HU197745B

HU197745B - Process for producing pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU197745B
Application number: HU873522A
Authority: HU
Inventors: Wolfhard Engel; Guenter Trummlitz; Norbert Mayer; Wolfgang Eberlein; Gerhard Mihm; De Adriaan Jonge
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1986-07-31
Filing date: 1987-07-30
Publication date: 1989-05-29
Also published as: JP2519734B2; AU7635087A; US4971966A; ES2042523T3; IE60861B1; DK397687A; FI85479C; AU594489B2; KR880001653A; FI85479B; KR950010073B1; EP0254955A2; IL83366A; CA1311752C; NO165345B; DD265146A5; FI873297A; NO873189L; GR3005157T3; PH26406A

Description

Találmányunk új pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.

A 0 039 519. sz. és a 0 057 428. sz. európai szabalalmi leírásokból, valamint a 3 660 380.,

691 159., 4 213 984., 4 213 985., 4 210 648.,

410 527., 4 424 225., 4 424 222. és 4 424 222. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretesek olyan, kondenzált diazepinonszármazékok, amelyek gátolják a gyomorfekély kifejlődését, valamint a gyomorsavkiválasztást.

A 0 156 191. sz. európai szabadalmi leírásban — amely megfelel a 4 550 107. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak — ismertették, hogy abban az esetben, ha az előbb felsorolt szabadalmi leírásokban felsorolt vegyületekbe új amino-acil-csoportokat visznek be, a keletkezett vegyületek farmakológiai szempontból értékesebbek lesznek. A találmányunk szerinti pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékok ezekkel a vegyületekkel összehasonlítva lényegesen nagyobb hatásúak, emellett a szelektivitásuk hasonló vagy nagyobb és zsájon keresztül adagolás esetén jobban felszívódnak.

Az új pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékok (I) általános képletében:

— R¹ 1—4 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy hidrogénatom;

— R² hidrogénatom vagy metilcsoport;

— R³ és R⁴ hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R¹, R², R³ és R⁴csoportok közül legalább az egyik hidrogéntől különböző jelentésű;

— R⁵ és R⁶ azonos vagy egymástól különböző, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

— Z egy kovalens kötés vagy metiléncsoport, és — A a 2-es vagy a 3-as helyzetbe kapcsolódó metiléncsoport a heteroalifás gyűrűn, illetve — abban az esetben ha a 3-as helyzetben kapcsolódik — egy kovalens kötés is lehet.

Előnyösen lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében az amino-acil-csoport [2-[ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinilj-acetil-csoport, a 2-es, 8-as vagy a 9-es helyzetben egy klóratom vagy egy metilcsoport van vagy a 8-as helyzetben, illetve a 9-es helyzetben egy brómatom vagy egy etilcsoport van.

Az (I) általános képletű vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva elő lehet állítani fiziolágiai szempontból elviselhető sókat: például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, metil-kénsavval, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, glukonsavval, almasavval, p-toluol-szulfonsav2 val, metánszulfonsavval vagy amidoszulfonsavval.

A találmány tárgyának pontosabb megismertetése érdekében példaként megnevezzük az alábbi vegyületeket:

— 2-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2, 3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2, 3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-2-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepih-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 8-klór-l 1 - [ [2- [(dietil-amino)metil] -1-piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2, 3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetiI-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 -[[2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-2,8-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 8,10-diklór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [(dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-2,10-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,1 l-dihidro-2,4-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 2,9-diklór-11- [ [2- [ (dietil-amino) metil]

-1 -piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 2,10-diklór-l 1 - [ [2- ((dietil-amino) -metil] -1 -piperidinil]-acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-10-metil-6H-pirido [2, 3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 10-bróm-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-8-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1-piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-9-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-7-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11-[ [2- [(dietil-amino)metil] -1 -piperidinil ] acetil] -5,11 -dihidro-7-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

-3197745 — 8-bróm-l 1- [[2-{(dietil-amino)metil] -1-piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2, 3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [(dietil-amino) metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietíl-amino) metil] -1 -piperi dinil]acetil] -5,1 l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepín-6-on;

— (-f-)-9-klór-11- [[2-( (dietit-amino)metil] -1 -piperidinil ] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— ( —)-9-klór-11- [ [2- [(dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,11 - dihidro-11 -[[2-[ (dimetil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-11- [ [3-[(dietil-amino) metil] -1-piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2, 3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— (S) -9-klór-11 - [ [2-[ (dietil-amino) metil] -1 -pirrolidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,11 -dihidro-11- [ [3-(dimetil-amino)-l-piperidinil] -acetil] -6H-pirido [2,3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-on;

— D,L-9-klór-l 1- [ [3- [ (dietil-amino) metil] -4-morfolinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-piri<jo [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-9-metil-l 1 - [ [2- [ (metil- (1 metil-etil)amino) -metil] -1 -piperidinil] acetil] -6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on.

- Találmányunk szerint a következő eljárásokkal lehet előállítani az új, bázikusan helyettesített, (I) általános képletíí, kondenzált diazepinon származékokat:

a) (II) általános képletíí halogén-acil-származékok és (III) általános képletíí szekunder aminok reagáltatásával. (Ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴, valamint R⁵, R⁶, A és Z jelentése a már megadott, Hal klór-, bróm- vagy jódatom lehet.)

Az aminálást inért oldószerben, —10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként célszerűen vagy legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder amint vagy 1—2 mól (111) általános képletű szekunder amint és valamilyen segédbázist alkalmazunk. Oldószerként a következők jönnek számításba: klórozott szénhidrogének —így metilén-klorid, kloroform vagy diklóretán-, nyílt szénláncú vagy ciklusos éter — így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán —, aromás szénhidrogének — így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin —, alkoholok — így etanol, izopropanol —, ketonok — így aceton —, acetonitril, dimetíI-formamid, l,3-dimetil-2-imidazolidinon stb. Segédbázisként lehet alkalmazni például szerves tercier bázisokat — így trietil-amint, N-metil-piperidint, dietil-anilint, piridint és 4-(dimetil-amino)-piridint — vagy szervetlen bázisokat — így alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátokat, -hidroxidokat vany oxidokat. A reakciót adott esetben gyorsítani le4 hét alkálifém-jodidok hozzáadásával. A reakcióidő 15 perc és 80 óra közötti, az alkalmazott, (III) általános képletű amin minőségétől és mennyiségétől függően.

b) (IV) általános képletű pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-származékok (V) általános képletű karbonsavszármazékokkal végrehajtott acilezésével. (Ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴, valamint R⁵, R⁶, A és Z jelentése a már megadott, Nu jelentése nukleofug csoport, illetve kilépőcsoport.

A (IV) általános képletű vegyületeket ismert módon alakítjuk át (V) általános képletű savszármazékokkal. A Nu kilépő csoport olyan csoport, amely azzal a karboxilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik, reakcióképes karbonsavszármazékot képez. Reakcióképes karbonsavszármazékként számításba jönnek például a savhalogenidek, -észterek, -anhidridek vagy vegyes anhidridek, amelyeket a megfelelő savak (Nu=OH) sóiból és savkloridokból — így foszfor-oxi-kioridból, difoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-észterekből — lehet előállítani, valamint az (V) általános képletű (Nu=OH) vegyületekből N alkil-2-halogén-piridínium-sókkal előállít- * h&tó N-alkil-2-acil-oxi-piridínium-sók.

A reakciót előnyösen erős ásványi savak— így diklór-foszforsav — vegyes anhidridjeinek alkalmazásával lehet lejátszani. A reagáItatást adott esetben savmegkötő anyagok (protonakceptorok) jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő protonakceptorok például az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok — így a nátrium-karbonát vagy a kálium-hidrogén-karbonát —, a tercier szerves aminok — például a piridin, a trietil-amin, az etil-diizopropil-amin, a 4-(dimetil-amino)-piridin — vagy a nátrium-hidrid. A reakciót —25°C és 130°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, inért oldószerben. Inért oldószerként a következők jönnek számításba: klórozott alifás szénhidrogének—így metilén-klorid, 1,2-diklór-etán —, nyíltszénláncú vagy ciklusos éterek — így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán —, aromás szénhidrogének — így benzol, toluol, xilol, o-diklór-benzol —, poláros, aprotikus oldószerek — például acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid —, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyei. A reakcióidő 15 perc —80 óra, az alkalmazott (V) általános képletű acilezőszer minőségétől és mennyiségétől függően. Nem szükséges az (V) általános képletű vegyületeket tisztított formában alkalmazni; kiindulásként lehet inkább olyan elegyeket alkalmazni, amelyekben in situ állítottuk elő — ismert módon — az (V) általános képletű vegyületet.

Az így előállított (I) általános képletíí bázisokat végül könnyen át lehet alakítani savaddíciós sókká, illetve a kapott savaddíciós sókból könnyen fel lehet szabadítani a bázisokat vagy elő lehet állítani egyéb, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókat.

-4197745

A találmányunk szerint előállított, bázikus kondenzált 6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékok — amelyek az (I) általános képlettel adhatók meg — legfeljebb kettő, egymástól független királis egységet tartalmazhatnak, és ennek eredményeként az oldalláncban egy asszimetrikus szénatom található. Másik királis egységnek maga az acilezett triciklus tekinthető, amelynek két tükörképi alakja létezik. A hármas gyűrű jellegétől függ, hogy az ezen a centrumon végbemenő inverzió energiakorlátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak és elkülöníthetők legyenek. A tapasztalatok azt mutatják, hogy azoknál a származékoknál, amelyek a 4-es, 7-es és 10-es helyzetben nincsenek helyettesítve, a szükséges aktiválási energia olyan csekély, hogy a sztereoizomereket (diasztereoizomereket) szobahőmérsékleten már ki sem lehet mutatni, nemhogy elkülöníteni.

A találmányunk szerint előállított, (I) általános képletű, aminoacilezett, kondenzált diazepinonszármazékok rendszerint két királis centrumot is tartalmaznak, amelyek közül az egyik az adott körülmények között szobahőmérsékleten nem stabil. Ezek a vegyületek ezért könnyen szétesnek két diasztereoizomerre, a ( + ) és a (—) formájú enantiomerekre. A találmányunk szerinti eljárás ugyanúgy vonatkozik az egyes izomerekre, mint azoknak az elegyeire. A mindenkori diasztereoizomereknek a szétválasztása a különböző fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján végezhető; például megfelelő oldószerből végrehajtott frakcionált átkristályosítással, nagy nyomáson végzett folyadékkromatográfiás eljárással oszlopkromatográfiás vagy gázkormatográfiás eljárásokkal.

Az (I) általános képletű vegyületek esetleges racemátjainak a szétválasztását ismert eljárásokkal lehet végrehajtani, például valamilyen, optikailag aktív sav alkalmazásával— így (-(-) vagy (—) borkősav, illetve ennek származékai, így ( + ) vagy (—)-diacetil-borkősav, ( + ) vagy (—)-monometil-tartarát vagy (-)-)-kámfor-szulfonsav alkalmazásával.

Az egyik, izomerelválasztásra szokásosan alkalmazott módszer szerint úgy járunk el, hogy valamelyik, (I) általános képletű vegyület racemátját oldószerben reagáltatjuk valamelyik, előbb felsorott, optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével, majd a kapott, kristályos, diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználván eltérő oldhatóságukat. Ezt az átalakítást minden olyan oldószerben meg lehet valósítani, amelyben a sók oldhatósága között eltérés mutatkozik. Célszerű metanolt, etanolt, illetve ezeknek az elegyét alkalmazni, például 50:50 térfogatarányban. Ezt követően a diasztereomer sók mindegyikét feloldjuk vízben, semlegesítjük valamilyen bázissal — így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal —, hogy megkapjuk a megfelelő szabad bázist ( + ) vagy (—) formában.

(I) általános képletű enantiomereket, illetve két, optikailag aktív diasztereomer vegyület elegyét úgy is elő lehet állítani, hogy az előbbiekben ismertetett szintézist csak egyetlen (III) általános képletű, illetve (V) általános képletű enantiomerrel hajtjuk végre.

(II) általános képletű halogén-aeil-vegyületek előállításához (IV) általános vegyületeket reagáltatunk Hal-CH₂CO-Hal’ (VII) vagy (Hal-CH₂-CO)₂O (VIII) általános képletű vegyületekkel. Ezekben a képletekben Hal’ Hal valamelyik jelentése helyett áll, és Hal a már megadott jelentésű. Ezt az acilezést oldószer nélkül vagy — célszerűen — valamilyen inért oldószerben hajtjuk végre szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, de legfeljebb az oldószer forráspontján, adott esetben valamilyen segédanyagként alkalmazott bázis és/vagy acilezőkatalizátor jelenlétében. A (VII) általános képletű savhalogenideket előnyösebben lehet alkalmazni mint a (VIII) általános képletű savanhidrideket. A (VII) általános képletű savhalogenidek közül célszerűen a klór-acetil-kloridot, a (VIII) általános képletű savanhidridek közül pedig célszerűen a klór-ecetsavanhidridet alkalmazzuk. Oldószerként például a következőket lehet felhasználni: aromás szénhidrogéneket: így toluolt, xilolt, klór-benzolt —, nyíltláncú vagy ciklusos étereket — így diizopropil-étert vagy dioxánt —, klórozott szénhidrogéneket — így diklór-etánt —, egyéb oldószereket — így piridint, acetonitrilt vagy dimetil-formamidot.

Segédanygként alkalmazott bázisok lehetnek például szerves tercier bázisok — így *rietil-amin és etil-diizopropil-amin vagy piridin — vagy szervetlen bázisok — így vízmentes alkálifém-karbonát, földalkálifémkarbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, földalkálifém- ka r bon át vagy alkáliföldfém-oxid — alkalmazhatók. Acilezőkatalizátorként számításba jön az imidazol, piridin vagy a 4-dimetil-amino-piridin.

Amennyiben a (II) általános képletben Hal klóratomot jelent, úgy a vegyületet a reakcióképes jódot tartalmazó nátrium-jodidcal könnyen jodiddá lehet alakítani acetonfcan vagy alkoholban.

Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek (III) általános képletében Z metiléncsoportot jelent, R⁵, R⁶ és A jelentése pedig a már megadott, ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatok, így például azokat a vegyületeket, amelyeknek (III) általános képletében A metiléncsoportot jelent, 2- vagy 3- (klór-metil)-piridin-hidroklorid és (VI) általános képletű (R⁵-NH-R⁶) szekunder amin reagáltatásával lehet előállítani, annak az eljárásnak az analógiájára, amelyet A. Fischer és munkatársai ismertettek (Can. J. Chem. 56. 3059—3067 (1967)); majd végül az így kapott tercier pikolil-amin-származékokat kataliti5

-5197745 kusan hidrogénezik, például etanolos sósavoldatban, platina (IV)-oxid katalizátor alkalmazása mellet (lásd egyebek között: F. F. Blicke és munkatársai: J. Org. Chemistry, 26. 3258 (1961) vagy jégecetben platina (IV) -oxid jelenlétében (lásd egyebek között: W.F. Minor és munkatársai: J. Med. Pham. Chem.

5. 96. 105ff (1962) és A. H. Sommers és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 75. 57. 58ff (1953)). (A (VI) általános képletben R⁵ és R⁶ jelentése a már megadott.)

Azoknál a (III) általános képletű diaminok közé tartozó 2-((dialkil-amino)-metil)-pirrolidm-származékoknál, amelyeknek képletében Z egyszeres kovalenskötést jelent, az előállítást meg lehet valósítani T. Stone és munkatársai eljárásának analógiájára (Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 21. 2331 (1973)), a megfelelő prolin-amid lítium-alumínium-hidriddel végrehajtott redukálásával. Abban az esetben, ha ebben a szintézisben a prolint hexahidro-lH-azepin-2-karbonsavval helyettesítjük (lásd: Η. T. Nagasawa és munkatársai cikkét'is, J. Med. Chem. 14. 501 (1971)), akkor olyan, 2-es helyzetben helyettesített hexahidro-lH-azepin-származékokat lehet előállítani, amelyeknek (III) általános képletében Z etiléncsoportot, A pedig metiléncsoportot jelent, R⁵ és R⁶ jelentése pedig a már megadott.

(III) általános képletű 3-((dialkil-amino)-metil)-piperidin-származékokat a megfelelő nikotinsav-amidokból kiindulva lehet előállítani, V. M. Micsovics és munkatársainak módszere szerint (J. Org. Chem. 18. 1196 (1953)), il’etve F. Haglid és munkatársainak módszere szerint (Acta Chem.' Scand. 17. 1741 (1963)).

3- (diáik il-amino)-pírról idin-származékokat, 3- (diaikil-amino)-piperidin-származékokat és 3-(dialkil-amino)-hexahidro-lH-azepin-származékokat (amelyeknek (III) általános képletében R⁵ és R⁶ jelentése a már megadott, Z pedig metiléncsoportot, etiléncsoportot vagy egyes kötést, A egyeskötést jelent) a következő közleményekben ismertetett eljárásokkal lehet előállítani:

— H. R. Bürki és munkatársai: Eur. J. Med. Chem. 13. 479—485 (1978);

—Smithkline Corp., 3 980 788 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 85. P 182 415 z (1976); mégpedig N-benzil-3-pirrolidonból, N-benzil-3-piperidinonból, illetve N-benzil-hexahidro-lH-azepin-3-onból vagy hasonló vegyületekből kiindulva.

Azokat a 3-((dialkil-amino)-metil)-pirrolidin-származékokat, amelyeknek (III) általános képletében R⁵ és R⁶ jelentése a már megadott, Z egyeskötést, A pedig a 3-as helyzetben egy metiléncsoportot jelent, a könnyen hozzáférhető 1 -benzil-2,3-dihidro-5(4H) -oxo-lH-pirrol-3-karbonsavból állítjuk elő (Yao-Hua Wu és R. F. Feldkamp, J. Org. Chem. 26. 1519 (1961)), amelyet először tionil-kloriddal, azután valamilyen (VI) általános kép6 letű aminnal reagáltatunk, majd lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, végül hidrogenolízissel eltávolítjuk a benzilgyököt. Hasonló módon tudjuk előállítani azokat a 3-((dialkil-amino)-metil) -hexahidro-lH-azepin-száFmazékokat is, amelyeknek (III) általános képletében Z 1,2-etilén-csoportot jelent.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a 3 127 849,3. sz. és az 1 179 943. sz. NSZK-beli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint előállíthatok.

Azokat a vegyületeket, amelyeknek (V) általános képletében Nu alkoxicsoportot jelent, (III) általános képletű diaminok halogén-ecetsav-észterekkel végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, adott esetben segédanyagként alkalmazott bázisok — például triet íl-amin — vagy katalizátorok — például Triton B — felhasználásával. A keletkezett észtert elszappanosítjuk például baritluggal. Ilyen módon megkapjuk az (V) általános képletű karbonsavakat, amelyeket fel lehet használni egyéb nukleofugális csoportokat tartalmazó származékok előállítására.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására szolgáló eljárás is. (Az előállított készítmények az (I) általános képletű 6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékokat adott esetben fiziológiai szempontból elfogadható sóik formájában tartalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel lehet — szokásos módon — előállítani gyógyszerkészítményeket — például oldatokat, kúpokat, tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy teaadalékanyagokat. A napi dózis általában 0,02—5 mg/kg — előnyösen 0,02—2,5 mg/kg, célszerűen 0,05—1,0 mg/kg a testsúlyra vonatkoztatva. Az adagolást adott esetben többször végzik napjában — előnyösen 1—3szor —, az elérni kívánt céltól függően.

Az (I) általános képletű, bázikusan helyettesített, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint savaddíciós sóik értékes hatásúak gyógyászati szempontból, például előnyösen befolyásolják a szívverést és mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmasak a kezelésre mind viszonylag lassú, mind szabálytalan szívműködés esetén, a bolygóidegre hatva tartósan kitágítják a pupillákat, gátló hatást fejtenek ki a gyomorsav és a nyál kiválasztására. A vegyületek egy részének görcsoldó .hatása is van a periférikus szervekre, így a vastagbélre és húgyhólyagra.

Előnyös összefüggés van egyrészről a tachikardiális hatások, másrészről a tudattól független idegrendszerre ható vegyületekkel folytatott kezeléskor fellépő, pupillatágulással, könny-, nyál- és gyomorsavkiválasztással kapcsolatos kedvezőtlen hatások között a különösen fontos vegyületek gyógyászati felhasználásakor.

-6197745

A következő kísérletek eredményei bizonyítják, hogy mutatkoznak ezek a meglepően előnyös hatások a találmányunk szerint előállított vegyületek alkalmazásakor.

A) A muszkaringátló hatás funkcionális szelektivitásának vizsgálata

A muszkaringátló hatású vegyületek,gátolják a külső eredetű agonistáknak a befolyását, illetve annak az acetil-kolinnak a hatását, amely az akarattól függetlenül működő idegek végződésein szabadul fel. A következőkben olyan módszereket ismertetünk, amelyek alkalmasak a kardioszelektív, muszkaringátló hatású vegyületek érzékelésére.

„In vitro” szervpreparációk „In vitro állapítottuk meg tengerimalacok esetében a disszociációs állandókat ileumon, valamint spontán verő pitvaron. Az ileumot eltávolítottuk és Krebs-Henseleit-féle oldatban inkubáltuk egy szervíürdőben. öszszehúzódásokat váltottunk ki a metakolin (M) koncentrációjának a növelésével olyan módon, hogy fel tudtuk venni a teljes koncentráció-hatásgörbét. Ezután metakolint mostunk ki, amelyet a vizsgálandó anyaghoz vezettünk és azzal 30 percen keresztül érintkeztettünk. Ezután ismét felvettük a koncent ráció-hatásgörbét.

A dózisviszonyból (DR) — amely a koncentrációs hatásgörbe eltolódásának a mértéke — kiszámítottuk a disszociációs állandókat Arunlakshana és Schild módszere szerint (Brit. J. Pharmacol. 14. 48. (1959)).

Az elkülönített, spontán verő jobb pitvaron csökkent a szívfrekvencia metakolin koncentrációtól való függősége. Abban az esetben, ha beadagolunk valamilyen muszkaringátló anyagot, ezt az effektust ismét meg lehet növelni. A pitvar muszkarinreceptoriara vonatkozóan a disszociációs konstansokat is az előbb leírt módon lehet meghatározni. A mindkét szövetre meghatározott disszociációs állandóknak az összehasonlításával lehetővé vált a kardioszelektív anyagok azonosítása. Az eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

„in vivő módszerek

Az alkalmazott módszerekkel az a célunk, hogy megállapítsuk a muszkaringátló hatás szelektivitását. Mindazokat az anyagokat, amelyeket az „in vitro vizsgálatok alapján kiválasztottunk, alávetettük a következő vizsgálatoknak is:

1. A tachikardiális hatás vizsgálata ébren levő kutyán.

2. Az M₁-/M₂-szelektivitás vizsgálata patkányokon, és

3. A nyálkiválasztás gátlásának vizsgálata patkányokon.

1. A szívverés szaporaságát fokozó hatás vizsgálata ébren levő kutya esetében

A vizsgált vegyületeket vagy intravénásán injektáltuk be vagy szájon keresztül jut10 tattuk be a kutya szervezetébe. A szívverés szaporaságát egy tachikardiográffal mértük.

Egy bizonyos kontroli-időtartam eltelte után a vegyületeket megnövelt dózisokban alkalmaztuk, hogy megnövekedjék a szívfrekvencia. Mindig olyankor alkalmaztuk a következő dózist, amikor az előző dózisnak a hatását már nem lehetett észlelni. Grafikusan állapítottuk meg minden egyes anyagra azt a dózist, amely percenként 50-nel növelte a szívverést (ED₅₀). Minden egyes vegyületet 3—5 kutyán vizsgáltunk. Az eredményeket a II. táblázatban adtuk meg.

2. Az M_l-/M₂-szelektivitás patkányokon

Az alkalmazott módszert Hammer és Giachetti ismertette (Life Sciences, 31. 2991 — 2998 (1982)). A vegyületek növekvő dózisokban való intravénás beadagolása után 5 perccel elektromosan stimuláltuk a jobboldali bolygóideget (a frekvencia: 25 Hz; impulzus-terjedelem: 2 ms; ingertartam: 30 s; feszültségérték: szupramaximális), illetve McN-A-343ból 0,3 mg-ot adtunk be kg-onként hím THOM-patkányoknak intravénásán. Meghatároztuk a bolygóideg stimulálásának hatására fellépett szívverés-lassúbbodást, valamint az McN-A-343 által okozott vérnyomásemelkedést. Grafikusan határoztuk meg az anyagoknak azokat a dózisait, amelyek a bolygóidegre gyakorolt hatás következtében fellépő bradikardiát (M₂) vagy a vérnyomásnövekedést (M,) 50%-kal csökkentették. Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze.

3. A nyálkiválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon

Lavy és Mulder szerint (Arch. int. Pharmacodyn. 178. 437—445 (1969)) tartottuk fenn intravénás adagolással növekvő dózisokat 1,2 g/kg uretánnal narkotizált, hím THOM-patkányoknál. A nyálkiválasztást 2 mg/kg pilokarpin s.c. adagolásával váltottuk ki. A nyálat itatóspapírral felitattuk és a nyál által elfoglalt felületeket 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. Grafikus módszerrel állapítottuk meg azokat az anyagdózisokat, amelyek a nyálkiválasztás 50%-os csökkenését eredményezték. Az eredményeket a III. táblázatban szerepeltetjük.

B) A muszkarinreceptorokon való kötődés vizsgálata

l.„ln Vitro: az IC₅₀-értékek meghatározása

Szervdonorként hím Sprague-Dawley patkányok szolgáltak, amelyeknek a súlya 180 és 220 g között volt. A szív, a submandibularis és a nagyagykéreg kivétele után az öszszes további lépést jéghideg Hepes-HCl-pufferben (pH=7,4; 100 mmól NaCl, 10 mmól MgCl₂) valósítottuk meg. A teljes szivet szétdaradoltuk egy ollóval, végül minden szervet egy-egy edényben homogenizáltuk.

A kötődés meghatározásához a szervekből készített homogenizátumot a következő arányokban hígítottuk:

-7197745

Teljes szív: 1:400

Nagyagykéreg: 1:3000

Submandibularis: 1:400

A szervhomogenizátumnak az inkubálása egy meghatározott radioaktív ligandumkoncentrációval, valamint a nemradioaktív vizsgálati anyagokból összeállított, különböző koncentrációjú sorozattal történt, 30°Gon, egy Eppendorf-centrifugacsőben. Az inkubálási idő 45 perc volt. Radioaktív ligándumként 0,3 nmolos ³H-N-metil-szkopol-amint (³H-NMS) alkalmaztunk. Az inkubálást jéghideg puífer hozzáadásával, majd ezt követőleg vákuumszűréssel fejeztük be. A szűrőt a hideg pufferrel átöblítettük, majd meghatároztuk a szűrő radioaktivitását, amely a fajlagos és a nemfajlagos ³H-NMS-megkötés összegét képviseli. A nemfajlagos kötődésre eső részt azzal a radioaktivitással definiáltuk, amely 1 pmól kinuklidiníl-benziláí jelenlétében volt kimutatható. Minden esetben négyszer végeztük el a mérést. A nem jelzett vizsgálati anyagok IC50-értékeit grafikusan határoztuk meg. Ezek az értékek a vizsgált anyagra vonatkozóan azt a koncentrációt adják meg, amelynél a ³H-NMS fajlagos kötődése a különböző szervek muszkarinreceptorian 50%-kai gátolt volt. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.

2. „In vivő”: az ID50-érték meghatározása

Ezeknek a kísérleteknek a kísérleti állatai mintegy 200 g súlyú nősténypatkányok voltak. A kísérletek megkezdése előtt az állatokat 1,25 g/kg uretánnal narkotizáltuk. Az állatok mindegyike intravénás injekcióval kapta meg az előirányzott dózist a vizsgált vegyületből, majd 15 perc eltelte után I. táblázat: A megkötődés rokon az állatok ugyanilyen módon 113 ng/kg 3H-N-metil-szkopol-amint (3H-NMS) kaptak. További 15 perc elteltével az állatokat megöltük és eltávolítottuk belőlük a szivet, a légcsövet és a könnymirigyeket. Ezeket a szerveket Soluene R-ben feloldottuk és meghatároztuk a radioaktivitást. Feltételeztük, hogy ezek a hlért értékek adják meg a megkötés teljes nagyságát. A nemfajlagos megkötésre eső rész az a radioaktivitás volt, amelyet 2 mg/kg atropin hozzáadásával nem tudtunk elnyomni. Ezekből az értékekből meghatároztuk az egyes szervekre az ID_S0-értékeket. Az ID₅₀-értékek a vizsgált anyagnak azok a dózisértékei, amelyek az adott szerv muszkarinreceptorain 50%-kai gátolják a fajlagos megkötést. Az eredményeket az V. táblázat Tartalmazza.

Az előbbiekben felsorolt adatokat például a következő vegyületekre vonatkozóan határoztuk meg:

A — 9-klór-l 1 - [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirí²⁵ do [2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on; és mint összehasonlítás célját szolgáló anyagokra:

B — 11 - [ [2- ((dietil-amino) -metil] -1 -pjperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-onra (lásd a

550 107. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást);

C = 5,11-dihidro-l 1- [(4-metil-l-piperazinil] -acetil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodi35 azepin-6-onra (pirenzepinre) (lásd a

660 380. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); és

D = atropínre.

in vitro vizsgálata recepto-

A vegyület jelölése	^IC5o -	nmol/1
Kéregállomány	Szív	Submandibularis
A	500	$0	15°0
B	1200	140
	5000	150	5000
C	100	1500	200
D	2	4	4

-8197745

14

•II. táblázat: Ébren, levő kutya pulzus számát növelő
	hat ás
A vegyület	TachiP.ardia, ED^q, Az ED^q ρ.ο./ΕΏ^θ i.v.
jelölése	/g/kg hányados intravénás szájon át
A	170 380 2
B	120 1750 15

III, táblázat: Az M^/Mg-szelektivitás és a nyálkiválasztást gátló hatás patkányok, esetében

A vegyület jele	M^-aktivitás i/üg/kg /i .v.Z	M^-aktivitás ED₅₀, /Ug/kg /i .v./	Nyálkiválasztást gátló hatás, ED^q /Ug/kg /i.v./
A	77	1476	7568
B	160	988	4215
C	883	40	84
D	4	16	9

IV. táblázat: Disszociációs állandók /Kg-értékek/ ten

geri malacok ileumán és spontán verő pit-
	varán
A vegyület	Kg , mol/1
jele	Szív	Ileum
A	1,48 x 1O~⁸	5,13 x 10⁷
B	1,05 x 10~⁷	6,17 X 1O“⁷

-9197745

16

IV. táblázat: Disszociációs állandók /Κ·θ-ért ékek/ tengeri malacok ileumán és spontán verő pitvarán /folytatás/

A vegyület Κ_β , mol/l jele

Szív Heum

c	2,4	x 10⁷	1,55	x 10“⁷
D	1,41	x 10⁹	8,15	_X 10-¹⁰
V. táblázat: A megkötődés	in vivő vizsgálata	recepto-
	rokon
A vegyület			^id50 , mg/kg
jele	Szív		Légcső	Könnymirigyek
	Pitvar	Kamra
A	0,6	0,5	8,0	30,0
B	1,0	0,6	15,0	50,0
C	5,0	1,0	10,0	10,0
D	0,08	0,05	0,1	0,2

Az I. táblázatban közölt adatok bizonyítják, hogy a különböző szövetek muszkarinreceptorain különböző hatást fejtenek ki az új, ₅g (I) általános képletű vegyületek. Ez abból következik, hogy a vizsgálat során jelentősen kisebb IC₅₀-értékeket<mértünk a szívből készített preparátumokon mint a nagyagykéreg- és submandibularis-preparátumokon.

Az előbbiekben közölt (III) táblázat farmakológiai adataiból kitűnik — a receptorokon való megkötődés tanulmányozására végzett kísérletekkel teljes összhangban —, hogy a megjelölt vegyületek hatására a pulzusszám már a beadáskor megnövekedett, amelynél ugyanakkor semmiféle nyálkiválasztás-csökkenést nem figyeltünk meg.

Ezenkívül az előzőekben közölt IV. táblázat farmakológiai adatai meglepően nagy eltérést mutatnak a szív és a sima izomzat között. A megjelölt vegyületek kiválóan reszorbeálódnak, és — amint ezt a II. táblázat adatai mutatják — szájon keresztül adagolva éppen ⁶⁰ olyan hatásosak mint intravénás injekció formájában.

Az V. táblázat adatai mutatják, hogy milyen jó a megkötődés a szívpitvar és a szívkam65 ra receptorain.

-10197745

Ezenkívül a tanulmányunk szerint előállítható vegyületeket a szervezet jól elviseli, ezért ezeket a hatóanyagokat a farmakológiai kísérletek során még nagyobb dózisokban is tudtuk alkalmazni anélkül, hogy valamilyen mérgező hatás mutatkozott volna.

A következő példák azt a célt szolgálják, hogy a találmányunkat jobban megismertessék.

A példákban alkalmazott jelölések jelentése a következő: „o.p. — „olvadáspont, „b = „bomlik. Az összes vegyületre vonatkozóan elegendő elemanalízis-, infravörös spektroszkópiai, ultraibolya spektroszkópiai és ‘H-NMR-adatot közlünk, gyakran tömegspektrometriai adatokat is megadunk.

A kiindulási anyagok előállítása

A) példa: 2-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

150 ml száraz acetonitrilben szuszpendáltunk 9,08 g (0,04 mól) 5,1 l-dihidro-6H, pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 - on -1 - oxidot (CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A., S. Giovanni al Natisone: 3 208656. sz. NSZK-beli leírás), a szuszpenzióhoz hozzáadtunk

42.6 g (0,37 mól) klór-acetil-kloridot és a kapott elegyet 76°C belső hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az elegyet lehűtöttük 0°C-ra és két óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután leszívattuk a keletkezett csapadékot és 15 ml hideg acetonitrillel mostuk. Az anyalúgot vákuumban bepároltuk, a kapott olajszerü maradékot 20 ml acetonitril és 50 ml víz elegyével alaposan eldörzsöltük. A kristályos csapadékot leszívattuk és 100 ml vízzel mostuk. Mindkét frakciót — előzetes egyesítés után — 40°C-on vákuumban szárítottuk. Hozam: 11,64 g ( az elméletileg számítottnak a 90%-a). Az anyagot etanolból átkristályosítva tisztítottuk. A színtelen kristályok olvadáspontja: 235—238°C (b).

B) példa: 9-klór-l 1-(klór-acetíl)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on előállítása

81.7 g (0,333 mól) 9-klór-5,l 1-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 1660 ml vízmentes dioxán és 75 ml (0,536 mól) trietil-amin forrásban levő elegyéhez 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 40 ml (0,529 mól) klór-acetil-kloridot, majd ezt követően 4 óra hoszszat kevertettük az elegyet visszafolyatás mellett. A még meleg elegyet szűrtük, a nuccson visszamaradt anyagot jéghideg vízzel alaposan kimostuk és egyesítettük azzal az anyaggal, amelyet a dioxánt tartalmazó szűrlet bepárlásával kaptunk a visszamaradt anyag vízzel végzett eldörzsölése után. Az anyagot vákuumban végzett szárítás után dimetil-formamidból kristályosítottuk át. Színtelen kristályokat kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja 228—230°C. A hozam: 96 g (az elméleti mennyiség 89%-a).

Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:

— 1 l-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-2-metil-6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on', amely 202—204°C-on bomlás közben olvad (xilolból átkristályosítva);

— 8-klór-l 1 - (klór-acetil) -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 211—212°C-on bomlás közben olvad (etanolból átkristályosítva);

— 1 l-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 233—235°C-on olvad (etaoxi-etanolból átkristályosítva);

— 11 - (kíór-acetil) -5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on, amely 151 — 153°C-on olvad (acetonitrilből átkristályosítva);

— I l-(klór-acetil )-5,1 l-dihidro-2,4-dimetil— 6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 -on, amely bomlás mellett olvad 194—195°C-on (acetnitrilből átkristályosítva);

— 11- (klór-acetil) -5,1 l-dihidro-2,10-dimetil— 6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 -on, amely bomlással kísérve olvad 230—232°C-on (izopropanolból átkristályosítva);

— 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-10-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 219—220°C (acetonitrilből átkristályosítva);

— 11- (klór-acetil)-5,11 -dihidro-2,8-dimet ii -6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -2,9-diklór-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -5,11 -dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11-(klór-acetil) -5,11 -dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 200—201 °C;

— 11-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 205°C-on olvad, bomlás közben;

— 8-bróm-l I- (klór-acetil) -5,1 l-díhidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amely 222°C-on olvad, bomlás közben;

— 9-bróm-l 1- (klór-acetil )-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - (klór-acetil) -5,11 -dihidro-7-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 -(klór-acetil) -5,11 -dihidro-8-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-9-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11-(klór-acetil) -5,1 l-dihidro-2,4-8-trimetil— 6H -pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin -6 -on, amely 230°C felett olvad (izopropanolból átkristályosítva).

C) példa: 3-[(dietil-amino)-metil]-pirrolidin előállítása

200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált 26,0 g mennyiségű (0,119 mól) 1-benzil-2,3-dihidro-5(4H)-oxo-1 H-pirrol-3-karbonsavhoz hozzáadtunk 9,43 ml (0,131 mól) tionil-kloridőt és az elegyet 1 óra hosszat kevertettük 45°C-on. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároltuk, a viszamaradt anyagot fel11

-11197745 vettük 200 ml friss tetrahidrofuránnal és cseppenként hozzákevertünk egy olyan oldatot, amely 200 ml száraz tetrahidrofuránban feloldva 36,5 ml (0,355 mól) dietil-amint tartalmazott. Az elegyet három óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd lehűtöttük és elkülönítettük a kicsapódó dietil-amín-hidrokloridot. A szűrletet bepároltuk, a visszamaradt olajszerű anyagot 200 ml 2:1 térfogatarányú dietil-éter/etil-acetát eleggyel felvettük, 3 g aktív szénnel kezeltük és ismételten bepároltuk. A visszamaradt, viszkózus, sárgás anyagot (30,0 g, 92%-os kitermelés) minden további tisztítás nélkül felvettük 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és hozzácsepegtettünk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 500 ml tetrahidrofuránt és 8,36 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmazott. Az elegyet viszszafolyatás mellett forraltuk még két óra hoszszat, majd hagytuk lehűlni és hozzákevertünk először 9 ml vizet, majd 9 ml 15 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 27 ml vizet. A szűrletet — amelyet az elegy leszűrése után kaptunk — vákuumban bepároltuk és a kapott olajszerű maradékot (25 g, az elméleti menynyiség 93%-a) 100 ml éterben feloldottuk és átalakítottuk hidrokloriddá, majd a kapott hidrokloridot feloldottuk 350 ml metanolban 12 g mennyiségű, állati eredetű csontszénre felvitt, 10 t%-os palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztük. A kapott anyagot a szokásos módon feldolgozva 12,5 g olajszerű terméket kaptunk (az elméleti mennyiség 79%-a; a teljes hozam: az elméleti érték 67%-a). A színtelen termék forráspontja 1600 Pa-on 88—93°C.

D) példa: 3-[(dietil-amino)-metil] -morfolin előállítása

100 ml vízmentes diklór-metánban feloldottunk 16,6 g (0,08 mól) 4-benzil-3-(hidroxi-metil)-morfolint, majd a kapott oldathoz hozzácsepegtettünk 20,2 g (0,17 mól) tionilkloridot, miközben az elegy felmelegedett. Az elegyet két óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd a kapott sötétbarna elegyet összekevertük lehűlése után 100 ml toluollal és vákuumban bepároltuk. A visszamaradt anyagot toluol és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöltük. így színtelen, nagyon higroszkópos kristályok formájában 18,0 g (az elméletileg számított mennyiség 86%-a) 4-benzil-3-(klór-metil) -morfolin-hidrokloridot kaptunk, amelyet feloldottunk 30 ml etanolban, az így kapott oldathoz hozzáadtunk 73,14 g (1,0 mól) dietil-amint és 1,5 g nátrium-jodidot és a kapott elegyet 6 óra hosszat tartottuk 100°C-on autoklávban. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, majd az elegyet vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot 100 ml forró t-butil-metil-éterrel digeráltuk. Az elegye! leszűrtük, a szűrletet I g állati eredetű csontszénnel kezeltük, felforraltuk és ismét szűrtük. A bepárlás után visszamaradt olajszerű anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. A kromatografáláshoz 600 g kovasavgélt (Macherey-Nagél, 35—70 mesh) használtunk fel és az eluálást diklór-metán/ /etil-acetát/ciklohexán/metanol/koncentrált ammónia 52,8:41,7:2,6.0,3 térfogatarágyú elegyével végeztük. Az Rf = 0,6-os frakciót (Macherey-Nagel, Polygrarrm Sil G/UV₂₅₄ a TLC-hez előzetesen bevont műanyaglapok, az eluálószer a már említett) elkülönítettük és spektroszkópiai módszerrel, majd elemanalízissel megállapítottuk, hogy a keresett 4-benzil-3-((dietil-amino)-metil)-morfolinról van szó. A hozam [5,3 g, az elméletileg számított menynyiség 85%-a. A színtelen terméket feloldottuk 230 ml etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 3 g palládium-hidroxidot, majd az anyagot 30 percen keresztül hidrogéneztük 5 baros hidrogénnyomás fenntartásával. A katalizátort eltávolítottuk, majd az elegy szokásos feldolgozásával 7,0 g mennyiségben színtelen, olajszerű terméket kaptunk (70%-a az elméletileg számított mennyiségnek), amelynek a forráspontja 1600 Pa-os nyomáson 98—110°C (tokos cső). A teljes hozam az összes lépés figyelembevételével: az elméletileg számított mennyiség 51%-a.

E) példa: 2- [(dipropil-amino)-metil] -piperidin előállítása

170,1 g (1,0 mól) 2-(klór-metil)-piperidin-hidroklorid (M. Rink és H.G. Liem: Arch. Pharm, 292. 165-169 (1959)), 506 g (5,Omol) dipropil-amin és 1,7 1 diklór-metán elegyet 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd bepároltuk vákuumban, majd jeges külső hűtés mellett kálium-hidroxiddai meglugosítottuk. Tercier-butil-metil-éterrel kimerítő extrahálást alkalmaztunk, majd az egyesített extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és eltávolítottuk az oldószert vákuumban végzett desztillálással. A visszamaradt anyagot vízsugár-lézerszivattyúval biztosított vákuumban frakcionáltuk desztillálással. Színtelen, olajszerű terméket kaptunk, amely 1600 Pa-os nyomáson 108—114°C-on forr. A kitermelés 108,6 g, amely az elméletileg számított mennyiség 55%-a.

F) példa: 9-klór-5^1 l-dihidro-6H-p‘irido [2,3-b] [1,4] -benzodiazepin-6-on előállítása

432 ml száraz dimetil-szulfoxidban feloldottunk 144,0 g (1,12 mól) 2-klór-3-piridin-amint, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 139,0 g (1,24 mól) kálium-tercier-butanolátot és a kapott elegyet 10 percig kevertetiük 40°C-os reakcióhőmérsékleten. A keletkezett sötét színű oldathoz 10 percen belül hozzácsepegtettünk 250 ml dimetil-szulfoxidban feloldott, 207,0 g (1,12 mól) mennyiségű 2-amino-4-klór-benzoesav-metil-észtert, majd a kapott elegyet még 30 percen keresztül tartottuk 50°C-on. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, majd belekevertük 1 liter jeges vízbe. A kapott elegynek a Ph-ját 4-re állítottuk he 20 t%-os vizes sósav beadagolásával. A keletkezett kristálypépet leszívattuk, majd a kristályokat 1 liter 1 t%-os ammónium-hidroxid-oldatban szusz-12197745 pendáltuk és ismét leszívattuk a kristályokat. Légkeringtetős szárítószekrényben végzett szárítás után 189—192°C-on olvadó, színtelen kristályokat kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő szintézislépésben. Rf0,8 (Macherey-Nagel, Polygram^SIL G/UV₂₅₄, előzetesen bevont műanyaglemezek a TLC-hez, az aluálószer: etil-acetát/diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegye). A hozam: 253 g (az elméletileg számított mennyiség 80%-a).

A kapott 2-amino-4-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-benzamidból 278,3 g-ot (0,986 mólt) 436 ml vízmentes 1,2,4-triklór-benzolban szuszpendáltunk. A szuszpenziót 8 óra hosszat kevertettük 220°C-on, majd ugyancsak 8 óra hosszat 250°C-on. A lehűlés után kicsapódó kristálypépet leszívattuk és kétszer mostuk 50—50 ml triklór-benzollal, majd 100 ml diklór-metánnal, ezt követően 50 ml etanol és 50 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyével kimostuk. A terméket 250 ml mennyiségű, forrásban levő dimetil-formamidból kristályosítottuk át, majd a kapott kristályokat még kétszer mostuk 50—50 ml dimetil-formamiddal és metanollal és légkeringtetős szárítószekrényben megszárítottuk őket. A kitermelés: 8,4 g. Fakósárga kristályokat kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja meghaladja a 360°C -ot. Rf (Macherey-Nagel, Polygram^/<7SIL G/ /UV₂₅₄, előzetesen bevont műanyaglapok a TLC-hez, az eluálószer: etil-acetát/diklór-metán/petroléter 42:42:16 térfogatarányú elegye. Az anyalúgból bepárlással és az előbb leírtakhoz hasonló feldolgozással még 17,5 g menynyiségű, hasonló minőségű terméket tudtunk kinyerni. A teljes hozam: 101,5 g, amely megfelel az elméletileg számított mennyiség 41,3% -ának.

A leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:

— 5,1 l-dihidro-2-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 257—259°C (dimetil-formamidból átkristályosítva) ;

— 8-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 307—309°C (dimetil-formamidból átkristályosítva;

— 5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek olvadáspontja 257—258°C (dietilén-glikol-dietil-éterből átkristályosítva) ;

— 5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 310—313°C (etilénglikolból átkristályosítva);

— 5,11 -dihidro-2,4-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 281—283°C (N.N-dimetil-acetamidból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-2,10-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 251—253°C (xilolból átkristályosítva);

— 5.11 -dihidro- 10-meitl-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 226—228°C (xilolból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-2,8-dimetiI-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 244—246°C (xilolból átkristályosítva);

— 2,9-diklór-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek -az olvadáspontja meghaladja a 310°C-ot;

— 5,1 l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 232—234°C (70 t%-os vizes ecetsavoldatból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 286—288°C;

— 8-bróm-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 338—340°C (acetonitrilből átkristályosítva);

— 9-bróm-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-7-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin -6-on;

— 5,1 l-dihidro-8-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-9-fluor-6H-pirido]2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek olvadáspontja meghaladja a 330°C-ot (b);

— 10-klór-5,ll-dihidro-6H-piriclo[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 303—305°C (Ν,Ν-dimetil-acetamidból átkristályosítva);

— 2-klór-5,l 1-dihidro-6H-pírido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 276—278°C (n-propanolból átkristályosítva); és — 5,1 l-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 228—230°C (xilolból átkristályosítva).

A végtermékek előállítása

1. példa: 2-klór-l l-[ [2-j (dietil-amino)-metil] -I -piperidinil] -acetil ] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

7,1 g (0,22 mól) 2-klór-l l-(klór-acetil)-5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 30 ml vízmentes.dimetil-formamid, 4,4 g (0,0258 mól) D,L-2-((dietil-amino)-metil)-piperídin és 2,4 g (0,0226 mól) nátrium-karbonát elegyét 1 óra hosszat 60°C-on, két óra hosszat pedig 70°C-on kevertettük. A kapott reakcióelegyet belekevertük 300 ml jeges vízbe és a kiváló csapadékot leszívattuk és 0,5 g csontszén alkalmazása mellett 50 ml etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 6,2 g anyagot kaptunk színtelen kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja 191 — 192,5°C. A kitermelés megfelel az elméletileg számított mennyiség 62%-ának.

-13197745

2. példa: 9-klór-l 1 - [ [2-[(dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

125 g (0,388 mól) 9-klór-l l-(klór-acetil)-5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 2480 ml száraz dimetil-formamid, 73,0 g (0,429 mól) D,L-2- ((dietil-amino)-metil) -piperidin, 60 ml (0,429 mól) vízmentes trietil-amin és 3,0 g nátrium-jodid elegyét 32 óra hosszat 50°C-os belső hőmérsékleten tartottuk, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertettük. Leszűrtük a fel nem oldódott anyagot és olajszivattyú alkalmazásával biztosított vákuumban bepároltuk a szűrletet 45°C-os fűrdőhőmérsékleten. A visszamaradt anyagot feloldottuk 5 t%-os sósavoldatban és kétszer kiráztuk 50—50 ml diklór-metánnal. A vizes réteget koncentrált kálium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk és a felszabadult bázist felvettük diklór-metánnal, 2 g aktív szénnel kezeltük és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt sötét színű, olajszerü anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. 800 g 35— 70 mesh-es kovasavgélt és eluálószerként diklór-metán/metanol/etil-acetát/ciklohexán/ /koncentrált ammónium-hidroxid 59:7,5:25: :7,5:1 térfogatarányú elegyét használtuk fel. Az előállítani kívánt anyagot tartalmazó, 132 g mennyiségű frakcióelegyet feloldottuk hígított, vizes maleinsavoldatban. A leszűrt oldatot négyszer 50—50 ml etil-acetáttal mostuk, majd telítettük szilárd kálium-karbonáttal és diklór-metánnal kimerítően extraháltak. Az egyesített diklór-metános fázisokat nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 109 g olajszerű, részben kristályos anyag maradt vissza, amelyet kétszer átkristályosítottunk 450—450 ml acetonitrilből 2 g ak+ív szén felhasználása mellett. Ilyen módon 63 g mennyiségben kaptuk meg színtelen kristályok formájában a terméket, amelynek az olvadáspontja 167,5—169°C. A hozam 36% -os. Dihidrokloridjának olvadáspontja (dihidrát alakjában) bomlás közben 191 — 195°C.

3. példa: 11-[ [2- [ (dietil-amino)-metil]-1-piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

Ezt a vegyületet a 2. példa szerint eljárva állítottuk elő, 11 - (klór-acetil)-5,11-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból kiindulva, 2-((dietil-amino)-metil)-piperidinnel, acetonitrilt alkalmazva oldószerként. A kitermelés 54%-os volt, az olvadáspont — diizopropil- éterből átkristályosítva — 173— 174°C.

4. példa: 11-[ [2-[(dietil-amino)-metil]-1-piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-2-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on előállítása

Ezt a vegyületet a 2. példa szerint eljárva állítottuk elő, 11 - (klór-acet il)-5,11-dihidro-2-metil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onból és 2-((dietil-amino) -metil)-piperidin14 bői kiindulva, de oldószerként acetonitrilt alkalmaztunk. A hozam az elméletileg számított mennyiség 65%-a. Az olvadáspont 184— 186°C (azután, hogy diizopropil-éterből, majd acetonitrilből átkristályosítottuk, mindkét eset ben aktív szén alkalmazása mellett).

Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidi-nil] -acetil] -5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — acetonitrilből átkristályosítva — 172—174°C;

— 8-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidin il ] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — acetonitrilből aktív szén alkalmazása mellett végzett átkristályosítás után — 186—188°C;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetil-6H-p rido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — acetonitrilből végzett átkrstályosítás után — 213—215°C;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,1 l -dihidro-2,8-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 2,9-dikIór-l 1- [ [2- [(dietil-amino) -metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido[2.3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [(dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-8-fluor-6H-pirido[2,3 -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-9-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amin) -metil] -1-piperidinil] — acetil] - 5,11- dihidro- 7- fluor- 6H- pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 8-bróm-11 -[ [2- [ (dietil-amino) -metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — aktív szén alkalmazása mellett acetonitrilből végzett átkristályosítást követően — 165—167°C;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — diizopropil-éterből végzett átkristályosítást követően — 141 — 143°C;

— ( + )-9-klór-l 1- [ [2- [(dietil-amino) -metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— (—)-9-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,l 1 -dihidro-11 - [ [2- [ (dimetil-amino] -metil] -1-piperidinil] -acetil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-l l- [ [3- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil ] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,11 -dihidro-11- [ [3- (dimetil-amino)

-14197745

-1 -piperidinil] -acetil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on.

5. példa: 9-klór-l l-[ [2-[(dletil-amino)-metil] -1-plperidiniI] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on előállítása

100 ml vízmentes dioxánban szuszpendáltunk 5,6 g (0,0174 mól) 9-klór-l l-(klór-acetil)-5,11 -dihidro-6H-pÍrido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-ont, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 6,0 g (0,035 mól) 2-((dietil-amino) -metil) -piperidint és az elegyet 12 óra hoszszat forraltuk visszafolyatás. mellett.

A reakcióelegyet bepároltuk és a kapott maradékot ugyanúgy dolgoztuk fel, ahogy a 2. példában ismertettük. Ilyen módón 2,1 g terméket kaptunk színtelen kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja — aktív szén jelenlétében acetonitrilből végzett átkristályosítás után 167,5—169°C. A kitermelés az elméletileg számított mennyiség 26%-a.

6. példa: 9-klór-l l-[ ]2-[(dietil-amino)-metíl] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b| [1,4] benzodiazepín-6-on előállítása

14,43 g (0,0632 mól) 2-((dietil-amino)-metil) -1-piperidin-ecetsav, 2,0 g 75 t%-os parafíinolajos nátrium-hidrid-diszperzióés löOmldimetil-formamid elegyét 5Ö°C és 80°C közötti hőmérsékleten tartottuk mindaddig, amíg a hidrogénfejlődés be nem fejeződött. A nevezett sav keletkezett nátriumsójához hozzátettünk 15,35 g (0,0625 mól) 9-klór-5,l 1-dihidro-6H-pirido-[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont és az elegyhez hozzácsepegtettünk 10 perc alatt — 10°C-on 9,9 g (0,0646 mól) foszfor-oxi-kloridot. Az elegyet — 10°C-on kevertettünk 4 óra hosszat 0°C-on és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióéi egybe belekevertünk 300 g jeget, majd a pH-értéket nátrium-hidroxiddal 9-esre állítottuk és az elegyet diklór-metánnal kimerítően kiráztuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés jeges vízzel egyszer mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot aktív szén alkalmazása mellett acetonitrilből átkristályosítottuk. Színtelen kristályokat kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja 167,5—169°C. A keletkezett anyaga vékonyréteg-kromatogram, a keverékben mért olvadáspont, az infravörösspektroszkópiai vizs gálát és az Ή-NMR-spektrum szerint teljes mértékben azonos a 2. példa szerint kapott termékkel. A kitermelés 5,1 g, amely az elméletileg számított mennyiségnék a 18%-a.

A következőkben néhány példát ismertetünk arra, hogy miként lehet a találmányunk szerint előállított hatóanyagokból gyógyszerkészítményeket készíteni.

I. példa: 5 mg 9-klór-l 1-[ [2-[(dietil-amino] -metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-OH-pirido- [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó tabletták előállítása

Egy tabletta összetétele a következő:

— Hatóanyag: 5,0 mg — Tejcukor: 148,0 mg —Burgonyakeményítő: 65,0 mg — Magnézium-sztearát: 2,0 mg

220,0 mg

Az előállítási eljárás:

Melegítés segítségével 10t%-os nyákot készítettünk burgonyakeményítőből. Ezután öszszekevertük a hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt és az előzőleg elkészített nyákkal együtt egy 1,5 mm-es lyukbőségű szitán keresztül granuláltuk. A granulátumot 45°C hőmérsékleten megszárítottuk, majd mégegyszer átdörzsöltük az előbbi szitán és magnézium-sztearáttal való összekeverés után tablettákat sajtoltunk belőle.

A tabletták súlya: 220 mg

A tabletták átmérője: 9 mm

II. példa: 5 mg 9-klór-ll-[ [2-( (dietil-amino)-metil )-l -piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsék készítése

Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert megoldással bevonattal láttuk el, amely lényegében cukorból és tálkámból állt. A kész drazsékat méhviasz segítségével políroztuk.

Egy drazsénak a tömege: 300 mg.

III. példa: 10 mg 9-klór-l 1-[ [2-[(dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,ll-dihidro-6H-pirído[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-ont tartalmazó ampullák készítése ampulla a következő összetételű folyadékot tartalmazza:

— Hatóanyag: 10,0 mg — Nátrium-klorid: 8,0 mg — Desztillált víz: az egy mi hez szükséges mennyiségben

Az előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldottuk desztillált vízben, majd ezt követően desztillált vízzel kiegészítettük az oldatot a kívánt térfogatra.

Sterilizálás: 20 percen keresztül 120°C-on.

IV. példa: 20 mg 9-klór-l l-[ [2-[(dietil-amino)-metil) -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dthidro-6H-pírido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó kúpok készítése kúp a következő anyagokat tartalmazza:

— Hatóanyag: 20,0 mg — Végbélkúpmassza 1 680,0 mg (például: Witepsol W 45^/Λ/

700,0 mg

Előállítási eljárás:

A finoman elporított hatóanyagot szuszpendáltuk megolvasztott, majd 40°C-ra lehűtött végbélkúpmasszában. A masszát 37°C-on előhűtött végbélképformákba öntöttük.

A végbélkúp tömege: 1,7 g.

V. példa: 4,9-dihidro-9-klór-l l-[ [2-[(dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil ] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó cseppek előállítása

-15197745

A csepegtetéses kezelésre alkalmazható oldat összetétele a következő:

— p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,035 g — p-hidroxi-benzoesav-propil-észter: 0,015 g — Ánizsolaj: 0,05 g — Mentol: 0,06 g — Tiszta etanol: 10,0 g — Hatóanyag: 0,5 g — Nátrium-ciklamát: 1,0 g — Glicerin: 15,0 g — Desztillált víz: a 100,0 ml-hez szükséges mennyiségben Előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot feloldottuk mintegy 70 ml vízben és az oldathoz hozzáadtuk a glicerint. Feloldottuk etanolban a p-hidroxi-benzoesav-észtert, az ánizsolajat és a metanolt, majd ezt az oldatot keverés közben hozzáadtuk a vizes oldathoz. Ezt követően a kapott elegynek a térfogatát 100 ml-re egészítettük ki vízzel és kiszűrtük az oldatból a lebegő szennyezéseket.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on származékok — a képletben

R¹ 1—4 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy hidrogénatom;

R² hidrogénatom vagy metilcsoport;

R³ és R⁴ hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy R¹, R², R³ és R⁴ csoportok közül legalább az egyik hidrogéntől eltérő jelentésű;

R⁵ és R⁶ 1—4 szénatomos alkilcsoport,

Z egy kovalens kötés vagy metiléncsoport, és

A a heteroalifás gyűrűhöz 2-es vagy 3-as helyzetben kapcsolódó metiléncsoport, illetve abban az esetben, ha a 3-as helyzetben kapcsolódik egy kovalens kötés is lehet — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű halogén-acil-származékot — R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, Hal klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent — egy (III) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk — R⁵, R⁶, A és Z jelentése a tárgyi körben megadott — közömbös oldószerben, —10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, további legalább egy mól (III) általá28 nos képletű szekunder amin vagy más, savmegkötőként szolgáló bázis jelenlétében; vagy b) egy (IV) általános képletű pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-származékot — 5 R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletű karbonsavszármazékkal acilezünk — R⁵, R⁶, A és Z jelentése a tárgyi körben megadott, Nu nukleofug csoport vagy kilépőcsoport — közömbös oldó¹⁰ szerben —25°C és 130°C közötti hőmérsékleten; és az így előállított (I) általános képletű bázist kívánt esetben ezt követően sóvá alakítjuk szervetlen vagy szerves savval, illetve a kapott só15 bóhíelszabadítjuk a bázist és abból kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval más sót állítunk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű szubsztituált pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

R¹ klóratom vagy metilcsoport;

R² hidrogénatom vagy metilcsoport;

²⁵ R³ hidrogén-vagyklóratom vagy etilcsoport; R⁴ hidrogénatom;

R⁵ és R⁶ metil- vagy etilcsoport;

A és Z metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyette30 sített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű szubsztituált pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek kép35 létében

R', R² és R³ hidrogénatom,

R⁴ brómatom vagy etilcsoport,

R⁵ és R⁶ metil- vagy etilcsoport,

A és Z metiléncsoport,

40 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 9-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-pipe rí din il] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,345 -b] [1,4] benzodiazepin-6-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Eljárás hatóanyagként (I) általános kép⁵⁰ letű vegyületet — R', R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A és

Z az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az l.igény55 pont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.