ES2207333T7 - Benzodiazepinas triciclicas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina. - Google Patents
Benzodiazepinas triciclicas utilizadas como antagonistas del receptor de la vasopresina. Download PDFInfo
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Description
Benzodiazepinas tricíclicas utilizadas como
antagonistas del receptor de la vasopresina.
Esta solicitud de patente reivindica prioridad
de la solicitud de patente provisional Número de Serie 60/116.358,
presentada el 19 de Enero de 1999, aquí incorporada como
referencia.
Esta invención se relaciona con nuevos
antagonistas tricíclicos de los receptores de vasopresina. Más
concretamente, los compuestos de la presente invención interrumpen
la unión de la hormona peptídica vasopresina a sus receptores y
son, por lo tanto, útiles para tratar condiciones que conllevan un
aumento de la resistencia vascular e insuficiencia cardíaca.
La vasopresina es una hormona nonapeptídica
segregada primariamente por la glándula pituitaria posterior. La
hormona efectúa sus acciones a través de los subtipos de receptores
V-1 y V-2 unidos a membrana. Las
funciones de la vasopresina incluyen la contracción del músculo
uterino, vesical y liso; la estimulación de la destrucción del
glucógeno en el hígado; la liberación de corticotropina por la
pituitaria anterior; la inducción de la agregación plaquetaria, y
la modulación por el sistema nervioso central de los comportamientos
y de las respuestas al estrés. El receptor V-1
media en la contracción del músculo liso y en los efectos
glucogenolíticos hepáticos y sobre el sistema nervioso central de
la vasopresina. El receptor V-2, que presumiblemente
se encuentra en el riñón, efectúa las acciones antidiuréticas de la
vasopresina a través de la estimulación de la adenilato ciclasa.
Los elevados niveles de vasopresina en plasma
parecen tener una función en la patogénesis de la insuficiencia
cardíaca congestiva (P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin.
Pharmacol. 1990, 7, 49). Como progreso hacia el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, los
antagonistas de los receptores V-2 del nonapéptido
vasopresina han inducido acuaresis de baja osmolalidad y menor
resistencia periférica en perros conscientes con insuficiencia
cardíaca congestiva (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996,
39, 3547). En determinados estados patológicos, los niveles
plasmáticos de vasopresina pueden estar inapropiadamente elevados
para una osmolalidad dada, dando lugar así a una retención de agua
por el riñón y a hiponatremia. La hiponatremia, asociada a
condiciones edematosas (cirrosis, insuficiencia cardíaca
congestiva, insuficiencia renal), puede ir acompañada del síndrome
de secreción inapropiada de hormona antidiurética ("SIADH"). El
tratamiento de ratas comprometidas por el SIADH con un antagonista
V-2 de la vasopresina ha corregido su hiponatremia
existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993,
44(1), 19). Debido en parte a las acciones
contráctiles de la vasopresina en el receptor V-1
en la vasculatura, los antagonistas de la vasopresina
V-1 han reducido la presión sanguínea como
tratamiento potencial de la hipertensión. Así, los antagonistas de
los receptores de vasopresina podrían ser útiles como agentes
terapéuticos en las condiciones de hipertensión, insuficiencia
cardíaca congestiva/insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario,
isquemia cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal,
insuficiencia renal, edema e isquemia cerebral, accidente
cerebrovascular, trombosis y retención de agua.
La presente invención se dirige a un compuesto
de fórmula (I) o (II):
donde
m es un número entero de 0 a 1, con la condición
de que, si m es 0 ó 1, entonces "HET" en el compuesto de
fórmula (II) es un sistema de anillo aromático monocíclico estable
de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y un
heteroátomo, donde el heteroátomo es seleccionado entre el grupo
consistente en N, O y S, que pueden ocupar cualquier posición en el
anillo, mediante lo cual el sistema de anillo resultante es
estable;
A es seleccionado entre el grupo consistente en
-C(O)-, SO_{2} y CH_{2};
Y es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte
de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
N y CH;
R_{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, aminoalquilo y
nitro;
R_{2} es seleccionado entre el grupo
consistente en NR_{4}COAr,
NR_{4}CO-heteroarilo, NR_{4}Ar,
CH=CH-Ar, CF=CH-Ar,
CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar,
CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo,
CF=CH-heteroarilo,
CH=CF-heteroarilo,
-CCl=CH-heteroarilo,
CH=CCl-heteroarilo, OCH_{2}-Ar,
OCH_{2}-heteroarilo, SCH_{2}-Ar
y NR_{4}CH_{2}Ar;
R_{3} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo y arilsulfonilo;
R_{4} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi,
dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser
iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi;
Ar es seleccionado entre naftilo, donde el
naftilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} o
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes) o fenilo,
donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o de arilo están independientemente substituidas y la
porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o
la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno
a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4};
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
donde
los términos "alquilo" y "alcoxi"
consisten en grupos lineales o ramificados
C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos
C_{3}-C_{8};
el término "arilo" significa un grupo
aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a
tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo,
trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado
(por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino,
nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir,
-NH-alquilo C_{1}-C_{4}),
dialquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -N-[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2}, donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo
está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4});
el término "heteroarilo" significa un
anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros o un
sistema de anillo heteroaromático benzofusionado de nueve o diez
miembros que consiste en átomos de carbono y uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, O o S, estando dicho grupo
heteroarilo sin substituir o substituido con 1-3
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, arilo, heteroarilo,
alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro o hidroxi,
y
el término "acilo" significa un radical
orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (ramificado o lineal)
derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo
hidroxilo.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de los receptores de vasopresina útiles como
acuaréticos y, en general, para tratar la enfermedad
cardiovascular.
Una realización de la presente invención
consiste en un compuesto de fórmula (III):
donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte
de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
R_{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{2} es NHCOAr;
R_{3} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, acilo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4} y arilsulfonilo;
R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi,
dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser
iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi, y
todas las demás variables son como se ha
definido anteriormente, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En una clase de la invención, se presenta un
compuesto donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, CH como parte de una olefina, O y S;
con la condición de que, si Y es CH como parte
de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es CH;
Ar es fenilo, donde el fenilo está eventualmente
substituido con uno a tres substituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}), y
todas las demás variables son como se ha
definido previamente, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización de la presente invención, se
presenta un compuesto de fórmula (IV):
donde
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, S y O;
R_{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, aminoalquilo
C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor,
trifluorometilo y trifluorometoxi;
R_{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con uno a dos substituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4}, (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}); aralquilo (donde las porciones
alquilo o arilo están eventualmente independientemente substituidas
y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor
y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con
uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo) y aralcoxi (donde las
porciones alcoxi o arilo están eventualmente independientemente
substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al
menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente
substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), y
R_{7} es independientemente seleccionado entre
el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y sus combinaciones, donde R_{7}
representa uno a cuatro grupos independientemente
seleccionados,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
donde
los términos "alquilo" y "alcoxi"
consisten en grupos lineales o ramificados
C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos
C_{3}-C_{8} y
el término "arilo" significa un grupo
aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a
tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo,
trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado
(por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino,
nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir,
-NH-alquilo C_{1}-C_{4}),
dialquilamino C_{1}-C_{4} (es decir, -N-[alquilo
C_{1}-C_{4}]_{2}, donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo
está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde
los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}).
los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}).
Los siguientes compuestos son realizaciones
adicionales de la presente invención:
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-(tetrahidropiridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-(4-hidroxifenil)-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-4-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-(3-hidroxifenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-5-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metiltienil)-4-fluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino(4,3-a][1,4]benzodiazepin-11-(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2,6-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2,3-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(R)-2-fenil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-cloro-5-trifluorometil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11-(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluoro-3-cloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(difluorometiltio)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenillbenzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-dimetoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(9-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a)[1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-yodo-3-metil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dicloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-3-yodo-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluorofenil-N-(4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida
y
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto intermediario de fórmula (V):
Aún otra realización de la presente invención es
un compuesto intermediario de fórmula (VI):
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica consistente en un vehículo farmacéuticamente aceptable
y cualquiera de los compuestos antes descritos. Es ilustrativa de la
invención una composición farmacéutica preparada mezclando
cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica,
consistente en mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un ejemplo de la invención es un método de
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en un sujeto
que lo necesite, consistente en administrar al sujeto una cantidad
terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o de las
composiciones farmacéuticas antes descritos.
También es un ejemplo de la invención un método
de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, donde la
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Una ilustración adicional de la invención es un
método de tratamiento de una condición seleccionada entre
hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis
hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema e isquemia
cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis o retención de agua
en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar al sujeto
una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los
compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritos.
Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto administrado para tratar cualquiera de estas condiciones
es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg/día.
También se incluye en la invención el uso de
cualquiera de los compuestos antes descritos para la preparación de
un medicamento para tratar una condición seleccionada entre
hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, cirrosis
hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia renal, edema e isquemia
cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis o retención de agua
en un sujeto que lo necesite.
La presente invención proporciona compuestos de
benzodiazepinas tricíclicas útiles como antagonistas de la
vasopresina. Más concretamente, los compuestos de fórmula (I) y (II)
inhiben la unión de la vasopresina a los receptores
V-1 y V-2 y son, por lo tanto,
útiles en el tratamiento de condiciones que cursan con un aumento
de la resistencia vascular. Como ejemplos de condiciones con un
aumento de la resistencia vascular se incluyen, aunque sin
limitación, la insuficiencia cardíaca congestiva, el edema, los
estados de retención acuosa, etc. Más concretamente, la presente
invención se dirige a compuestos de las fórmulas (I) y (II):
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde A, X, Y, Z, R_{1}, R_{2} R_{3} y m son como
se ha definido
previamente.
Los compuestos de benzodiazepinas tricíclicas de
la presente invención son antagonistas de los receptores de
vasopresina; en una realización preferida, los compuestos son
activos por vía oral. Como demuestran los resultados de los
estudios farmacológicos descritos a continuación, los compuestos
muestran capacidad para bloquear la unión de vasopresina a
V-1 y V-2 recombinantes y disminuyen
la presión sanguínea elevada por arginina vasopresina en modelos
animales.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar también presentes en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de
esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente
aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser de
utilidad en la preparación de compuestos según esta invención o de
sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ácidos orgánicos o
inorgánicos se incluyen, aunque sin limitación, el ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico,
nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico,
succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico,
mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico,
oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico,
salicílico, sacarínico o trifluoroacético.
Cuando los compuestos según esta invención
tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia,
como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros
quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Hay
que entender que todos esos isómeros y sus mezclas quedan amparados
dentro del alcance de la presente invención. Más aún, algunas de
las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como
polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidas en la
presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar
solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes
y se pretende también que dichos solvatos queden incluidos dentro
del alcance de esta invención.
El término "sujeto", tal como se utiliza
aquí, se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero y más
preferiblemente a un humano, que ha sido objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", tal como se utiliza aquí, significa aquella cantidad
de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la
respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o
humano que esté siendo buscada por un investigador, un veterinario,
un doctor en medicina u otro clínico, que incluye alivio de los
síntomas de la enfermedad o del trastorno que esté siendo
tratado.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique
en contrario, alquilo y alcoxi, tanto si se usan solos o como parte
de un grupo substituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas,
grupos cíclicos (con o sin cadenas carbonadas pendientes) de 1 a 8
átomos de carbono o cualquier número dentro de este rango. Por
ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo,
3-(2-metil)butilo, 2-pentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo y
2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de
oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada o cíclicos previamente descritos. Los grupos cicloalquilo
y cicloalcoxi contienen de 3 a 8 carbonos de anillo y,
preferiblemente, de 5 a 7 carbonos de anillo.
El término "Ar", tal como se usa aquí, es
definido más adelante en la Reivindicación 1.
El término "arilo", tal como se usa aquí,
se refiere a un grupo aromático no substituido o substituido, tal
como fenilo y naftilo. Cuando el grupo arilo está substituido, puede
tener uno a tres substituyentes, que son independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado (por ejemplo,
trifluorometilo), alcoxi C_{1}-C_{8} fluorado
(por ejemplo, trifluorometoxi), halógeno, ciano, hidroxi, amino,
nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es decir,
-NH-alquilo C_{1}-C_{4}),
dialquil-amino C_{1}-C_{4} (es
decir, -N-[alquilo C_{1}-C_{4}]_{2},
donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo,
donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}).
El término "HET", tal como se usa aquí, es
como se definirá más adelante en la Reivindicación 1.
El término "heteroarilo", tal como se usa
aquí, representa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de
cinco o seis miembros no substituido o substituido y estable o un
sistema de anillos heteroaromáticos benzo-fusionados
de nueve o diez miembros, que consiste en átomos de carbono y uno a
tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S. El grupo
heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de
carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura
estable. Como ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, aunque sin
limitación, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo,
benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo. Como grupos
heteroarilo preferidos se incluyen piridinilo, tiofenilo, furanilo y
quinolinilo. Cuando el grupo heteroarilo está substituido, el grupo
heteroarilo puede tener uno a tres substituyentes, los cuales son
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, arilo, heteroarilo,
alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro o hidroxi.
El término "aralquilo" significa un grupo
alquilo substituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo,
feniletilo). De forma similar, el término "aralcoxi" indica un
grupo alcoxi substituido con un grupo arilo (por ejemplo,
benciloxi). El término aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo
substituido con un grupo amino (por ejemplo,
-alquil-NH_{2}). El término "alquilamino" se
refiere a un grupo amino substituido con un grupo alquilo (es
decir, -NH-alquilo). El término "dialquilamino"
se refiere a un grupo amino que está disubstituido con grupos
alquilo, donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes
(es decir, -N-[alquilo]_{2}). El término "alquiltío"
significa un grupo alquil tiol éter (es decir,
-S-alquilo).
El término "acilo", tal como se usa aquí,
significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono
(cadena ramificada o lineal) derivado de un ácido orgánico por
eliminación del grupo hidroxilo.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo,
cloro y flúor.
Siempre que el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo aparezca en un
nombre de un substituyente (por ejemplo, aralquilo, dialquilamino),
se interpretará que incluye las limitaciones dadas anteriormente
para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos
de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{6}) se
referirán independientemente al número de átomos de carbono en un
resto alquilo o cicloalquilo o a la porción alquilo de un
substituyente mayor en donde el alquilo aparece como su raíz
prefijo.
Se pretende que la definición de cualquier
substituyente o variable en una localización particular de una
molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro
lugar de esa molécula. Se entiende que los substituyentes y los
patrones de substitución de los compuestos de esta invención pueden
ser seleccionados por alguien con conocimientos ordinarios en la
técnica para obtener compuestos que son químicamente estables y que
pueden ser fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en este
campo, así como por los métodos aquí expuestos.
En una realización de la presente invención, se
presenta un compuesto de fórmula (IV):
donde
R_{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con uno a dos substituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}; aralquilo (donde las porciones
alquilo o arilo están eventualmente independientemente substituidas
y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor
[preferiblemente uno] y/o la porción arilo puede estar
independientemente substituida con uno a dos substituyentes
seleccionados entre halógeno [preferiblemente flúor o cloro],
alquilo C_{1}-C_{4} [preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{2}], alquiltío
C_{1}-C_{6} [preferiblemente
C_{1}-C_{4}] o hidroxilo) y aralcoxi (donde las
porciones alcoxi o arilo están eventualmente independientemente
substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al
menos un flúor [preferiblemente uno] y/o la porción arilo puede
estar independientemente substituida con uno a dos substituyentes
seleccionados entre halógeno [preferiblemente flúor o cloro],
alquilo C_{1}-C_{4} [preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{2}], alquiltío
C_{1}-C_{6} [preferiblemente
C_{1}-C_{4}] o hidroxilo), y
R_{7} es independientemente seleccionado entre
el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6} (preferiblemente
C_{1}-C_{4} y más preferiblemente
C_{1}-C_{2}), alcoxi
C_{1}-C_{6} (preferiblemente
C_{1}-C_{4} y más preferiblemente
C_{1}-C_{2}) y sus combinaciones, donde R_{7}
puede ser uno a cuatro grupos independientemente seleccionados.
Tal como se utiliza aquí, el término
"composición" pretende incluir un producto que contiene los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
La utilidad de los compuestos para tratar
trastornos de aumento de la resistencia vascular puede ser
determinada según los procedimientos aquí descritos. La presente
invención proporciona, por lo tanto, un método de tratamiento de
los trastornos de la resistencia vascular. Se puede administrar un
compuesto a un paciente que necesite tratamiento por cualquier vía
convencional de administración, incluyendo, aunque sin limitación,
la oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y
parenteral (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica,
intravenosa, etc.).
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de
fórmula (I) o (II) o una sal de los mismos como componente activo
con un vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de
composición farmacéutica, cuyo vehículo puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración (por ejemplo, oral o parenteral, tal como
intramuscular). En la técnica se conocen vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados. Se pueden encontrar
descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente
aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients,
publicado por la American Pharmaceutical Association y la
Pharmaceutical Society of Great Britain.
Se han descrito métodos de formulación de
composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y
Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman
y col.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,
Volúmenes 1-2, editada por Avis y col., y
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes
1-2, editada por Lieberman y col; publicadas por
Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición farmacéutica de la
presente invención en forma de dosificación líquida para
administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear
cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos habituales.
Así, para las formas de dosificación líquidas, tales como
suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y
soluciones, como vehículos y aditivos adecuados se incluyen, aunque
sin limitación agentes humectantes farmacéuticamente aceptables,
dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes para el
control del pH (es decir, tampones), agentes osmóticos, agentes
colorantes, sabores, fragancias y conservantes (es decir, para
controlar el crecimiento microbiano, etc.) y se puede emplear un
vehículo líquido. No todos los componentes enumerados anteriormente
serán necesarios para cada forma de dosificación líquida.
En las preparaciones sólidas orales tales como,
por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, capsulitas, cápsulas de
gel, píldoras y tabletas (donde cada una incluye formulaciones de
liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación
mantenida), como vehículos adecuados se incluyen, aunque sin
limitación, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes,
deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su
facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa,
en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar,
revestidas de gelatina, revestidas con película o revestidas con un
revestimiento entérico por técnicas estándar.
Las composiciones farmacéuticas en cuestión
contendrán, por unidad de dosificación, una cantidad del componente
activo necesaria para administrar una dosis efectiva según se ha
descrito antes. Las presentes composiciones farmacéuticas
contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo tableta,
cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de
aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferiblemente aproximadamente
0,1-30 mg/kg) y pueden ser administradas a una
dosificación de aproximadamente 0,1-300 mg/kg/día
(preferiblemente aproximadamente 1-50 mg/kg/día y
más preferiblemente aproximadamente 0,03 a aproximadamente 10
mg/kg/día). Preferiblemente, para el método de tratamiento de los
trastornos de la resistencia vascular descrito en la presente
invención que utiliza cualquiera de los compuestos aquí definidos,
la forma de dosificación contendrá un vehículo farmacéuticamente
aceptable con aproximadamente 0,01 mg a 100 mg, más preferiblemente
aproximadamente 5 a 50 mg, del compuesto y puede estar adaptada a
cualquier forma adecuada para el modo de administración
seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar
dependiendo del requerimiento de los pacientes, de la gravedad de la
condición que esté siendo tratada y del compuesto que se esté
empleando. Se puede utilizar una administración diaria o una
dosificación
post-periódica.
post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en
formas de dosificación unitarias, tales como tabletas, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, sellos, soluciones o suspensiones
parenterales estériles, aerosol dosificado o sprays líquidos,
gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para
administración por medios orales, intranasales, sublinguales,
intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales,
inhalatorios o insufladores. Alternativamente, la composición puede
presentarse en una forma adecuada para administración semanal o
mensual; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del
compuesto activo, tal como la sal decanoato, para obtener una
preparación depot para inyección intramuscular.
Para preparar composiciones farmacéuticas
sólidas tales como tabletas, se mezcla el componente activo
principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo componentes
convencionales de tabletas tales como diluyentes, ligantes,
adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y
deslizantes. Como diluyentes adecuados se incluyen, aunque sin
limitación, almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o patata, que
puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, desecada por
pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa
(azúcar de pastelería; sacarosa más aproximadamente un 7 a un 10
por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente
un 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más
azúcar invertido, aproximadamente un 4 por ciento en peso de azúcar
invertido, aproximadamente un 0,1 a un 0,2 por ciento en peso de
almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol,
manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa
microcristalina AVICEL^{TM} de FMC Corp.), fosfato dicálcico,
sulfato de calcio dihidrato, lactato de calcio trihidrato y
similares. Como ligantes y adhesivos adecuados se incluyen, aunque
sin limitación, goma de acacia, goma de guar, goma tragacanto,
sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares),
ligantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y
sus sales, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es
decir, TYLOSE^{TM} de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos
polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y
almidón pregelatinizado) y similares. Como desintegrantes adecuados
se incluyen, aunque sin limitación, almidones (maíz, patata, etc.),
glicolatos de sodio y almidón, almidones pregelatinizados, arcillas
(silicato de magnesio y aluminio), celulosas (tales como
carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y celulosa
microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir,
almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobilla,
karaya, pectina y goma tragacanto), polivinilpirrolidona
entrecruzada y similares. Como lubricantes y antiadherentes
adecuados se incluyen, aunque sin limitación, estearatos (magnesio,
calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, Stearowet, ácido
bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, Carbowax
4000, Carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de
sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y
similares. Como deslizantes adecuados se incluyen, aunque sin
limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice
CAB-O-SIL^{TM} de Cabot, sílice
SYLOID^{TM} de W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL^{TM} de
Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y saborizantes a
formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la
palatabilidad de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se
pueden añadir colorantes y revestimientos o aplicarlos a la forma de
dosificación oral para facilidad de identificación del fármaco o
con fines estéticos. Estos vehículos son formulados con el principio
activo farmacéutico para obtener una dosis exacta y apropiada del
principio activo farmacéutico con un perfil terapéutico de
liberación.
En general, estos vehículos son mezclados con el
principio activo farmacéutico para formar una composición de
preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del
principio activo farmacéutico de la presente invención o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable. En general, la preformulación
se formará por uno de tres métodos comunes: (a) granulación en
húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se
hace referencia a estas composiciones de preformulación como
homogéneas, se quiere decir que el componente activo está
uniformemente disperso por toda la composición, de tal forma que la
composición puede ser fácilmente subdividida en formas de
dosificación igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y
cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es entonces
subdividida en formas de dosificación unitaria del tipo descrito
antes que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500
mg del componente activo de la presente invención. Las tabletas o
píldoras que contienen las nuevas composiciones pueden ser también
formuladas en tabletas o píldoras de múltiples capas para obtener
productos de liberación mantenida o dual. Por ejemplo, una tableta
o píldora de liberación dual puede contener un componente de
dosificación interno y un componente de dosificación externo,
estando este último en forma de cubierta sobre el primero. Los dos
componentes pueden estar separados por una capa de liberación
entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago
y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o
que tenga una liberación retardada. Se puede usar una variedad de
materiales para dichas capas o revestimientos entéricos, cuyos
materiales incluyen una serie de materiales poliméricos, tales como
goma laca, acetato de celulosa (es decir, acetato ftalato de
celulosa, acetato trimelitato de celulosa), acetato ftalato de
polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato
y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metilmetacrilato y
similares. También se pueden producir tabletas de liberación
mantenida por revestimiento con película o por granulación en
húmedo usando substancias libremente solubles o insolubles en
solución (que, para una granulación en húmedo, actúan como agentes
ligantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma fundida (que,
en una granulación en húmedo, pueden incorporar el componente
activo). Estos materiales incluyen ceras poliméricas naturales y
sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos y alcoholes grasos (es
decir, cera de abejas, cera carnauba, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico y similares), ésteres de ácidos grasos, jabones
metálicos y otros materiales aceptables que pueden ser usados para
granular, revestir, atrapar o de algún otro modo limitar la
solubilidad de un componente activo para conseguir un producto de
liberación prolongada o
mantenida.
mantenida.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para
administración oral o por inyección incluyen, aunque sin limitación,
soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones
acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles,
tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o
aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Como agentes suspensores adecuados para suspensiones
acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como goma
de acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato
de sodio y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina,
tragacanto y xantano; celulósicos tales como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus
combinaciones; polímeros sintéticos, tales como
polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y
polietilenglicol; arcillas, tales como bentonita, hectorita,
attapulguita o sepiolita, y otros agentes suspensores
farmacéuticamente aceptables, tales como lecitina, gelatina o
similares. Como surfactantes adecuados se incluyen, aunque sin
limitación, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, Polisorbate,
Octoxinol-9, Nonoxinol-10,
Polisorbate 20, Polisorbate 40, Polisorbate 60, Polisorbate 80,
Polioxamer 188, Polioxamer 235 y sus combinaciones. Como agente
desfloculante o dispersante adecuado se incluyen lecitinas de grado
farmacéutico. Como agente floculante adecuado se incluyen, aunque
sin limitación, electrolitos neutros simples (por ejemplo, cloruro
de sodio, cloruro de potasio y similares), polímeros insolubles
altamente cargados y especies polielectrolíticas, iones divalentes
o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres
o sulfatos, citratos y fosfatos, que pueden ser usados
conjuntamente en formulaciones como tampones del pH y agentes
floculantes). Como conservantes adecuados se incluyen, aunque sin
limitación, parabenes (es decir, metil-, etil-, propil-
y butilparabén), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio
cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de
clorhexidina, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos
líquidos que pueden ser usados en formas líquidas de dosificación
farmacéutica; sin embargo, el vehículo líquido empleado en una forma
de dosificación particular debe ser compatible con el(los)
agente(s) suspensor(es). Por ejemplo, como vehículos
líquidos no polares, tales como ésteres y aceites grasos, los
vehículos líquidos son mejor usados con agentes suspensores tales
como surfactantes de bajo "HLB" (Equilibrio
Hidrófilo-Lipófilo), hectorita estearalconio,
resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película
insolubles en agua y similares. A la inversa, los líquidos polares,
tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles, son mejor
utilizados con agentes suspensores tales como surfactantes de mayor
HLB, silicatos de arcilla, gomas, celulósicos hidrosolubles,
polímeros hidrosolubles y similares. Para la administración
parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Como
formas líquidas útiles para administración parenteral se incluyen
soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Se emplean
preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes
adecuados cuando se desea la administración
intravenosa.
intravenosa.
\newpage
Más aún, los compuestos de la presente invención
pueden ser administrados en forma intranasal mediante el uso tópico
de vehículos intranasales adecuados o mediante parches cutáneos
transdérmicos cuya composición es bien conocida para alguien con
conocimientos ordinarios en la técnica. Para ser administrada en
forma de un sistema de administración transdérmico, la
administración de una dosis terapéutica será, por supuesto,
continua más que intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
Los compuestos de la presente invención pueden
también ser administrados en forma de sistemas de administración
liposómicos, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes
vesículas unilamelares, vesículas multilamelares y similares. Los
liposomas pueden estar formados de una variedad de fosfolípidos,
tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser también administrados mediante el uso de anticuerpos
monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las
moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención
pueden también acoplarse a polímeros solubles como vehículos de
fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir, aunque sin
limitación, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidafenol,
polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno polilisina
substituida con residuo de palmitoílo. Más aún, los compuestos de
la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros
biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un
fármaco, por ejemplo a homopolímeros y copolímeros (que significa
polímeros que contienen dos o más unidades repetitivas químicamente
distinguibles) de lactida (que incluye d-, l- y
meso-lactida de ácido láctico), glicolida
(incluyendo ácido glicólico),
\varepsilon-caprolactona,
p-dioxa-nona
(1,4-dioxan-2-ona),
carbonato de trimetileno
(1,3-dioxan-2-ona),
derivados alquilo de carbonato de trimetileno,
\delta-valerolactona,
\beta-butirolactona,
\gamma-butirolactona,
\varepsilon-decalactona, hidroxibutirato,
hidroxivalerato,
1,4-dioxepan-2-ona
(incluyendo su dímero
1,5,8,12-tetraoxa-ciclotetradecano-7,14-diona),
1,5-dioxepan-2-ona,
6,6-di-metil-1,4-dioxan-2-ona,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles y sus mezclas.
Cuando los procedimientos para la preparación de
los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de
estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas
convencionales, tales como cromatografía preparatoria. Los
compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se pueden
preparar los enantiómeros individuales por síntesis
enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por
ejemplo, ser resueltos en sus enantiómeros componentes por técnicas
estándar, tales como la formación de parejas diastereoméricas por
formación de sales. Los compuestos pueden también ser resueltos por
formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de
separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una
columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos que
existen sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Se puede
conseguir esto por medio de grupos protectores convencionales, tales
como los descritos en Protective Groups in Organic
Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1793, y T.W. Greene
& P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser
eliminados en un estadío posterior conveniente usando métodos
conocidos en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según
los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que
se requiera el tratamiento de trastornos de la resistencia vascular
para un sujeto.
La dosis diaria de una composición farmacéutica
de la presente invención puede variar en un amplio margen entre
aproximadamente 0,01 y 30.000 mg por humano adulto al día; sin
embargo, la dosis estará preferiblemente en el rango de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg por humano adulto al
día. Para la administración oral, las composiciones son
preferiblemente presentadas en forma de tabletas que contienen 0,01,
0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150,
200, 250 y 500 miligramos del componente activo para el ajuste
sintomático de la dosificación al sujeto que ha de ser tratado. Una
cantidad efectiva del fármaco es ordinariamente suministrada a un
nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente,
el rango es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 100 mg/kg de
peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,03 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos
pueden ser administrados según un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y
variarán según el compuesto particular empleado, el modo de
administración, la fuerza de la preparación y el avance de la
condición de la enfermedad. Además, los factores asociados al sujeto
particular que esté siendo tratado, incluida la edad del sujeto, el
peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado
la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico
apropiado.
\newpage
Las abreviaturas usadas en la presente
descripción, en particular en los Esquemas y en los Ejemplos, son
las siguientes:
- Bn o Bzl
- = Bencilo
- Boc
- = t-Butoxicarbonilo
- BOP-Cl
- = Cloruro de bis(2-oxo-3-xazolidinil)fosfínico
- CBZ
- = Benciloxicarbonilo
- CP
- = Compuesto
- DCM
- = Diclorometano
- DIC
- = Diisopropilcarbodiimida
- DIEA
- = Diisopropiletilamina
- DMAP
- = 4-Dimetilaminopiridina
- DMF
- = N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- = Sulfóxido de dimetilo
- EDC
- = Etildimetilaminopropilcarbodiimida
- Et_{2}O
- = Éter dietílico
- EtOAc
- = Acetato de etilo
- EtOH
- = Etanol
- HBTU
- = Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- HOBT
- = Hidroxibenzotriazol
- HPLC
- = Cromatografía líquida de alto rendimiento
- i-Pr
- = Isopropilo
- LAH
- = Hidruro de litio y aluminio
- Me
- = Metilo
- MeOH
- = Metanol
- MPK
- = Miligramos por kilogramo
- NMM
- = N-Metilmorfolina
- NE
- = No estudiado
- Ph
- = Fenilo
- PPT
- = Precipitado
- TA o ta
- = Temperatura ambiente
- TEA
- = Trietilamina
- THF
- = Tetrahidrofurano
- TFA
- = Ácido trifluoroacético
- Z
- = Benciloxicarbonilo
El método de denominación de los compuestos de
la presente invención sigue reglas de nomenclatura aceptadas.
Cuando se indica, la letra "R" o "S" se refiere a la
configuración absoluta (reglas de
Cahn-Ingold-Prelog). Por ejemplo,
los nombres de las estructuras derivan generalmente según el
siguiente sistema:
Así, el nombre que representa al Compuesto 4
es:
(S)-2-Fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-ilcarbonil)fenil]benzamida.
Como compuestos particularmente preferidos de la
presente invención se incluyen los compuestos mostrados en la Tabla
I.
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Los compuestos de la invención donde X e Y son
metileno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema AA. Se
condensaron anhídrido isatoico y ácido pipecólico a elevada
temperatura en DMF para obtener la amida intermediaria AA3. Se
redujo la amida AA3 con hidruro de litio y aluminio en THF a reflujo
y se acopló luego con cloruro de ácido AA5 para obtener
4-nitrobenzamida AA6. Se puede reducir el grupo
nitro a la correspondiente amina con zinc y acoplarla luego con
cloruro de ácido AA8 para obtener el producto final AA9. Para los
compuestos en los que X es O o S e Y es metileno, se puede preparar
el aminoácido cíclico intermediario correspondiente a AA1 según se
ha publicado (U. Larsson y R. Carlson, Acta Chimica
Scandinavica 1994, 48, 517-525).
Para los compuestos en los que X es CH e Y es CH (olefina), se puede
preparar el aminoácido cíclico intermediario correspondiente a AA1
según se ha publicado (F. Rutjes, Tetrahedron Lett.
1997, 38, 677-680).
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Los compuestos de fórmula (II) pueden ser
preparados como con (I) usando los derivados del ácido antranílico,
es decir, ácido
2-amino-3-tiofenocarboxílico
o ácido
2-amino-3-piridinacarboxílico,
y sus regioisómeros. Los derivados del ácido antranílico pueden
convertirse en los correspondientes derivados de anhídrido isatoico
por métodos estándar (condensación con carbonildiimidazol) y ser
luego usados como se muestra en el Esquema AA.
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Esquema
AA
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Los compuestos de la invención donde X es O e Y
es metileno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema AB.
Se protegió la aziridina AB1 por acción de cloroformiato de bencilo
para obtener AB2 y se hizo reaccionar después con
2-cloroetanol para obtener el derivado de serina
AB3. Se desprotegió el compuesto AB3 por hidrogenolisis y se cicló
después en presencia de trietilamina para obtener la morfolina AB5.
La acilación de AB5 con cloruro de 2-nitrobenzoílo,
seguida de ciclación reductora mediada por hierro, dio la
benzodiazepinadiona AB7. Se redujo esta bislactama con hidruro de
litio y aluminio, se resolvió como su sal tartrato de ditoluoílo y
se aciló con cloruro de
2-cloro-4-nitrobenzoílo
para producir AB9. La reducción de AB9 con polvo de zinc, seguida
de acilación con cloruro de 2-bifenilcarbonilo, dio
la oxazina 4.
\newpage
Esquema
AB
Los compuestos de la invención en los que X es S
e Y es metileno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema
AC. Se condensaron aminoetanotiol y 3-bromopiruvato
y se ciclaron para producir AC1. Se redujo esta imina con
cianoborohidruro de sodio para obtener la tiazina AC2. La acilación
de AC2 con cloruro de 2-nitrobenzoílo, seguida de
reducción mediada por hierro, dieron la bislactama AC4. Se puede
tratar el intermediario AC4 según se ejemplifica en el Esquema AB
para obtener los compuestos de tiazina buscados finales.
Esquema
AC
Se compraron los reactivos a Aldrich Chemical
Company. Se registraron los espectros de ^{1}H RMN de alto campo
en un espectrómetro Bruker AC-360 a 360 MHz y se dan
las constantes de acoplamiento en Hertzios. Se determinaron los
puntos de fusión en un aparato de puntos de fusión
Mel-Temp II y están sin corregir. Se realizaron los
microanálisis en Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New
Jersey, y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por
peso molecular total. En aquellos casos en los que se obtiene el
producto como sal, se obtiene la base libre por métodos conocidos
para los expertos en la técnica, por ejemplo por purificación de
intercambio iónico básico. Se midieron los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrógeno en el solvente
indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un
espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz). Se expresan
los valores en partes por millón por debajo del campo con respecto
TMS. Se determinaron los espectros de masas ("MS") en un
espectrómetro Micromass/Hewlett Packard Serie 1050 (MH^{+})
utilizando técnicas de ionización por electropulverización. A menos
que se indique en contrario, los materiales usados en los ejemplos
fueron obtenidos de proveedores comerciales de fácil disponibilidad
o se sintetizaron por métodos estándar conocidos para cualquiera
con experiencia en la técnica de la síntesis química. Los grupos
substituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno a menos
que se indique algo diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de anhídrido isatoico (1,1
g, 0,0068 mol) y ácido pipecólico (1,0 g, 0,078 mol) en
dimetilformamida (5 ml) a 150ºC durante 18 h, se enfrió a ta y se
vertió en agua helada (10 ml). Se filtró el precipitado blanco, se
lavó con agua helada y se secó a vacío, para obtener AA3 (1,0 g). Se
trató una solución de AA3 en THF (10 ml) a ta con hidruro de litio
y aluminio (13,4 ml, 1,0 M en THF, 0,013 mol), se calentó a reflujo
durante 4 h y se enfrió a ta. Se apagó esta mezcla lentamente con
agua (5 ml) e hidróxido de sodio (5 ml) y se extrajo el producto
con EtOAc (50 ml). Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio
saturado (20 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó, para
obtener AA4 como un sólido (0,53 g). Se trató una solución de AA4,
DCM (15 ml) y TEA (0,34 g, 0,0034 mol) a ta con AA5 (0,54 g, 0,0029
mol) y se agitó durante 18 h. Se diluyó la reacción con DCM (50
ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml), se secó
(sulfato de sodio) y se evaporó, para obtener AA6 como un cristal
(0,83 g). Se trató una mezcla de AA6, MeOH (29 ml) y cloruro de
amonio (0,75 g) con polvo de zinc (5,2 g, 0,08 mol) y se calentó
luego a reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción a ta, se filtró
a través de celita y se concentró el filtrado. Se trató el residuo
con ácido acético al 10% (1 ml), se neutralizó con bicarbonato de
sodio saturado y se extrajo el producto con EtOAc (50 ml). Se lavó
la capa orgánica con agua (15 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
evaporó para obtener AA7 como un sólido blanco (0,59 g). Se trató
una solución de AA7, DCM (9 ml) y TEA (0,24 g, 0,0024 mol) a ta con
AA8 (0,44 g, 0,002 mol) y se agitó durante 18 h. Se diluyó la
reacción con DCM (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado
(20 ml), se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a un sólido
amarillo. Se purificó el sólido por HPLC de fase invertida (TFA
0,01%/MeCN, columna C18) para obtener un sólido blanco. Se trató el
sólido con HCl (1,0 N, 1,0 ml) y se evaporó, para obtener
AA9 como un polvo de color canela: p.f. 191-193ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,2 (m, 2H), 1,6 (m,
5H), 2,3 (t, J=4, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (t, J=4, 1H), 2,9 (d, J=4,
1H), 3,4 (d, J=6, 1H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,8 (d, J=6, 1H), 6,4 (d,
J=3, 1H), 6,7-7,0 (m, 7H), 7,1-7,4
(m, 8H), 7,8 (d, J=3, 1H); MS m/e 502,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,1 (m, 1H), 2,9 (m,
1H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,9 (m,
1H), 4,7 (m, 1H), 5,6 (s amplio, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 4H),
7,2-7,6 (m, 12H), 10,31 (s, 1H); MS m/e 500,3
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,5
(m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (d, J=6, 1H), 4,1 (d, J=6,
1H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H),
7,3-7,6 (m, 11H); MS m/e 520,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de AB1 (49 g, 0,48 mol),
DCM (1,0 L) y Et_{3}N (48,6 g, 1 eq.) a 0ºC con una solución de
cloroformiato de bencilo (96 g, 1 eq.) en DCM (100 ml) gota a gota a
lo largo de 1 h. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla
durante 20 h. Se lavó la mezcla con agua (200 ml), ácido cítrico al
20% (150 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se secó a alto vacío para obtener
AB2 como un aceite ámbar (87,4 g, 77%). Se trató una solución de AB2
(87,4 g), DCM (1,5 L) y 2-cloroetanol (87,4 g, 77%)
a ta con BF_{3}\cdotEt_{2}O (14 ml), se agitó durante 48 h y
se diluyó con agua (1 L). Se separaron las capas y se secó la capa
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se secó a un alto vacío
para obtener AB3 como un aceite ámbar (114 g, 99%). Se hidrogenó una
mezcla de AB3 (114 g, 0,36 mol), MeOH (2 L), HCl (1 N, 360 ml) y Pd
10%-C (10 g) a 50 psig/ta en un aparato Parr durante 7 h. Se filtró
la mezcla a través de celita y se evaporó el filtrado y se secó
para obtener AB4 como cristales blancos (79,2 g, 99%). Se calentó
una mezcla de AB4 (79,2 g), MeOH (8 L) y Et_{3}N (73 g, 2 eq.) a
reflujo durante 7 h, se enfrió hasta la ta y se evaporó a sequedad.
Se disolvió el residuo en DCM (1,2 L) y se lavó la capa orgánica con
salmuera (2 x 300 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se
secó a un elevado vacío, para obtener AB5 como un aceite ámbar
obscuro (29 g, 56%). Se trató con una solución de cloruro de
2-nitrobenzoílo (45,4 g, 1,1 eq.) en DCM (500 ml)
gota a gota a lo largo de un período de 1 h. Se retiro el baño de
hielo y se agitó la mezcla durante 18 h. Se diluyó esta mezcla con
agua (250 ml) y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice (EtOAc), para obtener AB6 como un
sólido (53 g, 90%). Se calentó una mezcla de AB6 (50 g, 0,17 mol),
AcOH (1 L) y hierro (60 g, 5 eq.) a reflujo durante 20 h, se enfrió
hasta la ta y se filtró con lavado de AcOH. Se evaporó el filtrado
y se trató el residuo marrón enfriado con agua helada (150 m). Se
filtró este sólido obscuro y se secó para obtener AB7 como un
sólido de color canela (24,6 g, 62%). Se trató una solución de AB7
(20 g, 0,087 mol) y THF (600 ml) a 0ºC con LAH (1 N en THF, Fluka,
270 ml, 3,1 eq.) gota a gota a lo largo de un período de 1 h y se
retiró el baño de hielo. Se agitó la mezcla durante 18 h, se enfrió
a 0ºC y se trató secuencialmente con agua (24 ml), NaOH (1 N, 36
ml) y THF (500 ml). Se filtró esta mezcla y se secó el filtrado
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para obtener un aceite ámbar. Se
purificó el aceite por cromatografía instantánea (hexano/EtOAc
1:1), para obtener el producto de diamina tricíclica racémico como
cristales amarillo claro (10,9 g, 61%). A una solución del producto
de diamina (6,2 g, 0,030 mol) en MeOH (40 ml) se añadió ácido
D-di-p-toluoiltartárico
(5,8 g, 1 eq.) con agitación. Una vez se produjo la disolución, se
añadió Et_{2}O (80 ml) para obtener una solución turbia y se
añadió luego MeOH gota a gota hasta restaurar la transparencia. Se
tapó la solución y se la dejó reposar durante tres días para
obtener cristales. Se filtraron los cristales, se lavaron con
Et_{2}O frío y se secaron, para obtener 3,4 g de sal resuelta
(58%). Se repartió este material entre EtOAc y NaOH (1 N), se
mezcló bien y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con
agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, para
obtener AB8 como un sólido blanco (1,52 g, 52%; no se detectó ningún
enantiómero incorrecto usando RMN de reactivo de desvío de Pirkle).
Se trató una solución del compuesto AB8 (2,0 g, 0,0099 mol), DCM
(20 ml) y Et_{3}N (1,8 ml, 1,3 eq.) a 0ºC con una solución de
cloruro de
2-cloro-4-nitrobenzoílo
(2,4 g, 1,1 eq.) en DCM (10 ml), se calentó hasta la ta y se agitó
durante 1,5 h. Se diluyó la reacción con DCM, se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice (NH_{4}OH 0,1%/MeOH 1%/DCM), para
obtener AB9 como una espuma blanca (3,8 g, 99%). Se trató una
solución de la espuma y MeOH (100 ml) con NH_{4}Cl (2,6 g, 5 eq.)
y polvo de zinc (22,7 g, 35 eq.), se calentó a reflujo durante 2 h
y se enfrió a ta. Se filtró la mezcla a través de celita y se
evaporó el filtrado hasta obtener un sólido. Se repartió el sólido
entre EtOAc y agua y se extrajo la fase acuosa una vez con EtOAc.
Se lavaron los orgánicos combinados con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, para obtener AB10 como un
sólido blanco (3,6 g, 99%). Se agitó una solución de ácido
2-bifenilcarboxílico (2,2 g, 0,011 mol), DCM (15
ml), DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (1,0 ml, 1 eq.) durante 2,5 h
y se añadió luego a una solución de AB10 (3,6), DCM (20 ml) y
Et_{3}N (1,8 ml). Se agitó esta mezcla durante 3 h, se diluyó con
DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} al 10%, agua y salmuera. Se
secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se purificó
por cromatografía instantánea en gel de sílice (NH_{4}OH 0,1%/MeOH
1%/DCM), para obtener un sólido blanco (aprox. 2 g). se disolvió el
sólido en MeOH (25 ml), se trató con HCl/Et_{2}O (1 N, 15 ml) y
se evaporaron los solventes, para obtener 4 (1,0 HCl\cdot1,3
H_{2}O\cdot0,25 Et_{2}O) como un sólido blanco (2,5 g): p.f.
> 210ºC (desc.); MS m/e 538 y 540 (MH^{+}); ^{D}_{23}
+215,5º (c 0,278, MeOH). Anál. calc. para
C_{32}H_{28}ClN_{3}O_{3}\cdot1,0 HCl\cdot1,3
H_{2}O\cdot0,25 Et_{2}O (616,46): C, 64,30; H, 5,58; N, 6,82;
Cl, 11,50. Encontrado: C, 64,40; H, 5,44; N, 6,70; Cl, 11,90:
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,61 (s,
1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H),
4,4 (d, J=9 Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,7 (d, J=4 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H),
7,0-7,7 (m, 12H); MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,59 (s,
1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H),
4,4 (d, J=9 Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,8 (m, 2H),
7,0-7,7 (m, 13H); MS m/e 554 y 556 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,60 (s,
1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H),
4,3 (d, J=9 Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,7 (d, J=4 Hz, 1H), 6,9 (d, J=4
Hz, 1H), 7,1-7,7 (m, 13 H); MS m/e 554 y 556
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,59 (s,
1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H),
4,4 (d, J=9 Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,9,1 (s, 2H), 7,0 (d, J=4 Hz,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,2-7,7 (m, 11H); MS m/e 554 y
556 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,14 (s,
3H), 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2H),
4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J=9 Hz, 1H), 4,9 (m, 3H), 6,9 (d, J=4 Hz, 2H),
7,0-7,7 (m, 9H), 7,62 (s, 1H); MS m/e 576 y 578
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,4 (m,
1H), 2,30 (s, 6H), 3,2-4,1 (m, 7H), 4,2 (d, J=9 Hz,
2H), 4,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (d, J=4 Hz, 2H),
7,0-7,7 (m, 7H), 7,83 (s, 1H); MS m/e 490 y 492
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,28 (s,
3H), 2,31 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3-4,1 (m, 8H), 4,4
(d, J=9 Hz, 1H), 5,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,5
(d, J=4 Hz, 1H), 7,6 (d, J=4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS m/e 490 y 492
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 2,30 (s,
3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (d,
J=9 Hz, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (d, J=4 Hz, 1H),
7,2-7,7 (m, 16H); MS m/e 518 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 538 y 540 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 534,6 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color canela: MS m/e 534,6
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo amarillo: MS m/e 535 y 537 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco MS m/e 565 y 567 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 514 y 516 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 544 y 546 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 504,6 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 552 y 554 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color canela: MS m/e 520,6 (MH^{+});
p.f. 188-195ºC (desc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color canela: MS m/e 520,6 (MH^{+});
p.f.185-188ºC (desc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 476 y 478 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas blancas: MS m/e 552 y 554
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/z 442,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/z 456,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color crema: MS m/z 532,6
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/z 518,6 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas de color crema: MS m/z 536,6
(MH^{+}).
\newpage
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con
clorhidrato de 2-aminoetanotiol (5,24 g, 0,046 mol),
bicarbonato de sodio (9,70 g, 2,5 equiv.), 4,0 g de cribas
moleculares de 3 \ring{A} (activadas en el horno microondas) y
200 ml de metanol seco. Se añadió indicador -
púrpura de bromocresol, 50 mg - para
monitorizar el pH, se lavó la mezcla de reacción con nitrógeno y se
mantuvo en la atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromopiruvato de
etilo (10 g, 0,051 mol) mediante bomba de jeringa a un ritmo tal que
el pH de la mezcla de reacción se mantuvo por encima de 6 (color
oliváceo obscuro de la mezcla de reacción). La adición llevó
aproximadamente 3 h. Se mantuvo la reacción durante 30 min. más y
se añadió cianoborohidruro de sodio (5,8 g, 2 equiv.) en una
porción.
Se acidificó la reacción a pH 4 y se mantuvo a
este pH durante 3 h mediante adición cuidadosa de HCl 6,0 M. El
color de la mezcla de reacción era amarillo y se monitorizó el pH
con papel indicador Panpeha®. Se añadió entonces el exceso de ácido
clorhídrico para conseguir un pH de 1-2 y, después
de cesar el desprendimiento de gas, se filtró la mezcla de reacción
a través de Celite® y se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en
200 ml de agua y se extrajo una vez con éter dietílico y se desechó
la solución etérica. Se basificó la solución acuosa (pH
8-9) por adición de una solución acuosa 6 N de
hidróxido de sodio y se extrajo 5 veces con porciones de 50 ml de
éter dietílico. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
sulfato de magnesio y se filtraron. La saturación de esta solución
con HCl gaseoso dio lugar a la precipitación del clorhidrato de
éster de aminoácido, que se separó por filtración. Se secaron los
cristales blancos en horno de vacío, para obtener 7,9 g (0,037 mol)
de AC2 (los datos espectrales están de acuerdo con la literatura (U.
Larsson y R. Carlson, Acta Chem. Scand. 48 (1994),
517-525). En un matraz de 100 ml, se disolvió AC2
(8,66 g, 0,041 mol) en 50 ml de dioxano que contenía 5 ml de agua.
Se añadió bicarbonato de sodio (12,0 g, 0,14 mol) en una porción y
se añadieron 6,82 g (0,036 mol) de cloruro de
2-nitrobenzoílo gota a gota; la adición llevó
aproximadamente 45 minutos. Se mantuvo el sistema durante 4 h a
temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de salmuera y se extrajo
con éter (4 veces con 50 ml). Se secaron las fracciones orgánicas
combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron, para
obtener 12,0 g (0,037 mol) de un aceite amarillo viscoso (AC3), que
fue usado sin mayor purificación. Se cargó un matraz de 200 ml con
condensador de reflujo con AC3 (12,0 g, 0,037 mol) y 10 g de
limaduras de hierro. Se sometió la reacción a reflujo durante 4 h y
se decantó en 500 ml de agua fría. Después de 20 minutos de
agitación, precipitó un sólido blanco. Se filtró, se lavó con una
gran cantidad de agua fría y se secó en un horno de vacío, para
obtener AC4 como un sólido blanco (7,0 g, 0,028 mol). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 2,65 (dd, J=14,4 y 5,8 Hz, 1H)
2,74-2,91 (m, 2H), 3,16 (dt, J=12,6 y 4,7 Hz, 1H),
3,33-3,41 (m, 1H), 4,19 (dd, J=9,9 y 5,8 Hz, 1H),
4,58 (dd, J= 14,1 y 4,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t,
J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H); MS
m/e 249 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 550,7 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas blancas: MS m/e 538,6 (MH^{+});
p.f.177\sim180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 550,7 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas blancas: MS m/e 554 y 556
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 556,6 (MH^{+});
p.f.194-199ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas blancas: MS m/e 534,7 (MH^{+});
p.f.191-196ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas blancas: MS m/e 554 y 556
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Escamas blancas: MS m/e 572 y 574
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 534,7 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 550,7 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 506 y 508 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo amarillo: MS m/e 618 y 620 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 547 y 549 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo de color canela: MS m/e 618 y 620
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 538,6 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 563,7 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: p.f. 192-197ºC MS
m/e 554 y 556 (MH^{+}); ^{D}_{23} +173,4º (c 0,154, MeOH);
p.f.192-197ºC. Anál. calc. para
C_{32}H_{28}ClN_{3}O_{2}S\cdot1,0 HCl\cdot1,0 H_{2}O
(608,58): C, 63,15; H, 5,13; N, 6,90; Cl, 11,65. Encontrado: C,
63,29: H, 4,99; N, 6,78; Cl, 11,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo blanco: MS m/e 500,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Como realización específica de una composición
oral, se formulan 100 mg del compuesto 9 del Ejemplo 1 con
suficiente lactosa finamente dividida como para obtener una cantidad
total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel duro de
tamaño O.
\vskip1.000000\baselineskip
Se valoraron los compuestos en cuanto a su
capacidad para desplazar la ^{3}H-arginina
vasopresina del receptor V-1 o V-2
humano en células HEK-293. El tampón de ensayo
consistía en Tris-Cl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,1%
de BSA (pH 7,5) que contenía 5 \mug/ml de aprotinina, leupeptina y
pepstatina, 50 \mug/ml de bacitracina y Pefabloc 1 mM. La
^{3}H-vasopresina es
^{3}H-arginina-8-vasopresina
(68,5 Ci/mmol, la concentración final en el ensayo era
0,65-0,75 nM). Se añadieron a los pocillos de placas
de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos tampón, compuesto
de ensayo, membranas (que contenían receptor V-1 o
V-2 humano clonado) y
^{3}H-vasopresina. Se dejó que las placas de
reacción se asentaran a temperatura ambiente durante una hora. Se
filtraron las muestras a través de placas Unifilter GF/C
(preempapadas en ,3 de polietilenimina). Se lavaron las placas 5
veces con solución salina fisiológica fría que contenía un 0,05% de
Tween 20. Después de secar, se selló el fondo de las placas de
filtro y se añadieron 0,025 ml de Microscint-20 a
cada filtro. Se selló la parte superior de la placa y se contó la
placa. Se determinó la unión no específica por adición de
arginina-8-vasopresina 1,25 \muM a
los pocillos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la actividad antihipertensora de los
compuestos en un modelo anestesiado de hipertensión inducida por
vasopresina. Se anestesiaron ratas Long Evans machos normotensas de
entre 350 y 450 g de peso corporal con pentobarbital (35 mg/kg,
i.p.) y se las mantuvo a lo largo del procedimiento con una infusión
i.p. de 10 mg/kg/h. Se infundió arginina vasopresina a 30
ng/kg/min. i.v. para inducir un estado hipertensivo estable
(aumento de aprox. 50 mmHg en la presión sanguínea arterial media).
Se administraron los compuestos de interés en dosis crecientes y se
registró la máxima reducción en la presión sanguínea arterial media.
Se determinó la DE_{50} a partir de la porción lineal de la
relación dosis-respuesta para cada animal.
Se modificó este modelo ligeramente para valorar
la disponibilidad de los compuestos de interés. Mejor que dosificar
a los animales i.v. con dosis crecientes, se administró una sola
dosis por animal directamente en el duodeno. Se monitorizaron
entonces los efectos antihipertensores durante 60 minutos y se
calculó el porcentaje máximo de reversión.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
- \quad
- NE = No estudiado.
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Mientras que la anterior descripción muestra los
principios de la presente invención, facilitándose ejemplos con
fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención
abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones
habituales en la medida en que queden dentro del alcance de las
siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I) o (II):
La presente invención se dirige a un compuesto
de fórmula (I) o (II):
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donde
m es un número entero de 0 a 1;
"HET" en el compuesto de fórmula (II) es un
sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis
miembros compuesto por átomos de carbono y un heteroátomo, donde el
heteroátomo es seleccionado entre el grupo consistente en N, O y S,
que pueden ocupar cualquier posición en el anillo, mediante lo cual
el sistema de anillo resultante es estable;
A es seleccionado entre el grupo consistente en
-C(O)-, SO_{2} y CH_{2};
Y es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte
de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
N y CH;
R_{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, aminoalquilo y
nitro;
R_{2} es seleccionado entre el grupo
consistente en NR_{4}COAr, NR_{4}CO-heteroarilo,
NR_{4}Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar,
CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar,
CH=CCl-Ar, CH=CH-heteroarilo,
CF=CH-heteroarilo,
CH=CF-heteroarilo,
-CCl=CH-heteroarilo,
CH=CCl-heteroarilo, OCH_{2}-Ar,
OCH_{2}-heteroarilo, SCH_{2}-Ar
y NR_{4}CH_{2}Ar;
R_{3} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo y arilsulfonilo;
R_{4} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi,
dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser
iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorome-
toxi;
toxi;
Ar es seleccionado entre naftilo, donde el
naftilo está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} o
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes) o fenilo,
donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o de arilo están independientemente substituidas y la
porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o
la porción arilo puede estar independientemente substituida con uno
a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4};
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
los términos "alquilo" y "alcoxi"
consisten en grupos lineales o ramificados
C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos
C_{3}-C_{8};
el término "arilo" significa un grupo
aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a
tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es
decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}),
dialquil-amino C_{1}-C_{4},
donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo,
donde el fenilo está eventualmente substituido con uno a tres
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4});
el término "heteroarilo" significa un
anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros o un
sistema de anillo heteroaromático benzofusionado de nueve o diez
miembros que consiste en átomos de carbono y uno a tres
heteroátomos seleccionados entre N, O o S, estando dicho grupo
heteroarilo sin substituir o substituido con 1-3
substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, arilo, heteroarilo,
alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro o hidroxi,
y
el término "acilo" significa un radical
orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (ramificado o lineal)
derivado de un ácido orgánico por eliminación del grupo
hidroxilo.
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2. El compuesto de la reivindicación 1,
donde
"HET" es seleccionado entre el grupo
consistente en tiofeno, furano, pirrol y piridina;
A es -C(O)-;
Ar es naftilo, donde el naftilo está
eventualmente substituido con uno a tres substituyentes
independientemente seleccionados entre trifluorometilo,
trifluorometoxi, -NH-alquilo
C_{1}-C_{4} o -N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2} (donde los grupos
alquilo del amino pueden ser iguales o diferentes);
R_{2} es NR_{4}COAr, y
R_{4} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno y metilo,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde R4
es hidrógeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula (III):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, CH como parte de una olefina, NR_{3}, S y O;
con la condición de que, si Y es CH como parte
de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
R_{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, amino, alquilo
C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{2} es NHCOAr;
R_{3} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, acilo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4} y arilsulfonilo;
R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, hidroxi,
dialquilamino (donde los grupos alquilo sobre el amino pueden ser
iguales o diferentes), trifluorometilo y trifluorometoxi, y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
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5. El compuesto de la reivindicación 4,
donde
Y es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2} y CH como parte de una olefina;
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, CH como parte de una olefina, O y S;
con la condición de que, si Y es CH como parte
de una olefina, entonces X es CH como parte de una olefina;
Z es CH;
Ar es fenilo, donde el fenilo está eventualmente
substituido con uno a tres substituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}), y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
6. Un compuesto de fórmula (IV):
donde
X es seleccionado entre el grupo consistente en
CH_{2}, S y O;
R_{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, aminoalquilo
C_{1}-C_{4} y nitro;
R_{5} es seleccionado entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor,
trifluorometilo y trifluorometoxi;
R_{6} es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo (donde el fenilo está eventualmente
substituido con uno a dos substituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4}, (donde los grupos
alquilo sobre el amino pueden ser iguales o diferentes),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}); aralquilo (donde las porciones
alquilo o arilo están eventualmente independientemente substituidas
y la porción alquilo puede estar substituida con al menos un flúor
y/o la porción arilo puede estar independientemente substituida con
uno a dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo) y aralcoxi (donde las
porciones alcoxi o arilo están eventualmente independientemente
substituidas y la porción alcoxi puede estar substituida con al
menos un flúor y/o la porción arilo puede estar independientemente
substituida con uno a dos substituyentes seleccionados entre
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), y
R_{7} es independientemente seleccionado entre
el grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y sus combinaciones, donde R_{7}
representa uno a cuatro grupos independientemente
seleccionados,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables;
donde
los términos "alquilo" y "alcoxi"
consisten en grupos lineales o ramificados
C_{1}-C_{8} o grupos cíclicos
C_{3}-C_{8} y
el término "arilo" significa un grupo
aromático no substituido o un grupo aromático substituido con uno a
tres substituyentes, independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4} (es
decir, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}),
dialquilamino C_{1}-C_{4}, donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes) o fenilo, donde el fenilo
está eventualmente substituido con uno a tres substituyentes
independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{8} fluorado, aralquilo
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alquilo o arilo están independientemente substituidas y la porción
alquilo puede estar substituida con al menos un flúor y/o la
porción arilo puede estar independientemente substituida con uno a
dos substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), aralcoxi
C_{1}-C_{8} (donde eventualmente las porciones
alcoxi o arilo están independientemente substituidas y la porción
alcoxi puede estar substituida con al menos un flúor y/o la porción
arilo puede estar independientemente substituida con uno a dos
substituyentes seleccionados entre halógeno, alquiltío
C_{1}-C_{6} o hidroxilo), halógeno, ciano,
hidroxi, amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{8},
dialquilamino C_{1}-C_{4} (donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes), alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, alquiltío
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, heteroarilo, un segundo fenilo
(donde el segundo fenilo está eventualmente substituido con uno a
dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi
C_{1}-C_{4} fluorado, halógeno, ciano, hidroxi,
amino, nitro, alquilamino C_{1}-C_{4},
dialquilamino C_{1}-C_{4} [donde los grupos
alquilo pueden ser iguales o diferentes], alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, alquiltío
C_{1}-C_{4} o alquilsulfinilo
C_{1}-C_{4}).
7. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo de:
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
10-[4-[[(2-bifenil)carbonil]amino]benzoil]-10,11-dihidro-5H-(tetrahidropiridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepina,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-(4-hidroxifenil)-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-4-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-(3-hidroxifenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-5-hidroxi-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metiltienil)-4-fluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino(4,3-a][1,4]benzodiazepin-11-(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2,6-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2,3-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(R)-2-fenil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-metoxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2,3,4,5-tetrafluoro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-cloro-5-trifluorometil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11-(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluoro-3-cloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(difluorometiltio)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[2-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-hidroxi-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-(3-metil-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-(4-metilfenil)-N-[3-fluoro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)il-carbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenillbenzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-dimetoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(9-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8,9-difluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a)[1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(8-cloro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(8-fluoro-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metil-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-fenil-N-[4-(10-metoxi-1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dimetil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-yodo-3-metil-N-(3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-3,5-dicloro-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(RS)-2-metil-3-yodo-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(RS)-2-fluorofenil-N-(4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-dimetilamino-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)-fenil]benzamida,
(S)-2-fenil-N-[3-cloro-4-(1,3,4,12a-tetrahidro-6H-[1,4]-tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)ilcarbonil)fenil]benzamida
y
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Un compuesto de fórmula (V):
9. Un compuesto de fórmula (VI):
10. Una composición farmacéutica consistente en
un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
reivindicación 1 a 7.
11. Una composición farmacéutica preparada
mezclando o granulando un compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10 ó 11 adaptada para proporcionar una dosis de 0,1 a
300 mg/kg/día.
13. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una composición de cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 para uso en el tratamiento de una
condición seleccionada entre hipertensión, fallo cardíaco
congestivo, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia
cardíaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, insuficiencia
renal, edema e isquemia cerebral, accidente cerebrovascular,
trombosis o retención de agua.
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