CZ20012598A3 - Tricyklické benzodiazepiny jako antagonisty receptorů vasopressinu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tato patentová přihláška požaduje prioritu z prozatímní patentové přihlášky poř. č. 60/116 358, podané 19. ledna, 1990, která je zde zahrnuta formou odkazu.

Tento vynález se týká nových tricyklických antagonistů receptoru pro vazopresin. Konkrétněji sloučeniny podle předkládaného vynálezu ruší vazbu peptidového hormonu vazopresinu k jeho receptorům a jsou proto použitelné pro léčbu chorobných stavů týkajících se zvýšené vaskulární rezistence a srdeční insuficience.

Dosavadní stav techniky

Vazopresin je nonapeptidový hormon, který je sekretován primárně zadním lalokem hypofýzy. Hormon působí na dva subtypy receptorů V-l a V-2 vázané na membráně. Vazopresin způsobuje kontrakci dělohy, močového měchýře a hladkého svalstva, stimuluje odbourávání glykogenu v játrech, uvolňuje kortikotropin z předního laloku hypofýzy, indukuje agregaci destiček a v centrálním nervovém systému vyvolává modulaci chování a reakce na stres. Receptor V-l zprostředkovává kontrakci hladkého svalstva a glykogenolytické působení vazopresinu v játrech a účinky na centrální nervový systém. Receptor V-2, podle všeho zjištěný pouze v ledvinách, zprostředkovává antidiuretický účinek vazopresinu prostřednictvím stimulace adenylátcyklázy.

Ukazuje se, že zvýšené plazmatické hladiny vazopresinu mají úlohu v patogenezi městnavého srdečního selhání (P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol., 7, 49, 1990). Ve • ··· · · · · · · · • · · · · ♦ · ·· «· ··· ··· ·· ··· vývoji léčby městnavého srdečního selhání indukovali nonapeptidoví antagonisté V-2 receptoru pro vazopresin diurézu s nízkou osmolalitou a snížili periferní rezistenci u psů s městnavým srdečním selháním při vědomí (H. Ogawa, J. Med. Chem., 39, 3547, 1996). U určitých patologických stavů mohou být plazmatické hladiny vazopresinu nepatřičně zvýšeny pro danou osmolalitu, což má za následek renální retenci vody a hyponatrémii. Hyponatrémie, spojená s edematózními stavy (cirhóza, městnavé srdeční selhání, selhání ledvin), může být doprovázena syndromem nevhodné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Léčení laboratorních potkanů ohrožených vznikem SIADH V-2 antagonistou vazopresinu upravilo jejich existující hyponatrémii (G. Fujisawa, Kidney Int., 44(1), 19,

1993) . Kvůli kontraktilnímu působení vazopresinu na V-l receptor v cévách snížili V-l antagonisté vazopresinu krevní tlak jako potenciální léčba hypertenze. Antagonisté receptoru pro vazopresin mohou být tedy užiteční jako léčiva při chorobných stavech, jako je hypertenze, městnavé srdeční selhání/srdeční insuficience, koronární vazokonstrikce, srdeční ischémie, jaterní cirhóza, renální vazokonstrikce, selhání ledvin, mozkový edém a ischémie, mozková mrtvice, trombóza nebo retence vody.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin, následující obecné vzorce I a II:

které mají

I • · · · ·« · · ···

0) (II) obsahující 1 až trifluormethoxyskupina) , kde m je celé číslo od 1 do 2 tak, že HET ve sloučenině vzorce II je stabilní monocyklický aromatický kruh s pěti nebo šesti členy skládající se z uhlíkových atomů a jednoho heteroatomu, přičemž heteroatom je vybrán z N, O nebo S, který může být připojen na jakýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, čímž je výsledný kruh stabilní, například, thiofen, furan, pyrole nebo pyridin,

A je vybrán z -C(O)-, SO₂ nebo CH₂, A je výhodně -C(O)-,

Y je vybrán z CH₂ nebo CH jako části olefinu,

X je vybrán z CH₂, CH jako části olefinu, NR₃, S nebo O, s podmínkou, že když Y je CH₂, pak X je (CH₂)₂,

Z je vybrán z N nebo CH,

R₂ je vybrán z: vodík, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogen, aminoalkylová skupina nebo nitroskupina,

Ar je vybrán z: naftylová skupina, přičemž naftylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (výhodně trifluormethylová skupina), fluorovaná alkoxyskupina 8 atomů uhlíku (výhodně halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), dialkylaminoskupina • · · · « · · · · • · · · « 9 · · · · • · · ·« · · ·

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně -N-[alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku]2, přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (přičemž volitelně alkylová skupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), arylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (přičemž volitelně alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylaminoskupina obsahující aminoskupina, nitroskupina, 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny stejné až nebo odlišné) , 8 atomů uhlíku, atomů uhlíku, mohou být alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, druhá fenylová skupina (přičemž druhá fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina • ·

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ je vybrán z: vodík, NR₄COAr, NR₄CO-heteroarylová skupina, NR₄Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CC1=CH-Ar, CH=CC1-Ar, CH=CH-heteroarylová skupina, CF=CH-heteroarylová skupina, CH=CF-heteroarylová skupina, -CCl=CH-heteroarylová skupina, CH=CCl-heteroarylová skupina, OCH₂-Ar, OCH₂-heteroarylová skupina, SCH₂-Ar nebo NR₄CH₂Ar, výhodně R₂ je NR₄COAr, nej výhodněji R₂ je NHCOAr,

R₃ je vybrán z: vodík, acylová skupina, alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina nebo arylsulfonylová skupina,

R₄ je vybrán z: vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně R₄ je vodík nebo methylová skupina, nej výhodněji R₄ je vodík, a

R₅ je vybrán z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, hydroxyskupina, dialkylaminoskupina (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), trifluormethylová skupina nebo trifluormethoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté receptoru pro vazopresin použitelní jako diuretika a obecně pro léčbu kardiovaskulárních chorob.

• · • · 4 • · I • ··«

V jednom provedení předkládaného vzorce III:

vynálezu je sloučenina /-X

(III) kde

Ri je vybrán z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupina,

R₂ je NHCOAr,

R₃ je vybrán z: vodík, acylová skupina, alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina nebo arylsulfonylová skupina, a

R₅ je vybrán z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, hydroxyskupina, dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina nebo trifluormethoxyskupina, všechny ostatní proměnné jsou jak bylo definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Do třídy sloučenin podle vynálezu patří sloučenina, kde X je vybrán z CH₂, CH jako části olefinu, S nebo O,

Z je CH,

Ar je fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (přičemž volitelně alkylová skupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), arylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž volitelně alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, druhá fenylová skupina (přičemž druhá fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné], alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · «·» • · 4 · 9 * 4 9

4 4 9 9 • 4 4 4 4 · • · · 9 9 « · 9 · 4» 44 994 alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsuífinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, všechny ostatní proměnné jsou jak bylo definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V jednom provedení předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce IV:

(IV) přičemž

R6 je vybrán ze skupiny skládající se z: fenylová skupina (přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupína, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné] , • · · · alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), arylalkylová skupina (přičemž alkylová skupina nebo arylová skupina jsou volitelně nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru [výhodně jedním] a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma halogen [výhodně fluor nebo obsahující obsahuj ící obsahuj ící az až až skupina obsahující 1 až [výhodně obsahující 1 až substituenty vybranými z: chlor], alkylová skupina atomy uhlíku [výhodně alkylová skupina atomy uhlíku], alkylthioskupina [výhodně atomy uhlíku] nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a arylalkoxyskupina (přičemž alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou volitelně nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru [výhodně jedním] a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen [výhodně fluor nebo chlor], alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [výhodně alkylová atomy uhlíku], alkylthioskupina atomy uhlíku] nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a

R7 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, fluor, chlor, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (výhodně obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výhodněji obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (výhodně obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výhodněji obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) a jejich kombinace, přičemž R7 může být jedna až čtyři nezávisle vybrané skupiny, všechny ostatní proměnné jsou jak bylo definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Následující sloučeniny jsou provedení podle předkládaného vynálezu:

10-[4-[[(2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10, ll-dihydro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]-benzodiazepin,

10-[4-[[(2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-(tetrahydropyridino) [2,1-c] [1,4]-benzodiazepin, (RS)-2-fenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6ff-[1,4]thiazino[4,3a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S) -2-fenyl-N-[3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6ff-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S) -2- (4-hydroxyfenyl) -N-[3-chlor-4- (1,3, 4,12a-tetrahydro-6.fi- [1, 4] oxazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12ff) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (5)-2-fenyl-4-hydroxy-N- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S) -2- (3-hydroxyfenyl) -N- [3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6ff-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (Sj -2-fenyl-5-hydroxy-N-[3-chlor- (1,3, 4,12a-tetrahydro-6ff-[1,4] oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12ff) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-(4-methylthienyl)-4-fluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-Síí- [1,4]oxazino [4, 3-a] [1,4]-benzodiazepin-11 (12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2, 6-dimethyl-N-[3-chlor-4- (1,3, 4,12a-tetrahydro-6ff-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2, 3-dimethyl-N-[3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6ff- [1, 4] oxazino [4,3-a] [1, 4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2- (4-methyl fenyl) -N- [4- (1, 3, 4,12a-tetrah.ydro-6.ff- [1,4] oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, • ·

(R) -2-fenyl-#- [3-chlor- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#- [3-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[2-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2, 3, 4,5-tetrafluor-#- [3-chlor-(1, 3, 4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-chlor-5-trifluormethyl-#-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fluor-3-chlor-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-(difluormethylthio)-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[3-chlor-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]5-oxobenzodiazepin-ll(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[2-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#- [3-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-methyl-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid,

(KS) - (4-methylfenyl) -#-[3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#~

-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-methyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4] oxazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-methyl-N- [3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2- (4-methylfenyl) -N- [3-methyl-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6# = [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-#-[3-methyl-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4Joxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2- (4-methylfenyl) -#- [3-fluor-4- (1, 3, 4,12a-tetrahydro-6# [1.4] oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[4-(8-methoxy-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[4-(8-fluor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#— [1.4] thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[4-(8,9-dimethoxy-l,3,4,12a-tetrahydro-6#~

-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[4-(9-chlor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[4-(8, 9-difluor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-#-[4-(8-methyl-l,3,4,12a-tetrahydro-6#~

-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, • «

(#S) -2-fenyl-#-[4- (8-chlor-l, 3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4] thiazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[3-chlor-4-(8-fluor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#

-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-N-[4-(10-methyl-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4] thiazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-N-[4- (10-xnethoxy-l, 3, 4,12a-tetrahydro-6#- [1,4] thiazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-3,5-dimethyl-#-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#~

-[1,4] thiazino [4, 3-a] [1, 4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-jod-3-methyl-#-[3-chlor-4- (1, 3, 4,12a-tetrahydro-6#- [1, 4] thiazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -3, 5-dichlor-#-[3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4] thiazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-methyl-3-jod-#- [3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fluorfenyl-#- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-fenyl-#-[3-dimethylamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-fenyl-#-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dalším provedením podle meziprodukt sloučeniny vzorce V:

předkládaného vynálezu je

(V)

Ještě dalším provedením podle předkládaného vynálezu je meziprodukt sloučeniny vzorce VI:

(VI)

Názorným příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoliv ze sloučenin popsaných výše. Názorným příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek připravený smícháním kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Příkladem vynálezu je způsob přípravy farmaceutického přípravku zahrnující smíchání kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Příkladem vynálezu je léčba městnavého srdečního selhání u pacienta, který to potřebuje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutického přípravku popsaných výše.

Dalším příkladem vynálezu je léčba městnavého srdečního selhání, přičemž terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

• «

Dalším příkladem vynálezu je léčba chorobného stavu vybraného z těchto nemocí: hypertenze, městnavé srdeční selhání, srdeční insuficience, koronární vazokonstrikce, srdeční ischémie, jaterní cirhóza, renální vazokonstrikce, selhání ledvin, mozkový edém a ischémie, mozková mrtvice, trombóza nebo retence vody u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství kterékoliv sloučeniny nebo farmaceutického přípravku popsaných výše pacientovi. Výhodně terapeuticky účinné množství sloučeniny podávané pro léčení kteréhokoliv z těchto chorobných stavů je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

Vynález také zahrnuje použití kterékoliv ze sloučenin popsaných výše pro přípravu léčiva pro léčbu chorobného stavu vybraného z těchto nemoci: hypertenze, městnavé srdeční selháni, srdeční insuficience, koronární vazokonstrikce, srdeční ischémie, jaterní cirhóza, renální vazokonstrikce, selhání ledvin, mozkový edém a ischémie, mozková mrtvice, trombóza nebo retence vody u pacienta, který tuto léčbu potřebuje.

Detailní popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje tricyklické benzodiazepinové sloučeniny, které jsou použitelné jako antagonisté vazopresinu. Konkrétněji sloučeniny vzorce I a II inhibují vazbu vazopresinu na receptory V-l a V-2, a jsou tedy použitelné pro léčbu stavů se zvýšenou vaskulární rezistencí. Příklady stavů se zvýšenou vaskulární rezistencí bez omezení zahrnují městnavé srdeční selhání, edém, stavy s retencí vody apod. Konkrétněji se předkládaný vynález týká sloučenin vzorce I a II:

• ♦ ♦ · • 444

X

Ν' i

A

π

II a jejich farmaceuticky přijatelných solí, přičemž A, X, Y, Z, Ri, R₂, R₃ a m jsou stejné, jak bylo definováno výše.

Tricyklické benzodiazepinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté receptoru pro vazopresin, ve výhodném provedení jsou sloučeniny perorálně aktivní. Jak bylo prokázáno výsledky farmakologických studií popsaných dále, vykazují sloučeniny schopnost blokovat vazbu vazopresinu na rekombinantní V-l a V-2 a snižují krevní tlak zvýšený arginin-vazopresinem ve zvířecích modelech.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pro použití v medicíně se soli sloučenin podle tohoto vynálezu nazývají netoxické „farmaceuticky přijatelné soli’. Ale jiné soli mohou být použitelné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Příklady organických nebo anorganických kyselin bez omezení jsou: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodiková, chloristá, sírová, dusičná, fosforečná, octová, propionová, glykolová, mléčná, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, mandlová, methansulfonová, hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, oxalová, pamoová, 2-naftalensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexansulfamová, salicylová, sacharinová nebo trifluoroctová.

Když mají sloučeniny podle tohoto vynálezu alespoň jedno chirální centrum, mohou se v souladu s tím vyskytovat jako enantiomery. Když mají sloučeniny dvě nebo více chirální ch center, mohou se kromě toho ještě vyskytovat jako diastereomery. Je nutné rozumět, že všechny takové izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do oblasti předkládaného vynálezu. Kromě toho některé krystalické formy sloučenin se mohou vyskytovat jako polymorfní sloučeniny a jako takové jsou zahrnuty předkládaným vynálezem. Navíc některé sloučeniny mohou tvořit solváty s vodou (tj. hydráty) nebo s běžnými organickými rozpouštědly, a tyto solváty jsou také zahrnuty do oblasti tohoto vynálezu.

Termín „pacient, jak se v tomto textu používá, se týká živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který byl Objektem léčby, pozorování nebo pokusu.

Termín „terapeuticky účinné množství, jak se v tomto textu používá, znamená množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického přípravku, které vyvolalo biologickou nebo léčivou reakci tkáňového systému zvířete nebo člověka, o kterou vědec, veterinář, lékař nebo jiný klinik usiloval a která se týkala zmírnění symptomů léčené choroby nebo poruchy.

Jak se používá v tomto textu, pakliže není uvedeno jinak, alkylová skupina a alkoxyskupina, když jsou použity samotné nebo jako část substituční skupiny, zahrnují přímé a rozvětvené řetězce, cyklické (s vyčnívajícími uhlíkovými řetězci nebo bez nich) skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolný počet atomů v tomto rozmezí. Alkylové radikály například jsou tyto: skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sec-butylová, t-butylová, n-pentylová, 3- (2-methyl)butylová, 2-pentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, n-hexylová, 2-hexylová a 2-methylpentylová skupina. Alkoxyradikály jsou ethery tvořené z výše popsaných přímých a rozvětvených řetězců nebo cyklických alkylových skupin. Cykloalkylové skupiny a cykloalkoxyskupiny obsahují 3 až 8 uhlíků v kruhu a výhodně 5 až 7 uhlíků v kruhu. Podobně alkenylové skupiny a alkinylové obsahuj ící obsahuj ící obsahující skupiny zahrnují alkenové skupiny a alkinové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické alkenové skupiny a alkinové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo libovolný počet atomů v tomto rozmezí.

Termíny Ar a arylový, jak se v tomto textu používají, jsou synonyma a týkají se nesubstituovaných nebo substituovaných aromatických skupin, jako je například skupina fenylová a naftylová. Když je substituován Ar nebo arylová skupina, může mít jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (např. trifluormethylová skupina), fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (např. trifluormethoxyskupina), halogen, kyanoskupína, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. -N[alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku] ₂, přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné) , nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina 1 až 8 atomů uhlíku (přičemž volitelně alkylová skupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním, atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), arylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů » ··♦ ·

; 8	atomů	uhlíku,
atomy	uhlíku	(přičemž
sjné nebo <	odlišné) ,
až 8	atomů	uhlíku,
8	atomů	uhlíku,
až 8	atomů	uhlíku,
skupina	(přičemž druhá

uhlíku, (přičemž volitelně alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 alkylové skupiny mohou být ste alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 heteroarylová skupina, druhá fenylov fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Termín HET nebo heteroarylový, jak se v tomto textu používá, představuje stabilní nesubstituovaný nebo substituovaný monocyklický aromatický kruh s pěti nebo šesti členy nebo heteroaromatický kruh kondenzovaný s benzenovou skupinou s devíti nebo deseti členy, který se skládá z uhlíkových atomů a z jednoho až tří heteroatomů vybraných z N, 0 nebo S. Heteroarylová skupina může být připojena na

	99	9	•	··
• ·	9 9	9 9	99	9 9	99
• ·	9 »	9	9	9 9
• 9	999 9	9	9	9 9 9
• 9	•	«	9	9 9
99	··		99?	99	99

pyridazinylová, imidazolylová, kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což má za následek vytvoření stabilní struktury. Příklady heteroarylové skupiny bez omezení jsou: skupina pyridinylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, thiofenylová, furanylová, isoxazolylová, oxazolylová, pyrazolylová, pyrolylová, thiazolylová, thiadiazolylová, triazolylová, benzimidazolylová, benzofuranylová, benzothienylová, benzisoxazolylová, benzoxazolylová, benzopyrazolylová, indolylová, benzothiazolylová, benzothiadiazolylová, benzotriazolylová nebo chinolinylová skupina. Výhodná heteroarylová skupina je: pyridinylová, thiofenylová, furanylová a chinolinylová skupina. Když je heteroarylová skupina substituována, může mít heteroarylová skupina jeden až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogen, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina.

Termín arylalkylový znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou (např. benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou). Podobně termín arylalkoxy označuje alkoxyskupinu substituovanou arylovou skupinou (např.

benzyloxyskupinou). Termín „aminoalkylový znamená alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou (tj. -alkyl-NH₂) . Termín alkylamino se týká aminoskupiny substituované alkylovou skupinou (tj. -NH-alkyl). Termín dialkylamino se týká aminoskupiny, která je dvojitě substituovaná alkylovými skupinami, přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné (tj. -N-[alkyl]₂) . Termín alkylthio znamená alkylthioletherovou skupinu (tj. -S-alkyl).

Termín acylový, jak se používá v tomto textu, znamená organický radikál obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (rozvětvený • · · · nebo přímý řetězec) odvozený z organické kyseliny odstraněním hydroxylové skupiny.

Termín halogen” zahrnuje jod, brom, chlor a fluor.

Kdykoliv se objeví termín alkyl nebo aryl nebo každá z jejich předpon v názvu substituenta (např. arylalkylová skupina, dialkylaminoskupina), mají být interpretovány tak, že zahrnuji omezení uvedená výše pro alkyl a aryl. Uvedené počty atomů uhlíku (např. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) se týkají nezávisle počtu atomů uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylové skupině nebo v alkylové části většího substituenta, ve kterém se alkylová skupina objevuje jako jeho předpona.

Je míněno, že definice každého substituenta nebo proměnné v konkrétní poloze v molekule je nezávislá na jeho definici kdekoliv jinde v téže molekule. Rozumí se, že substituenty a typy substituce sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být vybrány odborníkem za poskytnutí sloučenin, které jsou chemicky stabilní a které mohu být snadno syntetizovány technikami v oboru známými, a také metodami uvedenými dále v tomto textu.

V jednom provedení předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce IV:

/—\

(IV) přičemž

R₆ je vybrán ze skupiny skládající se z: fenylová skupina (přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné], alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 alkylsulfinylová skupina obsahující 1 arylalkylová skupina (přičemž alkylová skupina nebo arylová skupina jsou volitelně nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru [výhodně jedním] a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen [výhodně fluor nebo chlor], alkylová skupina atomy uhlíku, nebo až 4 atomy uhlíku) , • ·

obsahující	1	až	4 atomy	uhlíku
obsahuj ící	1	až	2 atomy	uhlíku],
obsahuj ící	1	až	4 atomy	uhlíku]
obsahující	1	až 6	atomů uhlíku), a

alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou volitelně nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru [výhodně jedním] a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen skupina obsahující 1 skupina obsahující 1 až [výhodně obsahující 1 [výhodně fluor nebo chlor], alkylová až 4 atomy uhlíku [výhodně alkylová atomy uhlíku], alkylthioskupina atomy uhlíku] nebo hydroxylová az skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a

R7 je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, fluor, chlor, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (výhodně obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výhodněji obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (výhodně obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a výhodněji obsahující 1 až 2 atomy uhlíku) a jejich kombinace, přičemž R7 může být jedna až čtyři nezávisle vybrané skupiny.

Termín přípravek, jak se používá v tomto textu, je zahrnuje produkt obsahující specifikované složky v určeném množství, a také každý produkt, který vznikne, přímo nebo nepřímo, z kombinací specifikovaných složek v určeném iimožství.

Použití sloučenin pro léčbu poruch se zvýšenou vaskulární rezistencí může být určeno podle postupů zde popsaných. Předkládaný vynález tedy poskytuje léčbu poruch vaskulární rezistence u pacienta, který to potřebuje, která zahrnuje podávání kterékoliv ze sloučenin, jak jsou zde definovány, v množství účinném pro léčbu poruch vaskulární rezistence. Sloučenina může být podávána pacientovi, který tuto léčbu • · · · potřebuje, kterýmkoliv obvyklým způsobem podávání, včetně a bez omezení, způsobu perorálního, nazálního, sublingválního, okulárního, transdermálního, rektálního, vaginálního a parenterálního (tj. subkutánního, intramuskulárního, intradermálního, intravenózního apod.)

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Aby se připravily farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, je jedna nebo více sloučenin vzorce I nebo II nebo její sůl coby účinná složka dokonale smíchána s farmaceutickým nosičem podle obvyklých technik pro výrobu farmaceutických sloučenin, tento nosič může mít celou řadu forem v závislosti na formě přípravku požadovaného pro podávání (např. perorální nebo parenterální, jako je například intramuskulární). V oboru jsou dobře známy vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče. Popisy některých těchto farmaceuticky přijatelných nosičů lze nalézt v knize The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikované American Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Society of Great Britain.

Způsoby formulace farmaceutických přípravků byly popsány v četných publikacích, jako jsou například Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, opravené a rozšířené druhé vydání,, díly 1-3, editováno Liebermanem et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, díly 1-2, editováno Avisem et al., a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, díly 12, editováno Liebermanem et al., publikováno Marcel Dekker, lne.

Při přípravě farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu v tekuté lékové formě pro perorální, topické a parenterální podávání může být použito každé obvyklé farmaceutické médium nebo excipient. Tedy pro tekuté lékové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidní roztoky, emulze a

disperze) a roztoky, vhodné nosiče a aditiva zahrnují bez omezení farmaceuticky přijatelná smáčedla, dispergační činidla, flokulační činidla, zahušťovadla, činidla kontrolující pH (tj. pufry), osmotická činidla, barviva, příchutě, vůně, konzervační činidla, (tj. pro kontrolu růstu mikrobů apod.) a mohou být použita tekutá vehikula. Pro každou tekutou lékovou formu nejsou vyžadovány všechny složky uvedené výše.

V pevných perorálních přípravcích, jako jsou například prášky, granule, tobolky, kaplety, gelové tobolky, pilulky a tablety (každý zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, s řízeným uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním) vhodné nosiče a aditiva zahrnují bez omezení ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, kluzné látky, rozvolňovadla apod. Pro snadnost podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější perorální jednotkové lékové formy a v tomto případě jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče. Je-li žádoucí, tablety mohou být standardními technikami potaženy sacharidem, želatinou, filmem nebo enterosolventním obalem.

Farmaceutické přípravky obsahují na lékovou jednotku, např. tabletu, tobolku, prášek, injekci, čajovou lžičku apod., množství účinné složky nutné pro aplikaci účinné dávky, jak je popsána výše. Farmaceutické přípravky obsahují na lékovou jednotku, např. tabletu, tobolku, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku apod., přibližně 0,03 mg až 100 mg/kg (výhodně přibližně 0,1 až 30 mg/kg) a mohou být podávány v dávce přibližně 0,1 až 300 mg/kg/den (výhodně přibližně 1 až 50 mg/kg/den a výhodněji přibližně 0,03 až 10 mg/kg/den). Výhodně pro léčbu poruch vaskulární rezistence popsaných v předkládaném vynálezu, která používá kteroukoliv ze sloučenin, jak jsou zde definovány, léková forma obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič obsahující přibližně 0,01 mg až

100 mg, výhodněji přibližně 5 až 50 mg sloučeniny a může být utvořena do kterékoliv formy vhodné pro vybraný způsob podávání. Dávky ale mohou kolísat v závislosti na požadavku pacientů, závažnosti léčeného stavu a použité sloučeniny. Může být použito buď denní podávání nebo periodické podávání.

Výhodně jsou tyto přípravky v jednotkových lékových formách, jako jsou například tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, pastilky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo tekuté spreje s odměřenými dávkami, kapky, ampule, autoinjekční zařízení nebo čípky, pro podávání perorálním, intranazálním, sublingválním, intraokulárním, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním způsobem, inhalací nebo insuflácí. Alternativně může být přípravek ve formě vhodné pro podávání jednou týdně nebo jednou měsíčně, například nerozpustná sůl aktivní sloučeniny, jako je například dekanoát, může být upravena tak, aby poskytla depótní přípravek pro intramuskulární injekce.

Pro přípravu pevných farmaceutických přípravků jako jsou například tablety, je hlavní účinná složka smíchána s farmaceutickým nosičem, např. běžnými tabletovacími složkami jako jsou například ředidla, pojivá, adhezivní látky, rozvolňovadla, lubrikanty, antiadhezivní látky a kluzné látky. Vhodná ředidla zahrnují bez omezení škrob (tj. kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob, který může být hydrolyzován), laktózu (granulovanou, sušenou rozprachem nebo bezvodou), sacharózu, ředidla na základě sacharózy (cukrářský cukr, sacharóza plus přibližně 7 až 10 procent (hmotnostních) invertního cukru, sacharóza plus přibližně 3 procenta (hmotnostní) modifikovaných dextrinů, sacharóza plus invertní cukr, přibližně 4 procenta (hmotnostní) invertního cukru, přibližně 0,1 až 0,2 procenta (hmotnostní) kukuřičného škrobu a stearátu horečnatého), dextrózu, inosítol, mannitol, sorbitol, mikrokrystalickou celulózu (tj. AVICEL™ a předem jsou bez zesítěná celulóza), mikrokrystalická celulóza k dispozici od firmy FMC Corp.), fosfát vápenatý, dihydrát sulfátu kalcia, trihydrát laktátu kalcia apod. Vhodná pojivá a adhezivní látky jsou bez omezení arabská guma, guarová guma, tragant, sacharóza, želatina, glukóza, škrob a plasty na bázi derivátu celulózy (tj. methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, apod.), ve vodě rozpustná nebo dispergovatelná pojivá (tj. kyselina alginová a její soli, silikát hlinitohořečnatý, hydroxyethylcelulóza [tj. TYLOSE™ k dispozici od firmy Hoechst Celanese), polyethylenglykol, polysacharidové kyseliny, bentonity, polyvinylpyrolidon, polymetakryláty želatinovaný škrob) apod. Vhodná rozvolňovadla omezení škroby (kukuřičný, bramborový, apod.), sodné glykoláty škrobu, předem želatinované škroby, jíly (silikát hlinitohořečnatý), celulózy (jako například karboxymethylcelulóza sodná a mikrokrystalická algináty, předem želatinované škroby (tj. kukuřičný škrob, apod.), gumy (tj. agar, guarová guma, karubová guma, karaya, pektin, a tragant), zesítěný polyvinylpyrolidon apod. Vhodné lubrikanty a antiadhezivní látky jsou bez omezení stearáty (hořečnatý, vápenatý a sodný), kyselina stearová, talkové vosky, Stearowet, kyselina boritá, chlorid sodný, DL-leucin, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleát sodný, benzoát sodný, acetát sodný, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý apod. Vhodné kluzné látky jsou bez omezení talek, kukuřičný škrob, oxid křemičitý (tj. CAB-O-SIL™ oxid křemičitý k dispozici od firmy Cabot, SYLOID™ oxid křemičitý k dispozici od firmy W.R. Grace/Davison, a AEROSIL™ oxid křemičitý k dispozici od firmy Degussa) apod. Sladidla a příchutě mohou být přidány do žvýkacích pevných lékových forem ke zlepšení chutnosti perorální lékové formy. Navíc mohou být přidána nebo aplikována barviva a na pevnou lékovou formu pro snadné • · · ·

rozpoznání léku nebo z estetických účelů. Tyto nosiče jsou formulovány s farmaceuticky účinnou látkou tak, aby poskytly přesnou příslušnou dávku farmaceuticky účinné látky s terapeutickým profilem uvolňování.

Obecně jsou tyto nosiče smíchány s farmaceuticky účinnou látkou tak, aby vznikly pevné preformulační přípravky (předléky) obsahující homogenní směs farmaceuticky účinné látky podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Obecně jsou preformulace vytvářeny jednou ze tří běžných metod: (a) granulace za mokra, (b) granulace za sucha a (c) smíchání za sucha. Nazývají-li se tyto preformulační přípravky homogenními, znamená to, že účinná látka je rovnoměrně rozptýlena v přípravku tak, že přípravek může být snadno dále rozdělen na stejně účinné lékové formy, jako jsou například tablety, pilulky a tobolky. Tento pevný preformulační přípravek je pak dále rozdělen do jednotkových lékových forem typu popsaného výše obsahujících přibližně od 0,1 mg přibližně do 500 mg účinné složky podle předkládaného vynálezu. Tablety nebo pilulky obsahující nové přípravky mohu být také formulovány do vícevrstevných tablet nebo pilulek za poskytnutí produktů s prodlouženým uvolňováním nebo s dvojitým uvolňováním. Například tablety nebo pilulky s dvojím uvolňováním mohou obsahovat vnitřní a vnější složku dávky, přičemž vnější je ve formě obalu kolem vnitřní. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která odolává rozpadu v žaludku a umožňuje to, že vnitřní složka přejde neporušená do duodena nebo má opožděné uvolňování. Jako tyto enterosolventní vrstvy nebo obaly může být použito velké množství látek, tyto látky zahrnují celou řadu polymerních materiálů, jako například šelak, acetát celulózy (tj. acetát ftalát celulózy, acetát trimellitát celulózy), polyvinylacetát ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, kopolymery metakrylátu a

ethylakrylátu, kopolymery metakrylátu a methylmetakrylátu apod. Tablety s prodlouženým uvolňováním mohou být také vyráběny obalováním filmem nebo granulací za mokra s použitím málo rozpustných nebo nerozpustných látek v roztoku (které působí jako pojivá při granulací za mokra) nebo pevných látek s nízkým bodem tání odlévaných do formy (které mohou obsahovat účinnou složku při granulací za mokra) . Tyto materiály zahrnují přírodní a syntetické polymery, vosky, hydrogenované oleje, mastné kyseliny a alkoholy (tj. včelí vosk, karnaubský vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol, apod.), estery mastných kyselin, kovová mýdla a další přijatelné materiály, které mohou být použity při granulací, pro obaly, zachytávání nebo mohou jinak omezovat rozpustnost účinné složky tak, aby se dosáhlo dlouhodobého nebo prodlouženého uvolňování produktu.

Tekuté formy, ve kterých mohou být začleněny nové přípravky podle předkládaného vynálezu, pro perorální podávání nebo pro podávání injekcí jsou bez omezení vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze, ochucené emulze s jedlými oleji, jako je například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, a také elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Vhodná suspendující činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní gumy, jako je například arabská guma, agar, alginát (tj . propylenalginát, alginát sodný apod.), guarová guma, karaya, karubová guma, pektin, tragant a xantanová guma, plasty na bázi derivátu celulózy jako je například karboxymethylcelulóza sodná, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, a jejich kombinace, syntetické polymery, jako je například polyvinylpyrolidon, karbomer (tj. karboxypolymethylen), a polyethylenglykol, jíly jako je například bentonit, hektorit, attapulgit nebo sepiolit, a

další farmaceuticky přijatelná suspendující činidla jako je například lecitin, želatina apod. Vhodné surfaktanty jsou bez omezení dokusát sodný, laurylsulfát sodný, polysorbát, oktoxynol-9, nanoxynol-10, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60, polysorbát 80, polyoxamer 188, polyoxamer 235 a jejich kombinace. Vhodná deflokulační nebo dispergační činidla zahrnují lecitiny farmaceutického stupně čistoty. Vhodná flokulační činidla jsou bez omezení jednoduché neutrální elektrolyty (tj. chlorid sodný, chlorid draselný, apod.), vysoce nabité nerozpustné polymery a polyelektrolyty, ve vodě rozpustné divalentní nebo trivalentní ionty (tj. soli vápníku, hliníku nebo sulfáty, citráty a fosfáty (které mohou být použity společně ve formulacích jako pH pufry a flokulační činidla)). Vhodná konzervační činidla jsou bez omezení parabeny (tj. methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-), kyselina sorbová, thimerosal, kvartérní amonné soli, benzylalkohol, kyselina benzoová, chlorhexidinglukonát, fenylethanol apod. Existuje mnoho tekutých vehikul, která mohu být použita v tekutých farmaceutických lékových formách, ale tekuté vehikulum, které je použito v konkrétní lékové formě musí být kompatibilní se suspendujícím činidlem(činidly). Například, nepolární tekutá vehikula, jako jsou například estery mastných kyselin a olejová tekutá vehikula je nejlépe používat se suspendujícími činidly, jako jsou například surfaktanty s nízkou HLB (Hydrofile-Lipofile Balance, hydrofilní-lipofilní rovnováha), stearylalkonium hektoritu, ve vodě nerozpustné pryskyřice, ve vodě nerozpustné polymery tvořící film apod. Naopak polární tekutiny, jako je například voda, alkoholy, polyoly a glykoly je nejlépe používat se suspendujícími činidly, jako jsou například surfaktanty s vyšší HLB, jílové silikáty, gumy, ve vodě rozpustné plasty na bázi derivátu celulózy, ve vodě rozpustné polymery apod. Pro parenterální podávání jsou vyžadovány sterilní suspenze a roztoky. Tekuté

4· 44 formy použitelné pro parenterální podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze. Izotonické přípravky, které obecně obsahují vhodná konzervační činidla, jsou používány, když je žádoucí intravenózní podávání.

Kromě toho sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazálním formě při topickém použití vhodných intranazálních vehikul nebo prostřednictvím transdermálních přípravků ve formě kožních náplastí, které jsou odborníkovi dobře známy. Při podávání ve formě transdermálního aplikačního systému je ovšem podávání terapeutické dávky v průběhu dávkového režimu spíše kontinuální než intermitentní.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány ve formě lipozomových aplikačních systémů, jako jsou například malé unilamelární vezikuly, velké unilamelární vezikuly, multilamelární vezikuly apod. Lipozomy mohou být vytvořeny z celé řady fosfolipidů, jako je například cholesterol, stearylamin, fofatidylcholiny apod.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány s použitím monoklonálních protilátek jako jednotlivých nosičů, ke kterým jsou připojeny molekuly sloučenin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připojeny k rozpustným polymerům jako cíleným nosičům léčiv. Tyto polymery jsou bez omezení polyvinylpyrolidon, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmetakrylamidfenol, polyhydroxy-ethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Kromě toho mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připojeny ke skupině biologicky odbouratelných polymerů užitečných při dosahování řízeného uvolňování léku, například k homopolymerům a kopolymerům (což znamená polymery obsahující dvě nebo více chemicky rozpoznatelné repetítivní jednotky) laktidu (což zahrnuje kyselinu mléčnou, D-, L- a mezo laktid), glykolidu

(včetně kyseliny glykolové), ε-kaprolaktonu, p-dioxanonu (1,4-dioxan-2-on), trimethylenkarbonátu (1, 3-dioxan-2-on), alkylových derivátů trimethylenkarbonátu, δ-valerolaktonu, β-butyrolaktonu, γ-butyrolaktonu, ε-dekalakton, hydroxybutyrátu, hydroxyvalerátu, 1,4-dioxepan-2-onu (včetně jeho dimeru 1,5,8,12-tetraoxacyklotetradekan-7,14-dionu),

I, 5-dioxepan-2-onu, 6,6-dimethyl-l,4-dioxan-2-onu, polyorthoesterů, polyacetalů, polydihydropyranů, polykyanoakrylátů a zesítěných nebo amfipatických blokových kopolymerů hydrogelů a jejich směsí.

Když z postupů přípravy sloučenin podle vynálezu vzniknou směsi stereoizomerů, mohu být tyto izomery separovány obvyklými technikami, jako je například preparativní chromatografie. Sloučeniny mohou být připraveny v racemické formě nebo mohou být připraveny jednotlivé enantiomery buď enantiospecifickou syntézou nebo rozštěpením. Sloučeniny mohou být například štěpeny na své enantiomery standardními technikami, jako je například tvorba diastereomerních párů tvorbou soli. Sloučeniny mohou být také štěpeny vytvořením diastereomerních esterů nebo amidů, po čemž následuje chromatografická separace a odstranění pomocné chirální skupiny. Alternativně mohou být sloučeniny štěpeny s použitím chirální HPLC kolony.

Během libovolného způsobu přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, může být nutné a/nebo žádoucí chránit senzitivní nebo reaktivní skupiny kterékoliv dotyčné sloučeniny. Toho lze dosáhnout pomocí běžných ochranných skupin (jak jsou například popsané v Organic Chemistry, vyd.

J. F.W. McOmie, Plenům Pres, 1973, a T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991). Ochranné skupiny mohou být odstraněny v příhodném pozdějším stádiu s použitím metod v oboru známých.

99

9 · * • · · ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány v kterémkoliv z výše uvedených přípravků a podle dávkových režimů v oboru zavedených, kdykoliv je u pacienta žádoucí léčba poruch vaskulární rezistence.

Denní dávka farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu může kolísat v širokém rozmezí přibližné od 0,01 to 30 000 mg pro dospělého člověka na den, ačkoliv dávka je výhodně v rozmezí přibližně od 0,01 přibližně do 1 000 mg pro dospělého člověka na den. Pro perorální podávání jsou přípravky výhodně poskytnuty ve formě tablet obsahujících 0, 01, 0, 05, 0,1, 0,5, 1, 0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25,0, 50,0,

100, 150, 200, 250 a 500 mg účinné složky pro symptomatickou úpravu dávky pro léčeného pacienta. Účinné množství léku je obyčejně podáváno v dávce přibližně od 0, 01 mg/kg přibližně do 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Rozmezí je výhodně přibližně od 0,03 přibližně do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, nejvýhodněji přibližně od 0,03 přibližně do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Sloučeniny mohou být podávány v režimu 1 až 4 krát denně.

Optimální podávané dávky mohou být snadno určeny odborníky a mění se podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podávání, síly přípravku a pokročilosti chorobného stavu. Kromě toho je potřebné upravit dávku na příslušnou terapeutickou hladinu podle faktorů spojených s konkrétním léčeným pacientem, včetně věku pacienta, hmotnosti, způsobu výživy a času podávání.

Tyto zkratky byly použity v předkládaném popise, obzvláště ve schématech a příkladech:

Bn nebo Bzl = benzyl

Boc = t-butoxykarbonyl

BOP-C1 = bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid ·

444 444

CBZ

CP

DCM

DIC

DIEA

DMAP

DMF

DMSO

EDC

Et₂O

EtOAc

EtOH

HBTU

HOBT

HPLC i-Pr

LAH

Me

MeOH

MPK

NMM

NT

Ph

PPT

RT nebo

TEA

THF

TFA

Z = benzyloxykarbonyl = sloučenina = dichlormethan = diisopropylkarbodiímid = diisopropylethylamin = 4-dimethylaminopyridin = Ν,Ν-dimethylformamid = dimethylsulfoxid = e thy1dimethy1aminopropy1karbodiimid = diethyler = ethylacetát = ethanol = 2- (¹H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetraměthyluroniumhexafluorfosfát = hydroxybenzotriazol = vysokoúčinná kapalinová chromatografie = isopropyl = hydrid lithno-hlinitý = methyl = methanol = miligramy na kilogram = N-methylmorfolin = netestováno = fenyl = precipitát rt = teplota místnosti = triethylamin = tetrahydrofuran = kyselina trifluoroctová = benzyloxykarbonyl

Pojmenování sloučenin podle předkládaného vynálezu sleduje přijatá pravidla nomenklatury. Kde je uvedeno, písmeno R nebo S označuje absolutní konfiguraci (pravidla Cahn-IngoldPrelogova). Například strukturální názvy jsou obecně odvozeny podle následujícího systému:

O^;

Název představující sloučeninu 4 tedy je:

(5) -2-fenyl-N-[3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6íf- [1,4] oxazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12íf) -yl-karbonyl)fenyl]benzamid.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulce I.

Příklad č.	X	Y	Rs	konfigurace
1	ch2	ch2	H	RS
2	CH	ch	H	RS
3	S	ch2	H	RS
4	0	ch2	3-C1	R

Sloučeniny podle vynálezu, kde X a Y jsou methylen, mohou být připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu &Ά.. Isatanhydrid a pipekolinová kyselina byly kondenzovány při vysoké teplotě v DMF za vzniku meziproduktu amidu AA3. Amid AA3 byl redukován hydridem lithno-hlinitým v refluxovaném THF, a pak kondenzován s kyselým chloridem AA5 za vzniku 4nitrobenzamidu AA6. Nitroskupina může být redukována na odpovídající amin zinkem, a pak kondenzována s kyselým chloridem AA8 za vzniku konečného produktu AA9. Pro sloučeniny, kde X je 0 nebo S a Y je methylen, může být meziprodukt cyklické aminokyseliny odpovídající AA1 připraven tak, jak bylo publikováno (U. Larsson a R. Carlson, Acta Chimica Scandinavica, 48, 517-525, 1994). Pro sloučeniny, kde •99999 9 9 · 9 · · • · 9 9 · 9 9 9 • 9 99 999 999 99 999

X je CH a Y je CH (olefin), může být meziprodukt cyklické aminokyseliny odpovídající AA1 připraven tak, jak bylo publikováno (F. Rutjes, Tetrahedron Lett., 38, 677-680, 1997).

Tabulka II

(IV)

č.	X	Ri	Rs	Re	R7	konfig.
5	0	H	3-C1	4'-OH-Ph	H	S
6	0	H	3-C1	Ph	4-OH	S
7	0	H	3-C1	3’-OH-Ph	H	S
8	0	H	3-C1	Ph	5-OH	S
9	0	H	3-C1	4-Me-2-thi	4-F	RS
10	0	H	3-C1	Me	6-Me	RS
11	0	H	3-C1	Me	3-Me	' RS
12	0	H	H	4 r-Me-Ph	H	RS
13	0	H	3-C1	Ph	H	R
14	0	H	3-OMe	Ph	H	RS
15	0	H	2-OMe	Ph	H	RS
16	0	H	3-C1	F	3,4,5	-Fs RS
17	0	H	3-C1	Cl	5-F	RS

• · · ·

18	0	H	3-C1
19	0	H	3-C1
20	0	H	H
21	0	H(5-oxo)	3-C1
22	0	H	2-OH
23	0	H	3-OH
24	0	H	3-C1
25	0	H	3-C1
26	0	H	H
27	0	H	3-Me
28	0	H	3-Me
29	0	H	3-Me
30	0	H	3-F

·«	·*· · · · »·	• ··
F	3-C1	RS
schf2	H	RS
Ph	H	RS
Ph	H	RS
Ph	H	RS
Ph	H	RS
Me	H	RS
4’-Me-Ph	H	RS
Me	H	RS
Me	H	RS
4’-Me-Ph	H	RS
Ph	H	RS
4’-Me-Ph	H	RS

Tabulka III /—\

(IV)

4« ·« « · 99 ···· ·· ·· · · · • · · 4 * · · · • 9 ··· · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 f ·· ·4 · ··· 44 4

č.	X	. Ri	Rs	Re	R?	konfig.
3	S	H	H	Ph	H		RS
31	S	8-OMe	H	Ph	H		RS
32	S	8-F	H	Ph	H		RS
33	S	8,9- (OMe) 2	H	Ph	H		RS
34	S	9-C1	H	Ph	H		RS
35	S	8,9-(F)2	H	Ph	H		RS
36	S	8-Me	H	Ph	H		RS
37	s	8-C1	H	Ph	H		RS
38	s	8-F	3-C1	Ph	H		RS
39	s	10-Me	H	Ph	H		RS
40	s	10-OMe	H	Ph	H		RS
41	s	H	3-C1	H	3,	5-Me	RS
42	s	H	3-C1	I	3-	Me	RS
43	s	H	3-C1	H	3,	5-Cl2	RS
44	s	H	3-C1	Me	3-	I	RS
45	s	H	H	2'-FPh	H		RS
46	s	H	3-NMe2	Ph	H		S
47	s	H	3-C1	Ph	H		s

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny jako sloučeniny vzorce I s použitím derivátů kyseliny antranilové, t j. kyseliny 2-amino-3-thiofen-karboxylové nebo kyseliny 2-amino-3-pyridin-karboxylové, a jejich regioisomery. Deriváty kyseliny antranilové mohou být konvertovány na odpovídající deriváty isatanhydridu standardními metodami (kondenzace s karbonyldiimidazolem) , a poté použity tak, jak je ukázáno ve schématu AA.

• 4 • «4 • 4 4 • 4 • · • · «4 · ·· · · 44 • 4 4 4 · • 4 4 4 · «

4 4 4 4

444 444 44 444

Schéma AA

Sloučeniny podle vynálezu, kde X je O a Y je methylen, mohou být připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu AB. Aziridin AB1 byl chráněn benzylchlorformiátem za vzniku AB2, a poté reagoval s 2-chlorethanolem za vzniku serinového derivátu AB3. Sloučenina AB3 byla hydrogenolýzou zbavena ochranné skupiny, a poté cyklizována v přítomnosti triethylaminu za vzniku morfolinu AB5. Acylace AB5 2-nitrobenzoylchloridem, po které následovala reduktivní cyklizace zprostředkovaná železem, dala vznik benzodiazepindionu AB7. Tento bis-laktam byl redukován hydridem lithno-hlinitým, rozštěpen jako sůl ditoluoyltartrát a acylován 2-chlor-4-nitrobenzoylchloridem za

• · · vzniku AB9. Redukce AB9 zinkovým prachem, po které následovala acylace 2-bifenylkarbonylchloridem, poskytla oxazin 4.

Schéma AB

CO₂Me csz-a

CO₂Me CKCH^OH

AB1

CH₂Cl₂ aq. NaOH

N i

CBZ

AB2

BF₃-Et₂O °x

Z-HN CO₂Me AB3

H₂,10% Pd-C aq. HCl f^Cl % -HCl

Hj.N-XOzMe

Et₃N

MeOH

N CO₂Me H

Et₃N,CH₂C)₂

AB4

AB5 použit surový materiál

2-NC^-PhCOCI

Fe

AcOH

Sloučeniny podle vynálezu, kde XjeSaYje methylen, mohou být připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu AC. Aminoethanthiol a 3-brompyruvát byly kondenzovány a

cyklizovány za vzniku AC1. Tento imin byl redukován kyanborhydridem sodným za vzniku thiazinu AC2. Acylace AC2 2-nitrobenzoylchloridem, po které následovala redukce zprostředkovaná železem, dala vznik bis-laktamu AC4. Meziprodukt AC4 může být zpracován dále, jak je uvedeno jako příklad ve schématu AB, za vzniku konečných, thiazinem cílených sloučenin.

Schéma AC

pH>6

MeOH

NaCNBH₃ .HC1

AcOH ^'N'Tf^0Et PH4 H &

AC2

2-NO2PhCOCI aq. NaHCO3, dioxan,

Reagencie byly zakoupeny od firmy Aldrich Chemical Company. Protonová magnetická rezonanční spektra ¹H NMR byla zaznamenávána spektrometrem Bruker AC-360 při 360 MHz, a kondenzační konstanty jsou udávány v jednotkách Herz. Body tání byly zjišťovány přístrojem na měření bodu tání Mel-Temp II a jsou nekorigované. Mikroanalýzy byly prováděny v laboratořích Robertson Microlit Laboratories, lne., Madison, New Jersey, a jsou vyjádřeny procentem hmotnosti každého prvku vzhledem k celkové molekulové hmotnosti. V případech, kdy je produkt získán jako sůl, je volná báze získávána metodami odborníkovi známými, např. purifikací s výměnou bazického iontu. Nukleární magnetická rezonanční spektra (NMR) pro atomy • · vodíku byla měřena v uvedeném rozpouštědle s tetramethylsilanem (TMS) jako vnitřním standardem na spektrometru Bruker AM-360 (360 Mhz). Hodnoty jsou vyjádřeny v milióntinách (ppm) v poli pod TMS. Hmotnostní spektra (MS) byla zjišťována spektrometrem Micromass/Hewlett Packard Series 1050 (MH⁺) s použitím techniky ionizace sprejem elektronů. Pakliže není uvedeno jinak, byly látky použité v příkladech opatřeny od lehce dostupných komerčních dodavatelů nebo syntetizovány standardními metodami známými každému odborníkovi v oboru chemické syntézy. Skupiny substituentů, které se liší příklad od příkladu, jsou atomy- vodíku, není-li uvedeno jinak.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

10-[4-[[(2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]-benzodiazepin. HC1 (1)

Směs 1,1 g (0, 0068 mol) isatanhydrid a 1,0 g (0, 0078 mol) pipekolinové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu byla zahřívána při 150°C po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a vlita do 10 ml ledově chladné vody. Bílý precipitát byl filtrován, promyt ledově chladnou vodou a usušen ve vakuu za vzniku 1,0 g AA3. Roztok AA3 v 10 ml THF byl při teplotě místnosti podroben působení 13,4 ml (0,013 mol, 1,OM v THF) hydridu lithno-hlinitého, vařen pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a ochlazen na teplotu místnosti. Tato směs byla zhášena pomalu 5 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného a produkt byl extrahován 50 ml EtOAc. Organická vrstva byla promyta 20 ml saturovaného hydrouhličitanu sodného, usušena (sulfát sodný) a evaporována za vzniku 0,53 g AA4 jako pevné látky.

¢0, 0034 mol) TEA byl při 0,54 g (0,0029 mol) AA5 a

Roztok AA4 , 15 ml DCM a 0,34 g teplotě místnosti podroben působení míchán po dobu 18 hodin. Reakční směs byla naředěna 50 ml DCM, promyta 15 ml saturovaného hydrouhličitanu sodného, usušena (sulfát sodný) a evaporována za vzniku 0,83 g AA6 jako skla. Směs AA6, 29 ml MeOH a 0,75 g chloridu amonného byla podrobena působení 5,2 g (0,08 mol) zinkového prachu, a poté vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl podroben působení 1 ml 10% kyseliny octové, neutralizován saturovaným hydrouhličitanem sodným a produkt byl extrahován 50 ml EtOAc. Organická vrstva byla promyta 15 ml vody, usušena (sulfát sodný) a evaporována za vzniku 0,59 g AA7 jako bílé pevné látky. Roztok AA7, 9 ml DCM a 0,24 g (0, 0024 mol) TEA byl při teplotě místnosti podroben působení 0,44 g (0, 0 02 mol) AA8 a míchán po dobu 18 hodin. Reakční směs byla naředěna 50 ml DCM, promyta 2 0 ml saturovaného hydrouhličitanu sodného, usušena (sulfát sodný) a evaporována na žlutou pevnou látku. Pevná látka byla purifikována HPLC s převráceným poměrem fází (0,01 % TFA/MeCN, kolona C18) za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka byla podrobena působení 1,0 ml IN HC1 a evaporována za vzniku AA9 jako žlutohnědého prášku: tt 191-193°C. ‘‘H NMR (DMSO-d₆) 1,2

(m,	2 H) , 1,6	(m, 5 H) , 2,3 (t, J=4, 1	H), 2,4	(m,	1 H), 2,7
(t,	J=4, 1 H),	2,9 (d, J=4, 1 H) , 3,4	(d,	J=6,	1 H)	, 3,8 (d,
J=6,	1 H), 4,8	(d, J=6, 1 H) , 6,4 (d, J=	=3,	1 H),	6,7-	7,0 (m, 7
H),	7,1-7,4 (m,	8 H) , 7,8 (d, J=3, 1 H),	MS	m/e 502,3	(MH+) .

Příklad 2

10-[4-[[(2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-(tetrahydropyridino)[2,1-c][1,4]-benzodiazepin (2)

3h	NMR	(CDC13)	1,1	(m,	1 H) , 2,9 (m,	1 H)	, 2,3	(m, 1 H), 2,7
(m,	1	H) , 2,9	(m, 2	H)	, 3,1 (m, 1 H),	3, 9	(m, 1	H), 4,7 (m, 1
H) ,	5,	6 (š s,	2 H),	6,	7 (m, 1 H), 7,1	(m,	4 H),	7,2-7,6 (m, 12
H) ,	10	,31 (s,	1 H),	MS	m/e 500, 3 (MíT) .

Příklad 3 (RS)-2-fenyl-N- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid (3)

NMR (DMSO-dg) 2,5 (m, 5 H) , 2,9 (m, 1 H) , 3,2 (m, 2 H) , 3,8 (d, J=6, 1 H), 4,1 (d, J=6, 1 H) , 4,7 (m, 1 H) , 6,7 (m, 1 H) ,

7,0-7,2 (m, 4 H) , 7,3-7,6 (m, 11 H) , MS m/e 520,5 (MH⁺) .

Příklad 4 (S) -2-fenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#~

-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-yl-karbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (4)

Roztok 49 g (0,48 mol) AB1, 1,0 1 DCM a 48,6 g (1 ekv)

Et₃N při teplotě 0°C byl podroben působení roztoku 96 g (1 ekv) benzylchlorformiátu ve 100 ml DCM přidávaného po kapkách po dobu 1 hodiny. Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána po dobu 20 hodin. Směs byla promyta 200 ml vody, 150 ml 20% kyseliny citrónové a 100 ml solanky. Organická vrstva byla usušena (Na₂SO₄, ) , evaporována a usušena ve vysokém vakuu za vzniku 87,4 g (77%) AB2 jako jantarového oleje. Roztok 87,4 ··· ·

·· *·· g AB2, 1,5 1 DCM a 225 ml (10 ekv) 2-chlorethanolu byl při teplotě místnosti podroben působení 14 ml BF3*Et₂O, míchán po dobu 48 hodin a naředěn 1 1 vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla usušena (Na₂SO₄) , evaporována a usušena ve vysokém vakuu za vzniku 114 g (99%) AB3 jako jantarového oleje. Směs 114 g (0,36 mol) AB3, 2 1 MeOH, 360 ml IN HC1 a 10 g 10% Pd-C byla sycena vodíkem při tlaku 344,7 kPa (50 psi) při teplotě místnosti v Parrově přístroji po dobu 7 hodin. Směs byla filtrována přes celit a filtrát byl evaporován a usušen za vzniku 7 9,2 g (99%) AB4 jako bílých krystalů. Směs 79,2 g AB4, 8 1 MeOH a 73 g (2 ekv) Et₃N byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a evaporována do sucha. Tento zbytek byl rozpuštěn v 1,2 1 DCM a organická vrstva byla promyta 2 x 300 ml solanky, usušena (Na₂SO₄), evaporována a usušena ve vysokém vakuu za vzniku 29 g (56%) AB5 jako tmavě jantarového oleje. Roztok 29 g (0,20 mol) AB5, 3 1 DCM a 26,3 g (1,3 ekv) Et₃N byl při teplotě 0°C podroben působení roztoku 45,4 g (1,1 ekv) 2-nitrobenzoylchloridu v 500 ml DCM přidávaného po kapkách po dobu 1 hodiny. Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána po dobu 18 hodin. Tato směs byla naředěna 250 ml vody a vrstvy odděleny. Organická vrstva byla usušena (Na₂SO₄) , evaporována a purifikována plamennou chromatografií na silikagelu (EtOAc) za vzniku 53 g (90%) AB6 jako pevné látky. Směs 50 g (0,17 mol) AB6, 1 1 AcOH, a 60 g (5 ekv) železa byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, ochlazena na teplotu místnosti, a filtrována promytím AcOH. Filtrát byl evaporován a ochlazen, hnědý zbytek byl podroben působení 150 ml ledově chladné vody. Tato tmavá pevná látka byla filtrována a usušena za vzniku 24,6 g (62%) AB7 jako žlutohnědé pevné látky. Roztok 20 g (0, 087 mol) AB7 a 600 ml THF byl při teplotě 0°C podroben působení 270 ml LAH (3,1 ekv, IN v THF, Fluka,) přidávaného po kapkách po dobu 1 hodiny a ledová lázeň « · • · · • · · · » · · tt ·· • · • · ·· * byla odstraněna. Směs byla míchána po dobu 18 hodin, ochlazena na 0°C, a postupně podrobena působení 24 ml vody, 36 ml IN NaOH a 500 ml THF. Tato směs byla filtrována a filtrát usušen (Na₂SO₄) a evaporován za vzniku jantarového oleje. Olej byl purifikován plamennou chromatografií (1:1 hexan/EtOAc) za vzniku 10,9 g (61 %) produktu racemického tricyklického diaminu jako světle žlutých krystalů. K roztoku 6,2 g (0,030 mol) diaminu ve 40 ml MeOH bylo za míchání přidáno 5,8 g (1 ekv) kyseliny D-di-p-toluoyl-vinné. Jakmile nastalo rozpuštění, bylo přidáno 80 ml Et₂O za vzniku kalného roztoku, a poté byl po kapkách přidáván MeOH, dokud nebyl roztok opět čirý. Roztok byl zakryt a ponechán stát po dobu tří dnů, aby vznikly krystaly. Krystaly byly filtrovány, promyty chladným Et₂O a usušeny za vzniku 3,4 g (58%) rozštěpené soli. Tato látka byla rozdělena mezi EtOAc a IN NaOH, důkladně promíchána a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, usušena (Na₂SO₄) a evaporována za vzniku 1,52 g (52%) AB8 (při použití Pirklova posunového činidla NMR nebyl detekován špatný enantiomer) jako bílé pevné látky. Roztok 2,0 g (0, 0099 mol) sloučeniny AB8, 20 ml DCM a 1,8 ml (1,3 ekv) Et₃N byl při teplotě 0°C podroben působení roztoku 2,4 g (1,1 ekv) 2-chlor-4-nitrobenzoylchloridu v 10 ml DCM, zahřát na teplotu místnosti a míchán po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla naředěna DCM, promyta vodou, usušena (Na₂SO₄), evaporována a purifikována plamennou chromatografií na silikagelu (0,1% NH₄OH/% MeOH/DCM) za vzniku 3,8 g (99%) AB9 jako bílé pěny. Roztok pěny a 100 ml MeOH byl podroben působení 2,6 g (5 ekv) NH₄C1 a 22,7 g (35 ekv) zinkového prachu, vařen pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a ochlazen na teplotu místnosti. Směs byla filtrována přes celit, a filtrát byl evaporován na pevnou látku. Pevná látka byla rozdělena mezi EtOAc a vodu a vodná fáze byla jednou extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny (Na₂SO₄) a evaporovány za vzniku 3,6 g (99%) AB10 jako bílé pevné látky. Roztok 2,2 g (0,011 mol) kyseliny 2-bifenylkarboxylové, 15 ml DCM, 0,1 ml DMF a 1,0 ml (1 ekv) oxalylchloridu byl míchán po dobu 2,5 hodiny, a poté přidán k roztoku 3,6 g AB10, 20 ml DCM a

1,8 ml Et₃N. Tato směs byla míchána po dobu 3 hodin, naředěna 100 ml DCM a promyta 10% NaHCO₃, vodou a solankou. Organická vrstva byla usušena (Na₂SO₄), evaporována a purifikována plamennou chromatografií na silikagelu (0,1 % NH₄OH/1 % MeOH/DCM) za vzniku přibližně 2 g bílé pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna ve 25 ml MeOH, podrobena působení 15 ml IN HCl/Et₂O a rozpouštědla byla evaporována za vzniku 2,5 g 4 (1,0 HC1*1,3 Η₂Ο·0,25 Et₂O) jako bílé pevné látky : tt >210°C (rozpad), MS m/e 538 a 540 (MH⁺) , 0°₂₃ +215,5° (c 0, 278, MeOH). Anal. vypočt. pro Ο₃₂Η₂₈ΟΙΝ₃Ο₃·1,0 HC1«1,3 H₂O »0,25 Et₂O (616,46): C, 64,30, H 5,58, N, 6,82, Cl, 11,50. Found: C, 64,40, _:H 5,44, N, 6,70, Cl, 11,90.

Příklad 5 (S)-2-(4-hydroxyfenyl)-W-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12íf) -yl-karbonyl)fenyl]benzamid · TFA (5)

Bílý prášek. ⁴H NMR (CD₃OD) 2,61 (s, 1 H) , 3,1 (m, 1 H) , 3,3 (m, 3 H) , 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H) , 4,1 (m, 2 H) , 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,9 (m, 4 H) , 6,7 (d, J=4 Hz, 1 H) , 6,82 (s, 2 H) , 7,07,7 (m, 12 H) , MS m/e 554 a 556 (MH⁺) .

Příklad 6 (Sj-2-fenyl-4-hydroxy-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (6)

Bílý prášek: ^ΧΗ NMR (CD₃OD) 2,59 (s, 1 H) , 3,1 (m, 1 H) , 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H) , 4,1 (m, 2 H) , 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H) , 4,9 (m, 4 H) , 6,8 (m, 2 H), 7,0-7,7 (m, 13 H) , MS m/e 554 a 556 (MH⁺) .

Příklad 7 (S)-2-(3-hydroxyfenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H- [1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (7)

Bílý prášek. ¹H NMR (CD₃OD) 2,60 (s, 1 H) , 3,1 (m, 1 H) , 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J=6 Hz, 2 H) , 4,1 (m, 2 H) , 4,3 (d, J=9 Hz, 1 H) , 5,0 (m, 4 H) , 6,7 (d, J=4 Hz, 1 H) , 6,9 (d, J=4 Hz, 1

H), 7,1-7,7 (m, 13 H) , MS m/e 554 a 556 (MH⁺) .

Příklad 8 (S) -2-fenyl-5-hydroxy-N- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (8)

Bílý prášek. ^XH NMR (CD₃OD) 2,59 (s, 1 H) , 3,1 (m, 1 H) , 3,3

(m, 3 H),	3, 8	(dt,	J=6 Hz,	2 H) , 4,1 (m, 2 H) , 4,4	(d, J=9 Hz,
1 H), 5, 0	(m,	4 H)	, 6,91 1	[S, 2 H) , 7,0 (d, J=4 Hz,	1 H) , 7,12
(s, 1 H) ,	7,2-	7,7	(m, 11 HJ	i , MS m/e 554 a 556 (MH+) .

Příklad 9 (AS) -2-(4-methylthienyl)-4-fluor-N-[3-chlor-4(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4) oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (9) ··· · « ·

Bílý prášek: ^ΧΗ NMR (CD₃OD)

(m,	1 H)	, 3,3 (m,	3 H) ,	3, 8
4,4	(d,	J=9 Hz, 1	H), 4,	9 (m
7,7	(m,	9 H) , 7, 62	(s, 1	H) ,
Příklad	10

2,14 (s, 3 H) , 2,59 (s, (dt, J=6 Hz, 2 H) , 4,1 , 3 H) , 6,9 (d, J=4 Hz, MS m/e 57 6 a 578 (MH⁺) .

H) , 3,1 (m, 2 H), 2 H) , 7, 0(RS) -2, 6-dimethyl-N- [3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6íř-[1,4] oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12íf) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (10)

Bílý prášek. ^ΧΗ NMR (CD₃OD) 1,4 (m, 1 H) , 2,30 (s, 6 H) , 3,24,1 (m, 7 H) , 4,2 (d, J=9 Hz, 2 H) , 4,5 (m, 1 H) , 4,9 (m, 2 H) , 6,9 (d, J=4 Hz, 2 H), 7,0-7,7 (m, 7 H) , 7,83 (s, 1 H) , MS m/e 490 a 492 (MH⁺) .

Příklad 11 (RS) -2,3-dimethyl-N- [3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6ff-[1,4) oxazino [4, 3-<a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (11)

Bílý prášek, hí NMR (CD₃OD) 2,28 (s, 3 H) , 2,31 (s, 3 H) , 3,1 (m, 1 H), 3,3-4,1 (m, 8 H) , 4,4 (d, J=9 Hz, 1 H) , 5,0 (m, 2 H) , 7,0-7,5 (m, 8 H) , 7,5 (d, J=4 Hz, 1 H) , 7,6 (d, J=4 Hz, 1 H) , 7,82 (s, 1 H) , MS m/e 490 a 492 (MH⁺) .

Příklad 12 (RS)-2-(4-methylfenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4)oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (12)

Bílý prášek: ΧΗ NMR (CD3OD) 2	, 30	(s, 3	H) ,	3,0 (m,	1 H),	3, 5
(m, 4 H) , 3,8 (m, 2 H) , 4,1	(m,	2 H),	4,5	(d, J=9	Hz, 1	H) ,
5,1 (m, 2 H) , 6,9 (d, J=4 Hz,	1	H), 7,	2-7,7	(m, 16	H) , MS	m/e

518 (MH⁺) .

Příklad 13 (R)-2-fenyl-W-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6Jí- [1,4]oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12J?) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (13)

Bílý prášek. MS m/e 538 a 540 (MH⁺) .

Příklad 14 (RS)-2-fenyl-W- [3-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6Jí- [1,4]oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12íf) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (14)

Bílý prášek. MS m/e 534, 6 (MH⁺) .

Příklad 15 (RS)-2-fenyl-JJ-[2-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6Jř-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (15)

Žlutohnědý prášek: MS m/e 534, 6 (MH⁺) .

Příklad 16 (RS) -2, 3,4, 5-tetrafluor-7í-[3-chlor-4- (1,3, 4,12a-tetrahydro52 ··· · • ·

-6H- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (16)

Žlutý prášek. MS m/e 535 a 537 (MH⁺) .

Příklad 17 [RS)-2-chlor-5-trifluormethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6íí- [1,4] oxazino [4,3-a] [1,4) -benzodiazepin-11(12A) ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (17)

Bílý prášek. MS m/e 565 a 567 (MH⁺) .

Příklad 18 (RS) -2-fluor-3-chlor-M- [3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6íř- [1,4] oxazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (18)

Bílý prášek. MS m/e 514 a 516 (MH⁺) .

Příklad 19 (RS) -2- (difluormethylthio) -2V-[3-chlor-4- (1,3, 4,12a-tetrahydro

-6H- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (19)

Bílý prášek. MS m/e 544 a 546 (MH⁺) .

Příklad 20 (AS) -2-fenyl-N- [4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#-(1, 4] oxazino-[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) 53

.. ·· . · · ♦ • · · ϊ • · ♦·· i » *

-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (20)

Bílý prášek: MS m/e 504, 6 (MH⁺) .

Příklad 21 (AS)-2-fenyl-W-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4] oxazino [4, 3-a] [1,4] -5-oxobenzodiazepin-ll (12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (21)

Bílý prášek: MS m/e 552 a 554 (MH⁺) .

Příklad 22 (AS) -2-fenyl-#-[2-hydroxy-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4] oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12Jí) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (22)

Žlutohnědý prášek. MS m/e 520, 6 (MH⁺) , tt 188-195°C (rozklad).

Příklad 23 (AS)-2-fenyl-W-[3-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (23)

Žlutohnědý prášek: MS m/e 520, 6 (MH⁺) , tt 185-188°C (rozklad).

Příklad 24 (AS)-2-methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4)-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (24)

99

9«

Bílý prášek: MS m/e 476 a 478 (MH⁺) .

Příklad 25 (RS)-2-(4-methylfenyl)-#- [3-chlor-4-(.1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (25)

Bílé vločky: MS m/e 552 a 554 (MH⁺) .

Příklad 26 (RS)-2-methyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (26)

Bílý prášek: MS m/e 442,5 (MH⁺) .

Příklad 27 (RS)-2-methyl-#- [3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4)-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (27)

Bílý prášek. MS m/e 456,5 (MH⁺) .

Přiklad 28 (RS)-2-(4-methylfenyl)-#- [3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4, 3-a] [1,4)-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (28) • * • · ·« ···

Krémový prášek. MS m/e 532,6 (MH⁺) .

Příklad 29 (RS)-2-fenyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (29)

Bílý prášek: MS m/e 518,6 (MH⁺) .

Příklad 30 (RS)-2-(4-methylfenyl)[3-fluor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · TFA (30)

Krémové vločky: MS m/e 536, 6 (MH⁺) .

Syntéza AC4

Láhev s kulatým dnem a objemem 1 1 byla naplněna 5,24 g (0, 046 mol) 2-aminoethanthiolhydrochloridu, 9,70 g (2,5 ekv) hydrouhličitanu sodného, 4,0 g molekulového síta s rozlišením 3 A (aktivovaného v mikrovlnné troubě) a 200 ml suchého methanolu. Pro sledování pH byl přidán indikátor - 50 mg bromkrezolové červeně, reakční směs byla napuštěna dusíkem a udržována v dusíkové atmosféře. Bylo přidáno 10 g (0,051 mol) ethylbrompyruvátu prostřednictvím injekční pumpičky takovou rychlostí, že pH reakční směsi bylo udržováno vyšší než 6 (tmavě olivová barva reakční směsi). Přidávání trvalo přibližně 3 hodiny. Reakce byla udržována dalších 30 minut a bylo přidáno 5,8 g (2 ekv) kyanborhydridu sodného- v jedné dávce.

Reakční směs byla acidifikována na pH 4 a udržována při tomto pH po dobu 3 hodin opatrným přidáváním 6,0M HC1. Barva reakční směsi byla žlutá, pH bylo monitorováno indikátorovými papírky Panpeha®. Pak byla přidána v nadbytku kyselina chlorovodíková, aby se dosáhlo pH 1-2, a poté, co bylo ukončeno vyvíjení plynu, byla reakční směs filtrována přes Celíte® a evaporována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml vody a jednou extrahován diethyletherem, roztok etheru byl odstraněn. pH vodného roztoku bylo upraveno na zásadité (pH 8 až 9) přidáním 6N vodného roztoku hydroxidu sodného a vodný roztok byl 5 krát extrahován 50 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty byly usušeny přes sulfát hořečnatý a filtrovány. Saturace tohoto roztoku plynnou HC1 měla za následek precipitaci hydrochloridu esteru aminokyseliny, který byl separován filtrací. Bílé krystaly byly usušeny ve vakuové pícce za vzniku 7,9 g (0, 037 mol) AC2 (spektrální data jsou v souladu s literaturou (U. Larsson a R. Carlson, Acta Chem. Scand., 48,, 517-525, 1994). V láhvi o objemu 100 ml bylo rozpuštěno 8,66 g (0,041 mol) AC2 v 50 ml dioxanu obsahujícího 5 ml vody. Bylo přidáno 12,0 g (0,14 mol) hydrouhličitanu sodného v jedné dávce a po kapkách bylo přidáváno 6,82 g (0,036 mol) 2-nitrobenzoylchloridu, přidávání trvalo přibližně 45 minut. Směs byla udržována 4 hodiny při teplotě místnosti, naředěna 200 ml solanky a extrahována etherem (4 krát 50 ml) . Spojené organické frakce byly usušeny přes bezvodý sulfát hořečnatý a evaporovány za vzniku 12,0 g (0,037 mol) viskózního žlutého oleje (AC3), který byl použit bez další purifikace. Láhev o objemu 200 ml s refluxním kondenzátorem byla naplněna 12,0 g (0, 037 mol) AC3 a 10 g železné náplně. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a nalita do 500 ml chladné vody. Po 20 minutách míchání byla precipitována bílá pevná látka, která byla filtrována, promyta velkým množstvím chladné vody a usušena ve vakuové pícce za • ·· • · * • ···

vzniku 7,0 g	(0, 028 mol)	AC4 jako bílé	pevné látky. 1H NMR
(DMSO-ds) 2,65	(dd, J=14,4	a 5,8 Hz, 1 H) ,	, 2,74-2,91 (m, 2H) ,
3,16 (dt, J=12,	6 a 4,7 Hz,	1 H), 3,33-3,41	(m, 1 H) , 4,19 (dd,
J=9,9 a 5,8 Hz	, 1 H) , 4,58 (dd, J=14,l a	4,3 Hz, 1 H) , 7,11
(d, J=8,0 Hz,	1 H) , 7,25	(t, J=7,7 Hz, 1	H) , 7,54 (t, J=7,2

Hz, 1 Η), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1 H)

MS m/e 249 (MH').

Příklad 31 (RS) -2-fenyl-N- (4- ( 8-methoxy-l, 3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4] thiazino[4, 3-<a] [1,4]-benzodiazepin-11 (12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (31)

Bílý prášek: MS m/e 550,7 (MH⁺) .

Příklad 32 (RS)-2-fenyl-N- [4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4] thiazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (12íf) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (32)

Bílé vločky: MS m/e 538, 6 (MH⁺) , tt 177-180°C.

Příklad 33 (RS) -2-fenyl-N- [4- (8, 9-dimethoxy-l, 3,4,12a-tetrahydro-6íí-[1,4] thiazino [4,3-a] [1, 4J-benzodiazepin-11 (12íř) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (33)

Bílý prášek. MS m/e 550,7 (MH⁺) .

• 4

Příklad 34

4· ·· > ♦ · t ) · · · » · ··· · • · ♦ ·· ·* (RS) -2-fenyl-#- [4- (9-chlor-l, 3, 4,12a-tetrahydro-6#~ -[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid. HCl (34)

Bílé vločky: MS m/e 554 a 556 (MH⁺) .

Příklad 35 (PS)-2-fenyl-N- [4-(8,9-difluor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HCl (35)

Bílý prášek. MS m/e 556, 6 (MH⁺) , tt 194-199°C.

Příklad 36 (PS)-2-fenyl-N- [4-(8-methyl-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid. HCl (36)

Bílé vločky: MS m/e 534,7 (MH⁺) , tt 191-196°C.

Příklad 37 (PS)-2-fenyl-#-[4-(8-chlor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HCl (37)

Bílé vločky: MS m/e 554 a 556 (MH⁺) .

4·

Příklad 38 • a a

··· a« ·· ··· · ·· · • · ·· • · · • · · ♦ • · · • a »·· (RS)-2-fenyl-N- [3-chlor-4-(8-fluor-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl)benzamid · HC1 (38)

Bílé vločky: MS m/e 572 a 574 (MH⁺) .

Příklad 39 (RS)-2-fenyl-#- [4-(10-methyl-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4)-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (39)

Bílý prášek. MS m/e 534,7 (MH⁺) .

Příklad 40 (RS)-2-fenyl-#-[4-(10-methoxy-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (40)

Bílý prášek: MS m/e 550,7 (MH⁺) .

Příklad 41 (RS)-3,5-dimethyl·-#-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#~

-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (41)

Bílý prášek. MS m/e 506 a 508 (MH⁺) .

• 9 <♦* ·· ··» <»« «· • · • · • · >

> · • ·♦ *«►·

Příklad 42 (RS)-2-jod-3-methyl-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (42) žlutý prášek. MS m/e 618 a 620 (MH⁺) .

Příklad 43 (RS) -3, 5-dichlor-#-[3-chlor-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (43)

Bílý prášek. MS m/e 547 a 549 (MH⁺) .

Příklad 44 (RS)-2-methyl-3-jod-M- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (44)

Žlutohnědý prášek. MS m/e 618 a 620 (MH⁺) .

Příklad 45 (RS)-2-fluorfenyl-#-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HC1 (45)

Bílý prášek. MS m/e 538, 6 (MH⁺) .

Příklad 46 • · ··· ··· · · ··· (S) -2-fenyl-N- [3-dimethylamino-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HCl (46)

Bílý prášek. MS m/e 563,7 (MH⁺) .

Příklad 47 (S)-2-fenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-ll(12H)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid · HCl (47)

Bílý prášek, tt 192-197°C MS m/e 554 a 556 (MH⁺) , 0^D23 +173, 4° (c 0,154, MeOH), tt 192-197°C. Anal. vypočt. pro C₃₂H₂₈CIN₃O₂S*1, 0 HCl«l,0 H₂O (608, 58): C, 63,15, H 5,13, N, 6,90, Cl, 11,65. Nalez.: C, 63,29, H 4,99, N, 6,78, Cl, 11,40.

Příklad 48

10-[4-[[(2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-l,2methanpyrolidino[2,1-c][1,4]-benzodiazepin · TFA (48)

Bílý prášek. MS m/e 500,3 (MH⁺) .

Příklad 49

Jako specifické provedení perorálního přípravku bylo formulováno 100 mg sloučeniny 9 z příkladu 1 s dostatečně jemně mletou laktózou za vzniku celkového množství 580 až 590 mg pro plnění do tvrdých želatinových tobolek velikosti O.

Příklad 50

·« • ·

In vitro test vazby rekombinantního vazopresinu na receptor

Byla hodnocena schopnost sloučenin zaujmout místo ^JH-arginin-vazopresinu na lidském V-l nebo V-2 receptorů na buňkách HEK-293. Testovací pufr byl 50mM Tris-Cl, 5mM MgClž, 0,1% BSA (pH 7,5) obsahující 5 pg/ml aprotininu, leupeptinu, pepstatinu, 50 pg/ml bacitracinu a 1 mM Pefabloc. ³H-vazopresin je ³H-arginin-8-vazopresin (68,5 Ci/mmol, konečná koncentrace v testu je 0,65-0,75nM). Do jamek 96-jamkových polypropylenových destiček s kulatým dnem byl přidán pufr, testovaná sloučenina, membrán (obsahující klonovaný lidský V-l nebo V-2 receptor), a ³H-vazopresin. Destičky s reakcí byly ponechány jednu hodinu při teplotě místnosti. Vzorky byly filtrovány před Unifilter GF/C destičky (předem namočené v 0,3 polyethyleniminu). Destičky byly 5 krát promyty chladným fyziologickým roztokem obsahujícím 0,05% Tween 20. Po usušení bylo dno filtračních destiček zalepeno a na každý filtr bylo přidáno 0,025 ml Microscint-20. Vršek destiček byl zalepen a destičky byly odečítány. Nespecifická vazba byla zjišťována přidáním 1,25μΜ arginin-8-vazopresinu do jamek.

Příklad 51

Odvrácení hypertenze indukované vazopresinem u laboratorních potkanů.

Antihypertenzní aktivita sloučenin byla testována v modelu hypertenze indukované vazopresinem u anestetizovaných laboratorních potkanů. Samcům kmene Long Evans, normotenznírn laboratorním potkanům o tělesné hmotnosti mezi 350 a 450 g, byla podána anestézie pentobarbitalem (35 mg/kg, i.p.) a byla udržována během procedury i.p. infúzí 10 mg/kg/hodinu. Arginin-vazopresin byl podáván infúzí rychlostí 30 ng/kg/minutu, i.v., tak, aby indukoval stabilní hypertenzi (zvýšení průměrného arteriálního krevního tlaku o přibližně 50 mmHg). Zkoumané sloučeniny byly podávány ve zvyšující se dávce a byl zaznamenáván maximální pokles průměrného arteriálního krevního tlaku. Z lineární části křivky vztahu dávka-odpověď byla určována ED₅₀.

Tento modle byl lehce modifikován pro stanovení biologické dostupnosti zkoumaných sloučenin. Místo toho, aby zvířatům byla podávána zvyšující se dávka sloučenin, podávala se zvířatům jedna dávka přímo do duodena. Antihypertenzní účinek pak byl sledován 60 minut a bylo vypočítáno procento maximálního zvratu.

Tabulka IV

Výsledky in vitro

Slouč.	V2 vazba ICso(nM)	VI vazba (% inh., 0,1 μΜ)	V2 CAMP ΙΟδο(μΜ)
1	9	31 %	0,21
2	14	29 %	0,46
3	10	42 %	0, 71
4	2	(0,082 μΜ)	0, 011
5	9	29 %	NT
6	3	49 %	NT
7	11	1 %	NT
8	27	32 %	NT
9	11	18 %	NT
10	9	15 %	NT
11	8	11 %	NT
12	6	(0, 030 μΜ)	NT

13	32	(2,8 μΜ)	ΝΤ
14	9	36 %	ΝΤ
15	13	69 %	ΝΤ
16	25	20 %	ΝΤ
17	(63%/0,1 μΜ)	13 %	ΝΤ
18	18	15 %	ΝΤ
19	27	24 %	ΝΤ
20	8	69 %	ΝΤ
21	(59%/0,1 μΜ)	2 %	ΝΤ
22	6	67 %	ΝΤ
23	10	33 %	ΝΤ
24	16	34 %	ΝΤ
25	12	60 %	ΝΤ
26	(65%/0,1 μΜ)	58 %	ΝΤ
27	13	7 %	ΝΤ
28	10	14 %	ΝΤ
29	6	3 %	ΝΤ
30	14	74 %	ΝΤ
31	43	27 %/10μΜ	ΝΤ
32	20	44 %/10 μΜ	ΝΤ
33	(19%/0,1 μΜ)	6 %/10μΜ	ΝΤ
34	(41%/0,1 μΜ)	1 %/10μΜ	ΝΤ
35	38	15 %/10μΜ	ΝΤ
36	18	76 %	ΝΤ
37	22	75 %	ΝΤ
38	18	9 %	ΝΤ
39	(37%/0,1μΜ)	(0,77 μΜ)	ΝΤ
40	(12%/0,1 μΜ)	(4,3 μΜ)	ΝΤ
41	(38%/0,1 μΜ)	5 %	ΝΤ
42	(62%/0,l μΜ)	0 %	ΝΤ
43	(47%/0,l μΜ)	11 %	ΝΤ

44	(43%/0,1 μΜ)	2 %	NT
45	(69%/0,1 μΜ)	15 %	NT
46	47	8 %	NT
47	11	(0, 85 μΜ)	NT

NT = netestováno

Tabulka V

Výsledky redukce krevního tlaku in vivo

Slouč. č.	I.D. dávka (mg/kg)	Redukce TK(%)
1	10	67 %
3	10	100 %
4	10	100 %

Zatímco předcházející popis vysvětluje principy předkládaného vynálezu s příklady poskytnutými za účelem ilustrace, rozumí se, že praxe vynálezu zahrnuje všechny běžné varianty, adaptace a/nebo modifikace, jak spadají do rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY • « · · • · · * · 9 · • · · • · a > · 'Ίο o n r^>p

   1. Sloučenina vzorce I nebo II:

   kde m je celé číslo od 1 do 2, za předpokladu, že když m je 1 nebo 2, pak

   HET ve sloučenině vzorce II je stabilní monocyklický aromatický kruh s pěti nebo šesti členy skládající se z uhlíkových atomů a jednoho heteroatomu, přičemž heteroatom je vybrán ze skupiny skládající se z: N, 0 nebo S, který může být připojen na jakýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, čímž je výsledný kruh stabilní,

   A je vybrán ze skupiny skládající se z: -C(O)-, SO₂ a CH₂,

   Y je vybrán ze skupiny skládající se z: CH₂ a CH jako části olefinu,

   X je vybrán ze skupiny skládající se z: CH₂, CH jako části olefinu, NR3, S a O, s podmínkou, že když Y je CH₂, pak X je (CH₂)₂,

   Z je vybrán ze skupiny skládající se z: N a CH,

   Ri je. vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogen, aminoalkylová skupina nebo nitroskupina,

   Ar je vybrán z: naftylová skupina, přičemž naftylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 halogen, atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupína, hydroxyskupina, aminoskupina,

   1 až 4 atomy 4 atomy uhlíku, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné, nebo fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (přičemž volitelně alkylová skupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), arylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (přičemž volitelně alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující '1 až 6 atomů uhlíku), halogen, kyanoskupína, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, druhá fenylová skupina (přičemž druhá fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina/ nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R₂ je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, NR₄COAr, NR₄COheteroarylová skupina, NR₄Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CC1=CH-Ar, CH=CC1-Ar, CH=CH-heteroarylová skupina, CF=CHheteroarylová skupina, CH=CF-heteroarylová skupina, -CC1=CHheteroarylová skupina, CH=CCl-heteroarylová skupina, OCH₂-Ar, OCH₂-heteroarylová skupina, SCH₂-Ar a NR₄CH₂Ar,

   R3 je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, acylová skupina, alkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina,

   R₄ je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R₅ je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, hydroxyskupina, dialkylaminoskupina (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné) , trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde HET ze skupiny skládající se z: thiofen, furan, pyrole a pyridin,

   A je —C (0) -,

   Ar je naftylová skupina, přičemž naftylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -N-[alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku]2, (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné) ,

   R₂ je NR₄C0Ar,

   R₄ je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík nebo methylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R₄ je vodík, a její farmaceuticky přijatelné soli.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce III:

   (III) kde

   Ri je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, aminoskupina, • · · • · * • · • · alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina,

   R₂ je NHCOAr,

   R3 je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, acylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a arylsulfonylová skupina,

   Rs je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, trifluormethylová skupina nebo trifluormethoxyskupina, a její farmaceuticky přijatelné soli.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde

   X je vybrán z CH₂, CH jako části olefinu, S nebo O,

   Z je CH,.

   Ar je fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (přičemž volitelně alkylová skupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), arylalkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž volitelně alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné), alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, druhá fenylová skupina (přičemž druhá fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 [přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné], alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a její farmaceuticky přijatelné soli.

   až 4 atomy atomy uhlíku ·· 99

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9 99

   9 9 9

   99 99
6. 6. Sloučenina vzorce IV:

   (IV) kde

   Ri je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupina,

   R₅ je vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, trifluormethylová skupina a trífluormethoxyskupína,

   R₆ je vybrán ze skupiny skládající se z: fenylová skupina (přičemž fenylová skupina je volitelně substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle vybranými z: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [přičemž alkylové skupiny mohou být stejné nebo odlišné], až 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až 4 alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), arylalkylová skupina (přičemž alkylová skupina nebo arylová skupina jsou volitelně nezávisle substituovány a alkylová skupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a arylalkoxyskupina (přičemž alkoxyskupina nebo arylová skupina jsou volitelně nezávisle substituovány a alkoxyskupina může být substituována alespoň jedním atomem fluoru a/nebo arylová skupina může být nezávisle substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z: halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo hydroxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), a

   R₇ je nezávisle vybrán ze skupiny skládající se z: vodík, fluor, chlor, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a jejich kombinace, přičemž R₇ představuje jednu až čtyři nezávisle vybrané skupiny, a její farmaceuticky přijatelné soli.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, která zahrnuj e

   10-[4-[[ (2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]-benzodiazepin, • 9 99 · · ·· • 999 99 99 999

   9999 9 · 99 * 9 9·9 9 9 9 9 9 9 » 9 9 9 · 9 9

   99 99 999 999 99 9

   10-[4—[[(2-bifenyl)karbonyl]amino]benzoyl]-10,ll-dihydro-5H-(tetrahydropyridino)[2,1-c][1,4]-benzodiazepin, (RS) -2-fenyl-N- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6.fí— [1,4] thiazino [4,3 a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-fenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-(4-hydroxyfenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-fenyl-4-hydroxy-N- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-(3-hydroxyfenyl)-N- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#~ =[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S) -2-fenyl-5-hydroxy~N-[3-chlor-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-(4-methylthienyl)-4-fluor-N- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2,6-dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2,3-dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6ff=[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-(4-methylfenyl)-N- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (#)-2-fenyl-N- [3-chlor-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, ·· «4 • •49 4 • 4 4 4 • 4 444 · • · 4 • 4 44 4 (RS)-2-fenyl-#-[3-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[2-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2,3,4,5-tetrafluor-#- [3-chlor-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-chlor-5-trifluormethyl-#- [3-chlor-4-(1,3, 4,12a=tetrahydro-6#- [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fluor-3-chlor-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-(difluormethylthio)-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-#- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[3-chlor-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]5-oxobenzodiazepin-ll(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[2-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-#-[3-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (PS)-2-methyl-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (PS)-(4-methylfenyl)-#- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, • · «9

   9 · 9 9

   4 9 9 9 « 9 994 • 4 9 (RS) -2-methyl-27- [4- (1,3,4,12a-tetrahydro-627-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11 (1227)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-methyl-27-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-627-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(1227)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2- (4-methylfenyl) -27-[3-methvl-4- (1,3, 4,12a-tetrahydro-627

   - [1,4] oxazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-N-[3-methyl-4- (1,3,4,12a-tetrahydro-627-[1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-(4-methylfenyl)-27-[3-fluor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-62í [1,4]oxazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-27-[4- (
8. 8-methoxy-l, 3, 4,12a-tetrahydro-627-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-N-[4- (8-fluor-l, 3, 4,12a-tetrahydro-627— [1, 4] thiazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2 - fenyl -N- [4- (8, 9-dimethoxy-l, 3,4,12a-tetrahydro-627-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-27-[4-(9-chlor-l,3,4,12a-tetrahydro-627-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(1227)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-27-[4- (8,9-difluor-l, 3, 4,12a-tetrahydro-627-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-27-[4- (8-methyl-l, 3,4,12a-tetrahydro-627-[1,4] thiazino [4, 3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-27- [4- (8-chlor-l, 3, 4,12a-tetrahydro-627-[1,4] thiazino [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-11 (1227) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS) -2-fenyl-N-[3-chlor-4- (8-fluor-l, 3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12H) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-W-[4-(10-methyl-l,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fenyl-N-[4-(10-methoxy-l,3,4,12a-tetrahydro-6#~

   -[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-3, 5-dimethyl[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#- [1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-jod-3-methyl-N- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-3, 5-dichlor-W- [3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-methyl-3-jod-#-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (RS)-2-fluorfenyl-N- [4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-fenyl-W- [3-dimethylamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-11(12#) -ylkarbonyl)fenyl]benzamid, (S)-2-fenyl-#-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6#-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12#)-ylkarbonyl)fenyl]benzamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. 9 9 9 9 · * · · · • 999 « · · • 9 ··· · 9 « · 9

   9 9 * · 9 9

   9. Sloučenina vzorce VI:

   (VI)
10. 10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.
11. 11. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že je vyrobený smícháním sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
12. 12. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že je vyrobený granulací sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
13. 13. Způsob léčení stavu vybraného z těchto nemocí: hypertenze, městnavé srdeční selhání, srdeční insuficience, koronární vazokonstrikce, srdeční ischémie, jaterní cirhóza, renální vazokonstrikce, selhání ledvin, mozkový edém a ischémie, mozková mrtvice, trombóza nebo retence vody u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje

    999 • 9 ·» • 9 9 · • · · 9 « 9 999 • · ·

    99 99

    999

    9 ·· • 9 9·

    9 9 9 • 9 9 · • 9 9

    999 99 podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že chorobný stav je městnavé srdeční selhání.
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.
16. 16. Způsob léčení stavu vybraného z těchto nemocí: hypertenze, městnavé srdeční selhání, srdeční insuficience, koronární vazokonstrikce, srdeční ischémie, jaterní cirhóza, renální vazokonstrikce, selhání ledvin, mozkový edém a ischémie, mozková mrtvice, trombóza nebo retence vody u pacienta,, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství přípravku podle nároku 6.
17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že chorobný stav je městnavé srdeční selhání.
18. 18. Způsob podle nároku 17,vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.