PT85455B - Processo para a preparacao de novas pirido{2,3-b}{1,4}-benzodiazepino-6-onas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

patente de invenção de DjUí*jíí-íL ΤΣ-ΙΟΣ-ΙΑΒ OESELLSCKAFT *·-ΊT 33S0HR32Í-IÍTSR HAFTXJ1KJ, aleiaã, industrial e comercial, cora sede em bioerach an der PdLss, República Federal Alemã (inventores* Dr· "/olíliard Engel, Dr. Tíolfgang .-Sberleisn, Ότ<> Gíinter Truianilits, Dr. Uerhard i."ihm, Dr. Norbert linyer e Dr0 Adriaan de Jong, residentes na República, ffideral Alemã) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PIRIDO /~í, 3-b7/í. 4 7 O J AZBPIITQ-6-OITAS SUBSTITUÍDAS B DE OOI-IPOSIQÕBS FARIACBUTICAS Ç.O3 AS CONTEM"

Memória descritiva A presente invenção refere-se a novas 6lí-pirido-~j 2,3“b7/ 1 ,ií;7bensod.iazepino“6-o-nas substituidas, ao processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas conte» do estes compostos.

Das especificaçôes EP-A-OO39519 e 0057428, assim como das Patentes Americanas 3660380; 3691159; 4213984; 4213985 4210648; 4410527; 4424-225; 4424222 e 44-24-226, .já são conhecidas diazepinonas condensadas com propriedades de inibição de úlceras e de inibição da secreção do suco gástrico. .‘>ia especificação EP-A-0 156 191 (Patente Americana - i _

^55°1°7) descreve-se que pela introdução de radicais aminoaci lo de novo tipo podem ser induzidas, relativamente aos compo^s tos Ias publicações acima mencionadas, importantes propriedades farmacológicas ãe natureza conpletamente diferente. Bm oposição a estes compostos, as novas pirido_/ 2,3-hJ/^l ,hjben-zodiazepino-6-onas substituidas de acordo com a invenção distinguem-se, surpreedentemente, coo uma selectividade comparável ou ainda superior, por ma acção e resorção consideravelmente reforçadas, após administração oral.

As novas pirido ]_ 2,3”-b7.Z 1,47benzodiazepino-6--onas substituidas possuem a fórmula geral I

na qual R^ representa m grupo alquilo co. 1 a k- átomos de carbono, ua átomo de cloro ou um átomo de hidrogénio? 2 , R representa um átomo de hidrogénio ou un grupo metilo j 3 4 R e R representam cada vsm um átomo de hidrogénio, us átomo de flúor, cloro ou bromo, un grupo alquilo coai 1 a k átomo: de carbono, mas coai a condição de que pelo menos um dos ra-1 2 3 k dicais R , R , R e It deve ser diferente de hidrogénio, p -

e na qual R-* e R representar, diversos radicais alquilo iguais ou diferente entre si, tendo até 6 átomos de carbono, ou conjunta-mente com o átomo de azoto intermédio formam um anel liete-roalifático, rtionocíclico, saturado, com k a 7 membros, que pode estar eventual-mente interrompido por vm átomo de oxigénio ou pelo grupo ΙΊ-CH^ e na qual Z ou representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio, um grupo metileno ou 1,2-etileno, e A representa o grupo inetileno na posição 2 ou 3 do anel be-teroalifático e, no acoplamento na posição 3> representa também tuna ligação simples. São preferidos os compostos de fórmula geral I que transportam como radical auúnor.cilo o radical / 2-/ (die-tilamino)-metil7-l-piperidinil7-acetilo e que estão monossubs. tituidos na posição 2, 8 ou 9 por cloro ou metilo, ou monos-substituiíos na posição S ou 9 por bromo ou etilo.

Os compostos de fórmula geral X, depois da reac-ção com ácidos orgânicos ou inorgânicos, podem também apresen tar-se na forma dos seus sais fisiologicamente compatíveis» Como ácidos têm-se revelado como particularmente apropriados por exemplo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, me-tilsulfúrico, fosfórico, taratárico, fumárico, citrico, malei-co, succínico, glucónico, nzálico, p-toluenossulfónico, meta-nossulfónico ou amidossulfóaico.

Para elucidação do objectivo da invenção citam-se como exemplos os seguintes compostos! 2-cloro-ll-£~£~2-£~ (dl®t±lexã±xio)-rzetíl7-l-p±]?erlã±ii±l7~aoet±l7--5,11-dibidro-óH-pirido/ 2,3~^ZZ l*/7foenEOáiazepino-ó-ona; 9-cloro-11-/ / 2-/ (dietilamino)“metil/-l-piperiàinil7*-acetil7“ -5,11-dihidro-óH-pirido/ 2,3-^7/ Ijií/bensodiasepino-á-onaj - 3 - ί

-dihidro-2-iuetil -6H-pirido/ 2, 3“ί>7.7 1 ,iv7benizoâiazep±no-6-ona 5 11-./^^2-7- (dietilamino ) -iaetilo7"3-“PÍperidinil7-acetil7-5 , H— -dihidro-8-me t il-6H-pir±do/ 2,3 “h77 1jÍí7·3 e nz o di a.z e pino - 6 - o na. 5 11-ΓΓ 2-f (die tilamino) -ma til 7-1-pxperxdinil7-ac e t il7-5 > H- -dihidro-9-nie til-6H-pirido7 2,3-Sl/J. 1, jj/henzodiasepino-6-ona; 8-cloro-ll -7~7” 2-7” ( die til amino ) -.ee tii7-i -piper idinil7-a ce til/- -5,ll-dihidro-6H-pirido7 2,3-^77 l>77henzodiasepiiio-6-oiia, 11-///^2-7 (dietilamino)-iaetil7-l-piperidinil7-acetil7-5,11--dihidro-2,,10-trimetil-6H-pirido7 2,3-ojfl ,^7¾^nzoiiazepino--6-onaj

ii -7”7”2-7~( dietilamino ) -rue til/-! -piperidinil/ - ac e til7-5,ll“ I -dihidro-2, , S-trinetil-óH-pirido/ 2,3-J>77 1 jií/henacdiazepiiio- -ó-onaj 11-/“/“ 2-/” (die til amino ) -me t il7-l -pipe r i dinil7 -ac e til7-5,11--dihidro-2,S-dimetil-6H-pirido/ 2,3-b7/ 1,47bBnzodiazepino-6~ -ona» 8,10-dicloro-ll/-/-2-7 (dietilamino)-me til/-1-piperidinil/-ace-til7-5,ll-dihidro -6H-pirido7 2,3-b77 l,j[!/henzodiasepino-6~ona; 11-ΓΓ2-Γ (dietilamino ) -ise til7-l-piperidinil7-ac e til7-5,11- -dihidro-2,10-dimetil--6H-pirido/ 2,3-h// 1 ,J;7benzodiazepino-6~ -onaj 11-/ / 2—7 (dietilamino)-κιe til7- 1-piperidinil/-acetil7”5,11--dihidro-2,3-dinietil-6H-pirido7 2,3-^77 1 , jj/bensodiasepino—á--ona; 2.9- dicloro-ll-/“/-2-/ ( di et il ai' ino )-se til/-1-pip e ri dinil/ - ac e - til7-5»11-dihidro-6K-pirid°7 2,3-h// 1 ,A7hsnsodiazepino-é-onaj 2.10- dicloro-ll-/ 7 2-7 (dietilεaiino ) -setil7-1 -piperidxnxl/--ac etil7-5,11 -dihidro-6H-pirido7 2,3-h/Z 1 , Jí-Tbenzodiasepino~6--ona} 11-ΓΓζ-Γ (dietilamino)-metil7-l-piperidinil7-acetil7-5,11- -dihidro-lO-metil-6H-pirido/ 2,3-h// l,77henzodiazepino-6-onaj 10-brorao-ll-/-/""2-/~ (dietilamino ) -metil7-l-piperidinil7-acetil7 -5,ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-^77 1 ,/7benzodiazepino-6-ona; - k -

11-/"/ 2-/~ (dietil =3.0:ino )-raetil/-1-pipe ridinil/-acetil/-5,11--dihidro-8-fluor-oH-pirido/ 2,3-b/Z -- ^/benzoàiazepino-é-ona i 11-/"/~2-/- (die tilamino) -me til/-1-pipe ridinil 7-acetil7“5,11--dihidro^-fluor-ôH-pirido/ 2,3 “b/Z 1 ,/7'b enz o cl 1 az e pino - 6 -o na,; 11 -€£*-r ( die tilamino ) -me t il/ -1-piper idinil ~J-acet il/-5,11“ -dihidro-7-metil-6H-pirido/ 2,3-b// 1 /í/benzodiasepino-ô-ona j 11-/ / 2-/ (dietilamino )~me til7-l~piperidinil/-ace til7-5,H--dihidro-T-fluor-óH-pirido/ 2,3-hJJ 1,47benzodiasepino-6-ona; 8- bromo-ll-/"/ 2-/ (dietilamino)-met±l7-l-piperidinil7-acetil7 -5,ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-b/Z l»il/benzodiazepino-6~onaí 11-/ / 2-/ (dietilaffiino)-m.etil7-i-piperidinil7-&cet±l7“5}ll“ diliidro-8-etil-6K-pirido/ 2,3-b/Z l,i[/benzodiazepino-6-ona5 11-/"/" 2-/ ( die tilamino ) -me til/-1-piper idinil/-acetil/“5 > 11~ -dihidro-8,9-di:aetil-6H-pirido/ 2,3-b/Z 1 ,Jí/benzodiazepino-6--onaj ( + )_9^cloro-.H-/ / 2-/ (dietilaffiino)-metil/-l-piperidinil7-ace til7-5,ll-dilaidro-éli-pirido/ 2,3“b7/ 1 , ^/benzoãiazepino-6**ona; (-)-9-cloro-ll-/ /2-/ (dietilamino)-metil7-1-piperidinil7-ace-til7-5, ll-dihidro-ôH-pirido/ 2, 3-b/Z 1 , ij/benzodlazepino-é^ona; 9- cloro-5,ll-diliidro-ll-/~/"2-/ (dimetilamino) -Ketil7-l~piperi dinil7-acetil7“6lI-pirido/ 2,3-b// 1 jil/benzoáiazepino-ó-ona$ 9-clor0-5,11-diMdro-ll/ /"2-/ (l-pirrolidinil)-metil7-l~pipe-ridinil7 ace til/-6H-pirido/~2,3-b/Z 1>47benzodiazepxno-6-ona; 9-cloro-5j11—dibidro- ll/"/"2-/"(4 -morfolinil) -me til/-l~piperi-dinil/-acetil/-6H-pirido/~2,3-b/Z ljií/benso&iazepino-ó-ona; 9-cloro-5, ll-di’nidro-ll-/"/"2-/~ (l·-metil-l-piper idinil) -metil/--l-piperidinil7-s.eetil7-6l-I-pirido/ 2,3-b/Z 1,//benzodiazepino--6-ona ϊ 9-cloro-ll-/-/ 3-/ (dietilamino)-metil7-l-piperidinil7-acetil7- -5,ll-dihidro-óII-pirido/"2,3-b7Z'"lji-7beí1E;o,liazepino-6-ona; (S)-9-cloro-ll/""/-2-/ (dietilamino )-metil7-l-pirrolidinil/ace-til7-5, ll-dihidro-6H-pirido/-2,3-b 1,4/benzodiazepino-ó«ona j

PC

9-cloro~5 j 11-dihidro-11 -££ 3 - (dimetilamino ) -l~pi;peridinil7-- ac e t il 7-6H-pirido^ 2,3 -b 7b e-az 0-K ap i no - -í> - o lia 5 D, L-9-c loro-ll-^TZ"" 3-_/~ ( die t ilamino ) -me t il7 - -!· -mo r fo 1inil7-ace-til7-5 ,ll“dihidro-6H“pirido./-2,3-bTZ_1 jA7benzodiazepino-6-ona; 9-cloro-5, ll-di5iidro-ll-/“/" 2-/“ (e t ilne t ilamino )ae ti£7-hez:alii-dro-lH-asepino-l“il7-ac e t 117-6 H- pxrxdo_/ 2,3-bTZ 1 >^7benzodiaze-| pino-6-onaj p J n -dlTri drn-Q-netil-ll-/~/~2-/~ (propilmetilamxno ) -^etil7-lae:ca hidro-lH-azepxno-l“il7-acetil7“-H-pl^idoi/“2,3-hJÁ 1 »ii7benzodia-zepino-6-ona; 5,ll-dxhidro-9-rietil“ll-i7~i/’“2-i/ (me til- (l-nietiletil) -amxno7~ - » *txl7-l-piperldxnil7-acetxl7~^—~pxrido / 2,3-bTZ ^ x^7ksnsodxa zepxno-6-ona. as novas diase-fórmula geral

De acordo com a invenção obtêm-se pinonas condensadas substituidas hasicanente de I, de acordo com os seguintes processos:

fórriula geralH a) Por reacção de compostos de halogenoacilo de

Hal

na qual R~, R", R

J

R :êm os sx^aificç.j_os indicados acima

e ilal representa um ntomo o.o cloro, bromo ou iodo, coui asuimas secundárias de fórmula geral III - 6 —

η- c e; β na qual H*', R , A e Z são definidos como anteriormente. A awinação é realizada nua dissolvente inerte a temperaturas compreendidas entre -10 Ce a temperatura de ebulição do dissolvente, e de preferencia ou com menos do que 2 moles da amina necessária de fórmula, geral III, ou con 1 a 2 moles de uma amina secundária de fórmula geral III e uma base auxiliar. Como dissolventes interessam por exemplp hidrocarbonetos clorados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou diclo-roetano, óteres de cadeia aberta ou cíclicos, como éter dieti-lico, tetrahidrofurano ou dioxano; Mdrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno ou piridina* alcócis como etanol ou isopropanol; cetonas como acetona? acetonitrilo, dimetilform&mida ou 1,3-dii«etil-2-iiaidasolidinona. Como bases auxiliares citam-se por exemplo bases organicas terciárias, como tietilamina, N-metilpiperidinat dietilanilina, piridina e 4-(dime tilamino)-piridina, ou bases inorgânicas como cabornatos ou hidrogenocarbonatos, Iiidroxidos ou óxidos de metais alcali-nos ou alcalinosterrosos„ Pode eventualaiente acelerar—se a reacçao por adição de iodetos de metais alcalinos. Os tempos da reacção, consoante a quantidade e a natureza da amina de fórmula geral III adicionada, estão compreendidos entre 15 i·^11 e 80 h.

b) Por acilação de pirido/"2,3-£>7.Ζ~1,47^enzodiazepino-6-onas substituídas de fórmula geral IV 7

1 O C l, na qual R~, R'~, e R" com derivados d© ácidos

têm os significados indicados ao ire a carborcilicos cl© fórmula -geral Y :'iv^ \ι-ι,

A - N

i V (Y) _5 -.6 áa qual R , R , a e Z possuem os significados acima indicados e ílu represente, um grupo nucleófugo ou grupo dissociáveI0 A reacção dos compostos de fórmula geral IV com os derivados de ácido de formulei, geral Y é χ-ealisada de forma conhecida por si. 0 grupo dissociável Eu s usa grupo que conjun tamente com o grupo carbonilo ao qual está ligado forna uai derivado de um ácido carboxilico reactivo. Corno derivado reacti-vo de ácido carboxilico mencionara-se a titulo de exemplo halo-genetos de ácido, os seus ésteres anidridos ou auidridos mistos como os formados a partir de sais dos correspondentes ácidos (l'Tu = Oli) e cloretos de ácidos coao micloreto de fdsforo, tetracloreto do ácido difosfdrico ou cloros oi^miatos, ou os sais de N-alquil-2-aciloxipiridxnio formados na reacção dos compostos de fórmula geral V (Mu = Oli) como sais de lT-alquil-2-halo-geno oiriclino.

P

Preferivelmente realiza-se a reacção cora os ani-dridos cistos cie ácidos minerais fortes, especialmente do ácido diclorofosfórico. x reacção é eventualmente realizada na presença de um agente de ligação de ácidos (aceitante de protões). Como aceitante de protões apropriados mencionam-se a titulo de exemplo os carbonatos e liidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como o carbonato de sódio ou o hidrogeno-carbonato de potássio; aminas orgânicas terciárias como piri-dina, trietilamina, etildii sopropilemina, k— (dirretilaitiino ) --pxridina, ou bidreto de sódio, η reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre -25°C e 130°C, num dissolvente inerte. Como dissolvente inerte interessam por exemplo hidrθ'-carbonetos alifáticos clorados, como cloreto de metileno, ou 1,2-dicloroetano; éteres de cadeia aberta ou cíclicos como éter dietilico, tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano; hidrocarbone tos aromáticos como benzeno, tolieno, xileno, o-diclorobenze-no; dissolventes apróticos polares como acetonitrilo, dimetil formamida ou hexsmetilxosforotriamida; ou misturas dos mesmos. Os tempos de reacção que dependem da quantidade e natureza do agente de acilação de formula geral V empregue, situam-se entre 15 min. e 80 b. .Não é necessário preparar os compostos de fórmula geral V numa forma pura, podendo antes e de preferência ser produzidos in situ na própria mistura reactiva, de forma já conhecida,

Assim, as bases de fórmula I já obtidas podem eni seguida ser transformadas nos seus sais de adição cie ácido, ou os sais de adição de ácido já obtidos podem ser transformados nas suas bases livres ou noutros sais dé adição de ácido farrcacologicaraente compatíveis. J.--S õb-pirido/ 2,3“b/Z 1 j^/benzodiasepino-ó-onas de fórmula geral 1 condensadas substituídas basicamente de acordo com a invenção contêm atá 2 elementos quirálicos independentes, dos quais uni dos átomos de acrbono assimétricos se encontra na cadeia lateral. Como 2- elemento quirálico teia-se o próprio triciclo acilado que pode ocorrer em 2 formas mutua _ o _ mente simétricas. Depende da natureza :1o triciclo o fa.cto de a barreira de energia para uma inversão neste centro ser tão alta que os isémeros individuais sejam estáveis à temperatura ambiente e possam ser isoláveis. Verificou-se que para com postos de fórmula geral I que não estejam substituídos nas posições k, 7 e 10 a energia de activação necessária é reduzida tão drasticamente que os dis.steri<5s?.eros já, nã.o se distinguem à temperatura ambiente e por maioria de razão podem ser isola dos por via preparativa.

As diazepinonas condensadas aminoaciladas de fór mula geral I de acordo com a invenção contêm portanto em regra 2 centros quirálicos dos quais ma não é estável na configuração à temperatura ambiente, em determinadas circunstâncias<> Estes compostos podem por conseguinte acorrer cono 2 diasterió meros ou cada um como enantiómero nas formas (+) e (-). A invenção compreende os isémeros individuais e igualnente as suas misturas, A sepa 3?ciçcto de cedo, um los diasteriomeros fas-se com base nas suas diversas propriedades fisico-quimicas, por esrem pio por recristalisação fraccionada utilizando dissolventes apropriados, por cromafcografia liquida, de alta pressão, croma tografia de coluna, ou processos de cromatografia em fase gaso sa. Λ dissaciaoão de eventuais racematos dos compostos de fdrmula geral I pode ser realizada, por processos conhecidos, por e:;.emplo com utilização cie um ácido opticaraente acti vo, como o ácido ( + )- ou (-)-tartárico, ou de usn derivado do mesmo como por exemplo o ácido ( + )- ou (-)-diacetiltartãrico, (+)- ou (-)-tartarato de monometilo cu o ácido (+}-canforosul fdnico.

De acordo com um processo corrente para separação de isdmeros o racornato de usa composto de fármula geral I ê sub metidoa rea.cç.ão con um dos ácidos opticamente activos anterior mente descritos, em quantidades aquiniole calares, nua dissolveu te e os sais diasterioméricos cristalinos obtidos são separados recorrendo-se às suas diversas solubilidades. Esta reacção pode ser realizada em qualquer tipo de dissolvente desde que - 10

este possua uma diferença de solubilidade dos sais suficientee De preferência utilizan-se metanol, etanol ou as suas misturas por exemplo na proporção de volume de 5'^* 5^. 3e seguida cada uii: dos sais diasterioméricos é dissolvido em água, é neutralizado com uma base, como por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e deste modo obtém-se o correspondente composto livre numa das formas (+) ou (-).

Em cada caso obtêm-se também deste modo, ou apenas um enantiómero ou uma mistura de 2 compostos diasterioméricos opticamente activos abrangidos pela fórmula geral I, realizando-se a síntese acima descrita com apenas um dos enantiómeros de fórmula geral III ou V.

Para a preparação dos compostos de halogenoacilo de fórmula geral II fazem-se reagir os compostos de partida de formula geral IV com compostos de fórmula geral Hai-CHpCO--Hal1 (VIl) ou /~Hal-CH_-COJn0 (VIIl) nas quais Hal* tem um dos significados de Hal e Hal é definido como antericrmente. Esta acilação é realizada sem dissolvente ou preferivelmente num dissolvente inerte à temperatura ambiente ou a una terape-ratura ruais elevada no máximo à temperatura de ebulição do dis solvente, eventual::.ente na presença de uma base auxiliar e/ou de um catalizador de acilação. Os halogenetos de ácido de formula geral VII são preferidos relativamente aos anidridos de ácido de fórmula geral VIII. Como halogeneto de ácido de formula geral VII ó preferido o cloreto de cloroacetilo e como . anidrido de ácido de fórmula geral VIII é preferido o anidrido do ácido cloroacético· Como dissolventes mencionam-se por exem pio hidrocarbone tos aromáticos, tais como toiueno, xileno ou clorobenzeno, éteres de cadeia aberta ou ciolica como o éter diisooropílico ou dioxano 5 hidroca.rbonetos clorados como diclo roetano, e outros dissolventes tais como piridina, acetonitri lo ou dimetilformamida·

Cem o bases auxiliares cita. -se por exemplo bases organicas terciárias, tais como trietilamina ou etildiisopro— pilamina ou a piridina, ou bases inorgânicas tais como carbona - 11

tos ou hidrogenocarbonatos anidros de metais alcalinos ou alcalino terrosos , ou óxidos de isetais alcalino terrosos. Como ca talizadores de acilação interessam por exemplo ir-iidazol, piridj. na ou 4-dimetilaminopiridino,

Se num composto de fórmula geral II Hal represen tar ur±i átomo de cloro, pode-se então permutar este facilmente, por reacção com iodeto de sódio em acetona ou etanol, por iodo reactivo.

Os compostos de partida de fórmula geral III nos 5 6

quais Z representa um grupo um grupo me tileno e R , R e A são definidos como inicialmente, são conhecidos ou poderá ser preparados por processos conhecidos, deste modo, obtêm-se por exemplo os compostos de fórmula geral XII na qual A representa uru grupo etileno por reacção de cloridrato de 2- ou 3“(°Ιο, rometil)-piridina com una amina secundária de fórmula geral VI

K Ó / na qual R e R são definidos como anteriormente (por analogia coin A.Fischer et al, Can.J.Chem. 56, Ç 05c -Ç067 J_ 19^7 e em seguida a hidrogenação catalítica da picolilainina terciária obtida, oor exemplo numa solução atanólica de ácido clorídrico e com utilização de óxido de ple.tina (iv) como catalisador (ver também F.P.BIicIce et al, J.Grg. Chenistry 2,6 3258/ 19ól7 ou em ácido acético glacial na presença de óxido de platina (iv) (ver também Ί.F. Ainor et al, J. Aed.Ph&ria. Oliem, J>, 96, 105 e seg. /“l96j7® A. H.Sommers et al, J.Asaer. Ohem, Soo» 23 57, 58 e seg, J~ 19527·

As 2-/~ (dialquilamino ) -sne til7-pirroliclinas que se enquadram nas diaminas de fórmula geral 111, nas quais Z tem o significado de uma ligação simples, são obtidos pelo processo de T, Sone et al, Oliem. Phana, Buli. (lokyo) 21 2331 / 19 73,7 ou oor um processo análogo a este, por redução das corres- 12

pondentes prolinamidas com aluminohidreto de lítio. Se nesta síntese se substituir a prolina por ácido fcexahidro-lH-azepi- no-2-carboxilico (ver também H.T. iia.gasa-.-rs. et al, J.iied„Cheia0 14, 501 /""l97l7 conseguem-se obter as Iiexafc.id.ro-1H-azepinas substituídas na posição 2 englobadas nela. formula geral III, na qual Z representa um grupo etileno e A vm grupo metileno, 5 6 e R e R têm os significados definidos anteriormente.

As 3“/ (dialquilamino)-se til 7 -piperidinas abrangidas pela fórmula geral III também podem ser obtidas a partir dos correspondentes amidas de ácido nicotínico de acordo com V.M.Micovic et al, J.Org» Cfcem. 18, 1196 J 195jJ ou F. Haglid et al Acta Cfcem. Scand 17 174l 196^7>

As 3-(dialquilamino)-pirrolidinas, -piperidinas , t; 6 e -hexafcidro-lH-azepinas (III: R e R são definidos como an-èericrmente; Z representa um grupo metileno ou etileno ou uma ligação simples; A representa uma ligação simples) são obtidas segundo aa indicações de H.R.Burki et al Í3ur. J.I-ícd* Cfcem0 13, 479^85 /"19787 e Smithlcline Corp. US-A 3 980 788; C. A. 85. P182415 z / 197§7 o partir de lT-benzil-3-pirrolidona, 3-piperi-dinona ou —hexafcidro—1H—azepino—3—ona, ou por analogia coei estes. 1

As 3-/”(dialquilamino)-me til7-pirrol±dinas, nas r 6 . „ quais na fórmula III R" e R são definidos como aoima, Z representa uma ligação simples e Á representa um grupo netileno na posição 3, são obtidas a partir de ácidos l-bensil-2,3“dihidro--5(íiR)-oxo-lH-pirrol-3-carboxilicos, os quais por sua vez são de fácil Obtenção (Yao-Eua TJu e R.F.Feldkarap, J.Org. Ohem0 26, 1519 /"l96l7 por reacção sucessivame nte com cloreto de tionilo com uma arnina de fórmula geral VI e seguidamente a redução com aluminohidreto de litio, assim como a eliminação hidrogenolíti-ca do radical bensilo, Análogamente poderu-se também sintetizar as 3-/“ (dialquilai;·ino ) -me til7-fcexahidro-lrl-azepinas de fórmula geral III nas quais Z representa. um grupo 1,2-etíleno»

Os compostos de fórmula geral III nas quais Z re-. presenta um átomo de oxigénio e o radical - 13

se encontra na posição 2 relativanente ao grupo amino secundário, cão obtidos por exemplo a partir de is-benzil-3-(hidroxime til)-niorf olina (O.H.Brown, Â.J.Foubister e B.Uright, J.Cheia. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 2577) por transformação no cloridra to de 4~benzil-3“(olorometil)-morfolina mediante a acoao de cloreto e tionilo, assim como a reaceao subsequente com adnas de fórmula geral XI e finalmente a dissociação mdrogenolítica do grupo de bloqueiro.

Os compostos de partida, de órmula geral xV sao conhecidos ou são preparados por analogia con o processo mencionado na Bsoecifica.ção DE-3-3 127 8-v9»3 e D35-B-1 179 9^3»

Os compostos de saida de fórmula geral Y nos quais iiu representei une ç^rupo slcoxi sao ootxdos oor reacçao de diamx— nas de fórmula reral XXX coai halogenoaeetatos, eventualmente coe, a utilização adicionei da bases auxiliares, por exemplo trietilamina, ou de catalisadores, por exemplo Triton 3. Por saocnificacão do óster obtido, por exemplo con ..ixdroxido cie bário, obtêm-se ácidos carboxflicos correspondentes à formula geral V que podem servir para a preparação de derivados com outros grupos nucleófugos.

Um outro objectivo da presente invenção são corapo sições farmacêuticas que contem una ou mais 6H-pirio.o/ 2,3—h/ f!,47benzodiosepino-6-onas substituídas de fórmula geral I ou jôus sais de adição fxsiologicanente compatíveis,,

Os compostos de fórmula geral X são para o efeito processados de forma convencional na forma de composições farmacêuticas correntes, tais como por exemplo soluçoes, supositórios, comprimidos, drageias, cápsulas ou composições de chá.

As doses diárias situari-se e:r. geral entre 0,02 e 5 mg/lcg, de preferencia entre 0,02 e 2,5 mg/kg, especialmente de 0,05 a 1,0 Eg/kg de oeso corporal, que podem eventualmente ser admi- 1 )i

h nistradas na forma de várias edministrações individuais, de preferencia 1 a 3, para obtenção cios resultados pretendidos* is diazeoinonas de fórmula geral 1 condensadas, substituídas basicamente, e os seus sais de adição de ácido possuem importantes propriedades; possuem eia especial efeitos favoráveis sobre a frequência cardíaca e, tendo eai vista a ausência de influências inibiioras da secreção cie suco gástrico inibi dor a de salivação e midriátioa, são apropriados como percursores do vago para o tratamento ds bradicardias e bradiai-ri tmias em medicina humana e veterinária; una parte dos compostos apresenta também propriedades espasmolíticas sobre orgãos periféricos, especialaiente o colon e a bexiga.

Uma relação favorável entre acções taquicardicas por ux liado, e acções indesejáveis que surgem na terapia com componentes cos acoão anticolinárgica sobre a dilatação ia pu pila e as secregSes laorimal, salivar e gástrica, por outro lado, apresenta particular importância para a utilização terapêutica das substâncias» Gs ensaios cue se seguem mostram que os compostos de acordo coei a invenção, no que se refere a estas acções, apresentam relações surpreendentemente favoráveis» A. Ensaio sobre a selectividade funcional da accão antimusca-rinica

As substâncias coia propriedades antimuscarinicas inibe«i as acções de agonistas de formação exógena, ou de ace-tilcolina que ê libertada por extremidades de nervos colinér-gicos» Apresenta-se a seguir uma descrição de métodos que são apropriados para a avaliação ie antimusoarínicos cardiosselec-tivos,

Preparação de orgãos 11 in vitro11 as constantes de dissociação fvalores KL) foram - a determinados "in vitro" no íleo e em aurículas batendo espontaneamente de cooais. 0 íleo foi retirado e incubado nua banho de orgaos, e-s solução de Arebs—Henseleit. Provocaram—se contra.— Ί e

* Vtafe çoes por concentrações crescentes de inetacolina (k) de siodo que pudessem ser traçadas curvas coumletas concentraçao-acçao.

fH

Depois disto a metacolina foi reraovida por lavagem, introduziu-—se a substancia a ensaiar e deixou-se eis contacto durante 30 minutos, e realizaram-se novanente curvas concentração-acção co metacolina. A partir da relação de dose (DR) , isto I, a medida do desvio da «rurva concentração-acção, calculara·:·-se as cons tantes de dissociação de acordo com .^runláksliana e Scliild ( Brit. J. Pharmacol. 14,48,1959).

Sm aurículas direitas isoladas bantendo espontaneamente a metacolina reduziu a frequência cardíaca numa acção que depende da concentração. Por adição de uia agente antimus— carinico este efeito foi de novo aumentado. As constantes de dissociação para os receptores siuccarínicos da aurícula foram determinados do mesmo modo descrito anterioraente. A comparação das constantes de dissociação determinadas em ambos os tecidos permitiu a identificação de substâncias cardiosselectivas. Os resultados estão indicados no cuiadro XV. Há todos "in vivo11

Os métodos apresentados tinliani como objectivo verificar a selectividade da acção antimuscarínica. As substâncias que tinham sido escolhidas com base nos ensaios "in vitro" foram ensaiadas quantò 12 a acção de taquicardia no cão desperto 22 a selectividade M^/kg no rato e 3- a acção de inibição da secreção salivar no rato. 1- Acção de aumento da frequência caxdiáoa, no cão desnerto

As substâncias foram ou injectadas por via intravenosa, ou administradas oralmente, e mediu-se a frequência cardíaca com auxílio de ura taquígrafo. Depois de um intervalo de tempo de controle aplicaram-se doses crescentes do composto - 16 -

para au- entar a frequência. cardíaca. 22ra cada caso aplicou-se a dose seguinte depois de o efeito das anteriores já não ser oerceptível. A dose de uma substância que causa um aumento de 50 batimentos/minuto (EB^q) foi determinada graficamente<> Cada substância foi ensaiada em 3 a 3 cães. Os resultados estão indicados no quadro II. 22 Selec tiviclade M^/l-í? no rato 0 nétodo empregue foi descrito por Eanmer e Gria-chetti (Life Sciences J^l 2 991-2 998 (1982). Decorridos 5 mine depois da injecção intravenosa das doses crescentes das substâncias ou se estimulou electricamente o nervo vago direito (frequência: 25 Hz amplitude de impulso; 2 ms, duração de subida: 30 segundos, número de volts: supra-máximo) οϊι se infectaram intravenosamente 0,3 mg/kg ÂiciI-Â-343 em ratos THOí-í macho Determinaram-se as bradicardias causadas pela estimulação de nervo vago e a subida da pressão sanguínea causada pelo McM--A-34-3. A dose das substâncias que reduzia ou as bradicardias do vago (iíg) ou o aumento da pressão sanguínea (h^) em 50 ç/* foram determinados gr aficexiente. Os resultados são apresentados no quadro III· 32 Accão de inibição da secreção salivar do rato

De acordo com Lavy e Hulder (iiroh.Int.Pharmacodyn, 178,437-435 (1969)) ratos ΤΙΊΟΙ'ϊ machos narcotizados com 1,2 g/kg de uretano receberam doses crescentes da súb.stânoia por viaintravenosa. A secreção salivar foi desencadeada por administração subcutânea de 2 mg/kg de pilocarpina. A saliva foi aspirada com papel de filtro e a áreas retiradas destes foram medidas por planímetro de 5 eK! 5 minutos. De terminou- s e graficamente a dose da substância que reduziu o volume de saliva em 50 /· Os resultados figuram no quadro III. B Sstudos de ligação em receptores muscarínicos: 12 Determinação "in vitro" do valor IC^q _ IV _

Coiiio dadores de or-^ãos recorreu—se o. ratos macho Sprague-Davley com 180-220 g de pese corporal. Depois da retiré da do coração da glândula submandivular e dos hemisférios cerebrais realizaras-se todos os restantes passos em tampão de Hepes-HCl arrefecido por gelo (pH 7,---5 lOGm nolar HaOl, lOm mo lar I~gCl9). 0 coração pequenos com uma teso mogeneizados num alrcof ε. ,. „ _________ foi no seu todo cortado en pedaços rnais '2 pequenos com uma tesoura. Todos os orgãos foram em seguida ho-

Para o ensaio de ligação diluirara-se os hooogenei zados dos orgãos da seguinte forma:

Coração ls400

Hemisférios cerebrais 1:3000 Cl ândulasubrnandibul ar 1:400 Á incubação dos homogeneizados de orgãos realizou -se com uma determinada concentração do rádioligatite e com uma série de concentrações de substâncias de ensaio não radioacti-vas em tubos de ensaio de centrífuga Eppendorf a 30 °0. A duração da incubação fiei de k-3 minutos. Como radioligante foi utilizado H-N-metilescopolí-u··ina (^H-lfl-ÍS) 0,3 n molar. A incubação foi terminada, por a.dição de tampão arrefecido por gelo, seguido por uma filtração por vácuo. Os filtros foram lavados com tampão frio e determinou-se a sua r&dic&ctividade. ZSsta re presenta a soma da. ligação especifica e não especifica de 3 H-NMS. A proporção da ligação não especifica foi definida como a. radioactivida.de que foi liga da na presença de bensilato de quinuclidinilo 1 jx molar. Realisaram-se sempre determinações em quadruplicado. Os valores IC_q das substâncias de ensaio não marcadas foram determinados graficamente. Representam a concentração da substância de ensaio à qual a ligação especifica de 3 pfi-iíMS aos receptores muscarinicos nos diversos orgãos foi inibida em 5°λ· Os resultados figuram no quadro 1.

29 Determinação in vivo dos valores ID = 18 2°

Para estas experiências utilisarasi-se ratos iene a com um peso corporal de cerca cie 200 g. .antes cio começo do ensaio os animais forais narcotizados com UEa dose de 1,25 g/Kg de uretano. Os animais receberem: cada ua a dose prevista da substância de ensaio por injeceão intravenosa.· Depois de decor ridos 15 Htin, adicionaram-se pela me sua via 113 ng/kg de 3I1-N--metilescopolssina (3H-HMS), Decorridos r*iais 15 mica. os animais forarn mortos, retirou-se-lb.es o coração, os brônquios e as glân dulas lacrimais» -^stes orgãos foram dissolvidos em Soluene R e de terminou-se a radioactivida.de» Sstes valores medidos forara tomados coimo ligação total. Á parte da ligação não especifica foi definida como a radioactividade que não é suprimível por adição de 2 mg/kg de atropina, A partir destes ensaios determinaram- se os valores ID ^ de cads. um dos orgãos individuais»

Os valores IO--. são doses da substância activa crae inibiam 5° P pO da ligação especifica de 3H-K&S aos receptores muscarínicos de cada um dos orgãos. Os resultados estão indicados no quadro V.

De acordo com as indicaoães anteriores foram inves, tigados por exemplo os seguintes compostos: A = 9-cloro-ll-/-/ 2-Z (dietilamino)-meti i7-i -piperid±nil7-ace-til7""5 7 ll“dibidro-6rI-pxrido7 2,3“bTZ 1 ,kJheasod±e.ze]p±no-6~ -ona e como substâncias de conparação ® = -L-hL J 2“7 (die tilarnino ) —r:etil7—1—piperidinil^-ace t'il7“5 7 ϋ1--dibidro-6H-pirido/"2,3-b7/"i ,kjh ensodia.zepino-6—ona (ver Patente americana Ho. ty 550 107) C = 5,11-dihidro-ll-j/ (4-me ^ΐ~ι._ρΐρΘΓ&ζ£η;^) -acetil7-6H-piri*“ d°7 2,3~bJI. 1 *.x7-kensodieisepÍTio~6-ona (pipenzepina, ver Patente americana Ho. 3 660 3S0) e D = atropina. - 19

Quadro I

Ensaios da ligação a receptores, in vitroí Re sultadosί

Testes de ligação ao receptor Substância ™50Z"niiL Í7 Cortes Coração Glândula s uforH and ibul ar A 500 50 I5OO B 1200 3000 íkO I5O 5OOO C 10G I5OO 200 D 2 h h

Quadro II

Ac cão de auisento da frequência cardíaca no cão desperto: Re sultados:

Substância Taquicardia (cão) ^50 ΓμΦ-£Ι Proporção EDj^q p.o./SD^qÍoVo intravenosa. oral iV 170 380 2 3 120 175O 15 20

no rato í Resultados: r—11-------------- Substância :.c tivicla.de M0 (rato) i.v. Ac tividade (rat0) 5C7 7la’/%7 i.v. Inibição da secreção sa livar (rato) ED i.v. A 77 lk-76 7568 3 160 988 1*215 C 883 AO 8h D h 16 9

Quadro IV

Constantes de dissociação (valores Kg) no íleo e em aurícula.s de cobaia batendo exporrbansa:::exite :

Resultados:

Substância 1 S J Coração / Vãol/l/ íleo  1,1*8 x 10 ^ -7 5,13 x 10 1 3 1,05 x 10"7 6,17 x 10“7 C 2,k r, 10 “7 1,55 x 10“7 D l,4l x 10 8,13 X 10-10 »-*. n

Quadro V

Ensaios de ligação ε, receptores in vivo Resultados s

Subs tancia ID 50 Coração aurícula ventrículo bronquios glândulas lacrimais A 0,6 0,3 0,0 30,0 B 1,0 0,6 15,0 0 0 cn C 5,0 1,0 10,0 10,0 D 0,08 0,03 Λ *l 0,2

As indicações do quadro I anterior provara que os novos compostos de fórmula geral I distinguem-se entre re- ceptores muscarínicos de diversos tecidos. Isto resulta dos valores Ι0_Λ consideravelmente aais baixos em ensaios cora ore-50 parados originários do coração, relativamente aos do cérebro e glândula submandibular*

Dos dados farmacológicos do quadro III anterior deduz-se - em determinaÇães globais com estudos de ligação a receptores - que a frequência cardíaca é elevada pelos compostos mencionados mesmo com doses às quais não se observara ainda quaisquer limitações na secreção salivar. como

Além disso os dados farmacológicos dò quadro IV anterior indicam ura poder de separação surpreendentemente grande entre o coração e a musculatura chata. Os corauostos mencionados são consideravelmente ressorvidos visto que,

se depreende do quadro 11, depois cia administração oral são quase tão eficazes como depois de injecção intravenosa» 0 quadro V mostra a ligação ρχ-eferida a recepto-res do coração (aurícula/ventrículo).

Além disso os compostos preparados de acordo coei a invenção são bastante inócuos e por conseguinte, mesmo para as doses de aplicação mais elevadas utilizadas nos ensaios farmacológicos, não foi possível observar cjuaJ-Squer acções colaterais tóxicas.

Os exemolos que se segxiem elucidam a invenção com mais pormenor: "pf" signifiica "ponto de fusão" ; "dec." significa "com decomposição" . Para todos os compostos indicam-se os correspoa dentes análise elementar, espectros IR, W, ^H-RIíN, e frequen temente também espectros de massa*

Preparação dos compostos de partida

Exemplo A 2-cloro-ll~(cloroacetil)-5,ll-dihidro-6H-piridoZ 2,3I benzodlazeoino-ó-ona S,08 g (0,0¾ moles) de 5,ll-dihidro-6K-pirido Z 2,3-b/Z l,ií7bensGdiazepino-6-ona-l-óxido (CRO Compagnia di Ricerca Ohimica S.P.A., S.Giovanni al Hatisone DE-A-3 208 656) foram postos em suspensão em 150 mol de a.cetoni trilo anidro e depois da adição de 42,6 g (0,37 stioles) de cloreto de cloro acetilo foram aquecidos 2 b. a. unia tenperatura interna cie 76 C Seguidarente arrefeceu—se até 0°C, filtrou—se o sedimento for inado por vácuo depois de um repouso cie 2 li a esta, temperatura e lavou-se o mesmo cosi 15 ml cie acetona trilo frio. As águas-—mães foram evaporadas er« vácuo, o resíduo oleoso foi intensa mente triturado com uma mistura dá 20 al de acetonitrilo e 50 ml de água, o sedimento cristalino foi isolado por filtração e lavado com 100 vi de água. Ambas as fracçoes foram reunidas e secas s, 40°0 em vácaio. r\ r»

Para purificação recristalisou-se com eta.nol. Cristais incolores com pf. 235“·'·38°0 (dec.)

Exemplo 3 9-cloro-ll- (cloroacetil)-5 ,ll-dihidro-6lí-pirido-/~2,3-b7J/""l ,47 benzodia.zeoino-6-ona_ L uma mistura fervente constituída por 81,7 g (0»333 mole) de 9-cloro-5,ll-dihidro-6H-p±rid0 Γ^·,3-^7ΓιΛ7 benzodiasepino-6-ona, l660 eiI de dioxano anidro e 75 ml (0,536 mole) de trietilamina adio ionaraas-s e gota a gota, no decurso de 30 nin. 40 ml (0,529 mole) de cloreto de cloroacetilo e agi tou-se em seguida durante nais 4 li à temperatura de refluxo. A mistura ainda quente foi filtrada, o resíduo da filtração por vácuo foi bem lavado com água fria e reunido ao produto cue tinha sido obtido por concentração do filtrado contendo dioxano e trituração do resíduo com água. Depois da secagem em vácuo cristalisa-se com dimetilformamida.

Cristais incolores com pf. 228-230°$·

Rendimento: 96 g (89 P do valor teórico).

Je forma correspondente foram obtidos: ► 6H-pirido/ 2,3~h7/~l,à7 (dec.) (com xileno), 6H“pirido/“2,3-bZZ“lã7 (dec.) (con otanel); 6E-pir±do/~2,,47 (com etoxietanol); 11-(cloroacetil)-5 >ll-dihidro-S—fiis til-benzodiasepino-6-ona com pf. 202-204°0 S-cloro-ll-(cloroacetil)-5} 11-dxMdro-benzodiasepino-5-ona coe pf. 21.1-212°0 11- (cloroacetil)-5 jH-dihidro-S-me til- benzodiazepino-6-ona com pf.233 11—(cloroacetil)-5,11-dihidro-l_ 1, ’±7 b e.az o d i az e pino-6-ona coa :,4,10 - ir i n e t il “ 6il-p i r ido_7~ 2,3-b7 pf .151-153°C (?.cetonitrilo) ; 11-(cloroacetil)-5,11“ J_ l,47bensodiffiSepino-6 iibidro-2,3-dir3til-6H-pirido/“2,3-bJ -ona com pf.19;!--195°0 (dec.) (acetonitirii:) 11-(cloroacetil)-5,11-dihidro l_ l,47benzoiiazepino-6-ona con panol); 2,10 -dime til - óH-pir id oj[~ 2,3/b7 nf.230-2°>2°C (dec.) (com isopro- o J» 11-( cxoroace

wa f 11- (cloroaoetil) -5,11-diliicl.ro-2,8-diaetil-6H-piridq/ 2,3-J2/ / l,_47’oerL3°diazepino-6-ona5 11- (cloroacetil) -2,9-dicloro-5, ll-diíridro-6H-pirido/ 2,3"j2/ /_1,4.7¾ e ns o d i az e p ino - 6 - ona 5 11-(cloroacetil)-3,11-dihiclro-c , 9-di -etil-5H-pirido/ 2,3“ií7 L 1,47benzodiazepino-5-ona.; 11- (cloroace til) -5,11-dAhidr 0-8-3 til-6ii-pirido_/ 2,3“^TZ benzodiazepino-6-ona de pf. 200 a 2G1°0 ; 11-(cloroacetil)-5,11—diliidro-2 —reetil-6íl- pirido^ 2,3L· ~ '-J benzoãiazepino-6-ona de pf. 205°G (dec.); S-bromo-11- (cloroacetil )-5,ll-dibiclro-ôH-piridOj/ 2·*-^ bensodiazepino-6-ona de pf*. 222°0 (dec.); 9-bromo-ll-(cloroacetil)-5,ll-dib.idro-6lí-pirido/ 2,3-bTZ >il'7 benzodiazepino-6-ona; ll-(cloroace til)-5,ll-diliidro-7“ílnor-6d~pirido_/ 2,3L. »i;7 benzodiazepino-6-ona; 11-(cloroacetil)-5,ll-dilaxdro-8-f luor-6lí-pir±do/ 2,3~^7Z 2.,47 benzodiazepino-6-ona; 11- (cloroace til) -5, ll-dilaidro-9-í‘luor-6H-pirido/_2,3-jHL 1 >!í7 benzodiazepino-6-ona; 11-(cloroacetil)-5,ll-dibidro-2,k,8-trinetil-6H-pirido/"2,3~hJ L 1,47^enz0^azeP^n0“^“0:aa P^· 23O°0 (isopropanol)«

Exemplo C 3 ( di e t ilumino ) -me til7-pirrolidicia A uiaa suspensão cie 26,0 g (0,119 mol) de ácido l-benzil-2,3-dihidro-5(4h)-oro-lH-pirrol-3-carboxílioo era 200 ml de tetrahidrofurano anidro adicionam-se 9,4-3 sal (0,131 KOl) de cloreto de tionilo e mantém—se a aictura sob agitação 1 lio-ra. a 4-5°C, A solução límpida obtida foi evaporada em vácuo,

ο resíduo foi tocado com 200 njl de tefcraliidroíuraxio novo e misturado .50ta a gota com a solução de 3o,5 *-’l (°>353 »ol) de dietilamina eia 200 ml de tetrâhidrofurano anidro. mistura foi fervida 3 horas ao reflmo e e:i1 seguida, depoxs do arreie cimento, foi libertada do cloridrato de dxetxlanina. 0 filtra do foi concentrado, o oleo que ficou como resíduo foi tomado em 200 ml de tr:::.. mistura formada por 2 partes de éter dietíii co e 1 parte de acetato de etiio, tratou-se com 3 g de carvão activado e evaporou-se de novo. 0 produto amarelado vxscoso reaidual (30,0 g 92 $á do rendimento teórico) foi tomado sem qualquer outra purificação em 5OO ml de tetrshidrof urano anidro e adicionou—se gota a gota a uma suspensão de o,j6 g (G,22 mol) de aluminohidreto de litio em 500 ml de tetranidrofurano 0

Ferveu—se novaiiente 2 lioras sob refluxo, deixou—se arrefecer e mis tufou-se sucessivamente cor; 9 ml de água, 9 ml de uma solução a 15 7o de soda cáustica e 27 ml de água. Filtrou-se e evaporou-se o filtrado em vácuo. 0 resíduo oleoso obtido (25 g, 93 ;ú do rendiííiento teórico) foi dissolvido esi 100 ml de éter e convertido no cloridrato. À solução deste cloridrato em 350 ml de metanol foi MárogenaLa na presença de 12 g cie

animal a 10 $ à temperatura ambiente e à pressão normal até ao termo da absorção do hidrogénio. Procedeu-se ao tratamento pós-reactivo corrente e foram assim obtidos 1.2,5 S (79 c/° do rendimento teórico? rendimento global: 67 /¼ do valor teórico) de um óleo incolor con o ponto de ebulição 12 iraaHg de 98-93°C.

Exemplo P 3-/ (dietilamino)-metilj-morfolina à <=olução de 16,6 g (0,08 mol) de 4-benzil-3-(hi-droximetil)-rnorf olina em 100 ml de diclorometano anidro adicio nou-se gota a gota 20,2 g (0,17 mol) de cloreto de tionilo9 tendo a mistura aquecido por si só. Ferveu-se ainda 2 horas ao refluxo, triturou-se a mistura obtida de cor castanha escura, depois de arrefecida com 100 ml de tolueno e concentrou-se em vácuo. 0 resíduo foi triturado com 10 ml de uma mistura d©

telueno e acetonitrilo (l:l v/v) obtendo-se assim 18, 0 g (86 $ do rendimento teórico) de cristais incolores auito higrosoópi-cos de cloridrato de -:-benzil-3-(cloror:iietil)-íiiorf>olina que foram dissolvidos em 30 ml de etanol e depois da adição de 73»1^‘ g (l,0 moles) de diztilamina e 1,5 g de iode to de sódio, foram aquecidos a 100°C durante 6 horas em autoclave. Deixou-se arrefecer, evaporou-se a mistura em vácuo e digeriu-se o resíduo que ficou com 100 ml de óter t-butil-metálico fervente0 filtra -se, trata-se o filtrado com 1 g de carvão animal, ferve-se filtra-se de novo. 0 resíduo oleoso obtido depois da evaporação foi purificado cromatograficamente através de uma coluna de 600 g de silica-gel (macherey-nagel, 35-70 oesh) com utilisação de diclororaetano/a.cetato de etilo/ciclohexe.no/metanol/amónia concentrada 52,8/41,7/2,6/2,6/0,3 (v/v). A fracção cora R.p 0,6 (macherey-nagel, polygraro ^ sil G/lR/p^j, folhas plásticas pró--revestidas para TLO, eluente idêntico ao anterior) foi isolada e identificada espectroscopicanente e por análise elementar como sendo o composto pretendido 4-bens 11-3-/ (clietilasiino)--aetil7-morfolina. Rendimento * 15,3 3 (85 / do valor teórico). A solução do composto incolor em 230 ml de etanol, depois da adição de 3 gde hidróxido de ‘paládio, foi Iridrogenada durante 30 min. a uma pressão de hidrogénio de 5 bar. Depois da eliminação do catalizador e do restante tratamento corrente foram obtidos 7,0 g (70 do rendimento teórico) de um óleo incolor com o ponto de ebulição 9'3-110°C (refrigerante de bolas)0

Rendimento total do conjunto de todos os passos* 51 do valor teórico.

Exemplo B 2-/-(di propil amino ) -me til/-pipcridina

Uiaa mistura fornada por 170,1 g (l,0 moles) de cloridrato de 2-(clorometil)-piperidina (ló.Rihk e H.G-.Liem, Arch. Pharin. 2£2, 165-169 (1959)) 506 g (5,0 mole) de dipropi-lamina e 1,7 1 de diclorometano foi fervido ao refluxo dux-ante 3 h. em seguida evaporado em vácuo e uicalànisada com potassa cáustica mediante arrefecimento exterior com gelo. Extraiu-se 27

cuidadosemente com eter t-butil-netilico , lavaram-se os extrac tos depois de reunidos, por 2 vezes utilizando de cada vez 100 ml de água, secou-se com sulfato de sddio e eliminou-se o dissolvente por destilação era vácuo, 0 resíduo foi submetido a destilação fraccionada era v:ácuo de trompa de água., Obteve-se ug oleo incolor com o ponto de ebulição ^ rninilg de 108-ll4°00 Rendimento: 108,6 S (55 % do valor teórico)·

Exemplo P b 7/"l, 4 7benz odiaz spino-6- 9-cloro-5,11-dlh.idro-6H-pirido/ -o na A uma solução de l44,Q g (l,12 mole) de 2-cloro--3-piridinoa.inina. em 432 ml de sulfóxido de disietilo anidro adi. cionaram-se 1.39, 0 g (1,24 males) de t-butanolato de potássio e agitou-se 10 nin. a uma temperatura de reaoção de 40 0, da solução escura fornada incorporou-εe gota a gota, no decurso de 16 min. uma solução de 207, 0 g (l,12 moles) de 2-amino-4--clorobenzoato de me tilo em 250 ral de sulf óxido de dimetilo, seguidamente aqueceu-se ainda esta mistura durante 30 min0 a 50°0. Deixou-se arrefecer, verteu-se sob agitação em 1 litro de água gelada, ε. por adição ácido clorídrico aquoso a 20 )'ó ajustou-se o pE ao valor 4. Á massa cristalina formada xoi isç» lada por filtração, seguidaisente posta era suspensão em 1 litro de amónia a 1 /í e filtrou-se novarcente. Depois da secagem numa estufa de secagem por circularão de ar obtiveras-se cristais incolores de pf· 188-192°0 que foram submetidos direciaoente a reacção çem purificação posterior. Rf = 0,8 (laaclierey-nagel Polygram Qy SIL G/lT/p^ folhas plásticas pré-revestidas para TLC eluente: acetato de etilo/diclorometano 1:1 v/v)· Rendimento 253 g (80 do valor teórico). 278,3 g (0,986 moles) de 2-smino-4—cloro-H-(2«--cloro-3-piridinil)«benzoamida resultante foram postos em sus pensão em 436 nil de 1,2,4-triclorobenseno anidro e aquecidos durante 8 h a ΖΖΟ'Ό mediante agitação, e s eguidaa?ente 8 h a 2j0°0, A massa cristalina precipitada por arrefecimento foi - 28 -

lavada. 2 veses coe triclo isolada por filtração em vácuo e be: rotoenzeno, utilizando-se 50 stl de caia vez, s e.ju i dam ente com 100 Ml de diclorometano, finalmente coia 100 ml de una mistura fornada por 50 ml de etancl e 50 tal de amónia concentrada, Re-cristalisou-se o produto com 250 ml de drmetilfox^memida. ferven or 2 vezes utilisando-se a e metanol e secou-se em ar. Rendimentos 8,4 g, cris Hf. 0,70 (maclierey-nagel, te, lavaram-se os cristais obtidos p de cada vez 50 ml de dinetilfornairiid estufa de secagem por circulação de ΐειΐε incolores pálidos, pf. ^ ^60°0,

Polygram (g) SIL , folhas plásticas pré revestidas pena TLC, eluente: acetato de etilo/diclorometano/éter de petroleo 4.2:42: 16 v/v), A partir das águas-mães foi ainda possível obter por evaporação e com o mesmo tratamento pós-reacfcívo 17»5 3 de um produto com a mesma qualidade· Rendimento total : 101,5 3 (hi,3 γ> do valor teórico).

De forma correspondente foram ainda obtidos: 5.11- dilxidro-2-metil-5H-pirido/ 2,3-bTZ 1 ,^7ben3odiazepino-6~ -ona de pf. 257-259°C (Dííf) ; 8-oloro-5,11-dihidro-5E-pirido_/ 2,3-bTZ i ,h7bensoà±a.zepiiro~-6--ona de pf. 307~309°0 (DEF); 5, ll-dihidro-8-rae til-6E-pirido/ 2,3-bTZ 1 ,ii7benzodiazepino-6--ona de pf. 257-258°C (éter dietilenoglicoldietílico); 5, ll-dihidro-2,4,10-trimetil-6li-piridoi/~2 ,.3.“bTZ 1 jiíTbenzodiase-pino-6-ona de pf. 310-313°^ (etilgiicol)j 5.11- dihidro-Ξ,4-dimetil-6H-pirido/”2,3-bTZ l,^7bensodiasepijao--β-ona de pf. 2ο1-2δ3°0 (com I'T,H-dimetilacetanida) j 5, ll-dihidro-2, lO-dinetil-éH-pirido/""·':, 3-bTZ 1 ,j47bsnzodia3epino_ -6-ona de pf.251-253°0 (xileno); 5 jll-dibidro-lO-ffletil-éH-pirido/ 2,3-bTZ”l jiíTbensodiaHepino-ô--ona de pf. 226-228°C (xileno)j 5, ll-dihidro-2,8-dime til-oH-pirido/-^,3-bTZ 1,47benzodiasepino--β-ona de pf« 244-2¾6°C (xileno); - 29 -

2,9-dicloro-5, ll-dihidro-6H-pirido/“2,3-b77~ 1 ,47benso diasepino -6-ona de pf. ? 310°0; 5 , ll-dihidro-8,9 -diru e t il - 6li-p irido/ 2,3“b77 1 < ^ 7¾ e nz o d i as e o i no -6-ona; 5 ,ll-dihidro-8-efcil-6H-pirido/ 2,3-b77 l>il;7bensodiasepino-6--ona de pf. 232a234°C (com ácido acáfcico aquoso a 70^3 er·» peso) ; 5, ll-diliidro-9-Kietil-6H-pirido^~2,3-b// 1,47benzodias epino-6--ona de pf· 286 a 288°0; 8- bromo-5>ll-dihidro-6lí-pirido/ 2,j-oJJ_ 1 ,47bensodiasepino-6--ona de pf. 338 a 340°0 (acetonitrilo); 9- bromo-5 ,ll-dihidro-6li-pirido7 2,3-b ~jJ 1,47oenz odias epino-o- -ona; 5»-ll“diliidro-7-fluor-6H-pirido/ 2,3qbTZ d j47bensodiazepino-6--ona; 5 >ll-dih.idro-8-f iuor-6H-pirido7 2,3~b7/~l > 47bensodiuzepino-6- -ona; 5>ll-dihidro~9-fluQr-6H-piridq/ 2,3-b77 1,47benzoáiasepino-6— -ona de pf. ^ 330°C (dec.); 10- cloro-5, ll-dihidro-bll-pirido^ 2,3-bTZ”l ,47benzodiasepino-6--ona de pf. 303-305^ (Η,Η-diu-etilacetamida) ; 2-cloro-5»1:)-“dihidro-6H-pirido/ 2,3-hJl~l , 47'benzoáiazepino-6~ -ona de pf. 276~278°C (n-propanol); 5, ll-dihidro-2, 4, 8-triise fcil-6E-pirido/“ 2,3-b7fl ,47benzodiaze-pino-6-ona de pf, 228-230°C (xileno.

Preparac-ao dos o-nodutos finais :

Exemplo 1 2 cloro 11 ,/ T~2-7 (άχΘΪχ1θΜζηο)~ΐιΐΘΐΐ3_7-1.-ρχρθΓχάχηχΐ7····ε!.θθί;χΐ7··“ -5»H-diixidro-6H-oT-rido/""? 2-h7/~1 l· 7i 1* · /·

_a-i--Jiriao^ ~?.3 Jj/χ. x i^./beasodi3.Kem.na.“6“onR **-i s fcura. de 7»1 £? (0j2g violes) de 2-cloro—11— cloroacetil) jll-dihidro-6h.-pzrido7 2,3~b77 1 j47b®:ftz;odxaze~ pino-6-ona, 30jal de dimetllforizamicla. anidra, L·^ s (0,0258 mo-le) de D,L ... 7 (vLietxlanzno)-i£ietil7-pj[per3_dina e 2,4 g (0,0226 - 30 ^

inale) de carbonato de sódio foi agitada lha 60°C e 2 h a 70°C de temperatura de reacção, a. mistura reactiva depois de arrefecida foi vertida em 300 !-si de água gelada, filtrou-se para separação do sedimento incolor precipitado, que foi re-cristalizado com 50 ml de etanol, utilizando-se 0,5 % de carvão animal. Obtiveram-se 6,2 g (62 $5 do rendimento teórico) de cristais incolores com o pf. 191-19-2,5°3·

Exemplo 2 9-cloro-ll-j/ /**2«/~ (dietilamino) -netil/-l-piperidinijjj7-a.ee til7-—5,ll-dihidro-6H-pirido7 2,3~ϊ>7/ l«4-7benzodie.gepino-6-ona

Uma mistura, de 125 g (θ,§88 mole) de 9-cloro—11— -(cloroacetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/_2,3-b/Z“l,^7bensodiase?i no-6-on.a, 2 480 ml de dimefcilfo&marjida anidra, 73,0 g (0,4-29 male) de D,L-2-/“(diet3.1amino)-metil7piperidina, 60 ml (0,4-29 mole) f.e triatilanina anidra © 3»0 g de iode to de sodio- :coi s.gi tada 3-8 b. a una temperatura interna de 50 0 ® eír- seguiaa nais 15 h a temoeratura ambiente. Eiltrou-se para separação dos pro dutos indolúvsis e evaporou—se o filtrado por meio de uma bom ba de óleo e com. uma temperatura de banho de 4 5 3. 0 produto que ficou como resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico a 5 /é e foi extraido 2 veses cora dicloronetano, utilizando-se de cada vez 50 ml. á. fc.se aquosa foi aloalinisada por adição de solução concentrada de carbonato de potássio a base libertada foi tomada em diclorometano, tratada com 2 g de carvão activa-do e seca cos* sulfato de sódio. 0 óleo escuffio que permanece depois da evaporação do dissolvente foi purificado por croaa-tografia de coluna através de C00 g de silica-gel (35-70 uiesh) com utilização de diclorometaa0/ketanol/ac©tato de etilo/ciclo-liexano/amónia concent rada 59/7,5/25/7,5/1 (v/v) σοπο eluente0 As fracções que continha;·! o produto pretendido (132 g) foram dissolvidas nuna solução aquosa diluida de ácido maleico» A solução depois de filtrada soi lavada 4- veses utilizando—se década vez 50 ml de acetaoo de stilo, esguidamente foi saturada com carbonato de potássio soli^0 e extraida comnletasente com dicloroneta.no. n fase er· dxci0^~I?e£a;inO cleoois de reunida foi

11-/ / 2-/ (dietilamino)-ni0til7-3 .-piperiáiiixl7-ace ti i7-5,ii--dih.idro-2,4,10 - trine t il- 6H-pir ido/ 2,3-/7/ 1,//benzo dias epino--á-onaj 11-/"/ 2-/“(dietilamino ) -rx3til7-l-pxpsridinil7-ace til7~5,11--dihidro-2,4, S-dimetil-áH-pirido/ 2,3-/7/ 1, //benzodiasepino--6-onc, de ponto de fusão de 213 a 215°C (acetonitrilo) ; ll-/“Z"2-/“(dietil anino ) -metil/-1-piper idinil.7~ac e til7-5 > 11--dihidro-2,S-dinetil-6H -pirido/ 2,3-b// l,47benzodiazepino-6--ona; 2,9-dicloro-li-/ / 2-/ (dietilamino) -r.e t±l7-l-piperid±n±l7-ace til7-5 5 ll-diliidro-6li-pirido/ 2,3-/7/ 1, / / b ens o d i az e ρ i no - 6 - o na j 11-/ / 2-/ (dietilaí:iino)-metil7-l-pipe3?idinil7-s-C©til7“5,ll“ -dihidro-8-fluor-óH-pirido/ 2,3-/7/ 1»//benaodiaaepino-á-oaia; ll-/“/“2-/“ (dietilumino) -metil7-l“piperiàinil7-acetil73»11- -dihidro-9-fluor-6H-pirido/ 2,3-h// 1 ,//ben3adiazepino-6-ona; 11-/”/“ 2-/“ (dietilaraino) -me til7-l-piparidiixil7-acetil,7-5 > 11- -diliidro-7~fluor-6H-pirido/ 2,3-/7/ 1 ,/7¾ e 113 oáiazepino-6-o na; 8- bromo-ll/”/” 2-/ (die tilarnino ) -me til7-1-piperidinil7-ace t il/--5,ll-dihidro-ôH-pirido/ 2,3-/7/"*l,4/benzodi ejDino-6—ona de ponto de fusão de 165 a 1β7°0 (acetonitrilo com utilização de carvão activado)} 11-/“/“,?-/" (dietilemn.no ) -me t il7-l-pi9 e r i dinil 7 - ace t il7 ~ 3 > 11--dihidro-8-etil-6H-pirido/ 2,3-b7/ l,/7bensodiazepino-6-ona de ponfco de fusão l4l a l43°C (éter diisopropilico); (+) -9-cloro-ll-/7/*"2-/“ (dietilariino) -me txl7-l-piperxdlnil7*--acetil7-5, ll-dib.idro-6H-pirido/"2,3-/Ζ/""1,/Tbenzodiazepino--6-ona; ( - ) ~9-cloro-ll-/7/~2-/” (dietilanino) -me ti2/-l-piperidinil7-ace til7-5 > H-diliidro-âH-pirido/~2,3-/7/-l, /7benzodiazepiiio-6-ona; 9- cloro-5,11 - dihidro-ll/“/”2-/“(dimetilanino)-r. etil7-l-piperi-dinil7-ace t il7-6H-pirido/"* 2,3-/7/” 1,47bensodiazepino-6-ona 5 9-cloro-5,11-dihidro-ll-/"(2-/”(l-porrolidinil)-netil/-l-pipe- ridxnil7-acetil7-óH-pxrido/“2,3-/7/*"1,/7benzodiazepino-6-ona;

9-cloro-5>ll-dinidro-ll/ (2-./ (h-morfolin±l)-im3til7-l-piperi— dinil/-ace til/-oH-pirido/ 2,3-jb7/ 1 ,j£7henz o dias epino - 6-ona; 9-cloro-ll-/ / 3-/ (dietilumino ) -me til/-1-piperidinil/-ace t il/- -5 > ll-dihidro-6E-pirido/ 2,3“]i7Z 1 }/7bensoáis.sepi:ao-c-ona; (S)-9-cloro-ll-/~/ 2-/ (die tilariino ) -ace fcil7—5 j dl -dibidro-oH-pirido/ 2,3 -6-onaj 9-cloro-p 511-dib.idro-ll-/ / 3~ (diretilamino ) -l-piperidinil/--ac e til7-6lI-pirido/ 2, j-j£7] 1 >4/bensodias epino-6-ona; D,L-9-cloro-ll-/ / 3-/ (dietilamino)-netilain:Lno)-metil7-4*-E2or- ) e til 7-I-pirrolidiail/ -b// 1 ,//benzo-diasepino- f o 1 ini 17“ ac e t il7-5»11 - dihi dro- 5ί!-ρχι*χα. o/ 2, jkJheiizoõAa- zepino-6-ona«

Exemplo 5 9-cloro-ll-/ / 2-/ (άχθΐχ1^αχηο)-Εΐβΐ±ΐ/-Χ-ρχρΘΓχάχηχΐ7-·&οοΐ1ΐ7“ -5 ? ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-^7L 1 ? //hensodiasepino-6-ona_ 3>6 g (0,017¾ moles) de 9-cloro-ll(eloroacetil)--5 ,ll-diliidro-6H-pirido/ 2,3~b// l/|;7be:nsodiazepxno-6-ona f oran postos em suspensão em 100 ml de dioxano anidro e depois da adi ção de 6,0 g (0,035 mole) de 2-/ (dietileiBino)-metil7piperidxne ferveu-se ao refluxo dux^ante 12 Iioras. L :: ±ΰtura foi evaporada, o residuo foi tratado como no exemplo 2. Obtiveram-se 2,1 g (26 / do x^endimento teórico) de cristais incolores coa o ponto de fusão l67,5~l69°0 (aceto-nitrilo/ca,rvão ac tivado ) ·

Exemplo 6 9-cloro-ll—/ J 2-/ (dietilsmino)-metil 7-1 -piperidinil7-acetil/--5,ll-diliidro-6H-girido/ 2,3-b / / l^ii/beasodiasepino-é-ona__

Aquece-se uma mistura de 1¾,42 g (0,0632 moles) de ácido 2-/ (dietilaaino)-metil7-l-pipe:oidirio-acético e 2,0 g de uma dispersão a 75 $ de hidrato de sódio esi óleo de parafina em l60 Eil de diiaetilformsiiiida, a 50 até 80°C, por um perio - 2 k- -

do de tempo suficiente para que tercuin® a libertação de hidro génio. Ao sal de sódio do referido ácido assim formado adie xo namrse 15,35 g (0,0ó25 mole) de 9-cloro-5,ll“dihidro-6K-piri-do^’"2,3-b7^”lfÍL7benzodiazepino-6-ona e adicionam-se gota a go ta a -10°C 9,9 S (0,06h6 mole) cie csicloreto de fósfoto duran te 10 minutos, Agita-se k heras a -10°CS ^ horas a 0°0 e 20 horas à temperatura ambiente. Verte-se a mistura, mediante agi taçao em 300 g de gelo coe socla caustica ajusta—se ο pH ao va lor 9 e extrai-se οοκρίetamente cosa diciorometano· As fases orgaiiicas depois de reunidas foram lavadas usa vez com um pou co cie água gelada, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se 0 residuo foi recristalisado com acetonitrilo mediante utilização de carvão activado. Obtiveram-se cristais incolores de ponto de fusão l67,5“1^9°C que, de acordo com uia crorsatograma de canada delgada, ponto de fusão misto, espectros IR, UV e ^H-RMN, era absolutamente idêntico a uma amostra obticla segun do o exemplo 2.

Rendimentos 5,1 g (l8 do rendimento teórico). .Descreve-ss a seguir ? preparação de formas de aplicação farmacêutica com base em alguns exemulos;

EXS2-IPL0 I )

Comprimidos com 5 mg de 9-ο1ονο-11-/~/~ 2-/~(die tilamino)- -metil7-l-piperidinil7-acetil7-5,ll-dihidro-6H-piridq/“2,3~b7 J_ l,47benzodiazepino-6-ona

Composição :

Um comprimido contém:

Substancia activa 5,0 íbo’ —-0 Lactose 1^8,0 * “*0 Fécula de batata 65,0 —-o Estearato de magnésio 2,0 220,0 r.2,0* 4“~o

Processo de -preparaçãos

— 9K

Supositórios coa °0 mg de 9-clavo-ll/_ 1_ ?--_L ( Q.HL ô Í3 xXciiíi.LlTO ) “ tii7-i -piperidlnil7-a.cetil7-5 , ll-dibldro-6H-pirido/ 2,3~b7 L 1 ,Jí7^enzolis-n:epino-6-ona

Composição:

Ur« sunositório contem: 20,0 mg 1680.0 mg 1.700.0 zig

Substancia actriva

Kassa de supositório (por exemplo

Ti fitepsol V. k-5

Processo de preoaracão A substancia em suspensão na massa cie rexecida a 4í)°C. Yerte-se rio leve- ente arrefecidas aotiva finamente pulverisada é posta supositório fundido, e previ ame n te ar-

O a mas3a a 37 C em formas de supositá

Peso de um supositório : 1,7 g

EXEMPLO V

Gotas com 4,9“dili±dro-9~cloro~ll~_/ J_ 2-J_ (dietilaminoj-iaetil/- -l-piperidinil7-acetil75 , ll-diliidro-éli-piriclo/ .2,3~b7Z~l bonzodicuepino-o-ona

Composição: 100 ml de solução cie rota,8 contêm:

p-bidr ojcib ens o at o de metilo Λλ, h-· ,o- p-bidroxibensoato cie propilo o, 015 rp a unisol o O o mentol >J j -JlCj o etanal puro 10,0 c» «o substancia activa 0,5 g Oiclaaato de sodio 1,0 Lp glicerina 15,0 θ' «T3 á jua destilada até 100,0 ·* iíiíX

Claims (1)

1. «rmrfa íSSHSWíESRíHBBWciríji rjf

   na qual„1 P. renres K^XJ. Kj CÁ- um grupo alquilo con 1 a h átomos de carbono, uia átomo de cloro ou um átomo de hidrogénio; O R'~ reoresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo 5 t T>‘v R ’e p: cie carbono, mas ooi. dioais R1 2, IT, R3 < 6 e R representem dá ferentes entre si, í CO h ! 1 áto::: .o i e h idrogá 11X0 y 11 * á. tomo >u 1.Ή:2 :rpo al GUilO com 1 a k áto: “3 ''t ição CJ 0 uie pelo aeao tP 1 “q’ ios ;ej a dif '3 "'•Q ii te cls li*^ drog .io 5 <S ci J- S de al qui lo i ry*t1 ais ou ' cL *fcá (5 ãto: mos de ca rbon o, ou con ? *-> oto s ita ado entre ele 13 for·; aaia · •'D.O cícli co, Scl turado c os h a 7 se; :en te ir: .ter ror pido por u m áto; 120 d oxigénio ou pelo grupo Ι"--ΟΠ,., Z ou representa uma ligação simples, ou um átomo de oxigénio, ura grupo metileno ou 1,2-etileno, e A representa o grupo metileno na posição 2 ou 3 heteroalifá-tico e no acoplamento -ia posição 3 representa também uma. li gação sinples, e doe seus sais fisioldgicasente compatíveis, com ácidos orga- nic o s ou ino rgâuicos, caracterizaclo pelo facto des a) se fazerem reagir compostos de halogeneacilo de formula geral II

   -* (TI) 1 rj rp 2 na qual Rx f Pá”, R-* e Rv têm os significados indicados acima e 3 liai representa ura átomo de cloro, Proso ou iodo, con animas secundárias de fórmula, reral III *>.Τ

   (ΐΐϊ) 5 5 na. qual R" , R , A e Z possuem os si5: definidos num dissolvente inerte, a das entre -10°C e a temperatura, de e ou na presença de pelo menos um mole dária de fórmula geral XII, ou de um ) nifiçados ant eriormente temperaturas compreendi- bulicão do dissolvente, adicional da amina secun a b-a.se auxiliai'·, b) se adiarem piridq/ 2,3“ikZZ 1,47bensod3azepino-6-onas subs* tituidas de fórmula geral XV

   na qual R , R'”, e R' possue: terdormente, com derivados de 3 00 significados indicados an~ ácidos carboxilicos de fórmula. geral V

   ,6 . 5 sir, que R*', R A e Z têm os significados acima indicados e *4U representa um grupo nucleofugo ou um grupo dissociável, nua solvente inerte a temperaturas compreendidas entre -25 ^ e 130°0 e eventualmente se transformarem sn seguida as bases as“ sim obtidas de formula geral I nos seus sais cora ácidos org&na. cos cu inorgânicos, ou ce converterem os sais obtidos nas suas bases livres e eventualmente se traasfonKareia estas noutros sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Processo de acordo co.u a reivindicação 1, carac-terisado pelo facto de se obterem -oiriõ.oJ/‘~2,3-b/j/l >Ji;7bensodia- zepino-6-onas substituídas de fórmula geral Ϊ em que 1 R representa um átomo de cloro ou un gruno motilo, R2 representa uni átomo de hidrogénio ou ma grupo me tilo, R·^ representa, um átomo de hidrogénio ou de cloro ou o grupo etilo, 1.1. R’ renresenta um átomo de hidrogénio. 6 w 7 R" e R representam ua grupo metilo ou etilo, A e Z representam um grupo metileno, e os seus sais fisiologicasente compatíveis, cor. ácidos orgânicos ou ino rgâni o o s. Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de se obterem pirido_/ 2,3-bZZ 1,^7’°ensodia zepiao-6-onas substituídas da formula geral I em que R , R‘" e representais átomos de- hidrogénio, h R representa um átomo de bromo ou o grupo etxio, tf ,ζ R'' e R^ representais um grupo metilo ou etilo, A e Z representam um grupo metileno kl e os seus sais fisiologicarnente aceitáveis oobz ácidos orgânicos cu inorgânicos. — h. 2 — Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracteriHado pelo facto de se obter o composto 9-oloro-ll-2-/"(d ie tilamino ) -se til/-l-piperidinil7-acetil7-5, 11-di-hidro-áH-pirido/^S^-b/Z”! ^T^enzoâiazepino-é-ona, e os seus sais fisiologicaiaente aceitáveis cora ácidos orgânicos ou ino rgâni c o s. Processo oara a preparação de composições farmacêuticas, caracterisado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo urna 671-pirido/ 2,3-b// 1jj^/bensodiazepino-ô--ona, substituída de formula geral I quando obtida por usa processo de acordo com as reivindicações anteriores, conjuntamante com 1 ou mais substâncias de suporte e/oa diluentes correntes. A requerente declara que o primeiro pedido desta, patente foi apresentado na Republica. Federal Alemã em 31 de de Julho de 1986, sob o n2. ? j6 26 093.9 Lisboa, 3° de Julho de 1987

   - L