KR100771184B1 - 바소프레신 수용체 길항제로서의 트리사이클릭 벤조디아제핀 - Google Patents

바소프레신 수용체 길항제로서의 트리사이클릭 벤조디아제핀 Download PDF

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오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 증가된 혈관 저항 및 심부전을 포함하는 증상을 치료하기 위한 바소프레신 수용체 길항제로서 유용한 트리사이클릭 벤조디아제핀에 관한 것이다. 본 발명의 트리사이클릭 벤조디아제핀을 포함하는 약제학적 조성물 및 고혈압, 울혈성심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분 저류와 같은 증상을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

바소프레신 수용체 길항제로서의 트리사이클릭 벤조디아제핀{Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists}
본 출원은 본 명세서에 참고로 인용되는 1999년 1월 19일 출원된 가명세서 특허출원 제 60/116,358 호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 신규의 트리사이클릭 바소프레신 수용체 길항제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 펩타이드 호르몬 바소프레신이 그의 수용체에 결합하는 것을 방해하고, 따라서 증가된 혈관 저항(vascular resistance) 및 심부전을 포함하는 증상을 치료하는데에 유용하다.
바소프레신은 주로 뇌하수체후엽으로부터 분비되는 노나펩타이드 (nonapeptide) 호르몬이다. 이 호르몬은 그의 작용을 막-결합 V-1 및 V-2 수용체 서브형을 통해 수행한다. 바소프레신의 기능은 자궁, 방광, 및 평활근의 수축; 간에서 글리코겐 분해의 자극, 뇌하수체전엽으로부터 코르티코트로핀의 방출; 혈소판 응집의 유도; 행동 및 스트레스 반응의 중추신경계 조절을 포함한다. V-1수용체는 바소프레신의 평활근 수축, 및 간 글리코겐 분해 및 중추 신경계 효과를 중재한다. 추정상 신장에서만 발견되는 V-2 수용체는 아데닐레이트 사이클라제의 자극을 통해 바소프레신의 항이뇨작용을 수행한다.
상승된 혈장 바소프레신 수준이 울혈성 심부전의 병인론에 역할을 하는 것으로 나타난다(P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). 울혈성 심부전의 치료가 진행됨에 따라, 노나펩타이드 바소프레신 V-2 수용체 길항제는 울혈성 심부전을 앓는 의식있는 개에서 낮은 몰삼투압농도 아쿠아레시스(aquaresis) 및 감소된 말초 내성을 유도했다(H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). 특정의 병리학적 상태에서, 혈장 바소프레신 수준이 소정의 몰삼투압 농도에서 부적절하게 상승될 수 있고, 이에 의해 신장 수분 저류(water retention) 및 저나트륨혈증을 일으킨다. 부종상 증상(경변, 울혈성 심부전, 신부전)과 결합된 저나트륨혈증이 항이뇨 호르몬(SIADH)의 부적절한 분비 증상에 의해 수반된다. 바소프레신 V-2 길항제로 SIADH-손상된 래트를 치료하여 기존의 저나트륨혈증을 고쳤다(G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). 부분적으로 혈관계의 V-1 수용체에 있는 바소프레신의 수축작용에 기인하여, 바소프레신 V-1 길항제는 고혈압의 잠재적 치료로서 혈압을 감소시켰다. 따라서, 바소프레신 수용체 길항제는 고혈압, 울혈성심부전/심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분 저류(water retention)의 증상에서 치료제로서 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식(I) 또는 (II)에 의해 나타내지는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112004050101588-pct00001

상기 식에서,
삭제
m은 화학식(II)의 화합물에 있어서, "HET"가 탄소원자들 및 생성된 환 시스템이 안정하도록 환 내의 임의의 위치를 차지할 수 있는 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 구성된 안정한 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 방향족 환 시스템; 예를들어 티오펜, 푸란, 피롤 또는 피리딘인 0 내지 1의 정수이고;
A는 -C(O)-, SO2 또는 CH2로부터 선택되고, 바람직하게는 A가 -C(O)-이며;
Y는 CH2 및 올레핀의 부분으로서의 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
X는 CH2, 올레핀의 부분으로서의 CH, NR3, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
단, Y가 올레핀의 부분으로서의 CH이면 X는 올레핀의 부분으로서의 CH이고;
삭제
Z는 N 또는 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬 또는 니트로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 나프틸(여기에서, 나프틸은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), 플루오르화 C1-C8알콕시(바람직하게는 트리플루오르메톡시), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노(바람직하게는 -NH-C1-C4알킬), C1-C4디알킬아미노(바람직하게는 -N-[C1-C4알킬]2, 여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6 알킬티오 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-4 디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제 2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로 부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되며;
R2는 수소, NR4COAr, NR4CO-헤테로아릴, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-헤테로아릴, CF=CH-헤테로아릴, CH=CF-헤테로아릴, -CCl=CH-헤테로아릴, CH=CCl-헤테로아릴, OCH2-Ar, OCH2-헤테로아릴, SCH2-Ar 또는 NR4CH2Ar로부터 선택되고; 바람직하게는 R2는 NR4COAr이며; 가장 바람직하게는 R2는 NHCOAr이고;
R3는 수소, 아실, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 아릴설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 수소 또는 메틸이며; 가장 바람직하게는 R4는 수소이고;
R5는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 하이드록시, 디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 아쿠아레틱(aquaretics)으로서 및, 일반적으로 심장혈관 질병 치료용 바소프레신 수용체 길항제이다.
본 발명의 한 구체예가 화학식(III)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112001017687767-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 아미노C 1-C4알킬 또는 니트로로부터 선택되고;
R2는 NHCOAr이며;
R3는 수소, 아실, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐로부터 선택되고,
R5는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 하이드록시, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택되며;
모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 부류는 X가 CH2, 올레핀의 부분으로서의 CH, S 또는 O로 부터 선택되고;
Z이 CH이며;
Ar이 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-C4디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제 2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로 부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고,
모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 한 구체예는 화학식(IV)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112001017687767-pct00003
상기 식에서,
R6는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C 4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1- C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로 부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소[바람직하게는 하나]에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐[바람직하게는 불소 또는 염소], C1-C4알킬[바람직하게는 C1-C2알킬], C1-C 6알킬티오[바람직하게는 C1-C4] 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 및 아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소[바람직하게는 하나]에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐[바람직하게는 불소 또는 염소], C1-C4알킬[바람직하게는 C1-C2알킬], C1-C6알킬티오[바람직하게는 C1-C 4] 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다)로 구성된 그룹으로 부터 선택되고;
R7은 수소, 불소, 염소, 하이드록실, C1-C6알킬(바람직하게는 C1- C4, 및 보다 바람직하게는 C1-C2), C1-C6알콕시(바람직하게는 C1-C 4 및 보다 바람직하게는 C1-C2), 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, R7은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 그룹일 수 있으며;
모든 다른 변수는 상기 정의한 바와 같다.
하기 화합물이 본 발명의 추가의 구체예이다:
10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피페리디노[2,1-c][1,4]벤조디아제핀;
10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-(테트라하이드로피리디노)[2,1-c][1,4]벤조디아제핀;
(RS)-2-페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-(4-하이드록시페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-페닐-4-하이드록시-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-(3-하이드록시페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-페닐-5-하이드록시-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-(4-메틸-2-티에닐)-4-플루오로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2,6-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2,3-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(R)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3 -a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[3-메톡시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[2-메톡시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-클로로-5-트리플루오로메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-플루오로-3-클로로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-(디플루오로메틸티오)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-5-옥소-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[2-하이드록시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[3-하이드록시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-메틸-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-메틸-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-플루오로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(8,9-디메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(9-클로로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(8,9-디플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-메틸-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-클로로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(8-플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(10-메틸-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-페닐-N-[4-(10-메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-3,5-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-요오도-3-메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-3,5-디클로로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-메틸-3-요오도-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(RS)-2-플루오로페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-페닐-N-[3-디메틸아미노-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
(S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
및 그들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식(V)의 중간체 화합물이다.
Figure 112001017687767-pct00004
본 발명의 또다른 구체예는 화학식(VI)의 중간체 화합물이다.
Figure 112001017687767-pct00005
본 발명은 예시적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 기술된 어느 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명은 예시적으로 상기 기술된 어느 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 만들어진 약제학적 조성물이다. 본 발명의 한 예시는 상기 기술된 어느 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 한 예는 치료를 요하는 대상에게 치료 유효량의 상기 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상의 울혈성 심부전을 치료하는 방법이다.
또한, 본 발명은 심부전을 치료하는 방법으로서, 여기에서 화합물의 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 300 mg/kg/일이다.
본 발명의 추가적 예시는 치료를 요하는 대상에게 치료 유효량의 상기 기술된 어느 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압, 울혈성심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분 저류로부터 선택된 증상을 치료하는 방법이다. 바람직하게는, 이들 증상을 치료하기 위해 투여되는 화합물의 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 300 mg/kg/일이다.
또한, 본 발명에는 치료를 필요로하는 대상에 있어서 고혈압, 울혈성심부전,심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분 저류로 부터 선택된 증상을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명은 바소프레신의 길항제로서 유용한 트리사이클릭 벤조디아제핀 화합물을 제공한다. 보다 특히, 화학식(I) 및 (II)의 화합물은 바소프레신이 V-1 및 V-2 수용체에 결합하는 것을 억제하며, 따라서, 증가된 혈관 저항을 갖는 증상을 치료하는데에 유용하다. 증가된 혈관 저항을 갖는 증상의 예는 제한되는 것은 아니지만 울혈성 심부전, 부종, 수분 저류 상태 등을 포함한다. 보다 특히, 본 발명은 화학식(I) 및 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112001017687767-pct00006
상기 식에서,
A, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 트리사이클릭 벤조디아제핀 화합물은 바소프레신 수용체 길항제이며, 바람직한 구체에에서, 화합물은 경구적으로 활성이다. 이하에 기술되는 약리학적 연구의 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 본 화합물은 바소프레신이 재조합체 V-1 및 V-2에 결합하는 것을 차단하는 능력을 나타내어, 동물 모델에서 아르기닌 바소프레신-상승된 혈압을 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 의약에서 사용하는 경우, 본 발명 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 언급한다. 그러나, 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으 로 허용되는 염의 제조에서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기 산은, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 두 개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 디아스테레오머로 존재할 수있다. 이러한 모든 이성체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화합물경우 일부 결정 형태가 폴리몰프(polymorphs)로 존재할 수 있고, 그대로 본 발명에 포함된다. 또한, 일부 화합물은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 흔한 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상(subjects)"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 완화하는 것을 포함하는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자가 얻고자하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바, 달리 언급되지 않는다면, 단독으로 또는 치환 그 룹의 부분으로서 사용되든 알킬 및 알콕시는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 이 범위의 어느 개수를 갖는 직쇄 및 측쇄, 사이클릭(팬던트 탄소쇄가 있거나 없이)을 포함한다. 예를들어 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 알콕시 라디칼은 상기된 직쇄 및 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 부터 형성된 산소 에테르이다. 사이클로알킬 및 사이클로알콕시 그룹은 3 내지 8개의 환 탄소 및 바람직하게는 5 내지 7개의 환 탄소를 함유한다. 유사하게, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 이 범위의 어느 개수를 갖는 직쇄 및 측쇄 또는 사이클릭 알켄 및 알킨을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Ar" 및 "아릴"은 동의어이고, 페닐 또는 나프틸과 같은 비치환된 또는 치환된 방향족 그룹을 의미한다. Ar 또는 아릴 그룹이 치환됐을 때, 이는 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬(예를들어, 트리플루오로메틸), 플루오르화 C1-C8알콕시(예를들어, 트리플루오로메톡시), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노(즉, -NH-C1-C4알킬), C1-C4디알킬아미노(즉, N-[C1-C4알킬]2, 여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C6 알킬티오 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로 부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "HET" 또는 "헤테로아릴"은 탄소원자들 및 N, O 또는 S로 부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 비치환되거나 치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 환 시스템 또는 9- 또는 10-원 벤조-융합 된 헤테로방향족 환 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 어느 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조를 생성한다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 퀴놀리닐을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹이 치환됐을 때, 헤테로아릴 그룹은 C1-C8알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 하이드록시로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹(예를들어, 벤질, 페닐에틸)을 의미한다. 유사하게, 용어 "아르알콕시"는 아릴 그룹에 의해 치환된 알콕시 그룹(예를들어 벤질옥시)을 나타낸다. 용어 아미노알킬은 아미노그룹으로 치환된 알킬 그룹(즉, -알킬-NH2)을 언급한다. 용어 "알킬아미노"는 알킬 그룹(즉, -NH-알킬)에 의해 치환된 아미노 그룹을 언급한다. 용어 "디알킬아미노"는 동일하거나 상이 할 수 있는 알킬 그룹에 의해 이치환된 아미노 그룹(즉, -N-[알킬]2)을 언급한다. 용어 "알킬티오"는 알킬 티올 에테르 그룹(즉, -S-알킬)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 하이드록실 그룹의 제거에 의해 유기산 으로 부터 유래된 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼(측쇄 또는 직쇄)을 의미한다.
용어 "할로겐"은 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 포함한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그들의 접두 어근 어느 것이 치환체의 명에 나타나는 경우(예를들어, 아르알킬, 디알킬아미노), 이는 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 주어진 제한을 포함하는 것으로 이해된다. 탄소원자의 지정된 수(예를들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부위내의 탄소원자의 수 또는 알킬이 접두 어근으로서 나타나는 보다 큰 치환체의 알킬 부분을 언급한다.
분자내의 특별한 위치에 있는 어느 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자내의 다른 곳에서의 정의와 독립적이다. 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환체 패턴은 본 분야에 숙련된자에 의해 선택될 수 있어 화학적으로 안정하고, 본 분야에 알려진 기술 및 본 명세서에 기술된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공한다고 이해된다.
본 발명의 한 구체예는 화학식(IV)의 화합물이다:
Figure 112001017687767-pct00007
상기 식에서,
R6는 페닐(여기에서, R6는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동이하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1- C4알킬설피닐로 부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소[바람직하게는 하나]에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐[바람직하게는 불소 또는 염소], C1-C4알킬[바람직하게는 C1-C2알킬], C1-C6알킬티오[바람직하게는 C1-C4] 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 및 아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소[바람직하게는 하나]에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐[바람직하게는 불소 또는 염소], C1-C4알킬[바람직하게는 C1-C2알킬], C1-C 6알킬티오[바람직하게는 C1-C4] 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다)로 구성된 그룹으로 부터 선택되고;
R7은 수소, 불소, 염소, 하이드록실, C1-C6알킬(바람직하게는 C1- C4, 및 보다 바람직하게는 C1-C2), C1-C6알콕시(바람직하게는 C1-C 4 및 보다 바람직하게는 C1-C2), 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로 부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, R7은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 그룹일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물 및 특정한 양의 특정 성분의 조합으로 부터 직접적으로 또는 간접적으로 생겨나는 어떤 생성물을 포함한다.
증가된 혈관 저항의 질환을 치료하는 화합물의 유용성은 본 명세서에 기술된 과정에 따라 결정될 수 있다. 그러므로 본 발명은 혈관 저항 질환을 치료하는데에 유효한 양으로 본 명세서에 정의된 어느 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료를 요하는 대상의 혈관 저항 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은, 제한되는 것은 아니지만, 경구, 코, 설하, 눈, 경피, 직장, 질 및 비경구(즉, 피하, 근육내, 피내, 정맥내등)를 포함하는 통상적인 투여 경로에 의해 치료를 요하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 결합하여 본 발명의 하나이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 하나이상의 화학식(I) 또는 (II) 또는 그의 염을 통상적인 약제학적 혼합 기술에 의해 약제학적 담체와 밀접히 혼합하며, 이 담체는 투여(예를들어, 경구 또는 근육내와 같은 비경구)에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용되는 담체는 본 분야에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체의 일부의 서술을 American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 간행된 The Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 발견할 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법이 많은 수의 간행물, 예를들어 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volume 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volume 1-2, edited by Avis et al; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volume 1-2, edited by Lieberman et al; published by Matcel Dekker, Inc.에 기술되어 있다.
경구, 국소적 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매체 또는 부형제가 이용될 수있다. 따라서, 현탁액(즉, 콜로이드, 유제 및 분산물) 및 용액과 같은 액체 투여 형태 경우, 적절한 담체 및 첨가제는, 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 습윤 제, 분산제, 응집제, 농후화제, pH 대조군제(즉, 버퍼), 삼투압제, 착색제, 향미제, 향료, 방부제(즉, 미생물 성장을 조절하기 위하여)를 포함하고, 액체 비히클이 이용될 수 있다. 상기 열거된 성분의 모두가 각 액체 투여 형태에 요구되지는 않는다.
예를들어 분말, 과립, 캡슐, 카프리트(caplets), 겔캅(gelcaps), 환제 및 정제(각각 즉시 방출, 시간에 따른 방출 및 서방형 제제를 포함한다)와 같은 고체 경구 제제에서, 적절한 담체 및 첨가제는, 제한되는 것은 아니지만, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 활주제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여형이며, 이 경우에, 고체 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 원한다면, 정제는 표준 기술에의해 슈가 코팅, 젤라틴 코팅, 필름 코팅 또는 장용제피될 수 있다.
여기에서, 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 차숫가락당 상기 기술된 바와 같이 유효 투여량을 전달하는데에 필요한 활성 성분의 양을 함유한다. 여기서, 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌약, 차숫가락당 약 0.03 mg 내지 100 mg/kg(바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg을 함유하고, 약 0.1 내지 300 mg/kg/일(바람직하게는 약 1-50 mg/kg/일 및 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물을 사용하여 본 발명에서 기술된 혈관 저항 질환을 치료하는 방법 경우, 투여 형태는 약 0.01 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 50 mg의 화합물을 함유하면서 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하며, 선택된 투여 방식에 적절한 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료하려는 증상의 중증도 및 이용되는 화합물에 좌우되어 변할 수 있다. 1일 투여 또는 주기후 투여(post-periodic dosing)가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 이들 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안내, 경피, 비경구, 직장, 질, 흡입(inhalation) 또는 통기법(insufflation) 수단에 의해 투여하기 위한 정제, 환제, 산제, 과립, 로젠지, 멸균 비경구 용액 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 분무, 드롭, 앰풀, 자동주입 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태이다. 다르게는, 조성물은 1주에 1회 또는 한달에 한 번 투여하기에 적절한 형태로 존재할 수 있고, 예를들어 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하기 위하여 채택될 수 있다.
정제와 같은 고체 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를들어 통상적인 정제화 성분, 예를들어 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 항부착제(antiadherent) 및 활주제와 혼합한다. 적절한 희석제는, 제한되는 것은 아니지만, 전분(즉, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀 감자 전분), 락토즈(과립화, 분무 건조된 또는 무수), 슈크로즈, 슈크로즈-기재 희석제(과자제조인의 슈가; 슈크로즈 더하기 약 7 내지 10중량%의 전화 슈가, 슈크로즈 더하기 약 3중량%의 변형된 덱스트린; 슈크로즈 더하기 전화 슈가, 약 4중량%의 전화 슈가, 약 0.1 내지 0.2 중량%의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트), 덱스트로즈, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로즈(즉, FMC Corp.로 부터 입수 가능한 AVICELTM 미세결정성 셀룰로즈), 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 칼슘 락테이트 트리하이드레이트를 포함한다. 적절한 결합제 및 접착제는, 제한되는 것은 아니지만, 아카시아 검, 구아검, 트라가칸트 검, 슈크로즈, 젤라틴, 글루코즈, 전분, 및 셀룰로직(즉, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈등), 수용성 또는 분산성 결합제(즉, 알긴산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로즈[즉, Hoechst Celanese로 부터 입수가능한 TYLOSETM], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 예비젤라틴화된 전분)등포함한다. 적절한 붕해제는, 제한되는 것은 아니지만, 전분(옥수수, 감자등), 소듐 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분, 점토(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로즈(가교 결합된 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 미세결정성 셀룰로즈), 알기네이트, 예비젤라틴화 전분(즉, 옥수수 전분등), 검(아가, 구아, 로쿠스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검), 가교 결합된 폴리비닐피롤리딘등을 포함한다. 적절한 윤활제 및 항부착제는, 제한되는 것은 아니지만, 스테아레이트(마그네슘, 칼슘 및 나트륨), 스테아르산, 활석 왁스, 스테아로웨트(stearowet), 붕산, 염화 나트륨, DL-류신, 카보왁스 4000, 카보왁스 6000, 소듐 올리에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등을 포함한다. 적절한 활주제는, 제한되는 것은 아니지만, 활 석, 옥수수 전분, 실리카(즉, Cabot로 부터 입수가능한 CABO-SILTM, W.R. Grace/Division으로 부터 입수가능한 SYLOIDTM, 및 Degussa로 부터 입수가능한 AEROSILTM 실리카 등을 포함한다. 감미제 및 향미제가 경구 투여 형태의 맛을 개선하기 위하여 씹을 수 있는 고체 투여 형태에 첨가될 수 있다. 추가로, 착색제 및 코팅이 약제 확인의 용이 또는 심미적인 목적을 위해 고체 투여 형태에 첨가되거나 적용될 수 있다. 이들 담체는 치료 방출 프로파일을 갖는 정확하고 적절한 투여량의 약제학적 활성제(pharmaceutical active)를 제공하기 위하여 약제학적 활성제와 제형화된다.
일반적으로, 이들 담체는 본 발명의 약제학적 활성제, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 제제 조성물을 형성하기 위하여 약제학적 활성제와 혼합된다. 일반적으로, 예비제제가 1내지 3개의 흔한 방법:(a) 습식 과립화, (b) 건식 과립화 및 (c) 건식 블렌딩에 의해 형성된다. 이들 예비 제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 고르게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 분할 될 수있다는 것을 의미한다. 이 고체 예비제제 조성물은 이어서 본 발명의 활성 성분의 약 0.1 mg 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 기술된 형태의 단위 투여 형태로 분할된다. 신규의 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 또한 다층 정제 또는 환제로 제형화되어 서방성 제품 또는 이중 방출 제품을 제공한다. 예를들어, 이중 방출 정제 또는 환제는 내부 투여량 성분 및 외부 투여량 성분을 포함 할 수 있고, 후자는 전자위의 엔벨롭 형태이다. 두 개의 성분은 위에서 붕해되는 것을 저지하고, 내부 성분이 본래대로 십이지장으로 통과하게하거나 방출이 지연되게 하는 장(enteric) 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 장용제피용으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 물질, 예를들어 셀락, 셀룰로즈 아세테이트(즉, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리메틀리테이트), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙신네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 등을 포함한다. 서방성 정제는 또한 용액중의 약간 가용성 또는 불용성 물질(이는 습식 과립화 경우 결합제로서 작용) 또는 용융 형태의 저 용융 고체(이는 습식 과립화에서 활성 성분을 혼입할 수 있다)를 사용하여 필름 코팅 또는 습식 과립화에 의해 만들어 질 수있다. 이들 물질은 천연 및 합성 중합체 왁스, 할로겐화 오일, 지방산 및 알콜(즉, 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸 알콜, 세틸스테아릴 알콜등), 지방산 금속 비누의 에스테르, 및 연장된 또는 서방성 생성물을 달성하기 위하여 활성 성분을 과립화, 코팅, 인트랩 또는 다르게는 용해도를 제한하는 다른 허용가능한 물질을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 제한되는 것은 아니지만, 수용액, 적절하게는 향미처리된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 향미처리된 유제, 및 엘릭서르, 유사한 약제학적 비히클을 포함한 다. 수성 현택액용의 적절한 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를들어 아카시아, 아가, 알기네이트(즉, 프로필렌 알기네이트, 소듐 알기네이트등), 구아, 카라야, 로쿠스트 빈, 펙틴, 트라가칸트, 및 크산탄 검, 셀룰로직, 예를들어 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀루로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 및 이들의 조합물, 합성 중합체, 예를들어 폴리비닐 피롤리돈, 카보머(즉, 카복시폴리메틸렌), 및 폴리에틸렌 글리콜,; 점토, 예를들어 베토나이트, 헥토리트, 아타풀기트 또는 세피올리트; 다른 약제학적으로 허용되는 현탁화제, 예를들어 레시틴, 젤라틴 등을 포함한다. 적절한 게면활성제는 제한되는 것은 아니지만 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 노녹시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 235 및 이들의 조합물을 포함한다. 적절한 탈응집 또는 분산제는 약제학적 등급 레시틴을 포함한다. 적절한 응집제는, 제한되는 것은 아니지만, 간단한 중성 전해질(즉, 염화 나트륨, 염화 칼륨등), 고하전 불용성 중합체 및 폴리전해질 종, 수용성 2가 또는 3가 이온(즉, 칼슘 염, 알룸 또는 설페이트, 시트레이트 및 포스페이트(이는 pH 버퍼 및 응집제로서 제제에서 공동으로 사용될 수 있다)를 포함한다. 적절한 방부제는, 제한되는 것은 아니지만, 파라벤(즉, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸), 소르브산, 티머로살, 4급 암모늄 염, 벤질알콜, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올들을 포함한다. 액체 약제학적 투여 형태에서 사용될 수 있는 많은 액체 비히클이 있다. 그러나, 특정 투여 형태에 서 사용되는 액체 비히클은 현탁화제(들)와 상존할 수 있어야 한다. 예를들어, 지방 에스테르 및 오일 액체 비히클과 같은 비극성 액체 비히클이 낮은 HLB(친수성-친지성 균형)계면활성제, 스테아르알코늄 헥토리트, 수불용성 수지, 수불용성 필름 형성 중합체등과 같은 현탁화제와 가장 잘 사용될 수 있다. 역으로, 물, 알콜, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성 액체가 현탁화제, 예를들어 고 HLB 현탁화제, 점토 실리케이트, 검, 수용성 셀룰로직, 수용성 중합체들과 가장 잘 사용될 수 있다. 비경구 투여 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 비경구 투여에 유용한 액체 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁제를 포함한다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 원해질 때 이용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 조성이 본 분야에 숙련된자에 잘 알려진 적절한 비강내 비히클의 국부적 사용을 통한 비강내 형태, 또는 경피 피부 패치를 통해서 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하려 할 때, 치료 투여량의 투여는 물론 투여량 요법에서 간헐적 보다 계속적이다.
본 발명의 화합물은 작은 단일 박막 비지클, 큰 단일 박막 비지클, 다중 박막 비지클과 같은 리포좀 전달 시스템 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린등과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 분자가 연결된 개별적 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 또한 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약제 담체로서의 가용성 중합체와 연결될 수있다. 이러한 중합체는, 제한되는 것은 아니 지만, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시-에틸아스팔트아미드페놀, 또는 팔미티일 잔기로 치환된 폴리에틸 에네옥사이드폴리신를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약제의 방출 조절을 달성하는데에 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를들어 락티드(이는 락트산 d-, l- 및 메소 락티드를 포함한다), 글리콜리드(글리콜산을 포함), ε-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트(1,3-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데칼락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-디옥세판 -2온(그의 다이머 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-디온을 포함), 1,5-디옥세판-2-온, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-온, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트의 단독 중합체 및 공중합체(이는 두 개이상의 화학적으로 구별가능한 반복 유니트를 함유하는 중합체를 의미한다) 및 하이드로겔의 가교 결합된 또는 앰피파틱(amphipathic) 블록 고중합체 및 그의 혼합물에 연결될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이 입체이성체의 혼합물을 생성시키는 경우, 이들 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수있거나, 개개의 에난티오머는 에난티오특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를들어 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 그들의 성분으로 분할 할 수 있다. 화합물을 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드를 형성하고, 크로마토 그래피 분리를 하며, 키랄 보조제를 제거하여 분할될 수 있다. 다르게는, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 공정동안 관심있는 분자의 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 달성될 수있다. 보호 그룹은 본 분야에 알려진 방법을 사용하여 편리한 추후 단계에서 제거될 수 있다.
본 화합물은 상기 조성물 형태로 혈관 저항 질환의 치료가 대상에게 요구될 때 본 분야에 설정된 투여량 요법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 1일 성인당 약 0.01 내지 30,000 mg의 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 투여량은 바람직하게는 1일 성인당 약 0.01 내지 약 1,000 mg의 범위이다. 경구 투여 경우, 조성물은 바람직하게는 치료받는 대상에게 투여량의 증상적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 유효량의 약제가 보통 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 300 mg의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 범위는 1일 체중 1kg당 약 0.03 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 0.03 내지 약 10 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회 요법으로 투여될 수 있다.
투여되는 적절한 투여량은 본 분야에 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특별한 화합물, 투여 방식, 제제의 세기, 및 질병 증상의 진전에 따라 변한다. 또한, 대상의 연령, 체중, 및 다이어트 및 투여 시간을 포함하는 치료하려는 특별한 대상과 관련된 인자가 적절한 치료 수준으로 투여량을 조정하는 것을 필요하게 한다.
본 명세서, 특히 도식 및 실시에에서 사용된 약어는 다음과 같다:
Bn 또는 Bzl = 벤질
Boc = t-부톡시카보닐
BOP-Cl = 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스피닉 클로라이드
CBZ = 벤질옥시카보닐
CP = 화합물
DCM = 디클로로메탄
DIC = 디이소프로필카보디이미드
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDC = 에틸 디메틸아미노프로필-카보디이미드
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
i-Pr = 이소프로필
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MPK = 킬로그램당 밀리그램
NMM = N-메틸모르폴린
NT = 시험되지 않음
Ph = 페닐
PPT = 침전물
RT 또는 rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
Z = 벤질옥시카보닐
본 발명의 화합물을 명명하는 방법은 허용되는 명명 규칙을 따른다. 언급될 때, 문자 "R" 또는 "S"는 절대 배위(Cahn-Ingold-Prelog rules)를 나타낸다. 예를 들어, 구조 명명은 일반적으로 하기 시스템으로 부터 유래된다:
Figure 112001017687767-pct00008
따라서, 화합물 4를 나타내는 명명은 (S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 표 1에 나타낸 화합물을 포함한다.
표 1
Figure 112001017687767-pct00009
Figure 112001017687767-pct00010
X 및 Y가 메틸렌인 본 발명의 화합물은 도식 AA에 나타난 대로 제조될 수 있다. 이사토산 무수물 및 피페콜산을 DMF중에서 고온에서 축합시켜 중간체 아미드 AA3를 얻는다. 아미드 AA3을 환류하는 THF중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 이어서 산 클로라이드 AA5와 연결시켜 4-니트로벤즈아미드 AA6을 얻는다. 니트로 그룹을 아연으로 상응하는 아민으로 환원시킬 수있고, 이어서 산 클로라이드 AA8과 연결시켜 최종 생성물 AA9를 얻는다. X가 O 또는 S이고, Y가 메틸렌인 화합물 경우, AA1에 상응하는 사이클릭 아미노산 중간체가 공개된 대로(U. Larsson and R. Carson, Acta Chimica Scandinavica 1994, 48, 517-525) 제조될 수 있다. X가 CH이고, Y가 CH(올레핀)인 화합물 경우, AA1에 상응하는 사이클릭 아미노산 중간체가 공개된 대로(F. Rutjies, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 677-680) 제조될 수 있다.
표 2
Figure 112001017687767-pct00011
_
Figure 112001017687767-pct00012
표 3
Figure 112001017687767-pct00013
Figure 112001017687767-pct00014
화학식(II)의 화합물은 안트라닐산 유도체, 즉 2-아미노-3-티오펜-카복실산 또는 2-아미노-3-피리딘-카복실산, 및 그의 레지오아이조머를 사용하여 (I)과 같이 제조할 수 있다. 안트라닐산 유도체는 표준 방법(카보닐디이미다졸과 축합)에 의해 상응하는 이사토산 무수물 유도체로 전환될 수 있고, 도식 AA에 나타난 바와 같이 사용될 수 있다.
도식 AA
Figure 112001017687767-pct00015
X가 O이고, Y가 메틸렌인 본 발명의 화합물은 도식 AB에서 나타난대로 제조될 수 있다. 아지리딘 AB1은 벤질 클로로포르메이트의 작용에 의해 보호되어 AB2 를 얻었고, 이를 2-클로로에탄올과 반응시켜 세린 유도체 AB3를 얻었다. 화합물 AB3를 가수소분해하여 탈보호시키고, 이어서 트리에틸아민의 존재하에서 폐환시켜 모르폴린 AB5를 얻었다. AB5를 2-니트로벤조일 클로라이드로 아실화시키고, 철-중재된 환원성 폐환시켜 벤조디아제핀디온 AB7을 얻었다. 이 비스-락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 그의 톨루일 타르트레이트 염으로 분할시키며, 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드로 아실화시켜 AB9를 생성하였다. AB9를 아연 분진으로 환원시키고 2-비페닐 카보닐 클로라이드로 아실화시켜 옥사진 4를 얻었다.
도식 AB
Figure 112001017687767-pct00016
X가 S이고, Y가 메틸렌인 본 발명의 화합물은 도식 AC에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 아미노에탄티올 및 3-브로모피루베이트를 축합시키고 폐환시켜 AC1을 생성하였다. 이 이민을 소듐 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 티아진 AC2를 얻었다. AC2를 2-니트로벤조일 클로라이드로 아실화시키고, 철-중재된 환원을 시켜 비스-락탐 AC4를 얻었다. 중간체 AC4는 도식 AB에 에시된 바와 같이 수행하여 최종 티아진 표적 화합물을 얻었다.
도식 AC
Figure 112001017687767-pct00017
시약들은 알드리히 케미칼 컴패니로 부터 구입하였다. 고 장(High field) 1H NMR 스펙트럼을 360 MHz에서 Bruker AC-360 스펙트로미터상에 기록하고 커플링 상수는 Herz로 나타낸다. 융점을 Mel-Temp II 융점 장치상에서 결정하고 비교정하였다. 미세분석을 Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey에서 수행하고, 총분자량당 각 원소의 중량 퍼센트로 표현한다. 생성물이 염으로 수득되는 경우, 유리 염기를 본 분야에 숙련된자에게 알려진 방법, 예를들어 염기성 이온 교환 정제에 의해 수득하였다. 수소 원자에 대한 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker AM-360(360 MHz) 스펙트로미터상에서 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 하여 나타내진 용매중에서 측정하였다. 값들은 TMS로 부터 밀리온 하향 필드당 부로 표현한다. 매스 스펙트럼(MS)은 전자 분무 이온화 기술을 사용하여 Micromass/Hewlett Packard Series 1050 스펙트로미터(MH+)상에서 측정하였다. 달리 나타내지 않는다면, 실시예들에서 사용된 물질은 상업적 공급자로부터 얻거나 화학적 합성의 분야에 숙련된자에게 알려진 표준 방법에 의해 합성하였다. 실시예들간에 변하는 치환 그룹은 다르게 언급되지 않는다면 수소이다.
실시예 1
10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피페리디노[2,1-c][1,4]벤조디아제핀·HCl(1)
디메틸포름아미드(5 mL)중의 이사토산 무수물(1.1 g, 0.0068 몰) 및 피페콜산(1.0 g, 0.0078 몰)의 혼합물을 150℃에서 18시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 빙수(10 mL)에 부었다. 백색 침전물을 여과하고 차거운 빙수로 세척하며, 진공에서 건조시켜 AA3(1.0 g)을 수득하였다. THF(10 mL)중의 AA3의 용액을 rt 에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(13.4 mL, THF중의 1.0M, 0.013 몰)로 처리하고, 환류하에서 4시간동안 가열하며, rt로 냉각하였다. 이 혼합물을 물(5 mL) 및 수산화 나트륨(5 mL)로 서서히 퀀칭시키고 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화된 중탄산 나트륨(20 mL)으로 세척하고, 건조시키며(황산 나트륨), 증발시켜 고체로서 AA4(0.53 g)를 수득하였다. rt에서 AA4, DCM(15 mL), 및 TEA(0.34 g, 0.0034 몰)의 용액을 AA5(0.54 g, 0.0029 몰)로 처리하고, 18시간동안 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고 포화 중탄산 나트륨(15 mL)으로 세척하며, 건조시키고(황산 나트륨), 증발시켜 유리로서 AA6(0.83 g)을 수득하였다. AA6, MeOH(29 mL), 및 암모늄 클로라이드(0.75 g)의 혼합물을 아연 분진(5.2 g, 0.08 몰)으로 처리하고, 이어서 환류하에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 10% 아세트산(1 mL)로 처리하고, 포화 중탄산 나트륨으로 중화시키며, 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(15 mL)로 세척하고, 건조시키며(황산 나트륨), 증발시켜 백색 고체로서 AA7(0.59 g)을 수득하였다. rt의 AA7, DCM(9 mL), 및 TEA(0.24 g, 0.0024 몰)의 용액을 AA8(0.44 g, 0.002 몰)로 처리하고 18시간동안 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨(20 mL)로 세척하며, 건조시키고(황산 나트륨), 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 역상 HPLC(0.01% TFA/MeCN, C18 칼럼)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 HCl(1.0 N, 1.0 mL)로 처리하고, 증발시켜 황갈색의 분말로서 AA9를 수득하였다:
Figure 112001017687767-pct00018
실시예 2
10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-(테트라하이드로피리디노)[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(2)
Figure 112001017687767-pct00019
실시예 3
(RS)-2-페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3- a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드(3)
Figure 112001017687767-pct00020
실시예 4
(S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(4)
0℃의 AB1(49 g, 0.48 몰), DCM(1.0 L), 및 Et3N(48.6 g, 1당량)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여 DCM(100 mL)중의 벤질 클로로포르메이트(96 g, 1 당량)의 용액으로 처리하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL), 20% 시트르산(150 mL), 및 염수로 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키며, 고진공하에서 건조시켜 황갈색 오일로서 AB2(87.4 g, 77%)를 수득하였다. rt의 AB2(87.4 g), DCM(1.5 L), 및 2-클로로에탄올(225 mL, 10 당량)의 용액을 BF3·Et2O(14 mL)로 처리하고, 48시간동안 교반하며, 물(1 L)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 건조시키며(Na2SO4), 증발시키고, 고진공하에서 건조시켜, 황색 오일로서 AB3(114 g, 99%)를 수득하였다. AB3(114 g, 0.36 몰), MeOH (2 L), HCl(1 N, 360 mL) 및 10% Pd-C(10 g)의 혼합물을 Parr 장치에서 50 psig/rt에서 7시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시키며, 건조시켜 백색 결정으로서 AB4(79.2 g, 99%)를 수득하였다. AB4(79.2 g), MeOH(8 L), 및 Et3N(73 g, 2당량)의 혼합물을 환류하에서 7시간동안 가열하고, rt로 냉각시키며, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM(1.2 L)에 용해시키고, 유기층을 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, 건조 시키며(Na2SO4), 증발시키고, 고진공하에서 건조시켜 암 황갈색 오일로서 AB5(29 g, 56%)를 수득하였다. 0℃의 AB5(29 g, 0.20 몰), DCM(3 L), 및 Et3N(26.3 g, 1.3 당량)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여 DCM(500 mL)중의 2-니트로벤조일 클로라이드(45.4 g, 1.1 당량)의 용액으로 처리하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(250 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키며, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여, 고체로서 AB6(53 g, 90%)을 수득하였다. AB6(50 g, 0.17 몰), AcOH(1 L), 및 철(60 g, 5 당량)의 혼합물을 환류하에서 20 시간동안 가열하고, rt로 냉각시키며, 여과하고 AcOH로 세척했다. 여액을 증발시키고, 냉각된 갈색 잔기를 차거운 빙수(150 mL)로 처리하였다. 이 짙은색의 고체를 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 AB7(24.6 g, 62%)을 수득하였다. 0℃의 AB7(20 g, 0.087 몰) 및 THF(600 mL)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여 LAH(THF중의 1N, Fluka, 270 mL, 3.1 당량)로 처리하고, 얼음 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 순차적으로 물(24 mL), NaOH(1 N, 36 mL), 및 THF(500 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 건조시키며(Na2SO4), 증발시켜 황갈색의 오일을 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 연 황색 결정으로서 라세미 트리사이클릭 디아민 생성물(10.9 g, 61%)을 수득하였다. MeOH(40 mL)중의 디아민 생성물(6.2 g, 0.030 몰)의 용액에 교반하면서 D-di-p-톨루일-타르타르산(5.8 g, 1당량)을 첨가하였다. 일단 용해가 일어나면, Et2O(80 mL)를 첨가하여 흐린 용액을 얻었고, 이어서 MeOH를 맑음이 회복될 때 까지 적가하였다. 용액을 마개를 닫고 3일동안 정치시켜 결정을 얻었다. 결정을 여과하고, 차거운 Et2O로 세척하며, 건조시켜 3.4 g의 분할된 염(58%)을 수득하였다. 이 물질을 EtOAc와 NaOH(1 N)사이에 분배시키고, 완전히 혼합하여, 층들을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 증발시켜 백색 고체로서 AB8(1.52 g, 52%; Pirkle shift 시약 NMR을 사용하여 잘못된 에난티오머는 검출되지 않았다)을 수득하였다. 0℃의 화합물 AB8(2.0 g, 0.0099 몰), DCM(20 mL), 및 Et3N(1.8 mL, 1.3 당량)의 용액을 DCM(10 mL)중의 2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드(2.4 g, 1.1 당량)의 용액으로 처리하고, rt로 가온시키고, 1.5시간동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 증발시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(0.1% NH4OH/1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 거품으로서 AB9(3.8 g, 99%)를 수득하였다. 거품 및 MeOH(100 mL)의 용액을 NH4Cl(2.6 g, 5 당량) 및 아연 분진(22.7 g, 35 당량)으로 처리하고, 환류하에서 2시간동안 가열하고, rt애서 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 고체를 만들었다. 고체를 EtOAc와 물사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하여, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 백색 고체로서(3.6 g, 99%) AB10을 수득하였다. 2-비페닐카복실산(2.2 g, 0.011 몰), DCM(15 mL), DMF(0.1 mL), 및 옥살릴 클로라이드(1.0 mL, 1 당량)의 용액을 2.5시간동안 교반하고, 이어서 AB10(3.6), DCM(20 mL) 및 Et3N(1.8 mL)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 교반하고, DCM(100 mL)로 희석하며, 10% NaHCO3, 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키며, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(0.1% NH4OH/1% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 고체(약 2 g)를 수득했다. 고체를 MeOH(25 mL)에 용해시키고, HCl/Et2O(1 N, 15 mL)로 처리하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 4(1.0 HCl·1.3 H2O·0.25Et2O)(2.5 g)를 수득하였다.
Figure 112001017687767-pct00021
실시예 5
(S)-2-(4-하이드록시페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA (5)
Figure 112001017687767-pct00022
실시예 6
(S)-2-페닐-4-하이드록시-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(6)
Figure 112001017687767-pct00023
실시예 7
(S)-2-(3-하이드록시페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(7)
Figure 112001017687767-pct00024
실시예 8
(S)-2-페닐-5-하이드록시-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA (8)
Figure 112001017687767-pct00025
실시예 9
(RS)-2-(4-메틸-티에닐)-4-플루오로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(9)
Figure 112001017687767-pct00026
실시예 10
(RS)-2,6-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(10)
Figure 112001017687767-pct00027
실시예 11
(RS)-2,3-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(11)
Figure 112001017687767-pct00028
실시예 12
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(12)
Figure 112001017687767-pct00029
실시예 13
(R)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(13)
백색 분말: MS m/e 538 및 540(MH+).
실시예 14
(RS)-2-페닐-N-[3-메톡시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(14)
백색 분말: MS m/e 534.6(MH+).
실시예 15
(RS)-2-페닐-N-[2-메톡시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(15)
황갈색 분말: MS m/e 534.6(MH+).
실시예 16
(RS)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA (16)
황색 분말: MS m/e 535 및 537(MH+)
실시예 17
(RS)-2-클로로-5-트리플루오로메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤즈디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(17)
백색 분말: MS m/e 565 및 567(MH+)
실시예 18
(RS)-2-플루오로-3-클로로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(18)
백색 분말: MS m/e 514 및 516(MH+).
실시예 19
(RS)-2-(디플루오로메틸티오)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤즈아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(19)
백색 분말: MS m/e 544 및 546(MH+).
실시예 20
(RS)-2-페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(20)
백색 분말: MS m/e 504.6 (MH+).
실시예 21
(RS)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-5-옥소-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(21)
백색 분말: MS m/e 552 및 554(MH+)
실시예 22
(RS)-2-페닐-N-[2-하이드록시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(22)
황갈색 분말:MS m/e 520.6(MH+); mp 188-195℃(분해)
실시예 23
(RS)-2-페닐-N-[3-하이드록시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(23)
황갈색 분말: MS m/e 520.6(MH+); mp 185-188℃(분해).
실시예 24
(RS)-2-메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(24)
백색 분말: MS m/e 476 및 478 (MH+)
실시예 25
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(25)
백색 박편: MS m/e 552 및 554(MH+)
실시예 26
(RS)-2-메틸-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(26)
백색 분말: MS m/e 442.5(MH+)
실시예 27
(RS)-2-메틸-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(27)
백색 분말: MS m/e 456.5(MH+)
실시예 28
(RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(28)
크림색 분말:MS m/e 532.6(MH+)
실시예 29
(RS)-2-페닐-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA(29)
백색 분말: MS m/e 518.6(MH+)
실시예 30
(RS)-2-(4- 메틸-페닐)-N-[3-플루오로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H- [1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·TFA (30)
크림색 분말: MS m/e 536.6(MH+)
AC4의 합성
1 L 환저 플라스크에 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드(5.24 g, 0.046 몰), 중탄산 나트륨(9.70 g, 2.5당량), 4.0 g의 3 A 분자체(마이크로파 오븐에서 활성화된) 및 200 ml의 건식 메탄올을 적재시켰다. 인디케이터-브로모크레졸 퍼플, 50 mg을 pH 추적을 위하여 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 넘치게하고, 질소 분위기에서 유지하였다. 에틸 브로모피루베이트(10 g, 0.051 몰)을 반응 혼합물의 pH가 6이상으로(반응 혼합물의 짙은 올리브색) 유지하는 속도로 주사 펌프에 의해 첨가하였다. 첨가가 3시간 걸렸다. 반응물을 추가로 30분동안 유지하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(5.8 g, 2 당량)를 일부분으로써 첨가하였다.
반응을 pH 4로 산성화시키고, 6.0 M HCl을 주의 깊게 첨가하여 이 pH에서 3시간동안 유지하였다. 반응 혼합물의 색은 황색이었고, pH를 PanpehaR 인디케이터 페이퍼로 추적하였다. 이어서 과량의 염산을 첨가하여 pH 1-2로 만들고, 가스 방출이 멈춘후, 반응 혼합물을 CeliteR을 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 200 ml의 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 1회 추출하고, 에테르 용액을 버렸다. 수용액을 6 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 염기성(pH 8-9)으로 만들고, 디에틸 에테르 50 ml 부분씩으로 5회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 이 용액을 가스 HCl로 포화시켜 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드를 침전시키고, 여과에 의해 분리하였다. 백색 결정을 진공 오븐에서 건조시켜 7.9 g(0.037 몰)의 AC2(스펙트럼 데이터는 lit.(U. Larsson and R. Carlson, Acta Chem.Scand. 48(1994), 517-525)를 따랐다)를 얻었다. 100 ml 플라스크중에서, AC2 (8.66 g, 0.041 몰)를 5 ml 물을 함유하는 디옥산 50 ml중에 용해시켰다. 중탄산 나트륨(12.0 g, 0.14 몰)을 일부분으로써 첨가하고, 6.82 g(0.036몰)의 2-니트로벤조일 클로라이드를 적가하였으며, 첨가는 대략 45분 걸렸다. 시스템을 실온에서 4시간동안 유지하고, 염수 200 ml로 희석시키고, 에테르로 추출하였다(50 ml씩 4회). 유기 분획을 합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜, 12.0 g (0.037 몰)의 점성 황색 오일(AC3)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 환류 콘덴서가 있는 200 ml 플라스크에 AC3(12.0 g, 0.037 몰) 및 10 g의 철 파일링(iron filings)을 적재하였다. 반응물을 4시간동안 환류시키고 500 ml의 차거운 물에 따랐다. 20분간 교반한후, 백색 고체가 침전되었다. 이를 여과하고, 대량의 차거운 물로 세척하며, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 AC4(7.0 g, 0.028몰)를 수득하였다.
Figure 112001017687767-pct00030
실시예 31
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4, 3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(31)
백색 분말: MS m/e 550.7(MH+)
실시예 32
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(32)
백색 박편: MS m/e 538.6(MH+); mp 177-180℃
실시예 33
(RS)-2-페닐-N-[4-(8,9-디메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(33)
백색 분말: MS m/e 550.7 (MH+).
실시예 34
(RS)-2-페닐-N-[4-(9-클로로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(34)
박편: MS m/e 554 및 556(MH+).
실시예 35
(RS)-2-페닐-N-[4-(8,9-디플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(35)
백색 분말: MS m/e 556.6(MH+); mp 194-199℃.
실시예 36
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-메틸-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3- a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(36)
백색 박편: MS m/e 534.7 (MH+); mp 191-196℃.
실시예 37
(RS)-2-페닐-N-[4-(8-클로로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(37)
백색 박편: MS m/e 554 및 556 (MH+).
실시예 38
(RS)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(8-플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(38)
박편: MS m/e 572 및 574(MH+).
실시예 39
(RS)-2-페닐-N-[4-(10-메틸-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(39)
백색 분말: MS m/e 534.7(MH+).
실시예 40
(RS)-2-페닐-N-[4-(10-메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(40)
백색 분말: MS m/e 550.7(MH+)
실시예 41
(RS)-3,5-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지 노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(41)
백색 분말: MS m/e 506 및 508(MH+)
실시예 42
(RS)-2-요오도-3-메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(42)
황색 분말: MS m/e 618 및 620(MH+)
실시예 43
(RS)-3,5-디클로로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(43)
백색 분말: MS m/e 547 및 549 (MH+).
실시예 44
(RS)-2-메틸-3-요오도-N-[3-클로로-4-(1,3,412a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(44)
황갈색 분말: MS m/e 618 및 620(MH+).
실시예 45
(RS)-2-플루오로페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(45)
백색 분말: MS m/e 538.6 (MH+).
실시예 46
(S)-2-페닐-N-[3-디메틸아미노-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지 노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(46)
백색 분말: MS m/e 563.7 (MH+).
실시예 47
(S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드·HCl(47)
Figure 112001017687767-pct00031
실시예 48
10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-1,2-메타노피롤리디노[2,1-c][1,4]벤조디아제핀·TFA(48)
백색 분말: MS m/e 500.3(MH+).
실시예 49
경구 조성물의 특정한 구체예로서, 실시예 1의 화합물 9의 100 mg을 충분히 미세 분리된 락토즈와 함께 제형화시켜 크기 O 경질 겔 캡슐을 채우는 총 580 내지 590 mg의 양을 얻었다.
실시예 50
시험관내 재조합체 바소프레신 수용체 결합 분석
화합물을 HEK-293 세포에서 인간 V-1 또는 V-2 수용체로 부터 3H-아르기닌 바소프레신을 대체하는 능력에 대해 평가하였다. 분석 버퍼는 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl2, 5 ㎍/ml의 아프로티닌, 류펩틴, 펩스타틴, 50 ㎍/ml 바시트라신, 및 1mM Pefabloc을 함유하는 0.1% BSA (pH 7.5)이다. 3H-바소프레신이 3H-아르기닌-8-바소프레신(68.5 Ci/밀리몰, 분석에서의 최종 농도가 0.65-0.75 nM)이다. 96-웰 환저 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 버퍼, 시험 화합물, 막(클로닝된 인간 V-1 또는 V-2 수용체를 함유하는), 및 3H-바소프레신을 첨가하였다. 반응 플레이트를 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 샘플을 Unifilter GF/C 플레이트(0.3 폴리에틸렌이민에 예비침지시킨)를 통해 여과하였다. 플레이트를 0.05% Tween 20을 함유하는 차거운 생리 염수로 5회 세척하였다. 건조후, 필터 플레이트의 바닥을 밀봉시키고, 0.025 ml의 Microscint-20을 각 필터에 첨가하였다. 플레이트의 상부를 밀봉하고, 플레이트를 계수하였다. 비-특이적 결합을 이들 웰에 1.25 μM 아르기닌-8-바소프레신을 첨가하여 결정하였다.
실시예 51
래트에 있어서 바소프레신-유도된 고혈압의 반전
화합물의 항-고혈압 활성을 바소프레신-유도된 고혈압이 있는 마취된 모델에서 스크리닝했다. 체중이 350 내지 450 g인 숫컷 Long Evans, 정상혈압인 래트를 펜토바르비탈( 35 mg/kg, 복강내(ip))로 마취시키고, 10 mg/kg/hr의 복강내 주입으로 과정내내 유지하였다. 아르기닌 바소프레신을 30 ng/kg/분으로 정맥내 주입하여 안정한 고혈압 상태를 유도하였다(약 50 mmHg가 평균 동맥 혈압에서 증가). 관 심의 대상이 되는 화합물을 증가하는 투여량 방식으로 투여하고, 평균 동맥 혈압에서의 최대 증가를 기록하였다. 각 동물에 대해 투여량-반응 관계의 선형 부분으로 부터 ED50 을 측정하였다.
이 모델을 관심의 대상이 되는 화합물의 생물학적이용성을 평가하기 위하여 약간 변형시켰다. 증가하는 투여량 방식으로 동물에 정맥내 투여하기 보다, 동물당 단일 투여량을 십이지장에 직접 투여하였다. 이어서 항-고혈압 효과를 60분 동안 추적하고, 반전의 최대 퍼센트를 계산하였다.
Figure 112001017687767-pct00032
Figure 112001017687767-pct00033
Figure 112001017687767-pct00034
상기 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예로 본 발명의 원리를 교시하였지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그들의 동등물의 범위내에 있는 모든 통상의 변형, 개작 및/또는 변형을 포함한다.

Claims (21)

  1. 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007032099419-pct00035
    상기 식에서,
    m은 0 내지 1의 정수이고;
    단, m이 0 또는 1이면, 화학식(II)의 화합물에 있어서, "HET"는 탄소원자들, 및 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 구성된 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 방향족 환 시스템이고;
    A는 -C(O)-, SO2 및 CH2로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Y는 CH2 및 올레핀의 부분으로서의 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    X는 CH2, 올레핀의 부분으로서의 CH, NR3, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    단, Y가 올레핀의 부분으로서의 CH이면 X는 올레핀의 부분으로서의 CH이고;
    Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, NR4COAr, NR4CO-헤테로아릴, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-헤테로아릴, CF=CH-헤테로아릴, CH=CF-헤테로아릴, -CCl=CH-헤테로아릴, CH=CCl-헤테로아릴, OCH2-Ar, OCH2-헤테로아릴, SCH2-Ar 및 NR4CH2Ar로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 수소, 아실, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬설포닐 및 아릴설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R4는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 하이드록시, C1-C4디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Ar은 나프틸(여기에서, 나프틸은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노 또는 C1-C4디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6 알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제 2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되며;
    상기에서,
    용어 "알킬" 및 "알콕시"는 C1-C8 직쇄 또는 측쇄 그룹 또는 C3-C8 사이클릭 그룹으로 구성되고;
    용어 "아릴"은 비치환된 방향족 그룹 또는 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노(즉, -NH-C1-C4알킬), 또는 C1-C4디알킬아미노(여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C6 알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노(여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제 2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해임의로 치환된 방향성 그룹을 의미하며;
    용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자들, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의헤테로 원자로 구성된 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 방향족 환 또는 9- 또는 10-원의 벤조-융합된 헤테로방항족 환 시스템을 의미하고, 상기 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 또는 C1-C8알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, 아릴아미노, 니트로 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이고;
    용어 "아실"은 하이드록실 그룹의 제거에 의해 유기산으로부터 유도된 2 내지 6개의 탄소 원자(측쇄 또는 직쇄)를 가지는 유기 라디칼을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    "HET"가 티오펜, 푸란, 피롤 및 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    A가 -C(O)-이며;
    Ar이 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NH-C1-C4알킬 또는 -N-(C1-C4알킬)2 [여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다]로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸이고;
    R2가 NR4COAr이며;
    R4가 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007032099419-pct00040
    상기 식에서,
    Y는 CH2 및 올레핀의 부분으로서의 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    X는 CH2, 올레핀의 부분으로서의 CH, NR3, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    단, Y가 올레핀의 부분으로서의 CH이면 X는 올레핀의 부분으로서의 CH이고;
    R1은 수소, C1-4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 아미노C1-C4알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 NHCOAr이며;
    R3는 수소, 아실, C1-C4알킬, C1-C4알킬설포닐 및 아릴설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 하이드록시, C1-C4디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
    Ar 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Y는 CH2 및 올레핀의 부분으로서의 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    X는 CH2, 올레핀의 부분으로서의 CH, NR3, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    단, Y가 올레핀의 부분으로서의 CH이면 X는 올레핀의 부분으로서의 CH이고;
    Z는 CH이며;
    Ar은 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-C4디알킬아미노(여기에서, 아미노 상의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제 2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 화학식(IV)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    X는 CH2, S 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 아미노C1-C4알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 염소, 불소, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 및 아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 불소, 염소, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, R7은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 그룹을 나타내며;
    여기에서, 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 C1-C8 직쇄 또는 측쇄 그룹 또는 C3-C8 사이클릭 그룹으로 구성되고;
    용어 "아릴"은 비치환된 방향족 그룹 또는 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노(즉, -NH-C1-C4알킬), 또는 C1-C4디알킬아미노(여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다) 또는 페닐(여기에서, 페닐은 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 플루오르화 C1-C8알킬, 플루오르화 C1-C8알콕시, C1-C8아르알킬(여기에서, 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 적어도 하나의 불소로 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C6알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), C1-C8아르알콕시(여기에서, 알콕시 또는 아릴 부분은 임의로 독립적으로 치환되고, 알콕시 부분은 적어도 하나의 불소에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 부분은 할로겐, C1-C6 알킬티오 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 독립적으로 치환될 수 있다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C8알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노(여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), C1-C8알킬설포닐, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬설피닐, 헤테로아릴, 제 2 페닐(여기에서, 제 2 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오르화 C1-C4알킬, 플루오르화 C1-C4알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노[여기에서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다], C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬티오, 또는 C1-C4알킬설피닐로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 방향성 그룹을 의미한다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-피페리디노[2,1-c][1,4]벤조디아제핀;
    10-[4-[[(2-비페닐)카보닐]아미노]벤조일]-10,11-디하이드로-5H-(테트라하이드로피리디노)[2,1-c][1,4]벤조디아제핀;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-(4-하이드록시페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-페닐-4-하이드록시-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-(3-하이드록시페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-페닐-5-하이드록시-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-(4-메틸-2-티에닐)-4-플루오로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2,6-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2,3-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (R)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[3-메톡시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[2-메톡시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-클로로-5-트리플루오로메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-플루오로-3-클로로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-(디플루오로메틸티오)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-5-옥소-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[2-하이드록시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[3-하이드록시-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-메틸-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-메틸-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[3-메틸-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-(4-메틸-페닐)-N-[3-플루오로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(8-메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(8-플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(8,9-디메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(9-클로로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(8,9-디플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(8-메틸-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(8-클로로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(8-플루오로-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(10-메틸-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-페닐-N-[4-(10-메톡시-1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-3,5-디메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-요오도-3-메틸-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-3,5-디클로로-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-메틸-3-요오도-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (RS)-2-플루오로페닐-N-[4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-페닐-N-[3-디메틸아미노-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    (S)-2-페닐-N-[3-클로로-4-(1,3,4,12a-테트라하이드로-6H-[1,4]티아지노[4,3-a][1,4]-벤조디아제핀-11(12H)-일-카보닐)페닐]벤즈아미드;
    및 그들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  8. 화학식(V)의 화합물:
    Figure 112001017687767-pct00038
  9. 화학식(VI)의 화합물:
    Figure 112001017687767-pct00039
  10. 약제학적으로 허용되는 담체와 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는, 고혈압, 울혈성심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분 저류로부터 선택된 증상의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하거나 과립화하여 만들어진, 고혈압, 울혈성심부전, 심부전, 관상혈관경련, 심장 허혈, 간 경변, 신 혈관경련, 신부전, 뇌부종 및 허혈, 발작, 혈전증, 및 수분 저류로부터 선택된 증상의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 10 항에 있어서, 일일 0.1 내지 300 mg/kg의 투여량을 제공하기 위해 적용되는 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 제 11 항에 있어서, 일일 0.1 내지 300 mg/kg의 투여량을 제공하기 위해 적용되는 약제학적 조성물.
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