものとし、「投与」という言葉はそのように解釈されるべきものとする。
【0072】
「被験体」という言葉は、治療、観察または実験の目的で用いられる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を意味する。
【0073】
本明細書で使用される「治療に効果的な量」とは、研究者、獣医師、医師、または他の治療士によって研究されている組織システム、即ち動物または人の中に、治療すべき病気または疾患の症状の軽減を含む生物学的なまたは医薬的な応答を誘起する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【0074】
本明細書において使用される「骨吸収」と云う言葉は破骨細胞が骨を破壊する過程を意味する。
【0075】
本明細書において使用される「組成物」という言葉は規定された成分を規定された量で含む製品、並びに該規定された量の規定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる製品を包含するものとする。
【0076】
インテグリンに由来する疾患の治療に対するこれら化合物の用途は本明細書記載の方法に従って決定することができる。従って本発明は、本明細書で定義された化合物を脈管閉塞性疾患、脈管形成に伴う増殖性疾患、炎症および骨吸収性疾患、細胞のアポトーシスおよび腫瘍の転移並びに糖尿病合併症を治療するのに効果的な量で、必要とする被験体に投与することから成るインテグリンに由来する疾患の治療法が提供される。これだけに限定されないが口、鼻、舌下、目、皮膚、直腸、膣を経由する投与、および腸管外投与(即ち皮下、筋肉、皮膚内部、静脈を経由する投与等)を含む通常の投与経路により、治療を必要とする被験体に化合物を投与することができる。
【0077】
本発明の医薬品組成物を製造するためには、活性成分としての式(I)の1種またはそれ以上の化合物またはその塩を通常の医薬品配合法に従って医薬品用の担体と緊密に混合する。この担体は投与形態(例えば経口投与または腸管外投与)に望まれる調合物の形に依存して多様な形をもっていることができる。医薬品として許容される適当な担体は当業界に公知である。これらの医薬品として許容される担体の幾つかはThe Handbook of Pharmaceutical Excipients、the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain出版に記載されている。
【0078】
医薬品組成物の調合法は多くの出版物、例えばPharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1−3,Lieberman等編;Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications.Volumes 1−2,Avis等編;およびPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems.Volumes 1−2,Lieberman等編;Marcel Dekker,Inc.発行に記載されている。
【0079】
経口投与、局所投与および腸管外投与のための液体投与形態をもつ本発明の医薬品組成物を製造する場合、任意の通常の医薬品用の媒質または賦形剤を使用することができる。即ち、懸濁物(即ちコロイド、乳化物および分散物)および溶液のような液体投与形態に対しては、適当な担体および添加剤として、これだけに限定されないが医薬品として許容される湿潤剤、分散剤、凝集剤、濃化剤、pH調節剤(即ち緩衝剤)、浸透圧調節剤、着色剤、香料、芳香剤、防腐剤(即ち微生物抑制剤等)および液体媒質を使用することができる。各液体投与形態に対し上記の成分のすべてが必要なわけではない。
【0080】
固体の経口投与製剤、例えば粉末、粒状物、カプセル、カプセル型の錠剤、ゲルキャップ(gelcap),ピルおよび錠剤(それぞれ即効性、遅効性、および放出持続性の組成物を含む)において適当な担体および添加剤は、これだけに限定されないが希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、滑動剤(glidant)、崩壊剤等を含んでいる。投与が容易なために錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形態であり、この場合には明らかに固体の医薬品用担体が使用される。必要に応じ錠剤は標準的な方法により糖、ゼラチン、フィルムまたは腸溶性の被膜で被覆することができる。
【0081】
好ましくはこれらの組成物は、錠剤、ピル、カプセル、粒状物、トローチ剤、非経口投与用の滅菌した溶液または懸濁液、計量されたエーロゾルまたは液体噴霧剤;ドロップ、アンプル、口、鼻、舌下、目、皮膚を経由した投与、腸管外投与、直腸、膣を経由した投与を行なうための自動注入方式または座薬、或いはガス吸入または粉末吸入方式のような単位投与形態の形をしている。別法としてこれらの組成物は1週間または一カ月に一回の投与に適した形で存在することができ、例えば活性化合物の不溶性の塩、例えばデカン酸の塩を用いて筋肉注射用の貯蔵組成物にすることもできる。
【0082】
錠剤のような固体の医薬品用組成物を製造するためには、主要活性成分を医薬品用の担体、例えば通常の錠剤化用成分、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、接着防止剤、および滑動剤と混合する。適当な希釈剤にはこれだけに限定されないが澱粉(即ちトウモロコシ、小麦、または馬鈴薯の澱粉、加水分解されていることもできる)、ラクトース(粒状化し、噴霧乾燥したもの、或いは無水のもの)、スクロース、スクロースをベースにした希釈剤(製菓用の砂糖;スクロース+約7〜10重量%の転化糖;スクロース+約3重量%の改変デキストリン;スクロース+転化糖、約4重量%の転化糖、約0.1〜02重量%のトウモロコシ澱粉およびステアリン酸マグネシウム)、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース(即ちFMC Corp.製のAVICELTM微結晶セルロース)、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物等が含まれる。適当な結合剤および接着剤には、これだけに限定されないがアカシア・ガム、グアーガム、トラガカント・ガム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース類(即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等)、水溶性または水に分散し得る結合剤(即ちアルギン酸およびその塩、珪酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース(即ちHoechst Celanese製のTYLOSETM)、ポリエチレングリコール、ポリサッカリド酸、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび予備ゼラチン化された澱粉)等が含まれる。適当な崩壊剤にはこれだけに限定されないが澱粉(トウモロコシ、馬鈴薯等)、ナトリウム澱粉グリコレート、予備ゼラチン化された澱粉、粘土(珪酸マグネシウムアルミニウム)、セルロース(例えば交叉結合したナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロース)、アルギネート、予備ゼラチン化された澱粉(即ちトウモロコシ澱粉等)、ガム類(即ち寒天、グアーガム、ローカスト・ビーン(イナゴマメ)ガム、カラヤガム、ペクチンおよびトラガカント・ガム)、交叉結合したポリビニルピロリドン等が含まれる。適当な潤滑剤および接着防止剤には、これだけに限定されないがステアリン酸塩(マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム塩)、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット(stearowet)、硼酸、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、カーボワックス(carbowax)4000、カーボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等が含まれる。適当な滑動剤には、これだけに限定されないがタルク、トウモロコシ澱粉、シリカ(即ちCabot製のCAB−O−SILTMシリカ、W.R.Grace/Davison製のSYLOIDTM、およびDegussa製のAEROS1LTM)等が含まれる。咀嚼可能な固体の投与形態に甘味料および調味料を加え、経口投与形態の風味を改善することができる。また、薬剤の同定のためまたは美学的な目的で固体の投与形態に着色剤または被膜を加えることができる。これらの担体を医薬品としての活性物質と一緒に調合し、治療を行なうための薬剤放出方式により医薬品としての活性物質を正確且つ適切に投与するようにする。
【0083】
一般にこれらの担体を医薬品としての活性物質と混合し、本発明の医薬品としての活性物質または医薬品として許容されるその塩の均一な混合物を含む固体の予備調合された組成物をつくる。一般に、予備調合物は次の三つの方法、即ち(a)湿式粒状化、(b)乾式粒状化、および(c)乾式配合のうちの一つによってつくられる。これらの予備調合組成物が均一であると云う場合、それは組成物が同じ効果をもつ錠剤、ピルおよびカプセルのような投与形態に容易に分割できるように、全体に亙り活性成分が均一に分散されていることを意味する。次にこの固体の予備調合組成物を、本発明の活性成分を約0.01〜約500mg含む上記の型の単位投与形態に分割する。また本発明の新規組成物を含む錠剤またはピルを多層の錠剤またはピルの形に調合し、持続的に放出される或いは二重放出性の製品をつくることができる。例えば二重放出性の錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分を含んで成っていることができ、後者は前者の上に存在する外皮の形をしている。二つの成分は腸溶性の層によって分離され、この層は胃の中での崩壊に抵抗性をもつ役目をし、内部成分をそのまま十二指腸へと通過させるか、或いは放出を遅延させることができる。このような腸溶性の層または被膜に対しては多様な材料を用いることができ、このような材料には幾つかの重合体材料、例えばシェラック、酢酸セルロース(即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメトリテート)、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエタクリレート共重合体、メタクリレートおよびメチルメタクリレート共重合体等が含まれる。持続放出性の錠剤は、フィルム被覆を行なうか、或いは溶液中に微溶性または不溶性の物質(これは湿式粒状化の際に結合剤として作用する)を用いるかまたは低融点の固体を熔融物の形(これは湿式粒状化の際に活性成分を導入することができる)で用いて湿式粒状化法でつくることができる。これらの材料には天然または合成の重合体ワックス、水素化された油、脂肪酸およびアルコール(即ち蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール等)、脂肪酸エステル、金属石鹸、および粒状物、被膜、包括材(entrap)、或いは活性成分の溶解度を制限して長時間に亙りまたは持続的に放出する製品をつくるのに用い得る他の許容される材料が含まれる。
【0084】
本発明の新規組成物を混入して経口的にまたは注射により投与し得る液体には、これだけに限定されないが水溶液、適切な味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココナツ油または落花生油で味付けされた乳化物、並びにエリキシル剤および同様な医薬品用媒質が含まれる。水性懸濁液に対する適当な懸濁剤には、合成ガムおよび天然ガム、例えばアカシア、寒天、アルギネート(即ちプロピレンアルギネート、ナトリウムアルギネート等)、グアー、カラヤ、ローカストビーン、ペクチン、トラガカント、およびキサンタン等のガム類、セルロース類、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの組み合わせ、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー(即ちカルボキシポリメチレン)、およびポリエチレングリコール;粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライト;および他の医薬品として許容される懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチン等が含まれる。適当な表面活性剤には、これだけに限定されないがナトリウムドキュセート(docusate)、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−9、ノノキシノール−10、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキサマー188、ポリオキサマー235、およびこれらの組み合わせが含まれる。適当な凝集防止剤または分散剤には、医薬品級のレシチンが含まれる。適当な凝集剤には、これだけに限定されないが簡単な中性の電解質(即ち塩化ナトリウム、塩化カリウム等)、高度に荷電した不溶性の重合体およびポリ電解質種、水溶性の2価または3価のイオン(即ちカルシウム塩、明礬または硫酸塩、クエン酸塩、燐酸塩(これらは一緒にしてpH緩衝剤および凝集剤として組成物中に使用できる))が含まれる。適当な防腐剤には、これだけに限定されないがパラベン(即ちメチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチル)、ソルビン酸、チメロサール、4級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノール等が含まれる。液体の医薬品投与形態に使用できる液体媒質は多数あるが、特定の投与形態に使用される液体媒質は懸濁剤と相容性をもっていなければならない。例えば無極性の液体媒質、例えば脂肪酸エステルおよび油性の液体媒質はHLB(親水性−親油性のバランス)が低い表面活性剤、ステアラルコニウム(stearalkonium)ヘクトライト、水に不溶な樹脂、水に不溶なフィルム生成重合体等と共に用いると最良の結果が得られる。逆に、極性の液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールはHLBの高い表面活性剤、粘土、珪酸塩、ガム、水溶性のセルロース類、水溶性の重合体等と共に用いると最良の結果が得られる。非経口投与に対しては滅菌した懸濁液および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は滅菌した溶液、乳化液および懸濁液を含んでいる。静脈内投与が望ましい場合には一般に適当な防腐剤を含む等張性の調合物が使用される。さらに、本発明の化合物は適当な、経鼻投与用の媒質を局所的に使用して、或いは経皮投与用のパッチを使用し鼻を経由して投与することができる。この組成物は通常の当業界の専門家には公知である。経皮的な投与システムの形で投与するためには、勿論治療の際の投与は投与方式全体に亙って間欠的ではなく連続的な投与になるであろう。
【0085】
本発明の化合物はまたリポソーム移送システム、例えば小さい単層状の小胞、大きな単層状の小胞、多層状の小胞等の形で投与することができる。リポソームは多様な燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、フォスファチジルコリン等からつくることができる。
【0086】
また本発明の化合物は個別的な担体としてモノクローナル抗体を使用し、これに化合物分子を連結させることにより移送することができる。また本発明の化合物は目標となり得る薬品の担体として可溶性の重合体と結合させることができる。このような重合体には、これだけに限定されないがポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに本発明の化合物は、薬品を制御しながら放出するのに有用な生分解性の重合体類、例えばラクチド(乳酸のd−、l−およびメゾ・ラクチドを含む)、グリコリド(グリコール酸を含む)、ε−カプロラクタム、p−ジオキサノン(1,4−ジオキサン−2−オン)、トリメチレンカーボネート、(1,3−ジオキサン−2−オン)、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクタム、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、1,4−ジオキセパン−2−オン(その二量体、1,5,8,12−テトラオキサシクロテトラデカン−7,14−ジオン)、1,5−ジオキセパン−2−オン、6,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの交叉結合した共重合体或いは両親媒性ブロック共重合体のような単独重合体および共重合体(これは2個またはそれ以上の化学的に区別できる反復単位を含む重合体を意味する)に連結することができる。
【0087】
本発明の化合物は、それを必要とする被験体に対しインテグリンに由来する疾患の治療が必要な場合は何時でも、任意の上記組成物および投与方式において、或いは当業界において確立された組成物および投与方式を用いて投与することができる。
【0088】
本発明の化合物またはその組成物の治療的に効果がある量は1回の投与当たり約0.01〜約300mg/Kgである。好ましくは治療に効果がある量は1回の投与当たり約0.01〜約100mg/Kgである。さらに好ましくは治療に効果がある量は1回の投与当たり約0.01〜約50mg/Kgである。最も好ましくは治療に効果がある量は1回の投与当たり約0.01〜約30mg/Kgである。従ってここに記載された一回の投与単位(例えば1個の錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、および茶サジ1杯等)当たりに含まれる活性成分の治療に効果的な量は、例えば平均体重が70Kgの被験体に対し1日に約1mg〜約21,000mgの範囲になるであろう。経口投与に対しては、これらの組成物は、症状に応じ治療すべき被験体に対する投与量を調節するために、活性成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500mg含む錠剤の形で提供される。
【0089】
投与すべき最適な投与量は当業界の専門家により容易に決定でき、使用する特定の化合物、投与形態、調合物の濃度、および病状の進行状態によって変化するであろう。また、被験体の年齢、体重、日常の食事、および投与時間を含む特定の被験体に関連する因子により、適切な治療レベルに対して投与量を調節する必要がある。有利なことには、本発明の化合物は1日に1回で投与することができ、或いは1日の全投与量を2回、3回または4回に分割して投与することができる。
【0090】
本明細書、特に図表および実施例において使用される略号は次の通りである:
BnまたはBzl = ベンジル
Boc = t−ブトキシカルボニル
BSA = 牛の血清アルブミン
CBZ = ベンジルオキシカルボニル
CP = 化合物
DCM = ジクロロメタン
DEAD = アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4−ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N−ジメチルフォルムアミド
DMSO = ジメチルスルフォキシド
EDC = エチルジメチルアミノプロピル−カルボイミド
EDTA = エチレンジアミン四酢酸
Et3N = トリエチルアミン
Et2O = ジエチルエーテル
EtOH = エタノール
Hrs = 時間
HEPES = 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−エタンスルフォン酸
Me = メチル
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
MPK = mg/Kg
NMM = N−メチルモルフォリン
NT = 試験せず
(o−tolyI)3P = トリ−o−トリルフォスフィン
Pd/C = 活性炭に担持されたパラジウム
Pd(OAc)2 = 酢酸パラジウム(II)
Ph = フェニル
Ph3P = トリフェニルフォスフィン
PPT = 沈澱
RT = 室温
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
TMS = テトラメチルシラン
TMSCHN2 = トリメチルシリルジアゾメタン
Z = ベンジロキシカルボニル
合成法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的な合成法に従って合成することができ、特に下記の反応図式に例示されている。この反応図式は例示的なものであり、本発明はその化学反応およびそこに示された条件に限定されると考えるべきではない。この反応図式に使用される種々の原料の製造は当業界の専門家には公知であろう。
【0091】
反応図式 AA
図式AAは、Aがアミノであり、R3が4,5−ジヒドロ−2−イミダゾリルである本発明の化合物を製造する一般的な方法を示す。これらの化合物はBachem Bioscience Inc.から市販されている原料化合物AA1、および他の化合物、例えばAvocado Research Chemicals Ltd.から市販されている塩化スルフォニル化合物AA8、およびAldrich Chemical Companyから市販されているアミノ酸化合物AA3、並びにAldrich Chemical Companyから市販されている化合物AA5のような試薬から製造される。
【0092】
最終的な目標化合物1によって例示される化合物を製造するためには、カルボン酸化合物AA1をTMSCHN2を用いてエステル化してメチルエステル化合物AA2をつくる。アミノ酸化合物AA3をベンゼン中においてSOCl2で処理し、次いでこの溶液を真空中で濃縮し、ベンゼンに溶解した化合物AA2を加え、これによりキナゾリン中間化合物AA4を得た。アリルアミンを試薬化合物AA5で処理して化合物AA6を得た。中間化合物AA4を化合物AA6とカップリングさせた後、TFAでBoc基を取り除き、キナゾリン中間化合物AA7を得た。次に中間化合物AA7を塩化スルフォニル化合物AA8で処理した後、メチルエステルを加水分解してキナゾリン目標化合物1を得た。
【0093】
【化4】
【0094】
図式AB〜AHは、図式AAの一般的な反応方法および原料、当業界の専門家に公知の化合物および試薬を用いて本発明の他の中間化合物をつくる一般的な合成法を記述している。本発明の他の代表的な化合物は下記に説明し例示する図式AB〜AHに従って製造される中間体を用いて合成することができる。これらの図式は例示的なものであるから、本発明はここに示された化学反応および条件に限定されると考えるべきではない。該図式に使用される種々の原料は当業界の専門家には公知である。
【0095】
反応図式 AB
図式AAの方法を用いキナゾリン目標化合物10を合成するために、化合物AA6の代わりにアリル−2−アミノピリジン中間化合物AB2を用いた。この中間化合物AB2はTHF中において置換基をもったまたはもたないアミン化合物AB1をNaHと反応させた後、臭化アリルを加えることによりつくった。
【0096】
【化5】
【0097】
反応図式AC
キナゾリン目標化合物9を合成するために、キナゾリン中間化合物AC2を化合物AA5と反応させた。図式ACに示されているように、キナゾリン中間化合物AC2はキナゾリン中間化合物AC1からつくった。Suzukiの方法で化合物AC1をパラジウム触媒により3−アミノフェニル硼酸と交叉結合させて化合物AC2をつくった。
【0098】
【化6】
【0099】
反応図式 AD
化合物AA6の代わりにホモアリルアミン中間化合物AD2を用い、キナゾリン目標化合物8および42をつくった。図式ADに示すように、Mitsunobuの反応(O.Mitsunobu,Synthesis 1981,1)によりホモアリルアルコール化合物AD1をジ−t−ブチルイミノジカルボキシレートと反応させホモアリルアミン中間化合物AD2を得た。
【0100】
【化7】
【0101】
反応図式 AE
化合物AA6の代わりにアリルアミン中間化合物AE2を用い、キナゾリン目標化合物13および49をつくった。図式AEに示すように、アリルイソシアネート化合物AE1を異なった1級アミンと反応させ中間化合物AE2を得た。
【0102】
【化8】
【0103】
反応図式 AF
化合物AA6の代わりにアリルアミン中間化合物AF2を用い、キナゾリン目標化合物15をつくった。図式AFに示すように、化合物AF1をジクロロメタン中でテトラフルオロ硼酸トリメチルオキソニウムで処理し、アリルアミンと反応させ中間化合物AF2を得た。
【0104】
【化9】
【0105】
反応図式 AG
化合物AA6の代わりにアリルグアニジン中間化合物AG3およびAG4を用い、キナゾリン目標化合物16をつくった。図式AGに示すように、Mitsunobuの反応(O.Mitsunobu,Synthesis 1981,1)によりアリルまたはホモアリルアルコール化合物AG1をジ−t−ブチルイミノジカルボキシレートと反応させた後、フタルイミドで還元してホモアリルヒドロキシラミン中間化合物AG2を得た。中間化合物AG2を1H−ピラゾロ−1−カルボキシアミジン塩酸塩または1−メチルチオ−2−イミダゾリンヨー化水素酸塩と反応させてそれぞれ中間化合物AG3またはSG4を得た。
【0106】
【化10】
【0107】
反応図式 AH
化合物AA4の代わりにヨードキナゾリノン中間化合物AH3およびAH4を用い、キナゾリン目標化合物17および18をつくった。図式AHに示すように、異なったアセトアミドを用いて中間化合物AH2を合成した。基Rは置換基をもったまたはもたないアリール、ビアリールまたはヘテロアリールから選ばれる。次に中間化合物AH2をTBDMSClまたはヨー化メチルと反応させた後、ヨード酢酸エチルでアルキル化して中間化合物AH3およびAH4を得た。
【0108】
【化11】
【0109】
R3−A−が2−イミダゾリルアミノである化合物に対しては、文献(C.Senanayake,Tetrahedron Lett.1999,40,6875)記載のように2−フルオロイミダゾールを適当なアルキルまたはアルケニルアミンと反応させた。R3−A−がテトラヒドロ−2−ピリミジニルアミノまたは2−ピリミジニルアミノである化合物に対しては、文献(G.Hartman,PCT出願国際公開第95/32710号パンフレット)記載のように2−ブロモピリミジンを適当なアルキルまたはアルケニルアミンと反応させた。
【0110】
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は下記の実施例記載の方法で製造することができる。これらの実施例は本発明の理解を助けるために例示の目的で与えられたものであり、添付特許請求の範囲に記載された本発明を限定すると考えるべきではない。またこれらの化合物は本発明の他の化合物を製造するために以後の実施例において使用することができる。いずれの反応においても得られる収率を最適化する試みは行なわなかった。反応時間、温度、溶媒および/または試薬を繰り返し変化させて実験を行なうことにより如何にしてこのような収率を増加させるかは、当業界の専門家にとって公知であると思われる。
【0111】
アミド基を保護されたまたは保護されていないアミノ酸およびエステルはBachem Bioscience Inc.から購入した。塩化スルフォニルはMaybridge Chemical Company,TCI AmericaおよびAldrich Chemical Companyから購入した。他のすべての化学薬品はAldrich Chemical Companyから購入した。高磁場の1H NMRスペクトルは360MHzにおいてBruker社のAC−360スペクトロメータで記録し、カップリング定数はHz単位で表した。融点はMel−Temp II融点測定装置で決定し、補正は行なわなかった。微量分析は米国ニュージャージー州、MadisonのRobertson Microlit Laboratories,Inc.で行ない、全分子量当たりの各元素の重量%で表した。生成物が塩として得られる場合には、当業界の専門家には公知の方法、例えば塩基性イオン交換精製法により遊離塩基を得た。水素原子に対する核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker社のAM−360(360 MHz)スペクトロメータを用い指示された溶媒中で測定し、内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いた。値はTMSから低磁場側へppm単位で表されている。質量スペクトル(MS)は電子噴霧化学イオン化法を用いHewlett Packard社のSeries 1050スペクトロメータ(MH+)によって決定した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフ法はシリカゲル(40〜63μm)のフラッシュ・カラムを用いて行なった。最終生成物はWaters社の600E instrument(Waters社の検出器付き)上においてセミ分取用HPCL法で精製した。この場合、逆相カラム(reverse−phase column)[Waters社のBondapak C18,40×100mm(3個が直列、125Å、15〜20μm)、Bondapak C18、3.9×300 mm(100Å、10μm)またはDelta−Pak C18、8×100mm(100Å、15μm)]を用い、アセトニトリル中0.16%のTFAおよび水中0.20%のTFAの混合物を用い、定組成(isocratic)モードまたは勾配(gradient)モードで溶離させた。特記しない限り、実施例に使用した材料は容易に入手し得る市販品であるか、或いは化学合成の専門家には公知の標準的な方法で合成されたものである。実施例の間で変化している置換基は特記しない限り水素である。化合物名は、カナダ、TorontoのAdvanced Chemistry Development Inc.によってつくられたINDEX NAME PRO Version 4.5の命名法に準拠してつけられている。
【0112】
実施例1
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2 ,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(1)
化合物AA1(6.45g、0.028モル)、DCM(170mL)およびMeOH(30mL)の混合物を、滴下濾斗を備えた三つ首フラスコの中に入れ、0℃に冷却した。ヘキサン中にTMSCHN2(42mL、0.083モル)を含む2.0Mの溶液を滴下濾斗を介し30分間に亙りこの混合物に加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌した。この溶液を真空中で濃縮する。ジエチルエーテル(3×100mL)を加え、この溶液を真空中で濃縮して白色固体の化合物AA2(6.8g、0.027モル)を得た。化合物AA3(8.8g、0.033モル)、SOCI2(22mL、0.302モル)およびベンゼン(335mL)を室温において7時間還流させ、室温に冷却した。この混合物を真空中で濃縮して油を得た。化合物AA2(6.8g、0.027モル)をベンゼン(250mL)に溶解し、套管で粗製の油に注入した。得られた混合物を室温で3日間放置する。固体分を濾別し、ベンゼンで洗滌して化合物AA4(6.6g、0.014モル)を得た。アリルアミン(2.6mL、0.035モル)、化合物AA5(9.42g、0.039モル)、Et3N(7.3mL、0.052モル)およびCHCl3(175mL)を20時間還流させた。この混合物を真空中で濃縮し、DCM/MeOH/NH4OH(90/9/1)を用いてフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフ法で精製し、化合物AA6(3.5g、0.028モル)を得た。化合物AA4(1.1g、0.002モル)、化合物AA6(1.3g、0.010モル)、Pd(OAc)2(58mg、0.26ミリモル)、トリ−o−トリルフォスフィン(200mg、0.66ミリモル)、Et3N(0.5mL、0.003モル)、MeCN(25mL)を5時間還流させた。この混合物を真空中で濃縮し、DCM/MeOH/NH4OH(500mLの90/9/1から始まり、250mLの50/50のDCM/MeOHを経て250mLのMeOHに至る勾配をつけた溶媒システム)を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフ法で精製し、白色の固体(0.84g、0.002モル)を得た。この白色固体を50%DCM/TFA(9.0mL)溶液で処理した。30分後、この混合物を真空中で濃縮した。得られた油をジエチルエーテル(3×50mL)で処理し、真空中で濃縮して化合物AA7(1.07g、0.002モル)をTFA塩として得た。化合物AA7、塩化ペンタメチルフェニルスルフォニル(0.5g、0.002モル)、Et3N(0.75mL、0.005モル)およびTHF(18mL)を室温で2時間撹拌する。この混合物を真空中で濃縮し、500mLのDCM/MeOH/NH4OH(90/9/1)から始まり、250mLのDCM/MeOH(50/50)を経て250mLのMeOHに至る勾配法を使用するフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフ法で精製し、白色固体(0.52g、0.001モル)を得た。この白色固体(120mg、0.21モル)をTHF(1mL)に溶解し、0℃に冷却する。水酸化リチウム(25mg、0.6モル)を水に溶解し、該冷却した溶液に加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物をTFAで中和し、真空中で濃縮した。この粗製混合物を逆相セミ分取用HPLC法で1時間かけて水/アセトニトリルの割合を90/10から70/30にし、次に30分かけて10/90にする濃度勾配法を使用し、白色固体として化合物1(TFA塩)を得た。融点131−135℃;1H NMR(CD3OD)δ1.8(s,9H),2.4(s,6H),2.8(m,1H),3.3(m,1H),3.7(s,4H),4.1(d,J=5Hz,2H),4.6(m,1H),6.4(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),7.4(d,J=8Hz,1H),7.8(d,J=8Hz,1H),7.9(s,1H);MS m/e 567(MH+);分析C28H34N6O5S1・2.1CF3CO2H・1.0H2O(566.23/824.15)についての計算値:C,46.93;H,4.66;N,10.20;F,14.52;H2O 2.19.実測値:C,46.95;H,4.79;N,10.09;F,14.77;H2O,2.05。
【0113】
下記実施例に説明するように、本発明の他の化合物は実施例1の方法および当業界の専門家には公知の適当な原料、化合物および試薬を用いて製造することができる。
【0114】
実施例2
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(2)
化合物1と同様にして化合物2を製造したが、化合物AA2の代わりにN−カルボベンジロキシアスパラギンt−ブチルエステル(8.2g)を使用した。化合物2を白色固体(TFA塩)として分離した。1H NMR(DMSO,d6)δ3.0(m,1H),3.2(m,1H),3.7(s,4H),4.0(m,2H),4.7(m,1H),5.0(s,2H),6.4(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),7.3(m,5H),7.6(d,J=8Hz,1H),7.8(d,J=8Hz,1H),8.1(s,1H);MS m/e 491(MH+)。
【0115】
実施例3
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(3)
化合物AA7(0.5g)および塩化2,4,6−トリメチルベンゼンスルフォニル(0.33g)から化合物3をつくり、化合物3を白色固体(TFA塩)として分離した。1H NMR(CD3OD)δ2.1(s,3H),2.2(s,6H),2.8(m,1H),3.3(m,1H),3.7(s,4H),4.1(d,J=5Hz,2H),4.6(m,1H),6.5(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.8(d,J=16Hz,1H),7.3(s,2H),7.4(d,J=8Hz,1H),7.8(d,J=8Hz,1H),8.0(s,1H);MS m/e 539(MH+)。
【0116】
実施例4
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[(8−キノリニルスルフォニル)アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(4)
化合物AA7(0.5g)および塩化8−キノリンスルフォニル(0.34g)から化合物1記載の方法と同様にして化合物4を製造した。化合物4は白色固体(TFA塩)としてとして分離された。1H NMR(CD3OD)δ3.1(m,2H),3.7(s,4H),4.1(d,J=5Hz,2H),4.8(m,1H),6.4(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),7.3(m,2H),7.6(m,1H),7.9(d,J=8Hz,1H),8.0(m,2H),8.2(d,J=8Hz,1H),8.3(D,J=8Hz,1H),8.7(s,1H);MS m/e 548(MH+)。
【0117】
実施例5
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[[2−(1−ナフタレニル)エチル]スルフォニル]アミノ]−4−オキソ−2−キナゾリンプロパン酸(5)
化合物AA7(0.16g)および塩化2−(1−ナフチル)エタンスルフォニル(0.13g)から化合物1に対して記載されたようにして化合物5をつくった。化合物5は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ3.1(m,2H),3.3(m,2H),3.5(m,2H),3.7(s,4H),4.1(d,J=5Hz,2H),4.8(m,1H),6.4(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),7.2(m,1H),7.3(m,2H),7.5(m,3H),7.7(m,2H),7.8(m,2H),8.1(s,1H);MS m/e 575(MH+)。
【0118】
実施例6
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(6)
化合物AA7(0.1g)および塩化5−(ピリド−2−イル)チオフェン−2−スルフォニル(0.06g)から化合物1と同様にして化合物6を製造した。化合物6を白色固体(TFA塩)として分離した。1H NMR(CD3OD)δ2.9(m,1H),3.1(m,1H),3.7(s,4H),4.0(d,J=5Hz,2H),4.5(m,1H),6.1(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.4(d,J=16Hz,1H),7.2(m,2H),7.3(m,3H),7.6(m,1H),7.7(m,1H),7.8(m,1H),8.3(s,1H);MS m/e 580(MH+)。
【0119】
実施例7
6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[[(E)−2−フェニルエテニル]スルフォニル]アミド]−2−キナゾリンプロパン酸(7)
化合物AA7(0.1g)および塩化トランス−β−スチレンスルフォニル(0.06g)から化合物1と同様にして化合物7をつくった。化合物7を白色固体(TFA塩)として分離した。1H NMR(CD3OD)δ3.1(m,1H),3.3(m,1H),3.7(s,4H),4.1(d,J=5Hz,2H),4.6(m,1H),6.4(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),6.9(d,J=16Hz,1H),7.3(m,6H),7.6(d,J=8Hz,1H),7.9(d,J=8Hz,1H),8.1(s,1H);MS m/e 521(MH+)。
【0120】
実施例8
6−[(1E)−4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−ブテニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(8)
化合物1と同様にして化合物8をつくったが、化合物AA2の代わりにN−カルボベンジルオキシアスパルギンt−ブチルエステル(8.2g)を使用した。化合物AA6の代わりに中間化合物AD2(4.9g、反応図式AD)を使用した。4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル誘導体はAA5をAA7の場合に対応するブテニルアミンと共に使用して合成した。化合物8を白色固体(TFA塩)として分離した。1H NMR(DMSO,d6)δ3.0(m,1H),3.2(m,1H),3.4(m,2H),3.6(m,2H),3.7(s,4H),4.7(m,1H),5.0(s,2H),6.4(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),7.3(m,5H),7.6(d,J=8Hz,1H),7.8(d,J=8Hz,1H),8.1(s,1H);MS m/e 505(MH+)。
【0121】
実施例9
6−[3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(9)
化合物1と同様にして化合物9をつくったが、化合物AA2の代わりにN−カルボベンジルオキシアスパルギンt−ブチルエステル(8.2g)を化合物AA3と反応させ、化合物AC1をつくった。反応図式ACは化合物AC1を3−アミノフェニル硼酸と反応させて化合物AC2をつくるSuzukiの交叉カップリング反応を示す。反応図式AAに示されているように、化合物AA5とカップリングさせた後加水分解させることにより中間化合物AC2(0.19g)を対応する2−アミノイミダゾールに変えて化合物9をつくった。化合物9は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(DMSO,d6)δ3.0(m,1H),3.2(m,1H),3.4(m,2H),3.6(s,4H),4.7(m,1H),5.0(s,2H),7.0(m,1H),7.3(m,5H),7.5(m,2H),7.7(d,J=8Hz,1H),7.8(d,J=8Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,1H),8.3(s,1H);MS m/e 527(MH+)。
【0122】
実施例10
(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸(10)
化合物1と同様にして化合物10をつくったが、化合物AA6の代わりに化合物AB2(0.6g)を使用した。化合物10は白色固体(TFA塩)として分離された。融点148〜151℃;1H NMR(CD3OD)δ1.9(s,9H),2.4(s,6H),2.9(m,1H),3.3(m,1H),4.4(d,J=5Hz,2H),4.7(m,1H),6.6(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.9(d,J=16Hz,1H),7.0(t,J=7Hz,1H),7.2(d,J=8Hz,1H),7.4(d,J=8Hz,1H),8.0(m,4H);MS m/e 576(MH+);分析C30H33N5O5S1・2.4CF3CO2H・1.0H2O(575.22/867.36)についての計算値:C,48.19;H,4.35;N,8.07;F,15.77;H2O 2.08.実測値:C,47.93;H,4.31;N,7.92;F,15.85;H2O,2.21。
【0123】
実施例11
(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−6−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロピル]−2−キナゾリンプロパン酸(11)
化合物lに対して記載したのと同様な方法で化合物1lをつくったが、化合物AA4および化合物AB2をカップリングさせた後、MeOH(20 mL)中に含まれる10%Pd/C(0.08 g)を用い50psiの水素で2時間二重結合を水素化した。化合物llは白色固体(HCl塩)として分離された。融点218〜221℃;1H NMR(CD3OD)δ1.9(s,9H),2.0(m,2H),2.5(s,6H),2.8(m,1H),3.2(m,1H),3.5(m,2H),4.5(m,1H),6.9(t,J=6Hz,1H),7.1(d,J=8Hz,1H),7.2(d,J=8Hz,1H),7.6(d,J=8Hz,1H),7.8(s,1H),7.9(m,4H),8.1(d,J=8Hz,1H);MS m/e 578(MH+);分析C30H35N5O5S1・2.0HCl・0.8H2O(577.24/665.04)についての計算値:C,54.18;H,5.85;N,10.53;Cl,10.66;H2O 2.17.実測値:C,54.21;H,5.79;N,10.44;Cl,10.49;H2O,2.12。
【0124】
実施例12
(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸(12)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物12をつくったが、塩化スルフォニル化合物AA8の代わりにフェニルイソシアネート(0.03mL)を使用した。化合物12は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ3.3(m,1H),3.5(m,1H),4.3(d,J=6Hz,2H),5.0(m,1H),6.6(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.8(d,J=16Hz,1H),7.0(m,2H),7.2(m,5H),7.7(d,J=8Hz,1H),7.9(d,J=8Hz,1H),8.0(m,2H),8.3(s,1H);MS m/e 485(MH+)。
【0125】
実施例13
(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−6−[(1E)−3−[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸(13)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物13をつくったが、化合物AA6の代わりに化合物AE2(R=フェニル)(0.9g)を使用した。化合物13は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ1.8(s,9H),2.3(s,6H),2.9(m,1H),3.2(m,1H),4.0(m,2H),4.6(m,1H),6.4(m,1H),6.7(d,J=16Hz,1H),6.9(m,1H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.8(m,1H),8.1(m,2H),8.6(s,1H);MS m/e 618(MH+)。
【0126】
実施例14
(βR)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−β−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸(14)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物14をつくったが、化合物AA1の代わりにBoc−D−イソアスパラギン(4.0 g)を使用した。化合物14は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ1.8(s,9H),2.5(s,6H),2.9(m,1H),3.1(m,1H),4.3(d,J=5Hz,2H),4.6(m,1H),6.5(dt,J=16Hz,6Hz,1H),6.8(d,J=16Hz,1H),7.0(t,J=6Hz,1H),7.1(d,J=9Hz,1H),7.5(d,J=8Hz,1H),7.9(m,4H);MS m/e 576(MH+)。
【0127】
実施例15
6−[(1E)−3−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−5−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(15)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物15をつくったが、化合物AA6の代わりにAF2(n=1)(0.458g)を使用した。化合物15は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ1.8(s,9H),2.2(m,2H),2.4(s,6H),2.9(m,2H),3.2(m,2H),3.7(m,2H),4.0(m,2H),4.6(m,1H),6.4(m,1H),6.8(d,J=16Hz,1H),7.3(m,1H),7.8(m,2H),7.9(s,1H);MS m/e 566(MH+)。
【0128】
実施例16
6−[(1E)−4−[[(アミノイミノメチル)アミノ]オキシ]−1−ブテニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸(16)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物16をつくったが、化合物AA6の代わりにAG3(n=2)(0.219g)を使用した。化合物16は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ1.8(s,9H),2.4(s,6H),2.8(m,3H),3.2(m,21H),4.0(m,2H),4.6(m,1H),6.4(m,1H),6.8(m,1H),7.3(m,1H),7.8(m,2H),7.9(s,1H);MS m/e 571(MH+)。
【0129】
実施例17
(βR)−3,4−ジヒドロ−β−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸(17)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物17をつくったが、化合物AA4の代わりに化合物AH3(R=3−メトキシフェニル)(0.49 g)を使用した。化合物17は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ2.9(m,1H),3.3(m,2H),3.7(s,3H),4.2(m,2H),6.6(m,1H),6.9(m,5H),7.1(m,1H),7.2(m,1H),7.6(s,1H),7.9(m,3H),8.2(s,1H);MS m/e 457(MH+)。
【0130】
実施例18
(βR)−3,4−ジヒドロ−β−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−4−オキソ−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キノリンプロパン酸(18)
化合物1に対して記載したのと同様な方法で化合物18をつくったが、化合物AA4の代わりに化合物AH4(R=3−メトキシフェニル)(4.0 g)を使用した。化合物17は白色固体(TFA塩)として分離された。1H NMR(CD3OD)δ2.8(m,2H),3.5(m,4H),3.7(s,3H),4.2(d,2H),6.5(m,1H),6.9(m,4H),7.1(d,1H),7.2(t,1H),7.7(d,1H),7.9(m,3H),8.1(s,1H);MS m/e 471(MH+)。
実施例19〜82
化合物番号 化学名 MS m/e
(MH * )
(19) 6−[(1E)−3−アミノ−1−プロペニル]−(αS)− 423
3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(20) 6−[3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イ 489
ル)アミノ]−1−プロピニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ
−4−オキソ−α−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(21) 6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー 601
ル−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4
−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,4,6−トリクロロフ
ェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(22) 6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー 590
ル−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−α−[[[5−(
ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]スルフォニル]アミノ]
−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−キナゾリンプ
ロパン酸
(23) α−[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルフォ 562
ニル]アミノ]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6
−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル
]−2−キナゾリンプロパン酸
(24) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[(2−ナフタレニルスルフ 556
ォニル)アミノ]−4−オキソ−6−[(1E)−3−(2−ピ
リジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン
酸
(25) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)−3 574
−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−α−[[[4
−(トリフルオロメチル)フェニル]スルフォニル]アミノ]−
2−キナゾリンプロパン酸
(26) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[(4−メトキシフェニル 536
)スルフォニル]アミノ]−4−オキソ−6−[(1E)−3−
(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナゾリン
プロパン酸
(27) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−(2−イミ 566
ノ−1−ピロリジニル)−1−プロペニル]−4−オキソ−α−
[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニ
ル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(28) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[[5−(フ 652
ェニルスルフォニル)−2−チエニル]スルフォニル]アミノ]
−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペ
ニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(29) α−[[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルフォニル]ア 555
ミノ]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1
E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−
キナゾリンプロパン酸
(30) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(1−メ 579
チル−1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニ
ル]−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチ
ルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン
酸
(31) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[[5−(3−イソオキサ 579
ゾリル)−2−チエニル]スルフォニル]アミノ]−4−オキソ
−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペ
ニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(32) α−[[(2,5−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミノ 566
]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)
−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナ
ゾリンプロパン酸
(33) α−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミノ 566
]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)
−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−2−キナ
ゾリンプロパン酸
(34) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)−3 512
−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−α−[(2−
チエニルスルフォニル)アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(35) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)−3 590
−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル]−α−[[[4
−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルフォニル]アミノ]
−2−キナゾリンプロパン酸
(36) α−[[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール− 559
4−イル)スルフォニル]アミノ]−(αS)−3,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−6−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ
)−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(37) α−[[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)スルフォ 525
ニル]アミノ]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6
−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニル
]−2−キナゾリンプロパン酸
(38) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(3−メ 590
チル−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル−4−オキソ
−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)−ス
ルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(39) 6−[(1E)−3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)アミノ 611
]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)ス
ルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(40) 6−[(1E)−3−[(5−クロロ−2−ピリジニル)アミノ 571
]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[
(4−メトキシフェニル)スルフォニル]アミノ]−4−オキソ
−2−キナゾリンプロパン酸
(41) 6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー 581
ル−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4
−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペン
タメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]メチルエステル2−
キナゾリンプロパン酸
(42) 6−[(1E)−4−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー 581
ル−2−イル)アミノ]−1−ブテニル]−(αS)−3,4−
ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタ
メチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロ
パン酸
(43) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(5−メ 590
チル−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル]−4−オキ
ソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)ス
ルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(44) α−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミノ 580
]−(αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(5
−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル]−4−
オキソ−2−キナゾリンプロパン酸
(45) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(4−メ 590
チル−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル]−4−オキ
ソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)ス
ルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(46) α−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミノ 580
]−(αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(4
−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル]−4−
オキソ−2−キナゾリンプロパン酸
(47) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(イミノ 603
−3−ピリジニルメチル)アミノ]−1−プロペニル]−4−オ
キソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)
スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(48) 6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー 557
ル−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−α−[[(3,4
−ジメトキシフェニル]スルフォニル]アミノ]−(αS)−3
,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−キナゾリンプロパン酸
(49) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3, 632
4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−
6−[(1E)−3−[[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミ
ノ]−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(50) 6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾー 527
ル−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4
−ジヒドロ−α−[[(4−メトキシフェニル)スルフォニル]
アミノ]−4−オキソ−2−キナゾリンプロパン酸
(51) 6−[(1E)−3−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ 598
]−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)ス
ルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(52) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−(α2S)−[ 580
[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニ
ル]アミノ]−6−[(1E)−3−[(3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル]−
2−キナゾリンプロパン酸
(53) 6−[(1E)−3−[(アミノカルボニル)アミノ]−1− 542
プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α
−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフ
ォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(54) α−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミ 622
ノ]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1
E)−3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]ア
ミノ]−1プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(55) 6−[(1E)−3−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール 556
−5−イル)アミノ]−1−プロペニル]−α−[[(3,4
−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミノ]−(αS)−
3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−キナゾリンプロパン酸
(56) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[(4−メトキシ−2, 634
3,6−トリメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−4−
オキソ−6−[(1E)−3−[[[(フェニルメチル)アミ
ノ]カルボニル]アミノ]−1−プロペニル]−2−キナゾリ
ンプロパン酸
(57) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[(4−メトキシフェニ 592
ル)スルフォニル]アミノ]−4−オキソ−6−[(1E)−
3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]
−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(58) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[[[( 584
1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−プロ
ペニル]−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペン
タメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリン
プロパン酸
(59) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[[(メ 556
チルアミノ)カルボニル]アミノ]−l−プロペニル]−4−
オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェニ
ル]スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(60) α−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミ 570
ノ]−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1
E)−3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリジニ
ル)アミノ]−l−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(61) 6−[(1E)−3−[(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2 643
−キナゾリニル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3
,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6
−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナ
ゾリンプロパン酸
(62) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)− 604
3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]
−1−プロペニル]−α−[[(2,4,6−トリメチルフェ
ニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(63) 6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ 507
ール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3
,4−ジヒドロ−α−[[(4−メトキシフェノキシ)カルボ
ニル]アミノ]−4−オキソ−2−キナゾリンプロパン酸
(64) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[1−[[[[(1−メチ 584
ルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]エテニル]
−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチル
フェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン
酸
(65) α−[[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール 615
−4−イル)スルフォニル]アミノ]−(αS)−3,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)−3−[[[(フェニル
メチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−プロペニル]−
2−キナゾリンプロパン酸
(66) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3 658
,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ
]−6−[(1E)−3−[[[[(2S)−2−フェニルシ
クロプロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]−1−プロペニ
ル]−2−キナゾリンプロパン酸
(67) 6−[(1E)−3−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピロール 490
−5−イル)アミノ]−1−プロペニル]−(αS)−3,4
−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(68) α−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルフォニル]アミ 598
ノ]−6−[(1E)−3−[(3,4,5,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−2−アゾシニル)アミノ]−1−プロペニル]−
(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−キナゾリンプ
ロパン酸
(69) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(4− 514
メチル−2−ピリジニル)アミノ]−1−プロペニル−4−オ
キソ−α−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−キナゾリンプロパン酸
(70) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)− 576
3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]
−1−プロペニル]−α−[[(フェニルメチル)スルフォニ
ル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(71) α−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ] 484
−(αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)
−3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン−
7−イル)アミノ]−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロ
パン酸
(72) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)− 568
3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]
−1−プロペニル]−α−[(2−チエニルスルフォニル)ア
ミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(73) α−[(ブチルスルフォニル)アミノ]−(αS)−3,4− 542
ジヒドロ−4−オキソ−6−[(1E)−3−[[[(フェニ
ルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−1−プロペニル]
−2−キナゾリンプロパン酸
(74) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3 594
,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ
]−6−[(1E)−3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−アゼピン−7−イル)アミノ]−1−プロペニル]−
2−キナゾリンプロパン酸
(75) 6−[(1E)−3−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニ 624
ル]アミノ−1−プロペニル]−(αS)−3,4−ジヒドロ
−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェ
ニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(76) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[[2−(1−ナフタレ 640
ニル)エチル]スルフォニル]アミノ]−4−オキソ−6−[
(1E)−3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル
]アミノ]−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(77) (αS)−3,4−ジヒドロ−α−[[(4−メトキシフェノ 572
キシ)カルボニル]アミノ]−4−オキソ−6−[(1E)−
3−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]
−1−プロペニル]−2−キナゾリンプロパン酸
(78) (βR,S)−3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ− 432
β−フェニル−6−[(1E)−3−[(4,5−ジヒドロ−
1H−イミダゾール−2−イル)アミノ]−1−プロペニル]
−2−キナゾリンプロパン酸
(79) 6−[(E)−2−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル 624
]アミノ]−1−メチルエテニル]−(αS)−3,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメ
チルフェニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロ
パン酸
(80) (αS)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−α−[[(2,3 646
,4,5,6−ペンタメチルフェニル)スルフォニル]アミノ
]−6−[(1E)−3−[[[(2−フェニルエチル)アミ
ノ]カルボニル]アミノ]−1−プロペニル]−2−キナゾリ
ンプロパン酸
(81) (αS)−3,4−ジヒドロ−6−[(1E)−3−[(4− 580
メチル−2−オキサゾリル)アミノ]−1−プロペニル]−4
−オキソ−α−[[(2,3,4,5,6−ペンタメチルフェ
ニル)スルフォニル]アミノ]−2−キナゾリンプロパン酸
(82) 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−(フェニルメチル)−6 441
−[(1E)−3−(2−ピリジニルアミノ)−1−プロペニ
ル]−2−キナゾリンプロパン酸
実施例83
経口投与組成物の特定の具体化例として、100mgの実施例1の化合物1を十分に微粉末化したラクトースと調合し、サイズOのかたいゲルカプセルを充たすために全量が580〜590mgの組成物をつくった。
【0131】
生物実験の実施例
以下に説明し、また表2に示されている生物実験の結果によって例示されているように、本発明の化合物は、孤立したαvβ3に結合することによってビトロネクチンを阻害し(IC50の値は約1〜約300nMを示す)、また孤立したGPIIb/IIIaに結合することによってフィブリノゲンを抑制する。本発明の化合物はインテグリンに由来する細胞と細胞の接着または細胞マトリックスの接着を抑制するので、これだけに限定されないが再狭窄、血栓症、炎症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、腫瘍起因性血管形成、骨粗鬆症、骨吸収症、腫瘍細胞の転移、腫瘍の成長、筋肉の退化、および肺/気道の病気を含むインテグリンに由来する疾患の治療に有用である。(D.Cox,Drug News & Perspectives 1995,8,p.197).
試験管中における精製した固相のαvβ3の結合検定
ビトロネクチン/αvβ3結合検定法はMehta等の方法(Biochem J.1998,330,p.861)から導いた。ヒトのαvβ3(Chemicon International Inc.,Temecula,CA)を、Tris緩衝液(20mMのTris、1mMのCaCI2、1mMのMgCI2、10μMのMnCl2、150mMのNaCl)中に1μg/mLの濃度で溶解し、96個の穴をもつImmulonのプレート(Dynex Technologies,Chantilly,VA)の上で4℃において一晩固定化した。このプレートを洗滌し、ブロッキング緩衝液(Tris緩衝液中3%のBSA)で37℃において2時間処理した。次に0.3%のBSAおよび0.2%のTween20(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート)を含むTris緩衝液でプレートを2回濯ぐ。5nMのビトロネクチン(Sigma,St.Louis,MO)を加える5分前に、本発明の化合物を穴の中に加え、これを二重につくる。各プレートは内部対照としてc−RGDfVを含んでいた。37℃で3時間インキュベーションを行なった後、プレートを検定緩衝液の中で5回洗滌する。抗ヒトビトロネクチンIgG(免疫グロブリンG)に対するウサギのポリクローナル抗体(Calbiochem,San Diego,CA)を加え(1:2000)、室温で1時間プレートのインキュベーションを行なった。結合した抗体を検出するために、ビオチンでラベルをつけた抗ウサギIgGを用いるVectaStain ABCパーオキシダーゼ・キット試薬(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を使用した。Molecular Devices(Sunnyvale,CA)社のマイクロプレート・リーダー上で490nmにおいてプレートの読み取りを行なった。
【0132】
試験管中における固相の精製した糖蛋白IIB/IIIAの結合検定
10mMのHEPES、150mMのNaCl、1mMのMgCI2の中に含まれるRGD親和性をもった精製した(有効範囲0.5〜10ng/mL)GPIIb/IIIaを穴1個当たり50μLの割合で用い、96個の穴をもつImmulon−2 マイクロタイター・プレート(microtiter plate)(Dynatech−lmmulon)をpH7.4において被覆した。プレートに覆いをし、4℃で一晩インキュベーションを行なった。GPIIb/IIa溶液を廃棄し、150μLの5%BSAを加え、室温で1〜3時間インキュベーションを行なった。改変したTyrodes緩衝液でプレートを十分に洗浄した。試験化合物を含む(穴1個当たり25μL)穴に,ビオチン処理を行なったフィブリノーゲン(穴1個当たり25μL)を最終濃度の2倍で加えた。プレートに覆いをし、室温で2〜4時間インキュベーションを行なった。インキュベーション完了前24分において、試薬A(VectaStain ABC Horse Radishパーオキシダーゼ・キット、Vector Laboratories,Inc.)の1滴、および試薬Bの1滴を混合しながら5mLの改変Tyrodes緩衝液混合物に加え、放置した。リガンドの溶液を廃棄し、プレートを改変Tyrodes緩衝液で洗滌した(穴1個当たり5×200μL)。Vecta Stain HRP−Biotin−Avidin試薬(穴1個当たり50μL,上記のようにして製造)を加え、室温で15分間インキュベーションを行なった。Vecta Stain溶液を廃棄し、穴を改変Tyrodes緩衝液で洗滌した(穴1個当たり5×200μL)。現像用緩衝液(50mMのクエン酸塩/燐酸塩緩衝液10mL、pH5.3、6mgのo−フェニレンジアミン、6μLの30%H2O2;穴1個当たり50μL)を加え,室温で3〜5分間インキュベーションを行なった後、2NのH2SO4(穴1個当たり50μL)を加えた.吸光度は490nMで読み取った。
【0133】
【表7】
【0134】
【表8】
【0135】
上記説明においては、例示の目的で与えられた実施例を用い、本発明の原理を述べたが、本発明の実施においては、添付特許請求の範囲およびその同等物に含まれる通常行なわれる変形、応用および/または修正がすべて包含されることを理解されたい。
Claims (58)
- 式(I)
Aはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アセトアミド、アセトイミド、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、ビューレット、ビ尿素、チオウレイド、グアニジノ、ビグアニド、ビグアニジノ、アミドラゾン、ヒドロアゾ、カルバゾイル、セミカルバジド、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンおよびヘテロアリーレンはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1個または2個のさらに他の置換基で随時置換されており、
(B)は随時存在し、NH、OおよびC(O)から成る群から選ばれ、
MはC1〜C6−アルキレン、C2〜C6−アルケニレン、C2〜C6−アルキニレンおよびアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個のさらに他の置換基で随時置換されており、
R3は水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキル、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、イミノ、イミノメチル、アミジノ、C1〜C8アルキルアミジノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリールおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されており、
(L)は随時存在し、NH、O、SおよびC(O)から成る群から選ばれ、
Yは一重結合によって環に連結された2個の置換基および二重結合によって環に連結された1個の置換基から成る群から選ばれ;ここで一重結合によって環に連結された2個の置換基は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から選ばれるか、或いは該二つの置換基は一緒になってシクロアルキルおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくり;また二重結合によって連結された該1個の置換基はS、O、C1〜C8アルキリデン、イミノ、(C1〜C4)アルキルイミノ、(ハロ)1〜2メチレンおよび(ハロ)1〜3(C2〜C4)アルキリデンから成る群から選ばれ、
XはN、NH、OおよびSから成る群から選ばれ、
R1は随時存在し、水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されており;
EはWおよびW’で置換されたC1〜C4アルキルであり、
FはUおよびU’で置換されたC1〜C4アルキルであり、
W、W’、UおよびU’は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ(C1〜C4)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、−N[(R4),T(R5)]およびハロゲンから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、並びにヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されていることができるか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくることができるが:但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできず、
R4は水素およびC1〜C8アルキルから成る群から選ばれ、
Tはアリーレン、カルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれ;ここでアリーレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個のさらに他の置換基で随時置換されており、
R5は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C2〜C4)アルケニル、ビアリール、ビアリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、およびアミノから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニル、ビアリール、ビアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくり、
R6は水素、C1〜C8アルキルおよび(CH2)1〜8CON(R7)2から成る群から選ばれ、
R7は水素、C1〜C8アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選ばれるものとする、
の化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩。 - Aはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ;ここでヘテロアリーレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aはアミノ、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ヘテロシクレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ;ここでヘテロアリーレンは(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aはアミノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、グアニジノ、ピロリジニレンおよびピリジニレンから成る群から選ばれ;ここでピリジニレンはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- (B)は随時存在し、それはOおよびC(O)から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- (B)は随時存在し、それはOであることを特徴とする請求項記載の化合物。
- Mは−CH2−,−(CH2)2−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−(CH2)5−,−C(CH3)2−,−CH(CH3)−CH2−,−CH2−CH(CH3)−,−CH(CH3)−(CH2)2−,−(CH2)2−CH(CH3)−,−C(CH3)2−CH2−,−CH2−C(CH3)2−,−CH=CH−,−CH=CH−CH2−,−CH2−CH=CH−,−CH2−C(=CH2)−,−CH=C(CH3)−,−C(CH3)=CH−,−CH=CH−(CH2)2−,−CH2−CH=CH−CH2−,−(CH2)2−CH=CH−,−CH(CH3)−CH=CH−,−C≡C−,−C≡C−CH2−,−CH2−C≡C−,−C≡C−(CH2)2−,−(CH2)2−C≡C−および−Ph−から成る群から選ばれ;ここでフェニレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個のさらに他の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Mは−(CH2)2−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−C(CH3)2−,−CH(CH3)−(CH2)2−,−CH(CH3)−CH2−,−CH=CH−,−CH=CH−CH2−,−CH2−CH=CH−,−CH2−C(=CH2)−,−CH=C(CH3)−,−C(CH3)=CH−,−CH=CH−(CH2)2−,−CH2−CH=CH−CH2−,−(CH2)2−CH=CH−,−CH(CH3)−CH=CH−,−C≡C−,−C≡C−CH2−,−CH2−C≡C−,−C≡C−(CH2)2−,−(CH2)2−C≡C−および−Ph−から成る群から選ばれ;ここでフェニレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個のさらに他の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Mは−(CH2)2−,−(CH2)3−,−CH=CH−,−CH2−CH=CH−,−CH2−C(=CH2)−,−CH=C(CH3)−,−(CH2)2−CH=CH−,−C≡C−,−CH2−C≡C−,−(CH2)2−C≡C−および−Ph−から成る群から選ばれ;ここでフェニレンはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個のさらに他の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R3は水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、(C1〜C8アルキル)アミノ、イミノ、アミジノおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれた1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R3は水素、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキルおよびヘテロアリールはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、塩素、フッ素、および臭素から成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R3は水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル、ピロリジニル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3,4,5,6−テトラヒドロピリジニル、3,4−ジヒドロキナゾリニル、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピリニル、3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロアゾシニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イミノおよびアミジノから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロプロピル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピリジニルはメチルおよび塩素から成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;3,4−ジヒドロキナゾリニルはオキソから選ばれる置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- (L)は随時存在し、それはOであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- (L)は存在しないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Yは一重結合によって環に連結された2個の置換基および二重結合によって環に連結された1個の置換基から成る群から選ばれ;ここで一重結合によって環に連結された2個の置換基は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれ;二重結合によって連結された該1個の置換基はS、O、C1〜C4アルキリデン、イミノ、(C1〜C4)アルキルイミノ、(ハロ)2メチレンから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YはS、O、メチレン、エチリデン、イミノ、N−メチルイミノ、N−エチルイミノ、およびジフルオロメチレンから成る群から選ばれる二重結合によって環に連結された1個の置換基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YはOから選ばれる二重結合によって環に連結された1個の置換基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- XはNおよびNHから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- XはNであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1が水素、C1〜C4アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C4)アルキルから成る群から選ばれ;ここでアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4)アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されていることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1は水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジルおよびフェネチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1は水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびベンジルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Eは−C(W,W’)−、−C(W,W’)−CH2−,−CH(W)−CH(W’)−および−CH2−C(W,W’)−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Eは−C(W,W’)−から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Fは−C(U,U’)−,−C(U,U’)−CH2−,−CH(U)−CH(U’)−および−CH2−C(U,U’)−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Fは−C(U,U’)−CH2−および−C(U,U’)−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Fは−C(U,U’)−から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- W、W’、UおよびU’は水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、へテロアリール、−N[(R4),T(R5)]およびハロゲンから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール並びにアリールアルキルのアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくるが;但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- W、W’、UおよびU’は水素、ヘテロシクロ、アリール、アリールC1〜C4アルキル、ヘテロアリールおよび−N[(R4),T(R5)]から成る群から独立に選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルのアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくるが;但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- W、W’、UおよびU’は水素および−N[(R4),T(R5)]から成る群から独立に選ばれるが;但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R4は水素およびC1〜C4アルキルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R4は水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R4は水素であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Tがカルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Tはカルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R5は水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C2〜C4)アルケニル、ヘテロアリールおよびアミノから成る群から選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、トリフルオロ(C1〜C4)アルキルおよびトリフルオロ(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、並びにアリールアルキルおよびアリールアルケニルのアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくることことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R5はメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、エテニル、プロペニル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびアミノから成る群から選ばれ、ここでフェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルスルフォニル、フリル、チエニル、ピロリル、オギザゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたフェニル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)1〜4−O−から選ばれる原子団をつくることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R5はn−ブチル、t−ブチル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、ナフタレンエチル、フェネテニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキザゾリルおよびキノリニルから成る群から選ばれ;ここでフェニル、ナフタレニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分はメチル、t−ブチル、メトキシ、フェニルスルフォニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、N,N−ジメチルアミノ、塩素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか:或いはまたフェニル並びにベンジルおよびフェネテニルのフェニル部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になって−O−(CH2)−O−から選ばれる原子団をつくることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R6は水素、C1〜C4アルキルおよび(CH2)1〜4CON(R7)2から成る群から選ばれることを特徴とする化合物。
- R6は水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびCH2CON(R7)2から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R6は水素およびメチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R7が水素およびC1〜C4アルキルから成る群から選ばれることを特徴とする化合物。
- R7は水素およびメチルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 効果的なインテグリン・アンタゴニストであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- αvβ3、αvβ5、αvβ6およびGPIIb/IIIaから成る群から選ばれるインテグリン受容体の効果的なアンタゴニストであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステオポンチン・インテグリン受容体から選ばれるインテグリン受容体の効果的なインテグリン受容体結合阻害剤であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- αvβ3、αvβ5、αvβ6およびGPIIb/IIIaインテグリン受容体から成る群から選ばれるインテグリン受容体の選択的アンタゴニストであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- αvβ3およびGPIIb/IIIaの二重インテグリン受容体のアンタゴニストであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および医薬品として許容される担体を含んで成ることを特徴とする医薬品組成物。
- 請求項1記載の化合物および医薬品として許容される担体を混合することによりつくられた医薬品組成物。
- 請求項1記載の化合物および医薬品として許容される担体を混合することを特徴とする医薬品組成物の製造法。
- 式(I)
Aはカルボニル、アミノ、カルバモイル、アセトアミド、アセトイミド、アミジノ、イミノメチルアミノ、ウレイド、ビューレット、ビ尿素、チオウレイド、グアニジノ、ビグアニド、ビグアニジノ、アミドラゾン、ヒドロアゾ、カルバゾイル、セミカルバジド、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンおよびヘテロアリーレンはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1個または2個のさらに他の置換基で随時置換されており、
(B)は随時存在し、NH、OおよびC(O)から成る群から選ばれ、
MはC1〜C6−アルキレン、C2〜C6−アルケニレン、C2〜C6−アルキニレンおよびアリーレンから成る群から選ばれ、ここでアリーレンはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C8)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜4個のさらに他の置換基で随時置換されており、
R3は水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキル、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミノ、イミノ、イミノメチル、アミジノ、C1〜C8アルキルアミジノ、ジ(C1〜C8)アルキルアミジノ、シクロアルキルアミジノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基であり;ここでシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリールおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個の置換基で随時置換されており;ヘテロシクロはオキソから選ばれる置換基で随時置換されており、
(L)は随時存在し、NH、O、SおよびC(O)から成る群から選ばれ、
Yは一重結合によって環に連結された2個の置換基および二重結合によって環に連結された1個の置換基から成る群から選ばれ;ここで一重結合によって環に連結された2個の置換基は水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキル、および(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から選ばれるか、或いは該二つの置換基は一緒になってシクロアルキルおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくり;また二重結合によって連結された該1個の置換基はS、O、C1〜C8アルキリデン、イミノ、(C1〜C4)アルキルイミノ、(ハロ)1〜2メチレンおよび(ハロ)1〜3(C2〜C4)アルキリデンから成る群から選ばれ、
XはN、NH、OおよびSから成る群から選ばれ、
R1は随時存在し、水素、C1〜C8アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ;ここでアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、アリール、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、ヘテロアリールアミノ、イミノ、イミノメチル、スルフォニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されており;
EはWおよびW’で置換されたC1〜C4アルキルであり、
FはUおよびU’で置換されたC1〜C4アルキルであり、
W、W’、UおよびU’は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ(C1〜C4)アルキル、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、−N[(R4),T(R5)]およびハロゲンから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、並びにヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されていることができるか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくることができるが:但しW、W’、UおよびU’の一つが−N[(R4),T(R5)]から選ばれた場合には残りのW、W’、UおよびU’は−N[(R4),T(R5)]から選ばれることはできず、
R4は水素およびC1〜C8アルキルから成る群から選ばれ、
Tはアリーレン、カルボニル、カルボキシル、スルフォニルおよび−C(O)NH−から成る群から選ばれ;ここでアリーレンはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立に選ばれる1〜2個のさらに他の置換基で随時置換されており、
R5は水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C2〜C4)アルケニル、ビアリール、ビアリール(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、およびアミノから成る群から選ばれ;ここでヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヘテロシクロ、アリール、アリール(C1〜C4)アルキル、アリールスルフォニル、ヘテロアリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルキルおよび(ハロ)1〜3(C1〜C4)アルコキシから成る群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で随時置換されているか;或いはまたアリール、ヘテロアリール、並びにアリールアルキル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分上に随時存在する2個の置換基は一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクロおよび−O−(CH2)1〜4−O−から成る群から選ばれる原子団をつくり、
R6は水素、C1〜C8アルキルおよび(CH2)1〜8CON(R7)2から成る群から選ばれ、
R7は水素、C1〜C8アルキルおよびシクロアルキルから成る群から選ばれるものとする、
の化合物、並びにその医薬品として許容されるラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩の治療に効果的な量を必要とする被験体に投与することを特徴とするインテグリンが介在する疾患を治療する方法。 - インテグリンが介在する疾患は脈管閉塞性疾患、脈管形成に伴う疾患、炎症および骨退化性疾患、および糖尿病、細胞のアポトーシスおよび腫瘍の転移に伴う疾患から成る群から選ばれることを特徴とする請求項53記載の治療方法。
- インテグリンに由来する疾患は動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、不安定なアンギナ、再狭窄、粥状硬化症、脈管形成に由来する疾患(脈管閉塞疾患および増殖性疾患から選ばれる)、炎症、関節炎、骨吸収性の疾患(骨粗鬆症から選ばれる)、癌、腫瘍の転移、急性腎不全、黄斑部改変、糖尿病合併症(糖尿病性網膜症およびアポトーシスを行なっている細胞の食細胞活動から選ばれる)および発作および発作に伴う外傷後の傷害から成る群から選ばれることを特徴とする請求項53記載の治療方法。
- 血栓溶解治療法と組み合わせて治療に効果的な量の請求項1記載の化合物を必要とする被験者にさらに投与することを特徴とする請求項53記載の治療方法。
- 効果的な骨再吸収抑制剤、効果的なビスフォスフォネート骨再吸収抑制剤、骨粗鬆症および関節炎の予防および治療に有用な薬剤およびアレンドロネートと組み合わせ、必要とする被験者にさらに投与することを特徴とする請求項53記載の治療方法。
- 治療に効果的な量は1回の投与当たり約0.01mg/Kg〜約300mg/Kgであることを特徴とする請求項53記載の治療方法。
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