DK169722B1 - Substituerede pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner, lægemidler med indhold af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne - Google Patents

Description

DK 169722 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede 6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oner, lægemidler med indhold af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi 5 samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne.

Kondenserede diazepinoner med ulcushæmmende og mavesaftsekretionshæmmende egenskaber er kendt fra EP-A-0 039 519 og 0 057 428 såvel som fra US-A 3.660.380, 3.691.159, 4.214.984, 4.213.985, 10 4.210.648, 4.410.527, 4,424.225, 4.424.222 og 4.424.226.

I EP-A-0 156 191 (US-patentskrift nr. 4 550 107) beskrives at man ved at indføre andre aminoacylgrupper end ved forbindelserne beskrevet i ovennævnte patent-15 skrifter kan opnå fuldstændig nye og værdifulde farmakologiske egenskaber. I forhold til disse forbindelser udviser de substituerede pyrido[2,3-b][l,4]-benzodi-azepin-6-oner ifølge opfindelsen overraskende sammenlignelig eller forbedret selektivitet, idet de samtidig 20 besidder en væsentlig forstærket virkning og resorption ved oral indgivelse.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) 4 i1»

R 1 R

30 0¾ O

I 2 N „5 r ί s* „ . LT- Ni6

hvori Z

35 R1 betegner hydrogen, chlor eller en methylgruppe; R3 og R4 betegner hver for sig hydrogen, fluor, chlor, 2 DK 169722 B1 brom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet dog i det mindste én af grupperne R1, R3 og ' R4 skal være forskellig fra hydrogen; R5 og R6 betegner ens eller forskellige alkylgrupper 5 med op til 6 carbonatomer, eller de danner sammen med det mellemliggende nitrogenatom en 1-pyrrolidi-nyl- eller 4-morpholinylgruppe; Z betegner en methylen- eller 1,2-ethylengruppe; og A betegner en methylengruppe, idet denne er 2- eller 10 3-stillet i den Z-holdige heteroalifatiske ring, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen beskrives i krav 2-4. Eksempler på sådanne har som ami-15 noacylgruppe en [[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl]acetyl]-gruppe og er monochlor- eller monomethyl-substitueret i 2-, 8- eller 9-stillingen eller er mono-bromsubstitueret eller monoethylsubstitueret i 8- eller 9-stillingen.

20 Forbindelserne med den almene formel I kan også, efter reaktion med uorganiske eller organiske syrer, foreligge som dere fysiologisk acceptable salte. Som egnede syrer kan man f.eks. nævnte saltsyre, brombrin-tesyre, svovlsyre, methylsvovlsyre, phosphorsyre, vin-25 syre, fumarsyre, citronsyre, maleinsyre, garvesyre, gluconsyre, æblesyre, p-toluensulfonsyre, methan-sulfonsyre eller amidosulfonsyre.

Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: 30 2-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-pin-6-on 35 3 DK 169722 B1 9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-pin-6-on 5 ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-2-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10 5,11-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on 11—[[2—[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-9-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-15 azepin-6-on 8-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-' acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on 20 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-2,8-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4-]-benzodiazepin-6-on 25 8,10-dichlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperi-dinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[l,4]benzodi-azepin-6-on 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl] acetyl ] - 305,ll-dihydro-2,l0-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on 2,9-dichlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl ]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]~ 35 benzodiazepin-6-on 4 DK 169722 B1 2.10- dichlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperi- I dinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3—b][1,4—]— benzodiazepin-6-on 5 ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-10-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on 10- brom-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-10 acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi- azepin-6-on 11- [[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-8-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4 Jbenzodi-15 azepin-6-on 11—[[2—[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-9-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on 20 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-5,11-dihydro-7-methyl-6H-pyrido[2,3-b][174jbenzodiazepin-6-on 25 11—[[2—[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-5,11-dihydro-7-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 8-brom-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-30 acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-8-ethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-35 azepin-6-on 5 DK 169722 B1 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5,ll-dihydro-8,9-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b] [1,4-]-benzodiazepin-6-on 5 (+)-9-chlor-ll-[[2—[(diethylamino)methyl]-l-piperidi nyl ]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][i,4]-benzodiazepin-6-on (-)-9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperi-10 dinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4—]— benzodiazepin-6-on 9-chlor-5,ll-dihydro-ll-[[2-[(dimethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-15 6-on 9-chlor-5,ll-dihydro-ll-[[2-[(1-pyrrolidinyl)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on 20 9-chlor-5,11-dihydro-ll-[[2-[(4-morpholinyl)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on 25 9-chlor-ll-[[3—[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on 9-chlor-5,11-dihydro-ll-[[2-[(ethylmethylamino)methyl]-30 hexahydro-lH-azepin-1-yl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on 5,ll-dihydro-9-methyl-ll-[[2-[(propylmethylamino)-methyl]-hexahydro-lH-azepin-l-yl]acetyl]-6H-pyrido-35 [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 6 DK 169722 B1 5,ll-dihydro-9-methyl-ll-[[2-[[methyl-(l-methylethyl)-amino]methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 5 Ifølge opfindelsen tilvejebringer man de nye ba sisk substituerede kondenserede diazepinoner med den almene formel (I) ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man 10 a) lader en halogenacylforbindelse med den almene formel (II) H 0 R3 ,00¾.

R

CH2 20 Hal hvori R1, R3 og R4 er som ovenfor defineret, og Hal be-25 tegner chlor, brom eller iod, reagere med en sekundær amin med den almene formel (III)

H

I 5

N ^ R

30 ON (III)

_J-—A - N

0 > " *6 hvori R5, R6, A og z er som ovenfor defineret, i et 35 inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -10°C og opløsningsmidlets kogepunkt, enten under tilstede- 7 DK 169722 B1 værelse af mindst ét yderligere mol af den sekundære amin med den almene formel (III), eller en hjælpebase, eller b) acylerer en substitueret pyrido[2,3-b][l,4]-5 benzodiazepin-6-on med den almene formel (IV) i ° * i * hvori R1, R3 og R4 er som ovenfor defineret, med et car-15 boxylsyrederivat med den almene formel (V) o n 20 Η» CH2 i R5 (V) 25 hvori R5, R6, A og Z er som ovenfor defineret, og Nu betegner en nucleofqb gruppe, henholdsvis en fraspaltelig gruppe, i et inert opløsningsmiddel ved tem-30 peraturer mellem -25°C og 130°C, hvorefter man om ønsket omdanner således tilvejebragte frie baser med den almene formel (I) til deres salte med uorganiske eller organiske syrer, eller om nødvendigt omdanner tilvejebragte salte til tilsvarende frie baser, og om ønsket 35 omdanner disse til andre salte med uorganiske eller organiske syrer.

8 DK 169722 B1

Ved fremgangsmådetrin a) foregår amineringen i et inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -10°C og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis enten med i det mindste 2 mol sekundær amin med den almene formel 5 (III) eller med 1-2 mol af en sekundær amin med den almene formel (III) og en hjælpebase. Som opløsningsmidler kan man eksempelvis nævne chlorerede carbonhydrider som methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; åbenkædede eller cycliske ethere som diethylether, te-10 trahydrofuran eller dioxan; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, chlorbenzen eller pyridin; alkoholer som ethanol eller isopropanol; ketoner som acetone; acetonitril, dimethylformamid eller 1,3-dimethyl-2-imi-dazolidinon. Som hjælpebaser kan nævnes tertiære orga-15 niske baser som triethylamin, N-methylpiperidin, di-ethylanilin, pyridin og 4-(dimethylamino)pyridin eller uorganiske baser såsom alkalimetal- eller jordalkalime-talcarbonater eller -hydrogencarbonater, -hydroxider eller -oxider. Man kan eventuelt fremskynde reaktionen 20 ved tilsætning af alkalimetalliodider. Reaktionstiden er alt efter mængde og art af den anvendte amin med den almene formel (III) mellem 15 min. og 80 timer.

Ved fremgangsmådetrin b) foregår reaktionen mellem forbindelser med den almene formel (IV). og syrede-25 rivater med den almene formel (V) på kendt måde. Den fraspaltelige gruppe Nu er en gruppe, der sammen med den carbonylgruppe, den er bundet til, danner et reaktivt carboxylsyrederivat. Som reaktive carboxylsyrede-rivater kan man f.eks. nævne syrehalogenider, -estere, 30 -anhydrider eller blandede anhydrider, der kan dannes ud fra salte af de tilsvarende syrer (Nu=OH) og syre-chlorider som phosphoroxidchlorid, diphosphorsyrete-trachlorid eller chlormyresyreestere eller de ved reaktion mellem forbindelser med den almene formel (V) 35 (Nu=OH) og N-alkyl-2-halogenpyridiniumsalte dannede N-alkyl-2-acyloxypyr id iniums alte.

9 DK 169722 B1

Man gennemfører foretrukket reaktionen med blandede anhydrider af stærke mineralsyrer, især dichlor-phosphorsyre. Reaktionen kan eventuelt gennemføres under tilstedeværelse af et syrebindende middel (en 5 protonacceptor). Som egnede protonacceptorer kan man nævne alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater som natriumcarbonat eller kaliumhydrogencarbonat; tertiære organiske aminer som pyridin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, 4-(dimethylamino)pyridin eller 10 natriumhydrid. Reaktionen foregår i et temperaturområde mellem -25°C og 130°C i et inert opløsningsmiddel. Som inerte opløsningsmidler kan man eksempelvis nævne chlorerede alifatiske carbonhydrider som met-hylenchlorid, 1,2-dichlorethan; åbenkædede eller cy-15 diske ethere som diethylether, tetrahydrofuran eller 1,4-dioxan; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen, o-dichlorbenzen; polære aprote opløsningsmidler som acetonitril, dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid; eller blandinger deraf.

20 Reaktionstiden er alt efter mængde og art af det anvendte acyleringsmiddel med den almene formel V mellem 15 min. og 80 timer. Det er ikke nødvendigt at fremstille forbindelserne med den almene formel V på ren form, det kan på bekendt måde benyttes i reaktions-25 blandingen in situ.

De således tilvejebragte baser med den almene formel (I) kan derefter omdannes til deres syreadditionssalte, eller tilvejebragte syreadditionssalte kan omdannes til de frie baser eller til andre farmakolo-30 gisk acceptable syreadditionssalte.

De basisk substituerede kondenserede 6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oner med den almene formel (I) ifølge opfindelsen indeholder op til 2 uafhængige chirale elementer, deriblandt et asymmetrisk carbon-35 atom i sidekæden. Det acylerede tredobbelte ringsystem kan betragtes som det andet chirale element, der kan 10 DK 169722 B1 optræde i to spejlbilledeformer. Det afhænger af den tredobbelte ring, om energibarrieren for en inversion ved dette chirale centrum er så høj, at de enkelte iso-merer er stabile ved stuetemperatur og kan isoleres.

5 Det har vist sig, at ved forbindelser med den almene formel (I), der er usubstituerede i 4-, 7- og 10 stillingen, er den nødvendige aktiveringsenergi så formindsket, at man ikke kan påvise diastereomerer ved stuetemperatur eller præparativt isolere dem.

10 De aminoacylerede kondenserede diazepinoner med den almene formel (I) ifølge opfindelsen indeholder altså som regel to chirale centre, hvoraf det ene ved stuetemperatur under visse omstændigheder ikke er konfigurationsstabilt. Disse forbindelser kan derfor op-15 træde i to diastereomere eller hver for sig som enan-tiomere (+)- og (-)-former. Opfindelsen omfatter de enkelte isomerer såvel som deres blandinger. Man kan adskille de enkelte diastereomerer på grund af deres forskellige fysisk-kemiske egenskaber, f.eks. ved fraktio-20 neret omkrystallisation fra egnede opløsningsmidler ved højtryksvæskechromatografi, søjlechromatografi eller ved gaschromatografi.

Man kan spalte eventuelle racemiske blandinger af forbindelserne med den almene formel (I) ved kendt 25 teknik, f.eks. under anvendelse af en optisk aktiv syre som (+)- eller (-)-vinsyre, eller et derivat deraf som (+)- eller (-)-diacetylvinsyre, (+)- eller (-)-mono-methyltartrat eller (+)-kamfersulfonsyre.

Ved en meget anvendt fremgangsmåde til adskil-30 lelse af isomerer lader man en racemisk blanding af en forbindelse med den almene formel (I) reagere med en af de ovenfor angivne optisk aktive syrer i ækvimolære mængder i et opløsningsmiddel, og man skiller de tilvejebragte krystallinske diastereomere salte, idet man 35 benytter deres forskellige opløselighed. Denne reaktion kan udføres alt efter opløsningsmidlets art, sålænge . 11 DK 169722 B1 dette udviser en tilstrækkelig forskel i saltenes opløselighed. Man anvender fortrinsvis methanol, ethanol eller blandinger deraf, f.eks. i rumfangsforholdet 50:50. Derefter opløser man hver af de diastereomere 5 salte i vand, neutraliserer med en base som natrium-carbonat eller kaliumcarbonat, hvorved man opnår de tilsvarende frie forbindelser i (+)- eller (-)-formen.

Man opnår også kun én enantiomer, henholdvis en blanding af to optisk aktive diastereomere forbindelser 10 med den almene formel (I), når man gennemfører de ovenfor beskrevne synteser med kun den ene enantiomer med den almene formel (III), henholdsvis (V).

Til fremstilling af halogenacylforbindelser med den almene formel (II) lader man udgangsforbindelser 15 med den almene formel (IV) reagere med forbindelser med den almene formel £[31-011200-11811 (VII) eller [Hal-CH2-CO]20 (VIII), hvori Hal' har en af betydningerne af Hal, og Hal er som ovenfor defineret. Denne acylering kan gennemføres uden opløsningsmiddel eller 20 fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur, højst ved opløsningsmidlet kogepunkt, eventuelt under tilstedeværelse af en hjælpebase og/eller en acyleringskatalysator. Syrehalo-genider med den almene formel (VII) er mere foretrukne 25 end syreanhydrider med den almene formel (VIII). Blandt syrehalogenider med den almene formel (VII) er chlora-cetylchlorid foretrukket, blandt syreanhydrider med den almene formel (VIII) er chloreddikesyreanhyrid foretrukket. Som opløsningsmidler kan man nævne aromatiske 30 carbonhydrider som toluen, xylen eller chlorbenzen; åbenkædede eller cycliske ethere som diisopropylether eller dioxan; chlorerede carbonhydrider som dichlor-ethan, andre opløsningsmidler som pyridin, acetonitril eller dimethylformamid.

35 Som hjælpebaser kan man f.eks. nævne tertiære organiske baser som triethylamin og ethyldiisopropyla- I DK 169722 B1 12 min eller pyridin; eller uorganiske baser som vandfrie alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater eller jordalkalimetaloxider. Som acyleringskatalysatorer kan man f.eks. nævne imidazol, 5 pyridin eller 4-dimethylaminopyridin.

Hvis Hal i en forbindelse med den almene formel (II) betegner chlor, så kan dette véd reaktion med na-triumiodid i acetone eller ethanol let ombyttes med det mere reaktionsdygtige iod.

10 Udgangsforbindelser med den almene formel (III), hvori Z betegner en methylengruppe og R5, R6 og A er som ovenfor defineret, er kendt eller kan fremstilles analogt ved kendte fremgangsmåder. Man kan f.eks. tilvejebringe sådanne forbindelser med den almene formel 15 (III), hvori A betegner en methylengruppe, ved reaktion mellem 2- eller 3-(chlormethyl)pyridin,hydrochlorid og en sekundær amin med den almene formel (VI) 20 EN * (VI) \r6 hvori R5 og R6 er som ovenfor defineret (i analogi med A. Fischer, et al, Can. J. Chem. 56, 3059-3067 [1967]) 25 og en påfølgende katalytisk hydrering af den tilvejebragte tertiære picolylamin, f.eks. i ethanol-salt-sur-opløsning og under anvendelse af platin(IV)-oxid som katalysator (se også F.F. Blick et al, J. Org. Chemistry 26, 3258 [1061]) eller i iseddikesyre under til-30 stedeværelse af platin-(IV)-oxid (se også W.F. Minor et al, J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105ff [1962] og A.H. Sommers et al, J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58ff.

[1953]).

Analogt til T. Sone et al., Chem. Pharm. Bull.

35 (Tokyo) 21, 2331 [1973] kan de under den almene formel (III) hørende 2-substituerede hexahydro-iH-azepiner, 13 DK 169722 B1 hvori Z er en ethylengruppe, A er en methylengruppe, og R5 og R6 er som ovenfor defineret, tilvejebringes ved reduktion af tilsvarende hexahydro-lH-azepin-2-carbo-xylsyreamider med lithiumaluminiumhydrid (se endvidere 5 H.T. Nagasawa et al., B. Med. Chem. 14, 501 [1971].

De under den almene formel (III) hørende 3-[(di-alkylamino)methyl]piperidiner lader sig også fremstille ud fra tilsvarende nikotinsyreamider ifølge V.M. Miéovié et al, J. Org. Chem. 18, 1196 [1953], henholds-10 vis F. Haglid et al, Acta. Chem. Scand., 17, 1741

[1963].

3-[(Dialkylamino)methyl]hexahydro-l-azepiner med formel (III), hvori Z er en 1,2-ethylengruppe kan analogt til fremstilling af 3-[(dialkylamino)methyl]pyr- 15.rolidiner ud fra l-benzyl-2,3-dihydro-5(4H)-oxo-lH-pyrrol-3-carboxylsyre (Yao-Hue Wu og R.F. Feldkamp, J.

Org. Chem., 26, 1519 [1961]) tilvejebringes ved reaktion af den tilsvarende udgangsforbindelse med thio-nylchlorid og herefter en amin med den almene formel 20 (VI) og en påfølgende reduktion med lithiumaluminium-chlorid samt hydrogenolytisk fjernelse af benzylgrup-pen.

Udgangsforbindelser med den almene formel (IV) er kendt eller kan fremstilles i analogi med i 25 DE-B-3 127 849.3 og DE-B-1 179 943 nævnte fremgangsmå der.

Udgangsforbindelserne med den almene formel (IV), hvori Nu betegner en alkoxygruppe, tilvejebringer man ved reaktion mellem diaminer med den almene formel 30 (III) og halogeneddikesyreestere, eventuelt under anvendelse af yderligere hjælpebaser, f.eks. triethyla-min, eller katalysatorer, f.eks. Triton B. Ved forsæbning af den tilvejebragte ester, f.eks. med barytlud, tilvejebringer man de under den almene formel (V) hø-35 rende carboxylsyrer, der kan benyttes til fremstilling af derivater med andre nucleofobe grupper.

14 DK 169722 B1

Opfindelsen angår yderligere lægemidler, der indeholder én eller flere substituerede 6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-oner med den almene formel (i), samt en eller flere bærere og/eller fortyndingsmidler.

5 Forbindelserne med den almene formel (I) kan til dette formål ved kendt teknik indarbejdes i sædvanlige farmaceutiske præparater, f.eks. i opløsninger, stikpiller, tabletter, dragéer, kapsler eller teer. Den daglige dosis ligger almindeligvis mellem 0,02-5 10 mg/kg, fortrinsvis 0,02-2,5 mg/kg, især 0,05-1,0 mg/kg kropsvægt, der eventuelt kan indgives som flere, fortrinsvis 1-3 doseringer, til opnåelse af den ønskede etfekt.

De basisk substituerede kondenserede diazepino-15 ner med den almene formel (I) og deres syreadditionssalte har værdifulde egenskaber: Især har de en gunstig virkning på hjertefrekvensen, og de er på grund af , manglende mavesyresekretionhæmmende, salivahæmmende og mydriatisk virkning egnede som vagale regulatorer til 20 behandling af bradycardier og bradyarrhythmier hos mennesker og også hos dyr, hvorfor opfindelsen også angår forbindelser med formel (I) til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi. Nogle af forbindelserne viser også spasmolytiske egenskaber på de pe-25 rifere organer, især colon og blære.

Et gunstigt forhold mellem på den ene side de tachycarde virkninger og på den anden side på de ved lægemidler med anticholinerg virkning optrædende uønskede effekter på pupilstørrelsen og udskillelse af tå-30 rer, spyt og mavesyre er meget vigtig for den terapeutiske anvendelse af substanserne. De følgende forsøg viser at forbindelserne ifølge opfindelsen i denne henseende udviser overraskende gode relationer.

35 15 DK 169722 B1 A. Undersøgelser over funktionel selektivitet med henblik på den antimuscarine virkning.

Forbindelser med antimuscarine egenskaber inhi-berer virkningerne af udefra tilførte agonister eller 5 af acetylcholin, der frigøres fra cholinerge nerveender. I det følgende beskrives fremgangsmåder, der er egnet til undersøgelser af cardioselektive antimuscari-nica.

10 "In vitro" organpræparationer.

Man bestemte dissociationskonstanter (KB-værdier) "in vitro" på ileum og på spontant bankende mars vineforkamre. Man udtog ileum og inkuberede i et organbad i Krebs-Henseleit-opløsning. Man frembragte 15 kontraktioner ved hjælp af stigende koncentrationer af methacholin (M) til optagelse af en fuldstændig koncentrationsvirkningskurve. Derefter udvaskede man M, tilsatte prøveforbindelsen og lod den være i kontakt i '30 min., hvorefter man igen optog en koncentrations-20 virkningskurve ved hjælp af M.

Ud fra dosisforholdet (DR), dvs. størrelsen af forskydningen af koncentrations-virkningskurven, beregnede man dissociationskonstanten efter Arulakshana og Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48 1959).

25 M reducerede koncentrationsafhængigt hjertefrek vensen på isolerede spontant bankende højre forkamre.

Under tilsætning af et antimuscarinicum kunne man igen ophæve denne virkning. Man bestemte dissociationskonstanter for de muscarine receptorer i forkamre på 30 samme måde som ovenfor beskrevet. Sammenligning af dissociationskonstanterne for de to væv tillod identifikation af cardioselektive forbindelser. Resultaterne er givet i tabel IV.

35 ! DK 169722 B1 16 "In vivo" metoder.

Målet for de anvendte metoder var at bekræfte selektiviteten af den antimuscarine virkning. De substanser, der blev udvalgt baseret på "in vitro" under-5 søgelser, blev undersøgt med henblik på deres 1. Tachycarde virkning på vågne hunde, 2. M1/M2-selektivitet på rotter og 3. Spytsekretionshæmmende virkning på rotter.

10 1. Stigende virkning på hjertefrekvensen hos vågne hunde.

Man indgav enten substanserne ved intravenøs indsprøjtning eller oralt og målte hjertefrekvensen ved 15 hjælp af en tachygraf. Efter en vis' kontroltid indgav man stigende doser af prøveforbindelsen for at for- ' høje hjertefrekvensen. Hver gang indgav man den næste dosis, når virkningen af den forrige ikke kunne måles mere. Den dosis af en forbindelse, der førte til en 20 forhøjelse på 50 slag/min. (ED50), blev optegnet grafisk. Alle prøveforbindelser blev afprøvet på 3-5 hunde. Resultaterne ses i tabel II.

2. Μχ/^-selektivitet hos rotter.

25 Den anvendte metode er beskrevet af Hammer og

Giachetti (Life Science, 31, 2991-1998 (1982)). 5 min. efter en intravenøs injektion af stigende doser af prøveforbindelsen stimulerede man enten højre vagus (frekvens: 25 Hz; pulsbredde: 2ms; varighed: 3Os; volt: 30 supramaksimal) eller man injicerede 0,3 mg/kg McN-A-343 i THOM-rotter af hankøn. Man bestemte den ved va-gusstimulationen fremkaldte bradykardi og den ved indgivelse af McN-A-343 forårsagende blodtryksforhøjelse.

Den dosis af prøveforbindelserne, der enten formindske-35 de den vagale bradykardi (M2) eller blodtrykforhøj elsén (M-j_) med 50%, blev afbildet grafisk. Resultaterne ses i 17 DK 169722 B1 tabel III.

3. Spytsekretionshæmmende virkning hos rotter.

Ifølge Lavy og Mulder (Arch. int. Pharmacondyn., 5 178, 437-445 (1969) indgav man til med 1,2 g/kg urethan bedøvede THOM-rotter af hankøn stigende doser af prøveforbindelsen i.v.. Man udløste spytsekretionen ved s.c. indgivelse af 2 mg/kg pilocarpin. Man bortsugede spyttet med trækpapir og bestemte hver 5. min. det hertil 10 benyttede areal planimetrisk. Den dosis af prøveforbindelsen, der formindskede spytvolumen med 50%, blev afbildet grafisk. Resultaterne ses i tabel III.

B. Bindingsstudier ved muscarine receptorer.

15 1.) In vitro: Bestemmelse af IC50-værdier.

Organerne blev leveret af Sprague-Dawley-rotter af hankøn med 180-220 g kropsvægt. Efter udtagning af hjertet, submandibularis og storhjernebarken fortog man 20 alle yderligere skridt i iskold Hepes-HCl-puffer (pH 7,4; 100 m molær NaCl, 10 m molær MgCl2). Hjertet blev skåret i små stykker og alle organer blev derefter homogeniserede i en blender.

Til bindingsprøverne fortyndede man organhomoge-25 naterne på følgende måde:

Hele hjertet 1:400

Storhjernebark 1:3000

Submandibularis 1:400 30 inkubationen af organhomogenaterne blev foretaget med en bestemt koncentration af radioligander og en koncentrationsrække af de ikke radioaktive prøveforbindelser i små Eppendorf-centrifugerør ved 30°C. Inkuba-35 tionstiden var 45 min.. Man benyttede som radioligand 0,3 n molær 3N-N-methylscopolamin (3H-NMS). Man afslut- 18 DK 169722 B1 tede inkubationen ved tilsætning af iskold puffer og påfølgende vakuumfiltrering. Man skyllede filtreret med kold puffer og bestemte dets radioaktivitet. Denne er summen af specifik og ikke specifik binding af 3H-NMS.

5 Man definerede andelen af ikke specifik binding som den radioaktivitet, der bindes under tilstedeværelse af 1μ molær chinuclidinylbenzilat. Man foretog altid firedob-belte bestemmelser. lC50-værdien af de ikke-mærkede prøveforbindelser blev bestemt grafisk. Den repræsente-10 rer den koncentration af prøveforbindelsen, hvorved den specifikke binding af 3H-NMS til de muscarine receptorer i de forskellige organer hæmmes 50%. Resultaterne ses i tabel I.

15 2.) In vivo: Bestemmelse af ID50-værdi'er.

Til disse eksperimenter benyttede man rotter af ' hunkøn med en kropsvægt på ca. 200 g. Før begyndelsen af forsøget bedøvede man dyrene med en dosis på 1,25 g/kg urethan. Dyrene fik hver den planlagte dosis af 20 prøveforbindelsen ved i.v. injektion. Efter 15 min. forløb indgav man på samme måde 113 ng/kg 3H-N-methylscopolamin (3H-NMS). Efter yderligere 15 min. aflivede man dyrene og udtog hjerte, bronkier og tårekirtlerne. Disse organer blev opløst i Soluene R, 25 og man bestemte radioaktiviteten. Denne måleværdi blev betragtet som totalbinding. Andelen for ikke specifik binding blev defineret som den radioaktivitet, der ikke kunne fortrænges ved indgivelse af 2 mg/kg atropin. Ud fra disse forsøg kunne man for de enkelte organer opnå 30 ID50-værdier. ID-50-værdierne er doser af prøveforbindelserne, der hæmmer 50% af den specifikke binding af 3H-NMS til de muscarine receptorer i de pågældende organer. Resultaterne ses i tabel V.

Efter ovenstående anvisninger undersøgte man som 35 eksempel følgende forbindelser: 19 DK 169722 B1 A = 9-chlor-ll[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperi-dinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3~b]- [1.4] benzodiazepin-6-on (forbindelse fra Eksempel 2), 5 B = ll-[[2—[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]- acetyl ] -5, ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3—b] [ 1,4 ] -benzodiazepin-6-on (forbindelse fra Eksempel 3), 10 C = 8-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperi- dinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1.4] -benzodiazepin-6-on (forbindelse nævnt i Eksempel 4), og 15 D = ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]ace tyl ]-5,ll-dihydro-9-methyl-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on (forbindelse nævnt i Eksempel 4) 20 og til sammenligning X = ll-[[2-[(diethylamino)methylj-l-piperidinyl]- acetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2, 3-b] [ 1,4] — benzodiazepin-6-on 25 (se US-patentskrift nr. 4 550 107).

Y = 5,ll-dihydro-ll-[(4-methyl-l-piperazinyl)- acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (pirensepin, se US-patentskrift nr. 3 660 380) 30 og Z = atropin.

35 DK 169722 B1 20

Tabel I

Receptorbindingsafprøvning, in vitro, idet styrken af forbindelse X sættes til 1.

5 Receptorbindingsassay Forhold IC50 IC50 [nml1] submandibu-

Forbi- Submandi- Styrke laris/ delse Cortex Hjerte bularis (X=l) IC50 hjerte ~A 500 50 1500 3 30 10 B 500 30 1000 5 33 C 1500 100 4000 1,5 40 _D_1000_70 2000_2_29_ X 3000 150 5000 1 33 Y 100 1500 200 0,1 0,13 15 _Z_2_4_4_75_1_

Tabel II

Stigende virkning på hjertefrekvensen hos vågne hunde: 20 Resultater:

Forbindelse Tachycardi (hund) Forhold ED5Q[pg/kg] ED5Q p.o./ED5Q i.v.

_Intravenøs oral_ 25 A 170 380 2,2 X_120_1750_15_ 21 DK 169722 B1 •t Φ

h roes CO CO es O CO H CO

0 SS %*.v% ri O O CO Ø\ CO iH vo o es in in øi η h f·» es 0 Q Q «η

ib W W /N

/S

<u Π3 ro in G H iH es es cs vo in es o 0) 0 SS » - S A O O 0\ rH S' ® voos* S P in in iH es

«0 Q Q

Ab ω ω

03 C

O ____________ •H i

S G

Ih a O

O -P jj W ,H m "*

P > M M

$ -π M rZ> co © o r* m xr Ov ir dl cij off · en CD ID in |H co m O μ ·η £ inC*H in xr in es es g- ? £|8g g * 0 co & ffi ι_| λ +i S WA “ * 0)--------- H +J Η Ή H > j, •Ή +* H *P m 03 M +J Ih A 03 03 " G H > +J tn &h ni ·ημ o a · id in h cs coo® 03 +J 0 ®\ > P- rH CO H CO S* Ή Αί μ q &i · s1 ® in in <n

CS CO — w G.*|H rH H

S 1 ·*—<

\ H

m 2

S

* - ' ' Jir.-iuuju -- — 11 1 1 1 »—' 11 —«——

*P

03 -P

P Q3 H +J —> > ·Η 3-1 O'-' ή >0) m f<> σ\ ® o ocos* P · ·Η +3 η X . c^ es s' io io oo

M P -P -P y \ > CO rH CO

03 cu M 0 tn .

1 i " i 3··

” 2 J.N

es S to--------- X o

x- A

S 03 tn ω OG Η

£ β I ·§ <C0UQ X X N

> Μ Ρ G

I Ρ 0 ·Η C ·Η b A Μ ^ 22 DK 169722 B1

Tabel IV

Dissociationskonstanter (KB-værdier) for ileum og spontant bankende marsvineforkamre samt deraf afledt styrke 5 i forhold til forbindelse X.

For- KB [mol/1] Forhold Styrke bin- hjerte Ileum KB Ileum (X = 1) delse KB hj erte 10 ~A 1,48x10“° 5,13x10“^ 34,7 Τ/Ϊ B 4,90xl0“9 8,32xl0”8 17,0 21,4 C 1,17xl0“8 7,24xl0“7 61,9 9,0 _D_9,77xl0~9 3,98xl0~7 40,7_10,7 X 1,05xl0“7 6,17xl0“7 5,9 1 15 Y 2,40xl0~7 1,55xl0“7 0,6 0,4 _Z_1,41xl0~9 8,13x10~1Q 0,6_74,5 _ 23 DK 169722 B1 aJ h η cd ti * .h *h o$' ΰ ΐ y- c u Φ p3Lj 0 o o o o r·* in in o in «η

Q Q H

Η M

ti i Ό -H .rt j« s i; 6 4J ' TI «S co o o ts m P -P in ro h o o m in

Q Q

Μ M

M

1 0) Φ rj o o o «s > iJ © o o o

H * M *? H

cu _______ Λ ------- <d

Bh M

CD

r—ι Ti O O O H

σ» c ·« ' jai o co in o o

<S g HH

i « o

“» H

..O Q) oh ^

> -H CO VO O O

•H P ·* * * '

> JJ O O H O

i C

G CD <D

Η -P >

P

co o >i -n g c« K 3 co co -η vo o o o 01 V4 * s x ^ tc jj o h in o w < 01 *

G

Ή ' ™ 1.....

Π3 G CD H CO rQ H P CL)

O U

•μ G

φ* 2o < * * N

ϋ P

0) o X £ 24 DK 169722 B1

Resultaterne i tabel I ovenfor viser, at forbindelerne A-D skelner mellem muscarine receptorer fra forskellige væv, i modsætning til forbindelserne X og Y 5 viser de en foretrukket affinitet for muscarine receptorer fra hjertet.

Forholdet IC50 (submandibularis)/IC5q (hjerte) er af speciel interesse ved vurdering af cardioselekti-ve antimuscarinica, idet dette forhold tillader en for-10 udvurdering af spytinhibitionen i det terapeutiske dosisområde, der er fælles for kendte antimuscarinica. Af tabel I ses, at forbindelserne A-D in vitro i forhold til forbindelse X ved en sammenlignelig selektivitet viser en tydelig højere selektivitet til muscarine re-15 ceptorer fra hjertet.

For medikamenter til oral indgivelse er en pålidelig absorption af medikamentet efter den orale indgivelse en absolut nødvendighed. Data fra ovenstående tabel II viser klart, at forbindelser med formel I resor-20 beres udmærket efter oral indgivelse, idet virkningen efter en sådan indgivelse er næsten lige så god som efter intravenøs indgivelse. Forholdet ED50(p.o.)/ED50 (i.v.) er således 7 gange bedre for forbindelse A end for den cardioselektive forbindelse X.

25 Data i tabel III viser, overensstemmende med re ceptorbindingsdata, at forbindelserne A-D også in vivo selektivt påvirker hjertefrekvensen i et dosisområde, der ligger langt fra det dosisområde, hvor spytudskil-lelsen påvirkes.

30 Idet M2 betegner M2-aktivitet på muscarine re ceptorer fra hjertet, og M3 betegner spytsekretionspå-virkende M3-aktivitet, ses det, at forbindelserne A-D i forhold til sammenligningsforbindelsen X har et meget gunstigere forhold ED50(M3)/ED5q(M2), og at forbindel-35 seme A, B og D har et fordelagtigere forhold M1/M2 end forbindelsen X. Endvidere er forbindelserne A-D ved in 25 DK 169722 B1 vivo-forsøgene tydeligt mere selektive end sammenlig-ningsforbindelserne.

Tabel IV tyder på, at forbindelserne A-D ved funktionelle in-vitro-afprøvninger er overordentlig se-5 lektive, hvad angår deres virkning på hjertefrekvensen. Forbindelserne A-D er forbindelse X overlegne med hensyn til evnen til at skelne mellem receptorer fra hjerte- og glatmuskulatur, og de opviser en tydeligt bedre bindingsstyrke til receptorer fra hjertet.

10 Tabel V viser, at forbindelser med formel I, re præsenteret ved forbindelse A, også under in vivo-betingelser fortrinsvis binder til muscarine receptorer fra hjertet. Både styrken og selektiviteten af de omhandlede forbindelser er mere end fordoblet i forhold 15 til hvad kendes fra sammenligningsforbindelsen X.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er derudover godt forligelige, man kan selv ved de højeste indgivne doser ved farmakologiske undersøgelser ikke påvise nogen toxiske bivirkninger.

20 Følgende eksempler skal nærmere belyse opfin delsen: "Smp." betyder "smeltepunkt", "s" betyder "sønderdeling" . For alle forbindelser foreligger tilfredsstillende elementæranalyser, IR-, UV-, 1H-NMR-, og ofte og-25 så massespektre.

Fremstilling af udgangsmaterialer.

Eksempel A

30 2-Chlor-ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-on.

Man suspenderede 9,08 g (0,04 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-l-oxid (CRC

Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A., S. Giovanni al 35 Natisone, DE-A-3 208 656) i 150 ml vandfrit acetonitril og opvarmede blandingen efter tilsætning af 42,6 g 26 DK 169722 B1 (0,37 mol) chloracetylchlorid i 2 timer til en temperatur på 76°C. Derefter kølede man til 0°C, frafiltrerede det opståede bundfald efter 2 timers henstand ved denne temperatur og vaskede det med 15 ml kold aceto-5 nitril. Man inddampede moderluden under vakuum, udrev den olieagtige remanens grundigt med en blanding af 20 ml acetonitril og 50 ml vand, frafiltrerede det krystallinske bundfald og vaskede det med 100 ml vand. Begge fraktioner blev slået sammen og tørret ved 40°C 10 under vakuum.

Udbytte: 11,64 g (90 af det teoretiske).

Med henblik på rensning omkrystalliserede man fra ethanol. Farveløse krystaller med smp. 235-238°C (s).

15 Eksempel B

9-Chlor-ll-(chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]-benzodiazepin-6-on.

Til en kogende blanding af 81,7 g (0,333 mol) 9-chlor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-20 pin-6-on, 1660 ml vandfri dioxan og 75 ml (0,536 mol) triethylamin dryppede man i løbet af 30 min. 40 ml (0,529 mol) chloracetylchlorid og holdt blandingen under tilbagesvaling og omrøring i 4 timer. Man filtrerede den endnu varme blanding, vaskede bundfaldet på fil-25 teret grundigt med iskoldt vand og forenede vaskevandet med produktet, som man havde tilvejebragt ved inddamp-ning af det dioxanholdige filtrat og udrivning af remanensen med vand. Efter tørring i vakuum omkrystalliserede man fra dimethylformamid. Farveløse krystaller med 30 smp. 228-230°C.

Udbytte: 96 g (89% af det teoretiske).

På lignende måde tilvejebragte man: 35 27 DK 169722 B1 11-(chloracetyl-5,n-dihydro-2-methyl-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on, smp. 202-204°C (s) (fra xylen), 5 8-chlor-ll-(chloracetyl) -5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on, smp. 211-212°C (s) (fra ethanol), 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-10 b][l,4]benzodiazepin-6-on, smp. 233-235°C (fra ethoxy-ethanol), 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-2,10-dimethyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, smp. 230-2.32°C (s), 15 (fra isopropanol),

11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-10-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, smp. 219-220°C

(fra acetonitril), 20 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-2,8-dimethyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 11-(chloracetyl)-2,9-dichlor-5,ll-dihydro-6H-pyrido-25 [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-8,9-dimethyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 30 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-8-ethyl-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on, smp. 200-201°C, 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-9-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, smp. 205°C (s), 35 28 DK 169722 B1 8- brom-ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3—b]— [1.4] benzodiazepin-6-on, smp. 222°C (s), 9- brom-ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-5 [l,4]benzodiazepin-6-on, 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-7-fluor-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 10 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-8-fluor-6H-pyrido[2 , 3—b]- [1.4] benzodiazepin-6-on, og 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-9-fluor-6H-pyrido[2,3-]- [1.4] benzodiazepin-6-on.

15

Eksempel C

2-[(Dipropylamino)methyl]piperidin.

Man kogte en blanding af 170,1 g (1,0 mol) 2-(chlormethyl)piperidin,hydrochlorid (M. Rink og H.G.

20 Liem, Arch. Pharm. 292, 165-169 (1959)), 506 g (5,0 mol) dipropylamin og 1,7 1 dichlormethan i 3 timer under tilbagesvaling, hvorefter man inddampede under vakuum og gjorde blandingen alkalisk med kalilud under ydre køling med is. Man ekstraherede grundigt med t-25 butyl-methylester, vaskede de samlede ekstrakter to gange, hver gang med 100 ml vand, tørrede over natriumsulfat og fj ernede opløsningsmidlet ved destillation under vakuum. Man destillerede remanensen under vandsugepumpe vakuum .

30 Farveløs olie med kp 12 mm Hg 108-H4°C.

Udbytte: 108,6 g (55% af det teoretiske).

Eksempel D

9-Chlor-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-35 pin-6-on.

Til en opløsning af 144 g (1,12 mol) 2-chlor-3-pyridinamin i 432 ml vandfri dimethylsulfoxid satte man 29 DK 169722 B1 139,0 g (1,24 mol) kalium-t-butanolat og holdt blandingen under omrøring ved en temperatur på 40°C i 10 min..

Til den opståede mørke opløsning dryppede man i løbet af 10 min. en opløsning af 207,0 g (1,12 mol) 2-amino-5 4-chlorbenzosyremethylester i 250 ml dimethylsulfoxid, og holdt blandingen under opvarmning til 50°C i yderligere 30 min.. Man lod køle af, tilsatte under omrøring 1 1 isvand og indstillede pH på 4 ved hjælp af 20% vandig saltsyre. Man bortsugede de opståede kry-10 staller, suspenderede dem i 1 1 1% vandig ammoniak og filtrerede igen. Efter tørring i tørreskab under en luftstrøm: Farveløse krystaller med smp. 189-192°C, der uden yderligere rensning blev benyttet senere.

Rp 0,8 (Macherey-Nagel, Polygram SIL G/UV254, over-15 trukne plastark til TLC, elueringsmiddel: eddikesyre-ethylester/dichlormethan 1:1 v/v).

Udbytte: 253 g (80% af det teoretiske).

Man suspenderede 178,4 g (0,986 mol) af det tilvej ebragte 2-amino-4-chlor-N-(2-chlor-3-pyridinyl)-20 benzamid i 436 ml vandfri 1,2,4-trichlorbenzen og opvarmede blandingen under omrøring, først 8 timer til 220°C og derefter 8 timer til 250°C. Efter afkøling frafiltrerede man de udfældede krystaller, og vaskede dem grundigt 2 gange, hver gang med 50 ml trichlor-25 benzen, derefter med 100 ml dichlormethan og endelig med 100 ml af en blanding af 50 ml ethanol og 50 ml koncentreret ammoniak. Man omkrystalliserede fra 250 ml kogende dimethylformamid, vaskede de opnåede krystaller endnu to gange med 50 ml dimethyl formamid og methanol 30 og tørrede i tørreskab under luft.

Udbytte: 8,4 g bleggule krystaller,

smp.: >360°C, RF 0,70 (Macherey-Nagel, Polygram SIL

G/UV254, overtrukne plastark til TLC, elueringsmiddel: eddikesyreethylester/dichlormethan/petroleumsether 35 42:42:16 v/v). Fra moderluden kunne man ved inddampning og en lignende oparbejning yderligere udvinde 17,5 g 30 DK 169722 B1 materiale af samme kvalitet.

Totaludbytte: 101,5 g (41,3% af det teoretiske).

På lignende måde tilvejebragte man: 5 5.11- dihydro-2-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-pin-6-on, smp. 257-259°C (DMF), 8-chlor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-10 pin-6-on, smp. 307-309°C (DMF), 5.11- dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4 Jbenzodiaze-pin-6-on, smp. 257-258°C (diethylenglykoldiethylether.), 155.11- dihydro-2,10-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 251-253°C (xylen), 5.11- dihydro-10-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on, smp. 226-228°C (xylen), 20 5.11- dihydro-2,8-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, smp. 244-246°C (xylen), 2,9-dichlor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-25 diazepin-6-on, smp. >310°C, 5.11- dihydro-8,9-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 305.11- dihydro-8-ethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiaze-pin-6-on, smp. 232-234°C (fra 70 vægt% vandig eddikesyre) , 35 31 DK 169722 B1 5.11- dihydro-9-methyl6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-pin-6-on, snip. 286-288°C, 8- brom-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze- · 5 pin-6-on, smp. 338-340°C (acetonitril), 9- brom-5,ll~dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-pin-6-on, 10 5,ll-dihydro-7-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-pin-6-on, 5.11- dihydro-8-fluor-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiaze-pin-6-on, 15 5.11- dihydro-9-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-pin-6-on, smp. >330°C (s), 20 10-chlor-5,H-dihydro-6H-pyrido[2/3-b][l,4]benzodiaze-pin-6-on, smp. 303-305°C (Ν,Ν-dimethylacetamid), 2-chlor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4 jbenzodiaze-pin-6-on, smp. 276-278°C (n-propanol), 25 5.11- dihydro-2,4,8-trimethyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, smp. 228-230°C (xylen).

Fremstilling af slutprodukter.

30

Eksempel i 2-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl-l-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-pin-6-on.

35 Man holdt en blanding af 7,1 g (0,22 mol) 2- chlor-ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]][l,4]benzodiazepin- 32 DK 169722 B1 6-on, 30 ml vandfrit dimethylformamid, 4,4 g (0,0258 mol) D,L-2-[(diethylamino)methyl]piperidin og 2,4 g (0,0226 mol) natriumcarbonat under omrøring i 1 time ved 60°C og 2 timer ved 70°C. Den tilvejebragte reak-5 tionsblanding blev under omrøring blandet med 300 ml isvand, man frafiltrerede det udfældede farveløse bundfald og omkrystalliserede det fra 50 ml ethanol under anvendelse af 0,5 g dyrisk kul. Man tilvejebragte 6,2 g (62% af det teoretiske) farveløse krystaller med smp.

10 191-192,5°C.

Eksempel 2 9-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4 Jbenzodi-15 azepin-6-on.

Man holdt en blanding af 125 g (0,388 mol) 9-chlor-11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-bΙΕ 1,4] benzodiazepin-6-on, 2480 ml vandfrit dimethyl-formamid, 73,0 g (0,429 mol) D,L-2-[(diethylamino)-20 methyl]piperidin, 60 ml (0,429 mol) vandfri triethyl-amin og 3,0 g natriumiodid under omrøring i 32 timer ved 50°C og derefter i 15 timer ved stuetemperatur.

Man bortfiltrerede en uopløst andel og inddampede filtratet ved oliepumpevakuum og en temperatur på 45°C.

25 Det tilbageblevne produkt opløstes i 5% saltsyre, og man udrystede 2 gange med 50 ml dichlormethan. Det vandige lag blev gjort alkalisk ved hjælp af koncentreret kaliumcarbonatopløsning, og man opløste den frigjorte base i dichlormethan, behandlede med 2 g aktivt 30 kul og tørrede over natriunsulfat. Den efter bortfordampning af opløsningsmidlet tilbageblevne mørke olie blev renset på 800 g kiselgel (35-70 mesh) under anvendelse af dichlormethan/methanol/eddikesyreethyl-ester/cyclohexan/koncentreret ammoniak 59/7,5/25/7,5/1 35 (v/v) som elueringsmiddel ved søjlechromatografi.

De fraktioner (132 g), der indeholdt den ønskede for- 33 DK 169722 B1 bindelse blev opløst i en fortyndet vandig maleinsyre-opløsning. Man vaskede den filtrerede opløsning 4 gange, hver gang med 50 ml eddikesy reethyles ter, man mættede med fast kaliumcarbonat og ekstraherede grun-5 digt med dichlormethan. De samlede dichlormethanfaser blev tørret over natriumsulfat og inddampet til opnåelse af 109 g af en delvis krystalliseret olie. Efter to omkrystalliseringer, hver gang fra 450 ml acetonitril under anvendelse af 2 g aktivt kul, tilvejebragte man 10 63,0 g (36% af det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 167,5-169 °C.

Eksempel 3 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-15 5,ll-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4-]benzo-diazepin-6-on

Fremstillet analogt til eksempel 2 ud fra 11-(chloracetyl)-5,11-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazepin-6-on og 2-[(diethylamino)methyl]-20 piperidin, dog under anvendelse af acetonitril som opløsningsmiddel, med et udbytte på 54% af det teoretiske. Smp. 173-174°C (diisopropylether).

Eksempel 4 25 11—[[2—[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-5,ll-dihydro-2-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.

Fremstillet analogt til eksempel 2 ud fra 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-2-methyl-6H-pyrido[2,3-b] -30 [l,4]benzodiazepin-6-on og 2-[(diethylamino)methyl]- piperidin, dog under anvendelse af acetonitril som opløsningsmiddel, med et udbytte på 65% af det teoretiske.

Smp. 184-186°C (efter omkrystallisering fra isopropyl-35 ether og acetonitril under anvendelse af aktivt kul).

34 DK 169722 B1 På tilsvarende måde tilvejebragtes: 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-9-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-5 azepin-6-on, smp. 172-174°C (acetonitril), 8-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on,,smp. 186-188°C (acetonitril, aktivt kul), 10 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-2,8-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 15 2,9-dichlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, 11—[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-20 5,11-dihydro-8-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on, 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,11,dihydro-9-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-25 azepin-6-on, 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-7-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodi-azepin-6-on, 30 8-brom-ll-[[2-[diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on, smp. 165-167°C (acetonitril, aktivt kul), 35 11-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]- 5.11- dihydro-8-ethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4-benzodiaze- 35 DK 169722 B1 pin-6-on, smp. 141-143°C (diisopropylether), (+)-9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-5 diazepin-6-on, (-)-9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-piperidi-nyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on, 10 9-chlor-5,11-dihydro-ll-[[2-[(dimethyl amino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 15 9-chlor-5,ll-dihydro-ll-[(2—[(l-pyrrolidinyl)methyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 9-chlor-[[3-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]ace-20 tyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, (S)-9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-1-pyrrolidi-nyl]acetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-25 zepin-6-on, og D,L-9-chlor-ll-[[3-[diethylamino)methyl]-4-morpho-linyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on.

30

Eksempel 5 9-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6.

35 Man suspenderede 5,6 g (0,0174 mol) 9-chlor-ll- (chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo- 36 DK 169722 B1 diazepin-6-on i 100 ml vandfri dioxan og kogte efter tilsætning af 6,0 g (0,035 mol) 2-[(diethylamino)-methyl]piperidin 12 timer under tilbagesvaling.

Man inddampede blandingen og behandlede remanen-5 sen som i eksempel 2. Man tilvejebragte 2,1 g (26% af det teoretiske) farveløse krystaller med smp.

167,5-l69°C (acetonitril, aktivt kulj.

Eksempel 6 10 9-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodi-azepin-6-on.

Man opvarmede en blanding af 14,43 g (0,0632 mol) 2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidineddikesyre og 15 2,0 g af en 75% natriumhydrid-dispersion i paraffinolie i 160 ml dimethylformamid ved 50-80°C, indtil udvikling' af hydrogen var afsluttet. Til det dannede natriumsalt af den omtalte syre satte man 15,35 g (0,0625 mol) 9-chlor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiaze-20 pin-6-on og tildryppede ved -10°C 9,9 g (0,646 mol) phosphoroxychlorid i løbet af 10 min., hvorefter man holdt blandingen under omrøring 4 timer ved -10°C, 4 timer ved 0°C og 20 timer ved stuetemperatur. Man blandede under omrøring blandingen med 300 g is,· indstille-25 de pH på 9 med natronlud og udrystede grundigt med di-chlormethan. De samlede organiske faser blev en gang vasket med en smule isvand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Man omkrystalliserede remanensen fra acetonitril under anvendelse af aktivt kul.

30 Farveløse krystaller med smp. 167,5-169°C, ifølge tyndtlagschromatografi, blandet smp., IR-, UV- og ^H-NMR-spektrum fuldstændig identisk med en prøve fremstillet ifølge eksempel 2.

Udbytte: 5,1 g (18% af det teoretiske) 35 DK 169722 Bl 37

Eksempel 7 (R)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]ace-tyl]-5,ll-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]ben-zodiazepin-6-on.

5 Fremstillet analogt til Eksempel 2 ud fra 11- (chloracetyl)-5,ll-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b] - [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2~[(diethylamino)-methyl]piperidin i et udbytte på 35% af det teoretiske.

Smp. 164-165°C (acetonitril).

10

Eksempel 8 (R)-11—[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl ]-5,ll-dihydro-9-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.

15 Fremstillet analogt til Eksempel 3 ud fra 11- (chloracetyl)-5,ll-dihydro-9-methyl-6H-pyrido[2,3-b] - [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)—(—)—2—[(diethylamino)- methyl]piperidin i et udbytte på 40% af det teoretiske.

0

Smp. 143-144 C (acetonitril).

20

Eksempel 9 (R)-8-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl ]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodia-zepin-6-on.

25 Fremstillet analogt til Eksempel 2 ud fra 8- chlor-11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2-[(diethylamino)-methyl]piperidin i et udbytte på 33% af det teoretiske.

Smp. 161-162°C (acetonitril).

30

Eksempel 10 (R)-9-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino) methyl]-l-piperidi-nyl ]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepine-on.

35 Fremstillet analogt til Eksempel 2 ud fra 9- chlor-11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- 38 DK 169722 B1 [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2[(diethylamino)me-thyl]piperidin i et udbytte på 19% af det teoretiske.

Smp. 145-146°C (acetonitril).

5 Eksempel li (R)-2-Chlor-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on.

Fremstillet analogt til Eksempel 2 ud fra 2-10 chlor-ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3—b]— [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2-[(diethylamino)-methyl]piperidin i et udbytte på 30% af det teoretiske.

Smp. 187-189°C (acetonitril).

15 Eksempel 12 (R)-11-[[2—[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl ]-5,ll-dihydro-8-ethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on.

Fremstillet analogt til Eksempel 3 ud fra 11-20 (chloracetyl)-5,ll-dihydro-8-ethyl-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2-[(diethylamino)- methyl]piperidin i et udbytte på 67% af det teoreti- 0 ske. Smp. 136-138 C (diisopropylether).

25 Eksempel 13 (R)-8-Brom-ll-[[2-[(diethylamino)methyl]-l-piperidi-nyl]acetyl]-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on.

Fremstillet analogt til Eksempel 2 ud fra 8-30 brom-ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2-[(diethylamino)-methyl]piperidin i et udbytte på 46% af det teoretiske.

Smp. 173-174°C (acetonitril).

35 DK 169722 B1 39

Eksempel 14 (R)-11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-l-piperidinyl]acetyl ]-5,ll-dihydro-8,9-dimethyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on.

5 Fremstillet analogt til Eksempel 2 ud fra 11- (chloracetyl)-5,ll-dihydro-8,9-dimethyl-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og (R)-(-)-2-[(diethylamino) methyl]piperidin i et udbytte på 36% af det teoretiske. Smp. 180-182°C (acetonitril).

10 I det følgene beskrives fremstillingen af farmaceutiske præparater ved hjælp af nogle eksempler:

Eksempel I

15 Tabletter med 5 mg 9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.

Sammensætning: 20 1 tablet indeholder:

Aktivt middel 5,0 mg Mælkesukker 148,0 mg

Kartoffelstivelse 65,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg 25 220,0 mg

Fremstilling:

Man fremstiller en 10% slim af kartoffelstivelse ved opvarmning. Det aktive middel, mælkesukker og re-30 sten af kartoffelstivelsen blandes sammen og man granulerer blandingen ved hjælp af den ovennævnte slim gennem en si med maskevidde 1,5 mm. Granulatet tørres ved 45°C, presses igen gennem ovennævnte si, blandes med magnesiumstearat og presses til tabletter.

35 40 DK 169722 B1

Tabletvægt: 220 mg Stempel : 9 mm

Eksempel II

5 Dragéer med 5 mg 9-chlor-ll-[[2—[(diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on.

De ifølge eksempel I fremstillede tabletter overtrækkes ved kendt teknik med et lag, der i det væ-10 sentlige består af sukker og talkum. De færdige dragéer poleres i bivoks.

Dragéevægt: 300 mg

Eksempel III

15 Ampuller med 10 mg 9-chlor-ll-[ [2-[ (diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,1l-dihydro-6H-pyridels,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on.

S ammensætning: 20 En ampul indeholder:

Aktivt middel 10,0 mg

Natriumchlorid 8,0 mg

Destilleret vand ad 1,0 ml 25 Fremstilling:

Man opløser det aktive middel og natriumchlorid i destilleret vand og fylder derefter op til det angivne volumen. Man sterilfiltrerer opløsningen og fylder på 1 ml ampuller.

30 Sterilisation: 20 min. ved 220°C.

Eksempel IV

Stikpiller med 20 mg 9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido-35 [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.

41 DK 169722 B1

Sammensætning: 1 stikpille indeholder:

Aktivt middel 20,0 mg

Stilpillemasse 5 f.eks. Witepsol® W 45) 1.680,0 mg 1.700,0 mg

Fremstilling:

Man suspenderer det finpulveriserede aktive mid-10 del i den smeltede stikpillemasse, der er afkølet til 40°C, hvorefter man ved 37°C udhælder massen i let forud afkølede stikpilleforme.

Stikpillevægt: 1,7 g

15 Eksempel V

Dråber med 9-chlor-ll-[[2—[(diethylamino)methyl]-l-pi-peridinyl]-acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3—b][1,4]— benzodiazepin-6-on.

20 Sammensætning: 100 ml dråbeopløsning indeholder: p-hydroxybenzoesyremethylester 0,035 g p-hydroxybenzoesyrepropylester 0,015 g

Anisolie 0,05 g 25 Mentol 0,06 g

Ren ethanol 10,0 g

Aktivt middel 0,5 g

Natriumcyclamat 1,0 g

Glycerol 15,0 g 30 Destilleret vand ad 100,0 ml

Fremstilling:

Man opløser det aktive middel og natriumcyclamat i ca. 70 ml vand og tilsætter glycerol. Man opløser p-35 hydroxybenzosyreesterne, anisolie og methanol i ethanol og sætter denne opløsning under omrøring til den vandi- 42 DK 169722 B1 ge opløsning. Derefter fylder man efter med vand til 100 ml og filtrerer fri for støvpartikler.

Claims (11)

1. 43 DK 169722 B1
2. 1. Substituerede pyrido[2,3-b][1,4]benzodi azepine-oner, kendetegnet ved, at de har 5 den almene formel I (I) CH9 0 15 j 2 H ^ »5 20 hvori R1 betegner hydrogen, chlor eller en methylgruppe; R3 og R4 betegner hver for sig hydrogen, fluor, chlor, brom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 25 idet dog i det mindste én af grupperne R1, R3 og R4 skal være forskellig fra hydrogen; R5 og R6 betegner ens eller forskellige alkylgrupper med op til 6 carbonatomer, eller de danner sammen med det mellemliggende nitrogenatom en 1-pyrrolidi-30 nyl- eller 4-morpholinylgruppe; Z betegner en methylen- eller 1,2-ethylengruppe; og A betegner en methylengruppe, idet denne er 2- eller 3-stillet i den Z-holdige heteroalifatiske ring, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf 35 med uorganiske eller organiske syrer. 44 DK 169722 B1
3. 2. Forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner chlor eller en methylgruppe; R3 betegner hydrogen, chlor eller en ethylgruppe;
4. 5 R4 betegner hydrogen; R5 og R6 betegner en methyl- eller ethylgruppe; og A og Z betegner en methylengruppe; eller fysiologisk acceptable salte deraf med uorganiske eller organiske syrer
5. 3. Forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav l, kendetegnet ved, at R1 og R3 betegner hydrogen; R4 betegner brom eller en ethylgruppe; R5 og R6 betegner en methyl- eller ethylgruppe; og 15. og Z betegner en methylengruppe; eller fysiologisk acceptable salte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
6. 4. Forbindelsen 9-chlor-ll-[[2-[(diethylamino)-methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5, ll-dihydro-6H-pyrido-' 20 [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, eller dens fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer.
7. 5. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge kravene 1-4 samt én eller flere bærere og/eller fortyndingsmidler.
8. 6. Forbindelser ifølge kravene 1-4 til anvendel se ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi.
9. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oner med den almene formel (I) ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at man a) lader en halogenacylforbindelse med den almene formel (II) 35 45 DK 169722 B1 HO R3 003.. - B CH2 Hal 10 hvori R1, R3 og R4 er som ovenfor defineret, og Hal betegner chlor, brom eller iod, reagere med en sekundær 15 amin med den almene formel (III) H I 5 N . ir 20 --a-n (III) hvori R5, R6, A og Z er som ovenfor defineret, i et inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -10°C og 25 opløsningsmidlets kogepunkt, enten under tilstedeværelse af mindst ét yderligere mol af den sekundære amin med den almene formel (III), eller en hjælpebase, eller b) acylerer en substitueret pyrido[2,3-b][1,4]-30 benzodiazepin-6-on med den almene formel (IV) 35 46 DK 169722 B1 H 0 R3 \ / (iv) 5 )VNiA^ a1 . ^ hvori R1, R3 og R4 er som ovenfor defineret, med et carlo boxylsyrederivat med den almene formel (V) 0 n C / \
10. 15 Ku ch2 „ - R5 (v) /*S / _J—A - N s. y \ 6
11. 20. R hvori R5, R6, A og Z er som ovenfor defineret, og Nu betegner en nucleofob gruppe, henholdsvis en fraspaltelig gruppe, i et inert opløsningsmiddel ved tem-25 peraturer mellem -25°C og 130°C, hvorefter man om ønsket omdanner således tilvejebragte frie baser med den almene formel (I) til deres salte med uorganiske eller organiske syrer, eller om nødvendigt omdanner tilvejebragte salte til tilsvarende frie baser, og om ønsket 30 omdanner disse til andre salte med uorganiske eller organiske syrer. 35