KR950010073B1 - 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

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트룸리츠 권터
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마이어 노르버트
데 종 아드리앙
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닥터 칼토메 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁
디이터라우딘,게르하르트 후버
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
유럽 특허원 제39519호 및 제57428호 및 미합중국 특허 제3,660,380호, 제3,691,159호, 제4,213,984호, 제4,213,985호, 제4,210,648호, 제4,410,527호, 제4,424,225호, 제4,424,222호 및 제4,424,226호에는 이미 궤양 억제 및 위산 분비 억제 특성을 가진 축합 디아제핀온에 대해 기술되어 있다.
유럽 특허원 제156191호(미합중국 특허 제4,550,107호)에는 신규한 아미노아실 라디칼을 도입시킴으로써, 상기 언급된 공보물의 화합물과는 전적으로 상이한 형태의, 유용한 약리학적 특성을 유도시킬 수 있는 것으로 기술되어 있다. 후자의 화합물과 비교할때, 본 발명에 따른 치환된 피리도[2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온은 놀랍게도 경구 투여후에 상당히 증대된 작용 및 흡수에 의해, 대적할만하거나 향상된 선택성으로 특징화된다.
신규의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온은 하기 일반식(1)을 갖는다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 염소원자 또는 수소원자이며, R2는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R3및 R4는 각각 수소원자이거나, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단, 라디칼 R1, R2, R3및 R4중의 하나 이상은 수소이외의 것이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 상이한 탄소수 6이하의 알킬 라디칼이거나, 이들 사이의 질소원자와 함께, 산소원자 또는 N-CH3그룹에 의해 임의로 차단될 수 있는 4 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로지방족 환을 형성하며, Z는 단일 결합이거나, 산소원자, 메틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹이고, A는 헤테로지방족 환의 2 또는 3위치에 존재하는 메틸렌 그룹이며, 3위치에 존재하는 결합의 경우에는 단일결합이다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 아미노아실 라디칼로서 [[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]-아세틸]을 포함하며, 2,8 또는 9위치에서 모노클로로 또는 모노메틸 치환되거나, 8 또는 9위치에서 모노에틸 치환된 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한, 무기산 또는 유기산과의 반응후에, 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 것으로 입증된 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메틸황산, 인산, 타타르산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 글루콘산, 말산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 아미도설폰산이 있다.
본 발명의 목적화합물을 설명하기 위해, 하기 화합물들을 예로서 언급할 수 있다.
2-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]-아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2-메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8-메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-9-메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 8-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,4,10-트리메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,4,8-트리메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,8-디메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 8,10-디클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,10-디메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,4-디메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 2,9-디클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 2,10-디클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-10-메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 10-브로모-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8-플루오로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-9-플루오로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-7-메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-7-플루오로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 8-브로모-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8-에틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8,9-디메틸-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; (+)-9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; (-)-9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(1-피롤리디닐)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(4-모르폴리닐)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-11-[[3-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; (S)-9-클로로-11-[[2-[디에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[3-[(디메틸아미노)]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; D.L-9-클로로-11-[3-[(디에틸아미노)메틸]-4-모르폴리닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(에틸메틸아미노)메틸]-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 5,11-디하이드로-9-메틸-11-[[2-[(프로필메틸아미노)메틸-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 5,11-디하이드로-9-메틸-11-[[2-[[메틸-(1-메틸에틸)아미노]-메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도-[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온.
염기성 치환체를 포함하는 신규한 일반식(Ⅰ)의 축합 디아제핀온을 수득하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기와 같다 :
a) 일반식(Ⅱ)의 할로겐아실 화합물을 일반식(Ⅲ)의 2급 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 Z는 위에서 정의한 바와 같으며, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드원자이다.
아민화는 -10℃ 내지 용매의 비점에서, 바람직하게는 2mol이상의 일반식(Ⅲ)의 2급 아민 또는 1 내지 2mol의 일반식(Ⅲ)의 2급 아민 및 보조 염기를 사용하여 불활성 용매중에서 수행한다. 적절한 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 염소화된 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 개환식 에테르 또는 환식 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 피리딘과 같은 방향족 탄화수소 ; 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴, 디메틸프름아미드 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온이 있다.
상기 언급된 보조 염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸 피페리딘, 디에틸 아닐린, 피리딘 및 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 3급 유기 염기 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 수산화물 또는 산화물과 같은 무기 염기가 있다. 경우에 따라, 반응 속도는 알칼리 금속 요오다이드를 가하여 증가시킬 수 있다. 반응 시간은 일반식(Ⅲ)의 아민의 사용량 및 특성에 따라 15분 내지 80시간이다.
b) 일반식(Ⅳ)의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온을 일반식(Ⅴ)의 카복실산 유도체로 아실화한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A 및 Z는 위에서 정의한 바와 같으며, Nu는 이핵성 그룹 또는 이탈 그룹이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 산 유도체와의 반응은 자체가 공지된 방법으로 수행한다. 이탈 그룹 Nu는 Nu가 결합된 카보닐 그룹과 함께, 반응성 카복실산 유도체를 형성하는 그룹이다. 상기 언급된 반응성 카복실산 유도체의 예로는 옥시염화인, 디포스포릴 테트라클로라이드 또는 클로로포름 에스테르와 같은 상응하는 산(Nu=OH) 및 산 염화물의 염 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물(Nu=OH)과 N-알킬-2-할로게노피리디늄 염과의 반응으로부터 생성된 N-알킬-2-아실옥시피리디늄 염으로부터 형성된 산 할라이드, 에스테르, 무수물 또는 혼합된 무수물이 있다.
바람직하게는, 반응을 강한 무기산, 특히 디클로로인산의 혼합된 무수물을 사용하여 수행한다. 경우에 따라, 반응은 산-결합제(양성자 수용체)의 존재하에 수행한다. 상기 언급된 적절한 양성자 수용체의 예로는 탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염 ; 피리딘, 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 수소화나트륨과 같은 3급 유기 아민이 있다. 반응은 -25℃ 내지 130℃에서 불활성 용매중에서 수행한다. 적절한 불활성 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화된 지방족 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 개환식 에테르 또는 환식 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 o-디클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소 ; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드와 같은 극성의 비양자성 용매 ; 또는 이의 혼합물이 있다. 반응시간은 일반식(Ⅴ)의 아실화제의 사용량 및 특성에 따라 다르며 15분 내지 80시간이다. 순수한 형태의 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조할 필요는 없으며, 반면에, 이들은 반응 혼합물중 동일 반응계내에서 공지된 방법으로 생성될 수 있다.
이어서, 상기와 같이 수득한 일반식(Ⅰ)의 염기를 이들의 산부가염으로 전환시킬 수 있거나, 수득된 산부가염을 유리 염기 또는 다른 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 염기성 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 축합 6H-피리도[2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온은 2개 이하의 독립적인 키랄(chiral) 성분을 함유하며, 이들중 하나는 측쇄에 존재하는 비대칭 탄소이다. 두번째의 키랄 성분은 아실화된 트리사이클 자체로서 간주되며, 이는 2개의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 상기 중심에서의 전환을 위한 에너지 장벽이, 개개의 이성체가 실온체서 안정화되고 분리되기에 충분히 높을지라도, 키랄 성분은 트리사이클릭 특성에 좌우된다. 4, 7 및 10위치에서 비치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 요구되는 활성화 에너지가 상당히 감소되어 실온에서 더이상 디아스테레오머를 검출할 수 없게 되었고, 따라서 예비적으로 이들을 분리시켜야 하는 것은 말할 것도 없다.
따라서, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 아미노아실화된 축합 디아제핀온은 대체로 2개의 키랄 중심을 가지며, 특정 상황하에서 그중 하나는 실온에서 배위적으로 안정하지 않다. 따라서, 상기 화합물은 2개의 디아스테레오머 형태 또는, 각각의 경우에, 에난티오머 (+) 및 (-) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상이한 물리화학적 특성을 기초로 하여 예를들어, 적절한 용매로부터 분별 재결정화, 고압 액체 크로마토그래피 ; 컬럼 크로마토그래피 또는 기체 크로마토그래피 공정으로 특정한 디아스테레오머를 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 특정 라세미체의 분리는 공지된 방법, 예를들어 (+)- 또는 (-)-타타르산과 같은 광학적으로 활성인 산, 또는 (+)- 또는 (-)-디아세틸 타타르산, 모노메틸 (+)- 또는 (-)-타르레이트 또는 (+)-캄포르설폰산과 같은 이의 유도체를 사용하여 수행할 수 있다.
이성체를 분리하는 통상적인 방법에 있어, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 라세미체는 용매중에서 상기 언급된 광학적으로 활성인 산 중의 하나와 동몰량으로 반응하며, 생성된 결정성 디아스테레오머 염은 이들의 용해도의 차이를 이용하여 분리한다. 이 반응은 용매중의 염 용해도의 차이가 충분하다면 어떤 형태의 용매중에서라도 수행할 수 있다. 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물은 예를들어 50 : 50용적비로 사용하는 것이 바람직하다. 이어서, 각각의 디아스테레오머 염을 물에 용해시키고, 용액을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 염기로 중화시키고, 상기 방법으로 상응하는 유리 화합물을 (+)- 또는 (-)- 형태로 수득한다.
각각의 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 포함되는, 단지 1개의 에난티오머 또는 2개의 광학적으로 활성인 디아스테레오머 화합물의 혼합물은 또한 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅴ)의 단지 1개의 에난티오머를 상기 기술된 합성방법으로 수행하여 수득한다.
일반식(Ⅱ)의 할로게노아실 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ⅳ)의 출발 화합물을 일반식 Hal-CH2CO-Hal'(Ⅶ) 또는 [Hal-CH2-CO]2O(Ⅷ)(여기서, Hal'은 Hal에 대해 정의한 것 중의 하나이고, Hal은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시킨다. 상기 아실화는 불활성 용매의 부재하에서 또는, 바람직하게는, 불활성 용매중에서, 실온 또는 상기 용매의 비점 이하의 승온에서, 경우에 따라 보조 염기 및/또는 아실화 촉매의 존재하에 수행한다. 일반식(Ⅶ)의 산 할라이드가 일반식(Ⅷ)의 산 무수물보다 바람직하다. 바람직한 일반식(Ⅶ)의 산 할라이드로는 클로로아세틸 클로라이드가 있고, 바람직한 일반식(Ⅷ)의 산 무수물로는 클로로아세트산 무수물이 있다. 상기 언급된 용매의 예로는 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소 ; 디이소프로필 에테르 또는 디옥산과 같은 개환식 에테르 또는 환식 에테르, 디클로로에탄과 같은 염소화된 탄화수소, 및 피리딘, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 기타의 용매가 있다.
상기 언급된 보조 염기의 예로는 트리에틸아민 및 에틸 디이소프로필아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기염기 ; 또는 무수 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리토금속 산화물과 같은 무기 염기가 있다. 적절한 아실화 촉매의 예로는 이미다졸, 피리딘 또는 4-디메틸아미노 피리딘이 있다.
만일 일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, Hal이 염소 원자를 나타내는 경우, 아세톤 또는 에탄올중의 요오드화나트륨과의 반응에 의해 더욱 반응성이 큰 요오드화물로 용이하게 치환시킬 수 있다.
Z가 메틸렌 그룹이고, R5, R6및 A가 위에서 정의된 의미와 동일한 일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 유사하게 제조할 수 있다. 이와 같이, 예를들어, A가 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 2- 또는 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 일반식(Ⅳ)의 2급 아민과 반응시키고(참조 : A. Fischer et al., Can. J. Chem. 56, 3059-3067[1967]와 유사함), 생성된 3급 피콜릴아민을, 예를들어 에탄올성 염산 용액중에서, 촉매로서 산화 백금(Ⅳ)을 사용하거나(참조 : F.F. Blicke et al., J. Org. Chemistry 26, 3258[1961]) 또는 산화 백금(Ⅳ)의 존재하에 빙초산 중에서(참조 : W.F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105 ff[1962] 및 A.H. Sommers et al., J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58 ff[1953]) 촉매 수소화하여 수득한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
Z가 단일 결합을 나타내는, 일반식(Ⅲ)의 디아민에 속하는 2-[(디알킬아미노)메틸]피롤리딘은 문헌(참조 : T. Sone et al., Chem. Pharm. Bull.(Tokyo) 21, 2331[1973])의 방법으로 또는 그와 유사하게 적당한 프롤린아미드를 수소화 알루미늄리튬으로 환원시켜 수득할 수 있다. 만일 프롤린을 문헌의 합성 방법(참조 : H.T. Nagasawa et. al., J. Med. Chem. 14, 501[1971])에 따라 헥사하이드로-1H-아제핀-2-카복실산으로 치환하는 경우, Z가 에틸렌 그룹이고, A가 메틸렌 그룹이며, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같은, 일반식(Ⅲ)에 속하는 2-치환된 헥사하이드로-1H-아제핀이 수득된다.
일반식(Ⅲ)에 속하는 3-[(디알킬아미노)메틸]피페리딘은 또한 문헌(참조 :
Figure kpo00005
, J. Org. Chem. 18, 1196[1953] 또는 F. Haglid et al., Acta Chem. Scand. 17, 1741[1963])의 방법에 따라 상응하는 니코틴아미드로부터 제조할 수 있다.
3-(디알킬아미노)-피롤리딘, -피페리딘 및- 헥사하이드로-1H-아제핀(Ⅲ : R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같고 ; Z는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹 또는 단일 결합이며 ; A는 단일 결합이다)은 문헌(참조 :
Figure kpo00006
, Eur. J. Med. Chem 13, 479-485[1978] 및 Smith-Kline Corp., US-A-3,980,788 ; C.A.85, P 182415z[1976])에 언급된 바와 동일하게 N-벤질-3-피롤리딘온, -3-피페리딘온 또는 -헥사하이드로-1H-아제핀-3-온으로부터 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)에서, R5및 R6이 위에서 정의한 바와 같고, Z는 단일 결합을 나타내며, A는 3위치에 존재하는 메틸렌 그룹을 나타내는 3-[(디알킬아미노)메틸]-피롤리딘은 용이하게 수득할 수 있는 1-벤질-2,3-디하이드로-5(4H)-옥소-1H-피롤-3-카복실산(참조 : Yao-Hua Wu and R.F. Feldkamp J. Org. Chem. 26, 1519[1961])을 티오닐 클로라이드 및 일반식(Ⅳ)의 아민과 연속적으로 반응시킨 후, 수소화알루미늄리튬으로 환원시키고, 가수소분해로 벤질 라디칼을 제거함으로써 수득된다. 또한, Z가 1,2-에틸렌 그룹을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 3-[(디알킬아미노)메틸]-헥사하이드로-1H-아제핀을 유사하게 합성할 수도 있다.
Z가 산소원자이고, 리디칼
Figure kpo00007
이 2급 아미노 그룹의 2위치에 존재하는 일반식(Ⅲ)의 화합물은, 예를들어, 4-벤질-3-(하이드록시메틸)모르폴린(참조 : G.R. Brown, A.J. Foubister and B. Wright, J. Chem. Soc, Perkin Trans, I 1985, 2577)을 티오닐 클로라이드의 작용하에 4-벤질-3-(클로로메틸)-모르폴린 하이드로클로라이드로 전환시키고, 이어서 일반식(Ⅱ)의 아민과 반응시켜 최종적으로 가수소분해로 보호 그룹을 제거함으로써 수득할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 출발 화합물은 공지되었으나, 독일연방공화국 특허 제3127849.3호 및 제1179943호에 기술된 방법과 유사하게 제조한다.
Nu가 알콕시 그룹을 나타내는 일반식(Ⅴ)의 출발 화합물은 일반식(Ⅲ)의 디아민을, 경우에 따라서는 부가적 보조 염기(예 : 트리에틸아민) 또는 촉매(예 : 트리톤 B)를 사용하여 할로게노아세트산 에스테르와 반응시켜 수득한다. 생성된 에스테르를 예를들어 수산화바륨 용액으로 가수분해시키면 다른 이핵성 그룹을 갖는 유도체의 제조에 사용될 수 있는, 일반식(Ⅴ)에 포함되는 카복실산이 수득된다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 하나 이상 치환된 6H-피리도[2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 목적을 위해, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 통상적인 약제학적 제제, 예를들어, 액제, 좌제, 정제, 제피정, 캡슐제 또는 주입용 제제에 혼입시킬 수 있다. 1일 용량은 일반적으로 체중 kg당 0.02 내지 5mg, 바람직하게는 0.02 내지 2.5mg, 특히 0.05 내지 1.0mg이며, 경우에 따라서는, 바람직한 결과를 얻기 위해 수회분으로, 바람직하게는 1 내지 3회로, 개개 용량형으로 투여한다.
염기성 치환체를 포함하는 일반식(Ⅰ)의 축합 디아제핀온 및 이들의 산 부가염은 유용한 특성을 갖는다 :
특히, 그들은 심박동수에 유효한 효과를 가지며, 위산분비억제 및 침분비 억제 효과 및 산동 효과(mydriatic effect)의 부재를 고려할 때, 인체 및 수의용 약제에서 서맥 및 부정맥 완서 치료용 미주신경박동원으로서 적절하고, 이들 화합물중의 일부는 또한 말초 기관, 특히 결장 및 방광에 대해 진경 특성을 나타낸다.
한편으로 심계항진 효과(tachycardiac effect)와, 다른 한편으로, 동공 직경 및 눈물, 침 및 위산분비에 대한 작용성을 갖는 항콜린성 성분으로 치료하는 경우 발생하는 목적하지 않는 효과 사이의 바람직한 관계는 특히 상기 화합물의 치료적 용도를 위해 중요하다. 하기 실험은 본 발명에 다른 화합물이 이런 점에서 놀랍게도 유효한 관계를 나타낸다는 사실을 시사하고 있다.
A. 향무수카린성 효과의 작용 선택성에 대한 연구
향무수카린 특성을 갖는 화합물은 투여된 외인성 동근 또는 콜린성 신경 말단으로부터 방출된 아세틸콜린의 효과를 나타낸다. 심장선택성 향무수카린 작용을 감지하는 적절한 방법에 대한 설명이 하기에 주어진다.
[“시험관내” 기관 제조]
기니아 피그의 회장 및 자발적으로 박동하는 심장에 대한 해리상수(KB값)는 “시험관내”에서 측정한다. 회장을 제거하고 기관욕 중의 크렙스-헨젤레이트(Krebs-Henseleit) 용액중에서 배양한다. 수축은 완전한 농도-효과 커브가 작제될 수 있도록 메탄콜린(M)의 농도를 증가시킴으로써 유발시킨다. 그 다음에 M을 세척하고, 연구할 화합물을 가하여 30분간 접촉시키고, 다음 M을 사용하여 농도-효과커브를 작제한다.
해리상수는 문헌[참조 : Arunlakshana and Schild(Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959]의 방법을 사용하여, 농도-효과 커브의 변위 정도인 용량비(DR)로부터 계산한다.
분리된, 자발적으로 박동하는 우심방에서, M은 농도 함수로서 심박동수를 감소시킨다. 항무수카린제의 첨가로 상기 효과가 없어진다. 심방의 무수카린 수용체의 해리상수는 상술한 바와 동일한 방법으로 구한다. 두 기관에서 측정된 해리상수의 비교로서 심장선택성 화합물을 확인할 수 있다. 그 결과가 표 Ⅳ에 제시되어 있다.
[“생체내” 방법]
사용된 방법에 의해 항무수카린 효과의 선택성이 확인된다. “시험관내” 연구를 기초로 하여 선택한 상기 화합물을 그들의
1. 의식있는 개에 대한 심계항진 효과.
2. 래트에 있어서의 M1/M2선택성.
3. 래트에 있어서의 침분비를 억제시키는 효과에 대해 시험한다.
1. 의식있는 개에 대한 심박동수 증가 효과
화합물을 정맥내 주사하거나 경구 투여하고, 타기그래프(tachygraph)를 사용하여 심박동수를 측정한다. 조절 기간후, 증가된 화합물 용량을 투여하여 심박동수를 증가시킨다. 각각의 경우에, 앞의 용량 효과가 더이상 분명치 않을때 다음 용량을 투여한다. 화합물의 용량은 박동수를 약 50회/분으로 증가시킨다. (ED50)은 도표로 측정한다. 각각의 화합물을 3 내지 5마리의 개에 대해 시험한다. 그 결과가 표 Ⅱ에 제시되어 있다.
2. 래트에 있어서의 M1/M2선택성
사용한 방법이 문헌[참조 : Hammer and Giachetti(Life Sciences 31, 2991-2998(1982)]에 기술되어 있다. 화합물의 증가된 용량을 정맥내 주사한지 5분 후에, 오른쪽 미주 신경을 전기적으로 자극(주파수 : 25Hz ; 펄스 폭 : 2ms ; 자극 지속시간 : 30s ; 볼트 수 : 극최대)시키거나 McN-A-343 0.3mg/kg을 수컷 THOM래트에 정맥내 주사한다. 미주 신경의 자극으로 유발되는 서맥 및, McN-A-343에 의해 유발되는 혈압의 증가를 측정한다. 미주 신경 서맥(M2) 또는 혈압(M1) 증가를 5% 감소시키는 화합물의 용량을 도표로 측정한다. 그 결과는 표 Ⅲ에 기재되어 있다.
3. 래트에 있어서의 침분비를 억제시키는 효과
문헌[참조 : Lavy and Mulder(Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 437-445, (1969)]에 기술된 바와 같이, 우레탄 1.2g/kg으로 마취시킨 수컷 THOM래트에서 증가된 상기 화합물의 용량을 정맥내 주사한다. 필로카핀(pilocarpine) 2mg/kg을 피하 투여함으로써 침분비를 유발시킨다. 침은 압지를 사용하여 흡수하고, 침으로 적셔진 면적을 매 5분마다 면적 측정법으로 측정한다. 침의 용적을 50% 감소시키는 화합물의 용량을 그래프로 나타낸다. 그 결과는 표 Ⅲ에 기재되어 있다.
B. 무스카린 수용체에 대한 결합의 연구 :
1) 시험관내 : IC50의 측정
기관 공급체는 체중 180 내지 220g의 수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dowely) 래트이다. 심장, 하악선 및 대뇌피질을 제거한 후에, 모든 다른 단계를 빙냉 헤페스(Hepes)-HCl 완충액(pH 7.4 : 100mmol NaCl, 10mmol MgCl2)중에서 수행한다. 심장 전체를 가위로 자른다. 최종적으로, 모든 기관을 포터(Potter) 균질화기중에서 처리한다.
기관 균질물을 그 자체가 결합되도록 하기 방법으로 희석한다 :
완전한 심장 1 : 400
대뇌피질 1 : 3000
하악선 1 : 400
기관 균질물을 30℃ 에펜도르프(Eppendorf) 원심분리 튜브중의 일정 농도의 방사성-배위자 및 일련의 농도의 비-방사능 시험 화합물에서 배양시킨다. 배양은 45분간 지속한다. 사용한 방사성 배위자는 0.3nmol3H-N-메틸스코폴아민(3-H-NMS)이다. 빙냉 완충액을 가하여 배양을 정지시키고, 이어서 진공 여과한다. 여액을 냉 완충액으로 세척하고, 이들의 방사능을 측정한다. 이는3H-NMS의 특정 및 비-특정 결합의 총합을 나타내는 것이다. 비-특정 결합의 기여도는 1μmol의 퀴누클리디닐 벤질레이트의 존재하에 결합한 방사능으로서 정의한다. 측정은 항상 4회씩 수행한다. 표지되지 않는 시험 화합물의 IC50값은 그래프로 나타내었다. 이들은 다양한 기관의 무수카린 수용체에 대한3H-NMS의 특정 결합을 50% 억제시키는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. 그 결과가 표 Ⅰ에 기재되어 있다.
2) 생체내 : ID50값의 측정
체중이 약 200g인 암컷 래트를 본 실험에 사용한다. 실험을 시작하기에 앞서, 동물들을 우레탄 1.25g/kg의 용량으로 마취시킨다. 각각의 동물에게 특정 용량의 시험 화합물을 정맥내 주사한다. 15분이 경과한 후에,3H-N-메틸스코폴아민(3H-NMS) 113ng/kg을 동일한 방법으로 투여한다. 다시 15분이 경과한 후에, 동물들을 치사하고, 심장, 기관지 및 누선을 제거한다. 이 기관들을 솔루엔(Soluene) R에 용해시켜, 방사능을 측정한다. 이 측정으로 총 결합을 추측할 수 있다. 비-특정 결합의 기여도는 아트로핀 2mg/kg 용량으로 대치될 수 없는 방사능으로서 정의된다. 본 실험으로부터 개개의 기관에 대해 ID50값을 측정한다. ID50값은 특정 기관에 있어서의 무수카린 수용체에 대한3H-NMS의 특정 결합율 50% 억제시키는 시험 화합물의 용량이다. 그 결과는 표 Ⅴ에 기재되어 있다. :
예를들어, 하기의 화합물 A 및 비교 화합물 B, C 및 D를 상기 명시한 바와 같이 시험했다 :
A=9-클로로-11-[[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]-아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온.
B=11-[[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온(참조 : 미합중국 특허 제4550107호)
C=5,11-디하이드로-11-[[4-메틸-1-피페라지닐)아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온(피렌제핀 ; 참조 : 미합중국 특허 제3660380호)
D=아트로핀
[표 1]
Figure kpo00008
[표 2]
Figure kpo00009
[표 3]
Figure kpo00010
[표 4]
Figure kpo00011
[표 5]
Figure kpo00012
상기 표 Ⅰ의 데이타는 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물이 상이한 조직의 무수카린 수용체와는 구별된다는 것을 입증해준다. 이는 심장으로부터 생성물을 대뇌피질 및 하악선의 것과 비교한 연구에서 IC50값이상당히 낮은 것으로 나타났다.
수용체 결합 연구와 완전히 부합하는, 상기 표 Ⅲ의 약리학적 데이타로부터, 아직 침분비의 감소가 관찰되지 않는 용량에서 조차 심박동수가 상기 화합물에 의해 증가된다는 사실은 입증되고 있다.
또한, 상기의 표 Ⅳ의 약리학적 데이타는 심장과 평활근을 구별하는 수행력이 놀랍게도 크다는 사실을 시시하고 있다. 표 Ⅱ에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 정맥내 주사후와 마찬가지로 경구 투여후에 대부분 유효하므로, 상기 화합물의 흡수율은 우수하다.
표 Ⅴ는 심장(심방/심실)에서의 수용체에 대한 바람직한 결합을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 내약성이 우수하며, 약리학적 연구에서 최고 용량이 투여되더라도 독성 부작용은 관찰되지 않았다.
하기 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
“M.p”는 “융점”을 나타내고, “D”는 “분해”를 나타낸다. 만족스러운 원소분석 및 IR, UV,1H NMR 및, 빈번히, 질량 스펙트럼이 모든 화합물에 사용된다.
[출발물질의 제조실시예]
[실시예 A]
2-클로로-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b]-[1,4]벤조디아제핀-6-온
5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b]-[1,4]벤조디아제핀-6-온-1-옥사이드(CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A., S.Giovannni al Natisone ; 독일연방공화국 특허 제A-3208656호) 9.08g(0.04mol)을 무수 아세토니트릴 150ml에 현탁시키고, 클로로 아세틸 클로라이드 42.6g(0.37mol)을 첨가한 후에, 혼합물을 76℃의 내부 온도에서 2시간 동안 가열한다. 그 다음에, 0℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 2시간 동안 방치시켜 두며, 생성된 침전물을 흡인여과하고 냉 아세토니트릴 50ml로 세척한다. 모액을 진공하에 증발시키고, 오일성 잔사를 아세토니트릴 20ml 및 물 50ml의 혼합물로 충분히 연마하여, 결정성 침전물을 흡인여과하고 물 100ml로 세척한다. 두 분획을 합하여 40℃ 진공하에 건조시킨다.
수율 : 11.64g(이론치의 90%).
에탄올로부터 재결정하여 정제한다. 융덤이 235 내지 238℃(분해)인 무색 결정이 수득된다.
[실시예 B]
9-클로로-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
클로로아세틸 클로라이드 40ml(0.529mol)을 30분 이내로 9-클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 81.7g(0.333mol), 무수 디옥산 1660ml 및 트리에틸아민 75ml(0.536mol)의 비등 혼합물에 적가한 다음, 혼합물을 환류온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물은 뜨거운 동안에 여과하며, 여과기상의 잔사는 빙냉수로 충분히 세척하고 이를 디옥산-함유여액을 농축시키고 잔사를 물로 연마시켜 수득한 생성물과 혼합한다. 진공하에 건조시킨 다음 디메틸 포름아미드로부터 결정화한다. 융점이 228 내지 230℃인 무색 결정이 수득된다.
수율 : 96g(이론치의 89%)
하기 화합물들이 상응하게 수득된다 :
11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 202 내지 204℃(분해)(크실렌으로부터) ; 8-클로로-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 211 내지 212℃(분해)(에탄올로부터) ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-8-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 233 내지 235℃(에톡시 에탄올로부터) ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2,4,10-트리메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 151 내지 153℃(아세토니트릴) ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2,4-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 194 내지 195℃(분해)(아세토니트릴) ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2,10-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 230 내지 232℃(분해)(이소프로판올) ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-10-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 219 내지 220℃(아세토니트릴로부터) ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2,8-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 11-(클로로아세틸)-2,9-디클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-8,9-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-8-에틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 220 내지 210℃ ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-9-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 205℃ ; 8-브로모-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 222℃(분해) ; 9-브로모-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-7-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-8-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-9-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2,4,8-트리메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 〉230℃(이소프로판올).
[실시예 C]
[3-[(디메닐아미노)메틸]피롤리딘]
티오닐 클로라이드 9.43ml(0.131mol)를 무수 테트라하이드로푸란 200ml중의 1-벤질-2,3-디하이드로-5(4H)-옥소-1H-피롤로-3-카복실산 26.0g(0.119mol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하에, 45℃로 유지시킨다. 생성된 맑은 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 새로운 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시켜, 무수 테트라하이드로푸란 200ml중의 디에틸아민 36.5ml(0.355mol) 용액을 적가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시킨 다음, 냉각시켜, 침전된 디에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 여액을 증발시키고, 잔류하는 오일을 디에틸 에테르 2부 및 에틸 아세테이트 1부의 혼합물 200ml에 용해시켜, 이를 활성탄 3g으로 처리한 후 다시 증발시킨다. 더 이상 정제를 하지 않고, 잔류하는 점성의 황색 생성물(30.0g, 이론치의 92%)을 무수 테트라하이드로푸란 500ml에 용해시켜, 이 용액을 테트라하이드로푸란 500ml중의 수소화알루미늄 리튬 8.36g(0.22mol) 현탁액에 적가한다. 그 다음에 혼합물을 환류하에 2시간 동안 비등시킨 다음, 냉각시키고, 물 9ml, 15% 수산화나트륨 수용액 9ml 및 물 27ml를 차례로 가한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일성 잔사(25g, 이론치의 93%)를 에테르 100ml에 용해시키고 염화 수소로 전환시킨다. 메탄올 350ml중의 이 용액을 수소 흡수가 완결될 때까지 대기압하에 실온에서 10% 팔라듐/동물성 목탄 12g 존재하에 수소화시킨다. 통상적으로 후처리하여 비점이 88 내지 93℃(12mmHg)인 무색 오일 12.5g(이론치의 79%, 총수율 : 이론치의 67%)을 수득한다.
[실시예 D]
[3-[(디에틸아미노)메틸]모르폴린]
티오닐 클로라이드 20.2g(0.17mol)을 무수 디클로로메탄 100ml중의 4-벤질-3-(하이드록시메틸)모르폴린 16.6g(0.08mol) 용액에 적가하는데, 이 동안 혼합물의 온도는 자발적으로 증가한다. 그 다음에 환류하에 2시간 동안 비등시키고, 생성된 암갈색 혼합물을 냉각시킨 다음 톨루엔 100ml와 함께 교반시키고, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔/아세토니트릴 혼합물(1 : 1v/v) 10ml로 연마하여, 무색의 흡습성이 매우 큰 결정(4-벤질-3-(클로로메틸)모르폴린 하이드로클로라이드) 18.0g(이론치의 86%)을 수득하고, 이를 에탄올 30ml에 용해시켜, 디에틸 아민 73.14g(1.0mol) 및 요오드화 나트륨 1.5g을 가한 후에, 혼합물을 6시간 동안 100℃의 오토클레이브에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 증발시켜, 잔류하는 잔사는 뜨거운 3급-부틸 에테르 100ml로 온침시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 동물성 목탄 1g으로 처리하여, 비등시키고 다시 여과한다. 증발시킨 후 잔류하는 오일성 잔사는 디클로로메탄/에틸아세테이트/사이클로헥산/메탄올/진한 암모니아 52.8/41.7/2.6/2.6/0.3(v/v)를 사용하여 실리카겔(Macherey-Nagel, 35-70메쉬) 600g상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. Rf값이 0.6인 분획(Macherey-Nagel, Polygram(R)Sil G/UV254.TLC용의 예비피복된 플라스틱판, 전술한 이동상)을 분리하고 분광 분석 및 원소분석에 의해 수득된 4-벤질-3-[(디에틸아미노)메틸]모르폴린을 확인한다. 수율 : 15.3g(이론치의 85%). 무색 화합물을 에탄올 230ml에 용해시키고, 수산화팔라듐 3g을 첨가한 후에, 수소 5바아(bar)의 압력하에 30분간 수소화한다. 촉매를 제거하고 통상적인 방법으로 후처리하여, 비점(12)이 98 내지 110℃(Kugelrohr)인 무색 오일 7.0g(이론치의 70%)을 수득한다. 모든 단계에 대한 총수율 : 이론치의 51%.
[실시예 E]
[2-[(디프로필아미노)메틸]피페리딘]
2-(클로로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(M. Rink and H.G. Liem, Arch. Pharm. 292, 165-169(1959)) 170.1g(1.0mol), 디프로필아민 506g(5.0mol) 및 디클로로메탄 1.7ℓ의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시킨 다음, 진공하에 증발시키고, 잔사는 외부 빙냉각하에 수산화칼륨 용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 3급-부틸메틸에테르도 철저히 추출하여, 추출물을 합하고 매회 물 100ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 용매를 진공하에 증류시켜 제거한다. 잔사는 수펌프진공하에 분별 증류한다. 비점이 108 내지 114℃(12mmHg)인 무색이 오일이 수득한다. 수율 : 108.6g(이론치의 55%).
[실시예 F]
[9-클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-1-6-온]
칼륨 3급-부타올레이트 139.0g(1.24mol)을 무수 디메틸설폭사이드 432ml중의 2-클로로-3-피리딘아민 144.0g(1.12mol) 용액에 가하고, 혼합물을 40℃의 반응 온도에서 10분간 교반시킨다. 디메틸설폭사이드 250ml중의 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트 207.0g(1.12mol) 용액을 생성된 암색의 용액에 적가한 다음에, 혼합물을 30분간 50℃에서 가열한다. 이어서 냉각시키고, 빙수 1ℓ중에서 교반시키고, 20% 수성 염산을 가하여 pH를 4로 조절한다. 생성된 다량의 결정을 흡인여과한 다음, 1% 수성 암모니아 1ℓ중에 현탁시켜 다시 흡인여과한다. 순환 공기건조기내에서 건조시켜 융점이 189 내지 192℃인 무색 결정을 수득하고, 이를 더이상 정제시키지 않고 즉시 다시 반응시킨다. Rt값은 0.8(Macherey-Nagel, Polygram(R)SIL G/UV254, TLC용의 예비피복된 플라스틱판, 이동상 : 에틸 아세테이트/디클로로메탄 1 : 1v/v). 수율 253g(이론치의 80%)
생성된 2-아미노-4-클로로-N-(2-클로로-3-피리디닐)-벤즈아미드 278.3g(0.986mol)을 무수 1,2,4-트리클로로벤젠 436ml에 현탁시키고, 교반하에 220℃에서 8시간, 그 다음에는 250℃에서 8시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 수득된 다량의 결정을 흡인여과하고 매회 트리클로로벤젠 50ml로, 그다음에는 디클로로메탄 100ml로, 최종적으로 에탄올 50ml 및 진한 암모니아 50ml의 혼합물 100ml로 2회 충분히 세척한다. 생성물은 비등하는 디메틸 포름아미드 250ml로부터 재결정화시킨 다음, 생성된 결정을 디메틸포름아미드 및 메탄올을 매회 각각 50ml씩으로 2회 세척하여, 순환 공기 건조기내에서 건조시킨다. 수율 : 엷은 황색 결정 8.4g, 융점〉360℃, Rt값은 0.70(Macherey-Nagel, Polygram(R)SIL G/UV254, TLC용의 예비 피복된 플라스틱판, 이동상 : 에틸 아세테이트/디클로로메탄/석유 에테르 42 : 42 : 16(v/v). 동일한 방법으로 증발 및 후처리하여 모액으로부터 동일 종류의 물질 17.5g을 추가로 수득할 수 있다. 총 수율 : 101.5g(이론치의 41.3%)
하기의 화합물들이 상응하게 수득된다 :
5,11-디하이드로-2-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 257 내지 259℃(DMF) ; 8-클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 307 내지 309℃(DMF) ; 5,11-디하이드로-8-메틸-6H-피리도(2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 :257 내지 258℃(디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르)5,11-디하이드로-2,4,10-트리메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 310 내지 313℃(에틸렌 글리콜) ; 5,11-디하이드로-2,4-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 281 내지 283℃(N,N-디메틸아세트아미드로부터) ; 5,11-디하이드로-2,10-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 251 내지 253℃(크실렌) ; 5,11-디하이드로-10-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 226 내지 228℃(크실렌) ; 5,11-디하이드로-2,8-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 244 내지 246℃(크실렌) ; 2,9-디클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 〉310℃ ; 5,11-디하이드로-8,9-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온; 5,11-디하이드로-8-에틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 232 내지 234℃(수성 아세트산 70중량%로부터) ; 5,11-디하이드로-9-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 286 내지 288℃ ; 8-브로모-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 338 내지 340℃(아세토니트릴) ; 9-브로모-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 5,11-디하이드로-7-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 5,11-디하이드로-8-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 5,11-디하이드로-9-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 〉 330℃(분해) ; 10-클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 303 내지 305℃(N,N-디메틸아세트아미드) ; 2-클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 276 내지 278℃(n-프로판올) ; 5,11-디하이드로-2,4,8-트리메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 228 내지 230℃(크실렌).
[최종 생성물의 제조실시예]
[실시예 1]
2-클로로-11-2-[[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
2-클로로-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 7.1g(0.22mol), 무수 디메틸포름아미드 30ml, D,L-2[(디에틸아미노)메틸]피페리딘 4.4g(0.0258mol) 및 탄산나트륨 2.4g(0.0226mol)의 혼합물을 60℃의 반응온도에서 1시간 및 70℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수 300ml중에서 교반시키고, 분리된 무색 침전물을 흡입여과하여 동물성 목탄 0.5g을 사용하여 에탄올 50ml로부터 재결정화한다. 융점이 191 내지 192.5℃인 무색 결정 6.2g(이론치의 62%)을 수득한다.
[실시예 2]
9-클로로-11-[[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
9-클로로-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 125g(0.388mol), 무수 디메틸포름아미드 2480ml, D,L-2-[(디에틸아미노)메틸]-피페리딘 73.0g(0.429mol), 무수 트리에틸아민 60ml(0.429mol) 및 요오드화나트륨 3.0g의 혼합물을 50℃의 내부온도에서 32시간, 그다음엔 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질은 여과하여 제고하고, 여액을 오일 펌프중의 45℃ 욕 온도에서 증발시킨다. 잔류하는 생성물을 5% 염산에 용해시키고, 용액을 매회 디클로로메탄 50ml씩으로 2회 진탕하여 추출한다. 수성층을 진한 탄산칼륨 용액을 가하여 염기성으로 만들고, 유리된 염기를 디클로로메탄에 용해시키고 이를 활성탄 2g으로 처리하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 증발에 의해 용매를 제거한 후 잔류하는 암색 오일은 용출을 위해 디클로로메탄/메탄올/에틸아세테이트/사이클로헥산/진한 암모니아 59/7.5/25/7.5/1(v/v)를 사용하여 실리카겔(35-70메쉬) 800g상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 수득한 화합물을 함유하는 분획(132g)을 묽은 말레산 수용액에 용해시킨다. 여과된 용액을 에틸아세테이트를 사용하여 매회 50ml씩으로 4회 세척한 다음 고체 탄산칼륨으로 포화시켜 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 디클로로메탄 상을 황산나트륨상에서 건조 및 증발시키면 부분적으로 결정화된 오일 109g이 잔류한다. 매회 아세토니트릴 450ml씩으로 2회 재결정화시킨 후에, 매회 활성탄 2g을 사용하여, 융점이 167.5 내지 169℃인 무색 결정 63.0g(이론치의 36%)을 수득한다.
[실시예 3]
11-[[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
실시예 2와 유사한 방법으로, 그러나 용매는 아세토니트릴을 사용하여, 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-8-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 2-[(디에틸아미노)메틸]-피페리딘으로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 54%
융점 : 173 내지 174℃(디이소프로필에테르)
[실시예 4]
11-[[2-(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
실시예 2와 유사한 방법으로, 단 용매는 아세토니트릴을 사용하여, 11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-2-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 2-[(디에틸아미노)메틸]-피페리딘으로부터 제조한다
수율 : 이론치의 65%
융점 : 184 내지 186℃ : (각각의 경우 활성탄을 사용하여, 디이소프로필 에테르 및 아세토니트릴로부터 재결정화 후)
하기 화합물들이 상응하게 수득된다 :
11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-9-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 172 내지 174℃(아세토니트릴) ; 8-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 186 내지 188℃(활성탄을 사용한 아세토니트릴) ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,4,10-트리메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,4,8-트리메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 213 내지 215℃(아세토니트릴) ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-2,8-디메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 2,9-디클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-9-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-7-플루오로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 8-브로모-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 165 내지 167℃(활성탄을 사용한 아세토니트릴) ; 11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-8-에틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 융점 : 141 내지 143℃(디이소푸로필에테르) ; (+)-9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, (-)-9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(피롤디닐)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[2-[(4-모르폴리닐)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-11-[[3-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; (S)-(9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-9-메틸-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; 9-클로로-5,11-디하이드로-11-[[3-[(디에틸아미노)]-1-피페리디닐]아세틸]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 ; D,L-9-클로로-[[3-[(디에틸아미노)메틸]-4-모르폴리닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온.
[실시예 5]
9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
9-클로로-11-(클로로아세틸)-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 5.6g(0.0174mol)을 무수 디옥산 100ml에 현탁시키고, 2-[(디에틸아미노)메틸]피페리딘 6.0g(0.035mol)을 가한 후, 혼합물을 환류하에 12시간 동안 비등시킨다.
혼합물을 증발시킨 다음, 잔사를 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여, 융점이 167.5 내지 169℃(아세토니트릴/활성탄)인 무색 결정 2.1g(이론치의 26%)을 수득한다.
[실시예 6]
9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
디메틸포름아미드 160ml중의 2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리딘 아세트산 14.43g(0.0632mol) 및 액체 파라핀 중의 75% 수소화나트륨 분산액 2.0g의 혼합물을 수소 방출이 멈출때까지 50 내지 80℃에서 가열한다. 9-클로로-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 15.35g(0.0625mol)을 생성된 상기 산의 나트륨 염에 가하고, -10℃에서 옥시염화인 9.9g(0.064mol)을 10분 이내에 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 4시간, 0℃에서 4시간 및 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 300g 중에서 교반시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 9로 조절하여, 혼합물을 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 유기상을 소량의 빙수로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시킨다. 잔사는 활성탄을 사용하여 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 박층 크로마토그래피, 혼합된 융점, IR, UV 및1H NMR스펙트럼에 의해 실시예 2에서 수득된 샘플과 완전히 동일한 것으로 확인되는 167.5 내지169℃인 무색 결정을 수득한다.
수율 : 5.1g(이론치의 18%)
약제학적 용도형의 제제를 몇가지 실시예로서 하기에 기술한다 :
[실시예 Ⅰ]
9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
5mg이 함유된 정제
조성 :
하나의 정제는 다음을 함유한다 :
활성 화합물 5.0mg
락토오즈 148.0mg
감자전본 65.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
[제조방법]
10% 농도의 점액질을 감자전분을 가열하여 제조한다. 활성 화합물, 락토오즈 및 나머지 감자전분을 혼합하고 폭 1.5mm의 메쉬 스크린(mesh screen)을 통해 상기 점액질을 사용하여 과립화시킨다. 과립을 45℃에서 건조시키고, 상기 스크린을 통해 1회 이상 마찰시켜, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 정제를 형성시킨다.
정제 중량 : 220mg
펀치 : 9mm
[실시예 Ⅱ]
9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
5mg이 함유된 제피정
실시예 Ⅰ에서 제조된 정제를 필수적으로 당과 활석으로 이루어진 피복제로, 공지된 방법에 의해 피복시킨다. 완성된 제피정을 밀납으로 폴리싱한다.
제피정 중량 : 300mg
[실시예 Ⅲ]
9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
10mg이 함유된 앰풀제
조성 :
하나의 앰풀제는 다음을 함유한다 :
활성 화합물 10.0mg
염화나트륨 8.0mg
증류수를 가하여 1ml로 만든다.
[제조방법]
활성 화합물 및 염화나트륨을 증류수에 용해시킨 다음 언급된 용적으로 만든다. 용액을 여과하여 멸균시키고 1ml 앰풀에 분배한다.
멸균 소독 : 120℃에서 20분간
[실시예 Ⅳ]
9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온
20mg이 함유된 좌제
조성 :
하나의 좌제는 다음을 함유한다 :
활성 화합물 20.0mg
좌제 기제(예 : Witepsol W45(R)) 1680.0mg
1700.0mg
[제조방법]
미세한 분말의 활성 화합물을 용해시켜 40℃로 냉각시킨 좌제 기제에 현탁시킨다. 조성물은 37℃에서 미리 약간 냉각된 좌제 주형에서 성형한다.
좌제 중량 1.7g
[실시예 Ⅴ]
4,9-디하이드로-9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온이 함유된 점액제
조성 :
100ml의 점액제는 다음을 함유한다 :
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.035g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.015g
아니스 오일 0.05g
멘톨 0.06g
순수한 에탄올 10.0g
활성 화합물 0.5g
나트륨 사이클라메이트 1.0g
글리세롤 15.0g
증류수를 가하여 100.0ml로 만든다.
[제조방법]
활성 화합물 및 나트륨 사이클라메이트를 물 약 70ml에 용해시키고, 글리세롤을 가한다. p-하이드록시벤조에이트, 아니스 오일 및 멘톨을 에탄올에 용해시키고, 이를 교반된 수용액에 가한다. 최종적으로 혼합물은 물은 사용하여 100ml로 만들고, 여과하여 현탁된 입자를 제거한다.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅰ)의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 염소원자 또는 수소원자이며, R2는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R3및 R4는 각각 수소원자이거나, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단, 라디칼 R1, R2, R3및 R4중의 하나 이상은 수소 이외의 것이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 상이한 탄소수 6이하의 알킬 라디칼이거나, 이들 사이의 질소원자와 함께, 산소원자 또는 N-CH3그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않은 4 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로지방족 환을 형성하며, Z는 단일결합이거나, 산소원자, 메틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹이고, A는 헤테로지방족 환의 2 또는 3위치에 존재하는 메틸렌 그룹이며, 3위치에 존재하는 결합의 경우에는 단일결합이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 염소원자 또는 메틸 그룹이고, R2가 수소원자 또는 메틸 그룹이며, R3이 수소 또는 염소원자 또는 에틸 그룹이고, R4가 수소원자이며, R5및 R6이 메틸 또는 에틸 그룹이고, A 및 Z가 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3이 수소원자이고, R4가 브롬원자 또는 에틸 그룹이며, R5및 R6이 메틸 또는 에틸 그룹이고, A 및 Z가 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 9-클로로-11-[[2-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]아세틸]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 따른 화합물과 하나 이상의 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 함유하는, 서맥 및 부정맥 완서 치료용 약제.
  6. 일반식(Ⅱ)의 할로겐아실 화합물을 일반식(Ⅲ)의 2급 아민과, 추가의 1몰 이상의 일반식(Ⅲ)의 2급 아민 또는 보조염기의 존재하에, -10℃ 내지 용매의 비점 온도에서 불활성 용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 염소원자 또는 수소원자이며, R2는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R3및 R4는 각각 수소원자이거나, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단, 라디칼 R1, R2, R3및 R4중의 하나 이상은 수소 이외의 것이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 상이한 탄소수 6이하의 알킬 라디칼이거나, 이들 사이의 질소원자와 함께, 산소원자 또는 N-CH3그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않은 4 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로지방족 환을 형성하며, Z는 단일결합이거나, 산소원자, 메틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹이고, A는 헤테로지방족 환의 2 또는 3위치에 존재하는 메틸렌 그룹이며, 3위치에 존재하는 결합의 경우에는 단일결합이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드원자이다.
  7. 일반식(Ⅳ)의 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 -25℃ 내지 130℃ 온도에서 불활성 용매중에서 일반식(Ⅴ)의 카복실산 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 및 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 염소원자 또는 수소원자이며, R2는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R3및 R4는 각각 수소원자이거나, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이며, 단, 라디칼 R1, R2, R3및 R4중의 하나 이상은 수소 이외의 것이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 상이한 탄소수 6이하의 알킬 라디칼이거나, 이들 사이의 질소원자와 함께, 산소원자 또는 N-CH3그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않은 4 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로지방족 환을 형성하며, Z는 단일결합이거나, 산소원자, 메틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹이고, A는 헤테로지방족 환의 2 또는 3위치에 존재하는 메틸렌 그룹이며, 3위치에 존재하는 결합의 경우에는 단일결합이고, Nu는 이핵성 그룹 또는 이탈 그룹을 나타낸다.
KR1019870008387A 1986-07-31 1987-07-31 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 KR950010073B1 (ko)

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