PT95258A - Processo para a preparacao de diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

I ϊ Λ.

Descrição referente â patente de invenção de DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRXNKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Klaus Rudolf, Dr. tfolfhard Engel, Dr. Wolfgang Eberlein, Dr. Gúnter Trummlitz, Dr. Ger-hard Mihm, Dr. Henri Doods, e Dr. Norbert Mayer, residentes na Alemanha), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DIAZEPI-NOMAS COMPENSADAS 8 DE COMPOSIÇÕES FARMACEDTICAS QUE AS CONTÊM"

Descrição A invenção refere-se a novas diazepinonas condensadas, ao processo para a sua preparação e a composiçCes farmacêuticas contendo estes compostos.

Das especificaçCes EP-A-0 039 519 e 0 057 428, assim como das Patentes Americanas 3 660 380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 e 4.424.226 são já conhecidas diazepi nonas com propriedades inibidoras de úlceras e inibidoras da secreção de suco gástrico.

Na especificação EP-A-0 156 191 (Patente ámericana 4550107) descreve-se para as diazepinonas condensadas que, por introdução de novos radicais aminoacilo, podem ] ser introduzidas importantes propriedades farmacológicas, re-

J.M 1 lativamente aos compostos das publicações acima indicadas de tipo completamente novo. Relativamente às diazepinonas conden sadas inibidoras de ulceras mencionadas acima e âs diazepinonas condensadas antibradicárdicas anteriormente referidas, os compostos da presente invenção - apesar da acentuada afinidade estrutural - possuem, surpreendentemente, uma qualidade de acçSo mais vasta que se desvia dos efeitos acima referidos· Os compostos da invenção prestam-se para a terapia de espasmos |de origem colinérgica e perturbações de mutalidade no tracto gastro-intestinal e na zona dos vasos biliares que aí afluem, para a terapia sintomática da cistina e de espasmos no caso da urelitiase, por redução do tonus patologicamente elevado dos orgãos moles, para a terapia de incontinência relativa que é || causada por um comportamento anormal do tonus do esfinctere e Ido músculo detrusor, para a terapia sintomática da asma dos

I jbronquios e da bronquite, por redução da pressão do componente da constrição dos brônquios de causa muscarínica, assim como, para a terapia de doenças isquémicas do coração, por redução da frequência cardíaca com simultânea redução de pressão de espasmos coronários com causa parassimpática e redução do tonus basal das coronárias·· As diazepinas condensadas de acordo com a invenção exibem os efeitos descritos com elevada seleetivida-de e, especialmente nas gamas de doses com importância terapêutica, estão isentas de acções colaterais taquicárdicas.

As novas diazepinonas condensadas possuem a

fórmula geral I fi

na. qual \__y representa um dos seguintes radicais bivalentes CH„

(T)

(y) e X, R, R4, R5, R6, R7, R8, ra, n, o, p, A1, A2, A3 e possuem os seguintes significados: X representa um grupo =CH ou um átomo de azoto, R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramifica· * 3 *

da com 1 a 4 átomos de carbono que pode eventualmente estar ainda substituído por um grupo fenilo monossubstituído ou dis-substituído por cloro, bromo, fluor, metilo ou metoxi, 4 5 R e R , podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo, ou um grupo alquilo com t a 4 átomos de carbono, R° representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, 7 δ R' e R , que podem ser iguais ou diferentes entre si, repre-preaentam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mas R pode também representar adicionalmente um átomo de halogéneo, ' m, η, o e p representam cada um os números 0, 1, 2 ou 3,com j! as seguintes limitaçõess a soma m + n e a soma de o + p representam cada uma os números 1, 2 ou 3 > a soma de n + o e a soma de m + p represen tam cada uma os números 1, 2, 3, 4 ou 5, mas tendo a soma de m+n+c+p que ser sempre maior do que 2, 12 3 4 ^ „ A , A , A , A representam átomos de hidrogénioj no caso 1 2

de m, η, o e p representarem cada um o número 1, ou A e A 3 4 * em conjunto ou e A em conjunto podem também representar uma ponte de etileno.

Para elucidação do radical de fórmula geral

N (A^-CH) (CH-A3),

R citam-se as seguintes estruturas: = 4 =

ί V

R = 5 = t

A podendo também,m no sistema de anel particular, a ligação ao grupo carbonilo ou triciclo de um dos átomos de azoto estar permutada com o radical R de outro átomo de azoto, que, desde que satisfaçam aos critérios a referir adiante, podem também existir na forma de isómeros ois ou trans.

Os compostos preferidos com a formula geral I anterior sSo aqueles nos quais ou X representa um átomo de azoto e radical (S) 3Θ representa o ou X representa o grupo =CH e e |(b) representa o radical (V),

Rjj representa o grupo metilo, li ç R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam cada um um átomo de hidrogénio, de fluor ou de cloro, os grupos metilo ou etilo, e o s 0, n « 2, o « 0, p = 2 ou m, n,oep sSo todos iguais a 1«

Os compostos de formula geral I, depois da reacçSo com ácidos orgânicos ou inorgânicos, podem também apresentar-se na forma dos seus sais fisiologieamente aceitáveis. Como ácidos revelaram-se particularmente apropriados por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, metil-sulfúrico, fosfórico, tartárico, fumárico, cítrico, malei-co, sueeínico, glucónico, málico, p-toluenossulfónico, me-tanossulfónioo ou amidossulfónico.

Para elucidação do objectc da invenção citam-se como exemplos os seguintes compostos: 5,11-dihidro-11-CC7-metil-3,7-diazabÍQiclo[3,3,0]octa-3-il]--carbonil3-6H-pirido[2f3-b3C1,4]benzodiazepino-6-ona 9-cloro-5,1t-dihidro-t1-[[7-®etíl-3 »7-diazabiciclo[3,3 »0]--octil-3-il]carbonil3-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6--ona . 6,11-Dihidro-11-C C7-metil-3»7-diazabicicloC 3,3,0]octa-3-il]- = 6 = Γ\

-carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepino-5-ona L-5,11-Dihidro-11—CE6-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0] octe-2-il3--earbonil]-6H-pirido[2,3-b][benzodiazepina-6-ona L-5,11-Dihidro-8-metil-11-[[6-metil-2,6-diazabiciolo[3 »3,03--oeta-2-il]carbonil36H-pirÍdo[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona L-6,11-Dihidro-11[[6-metil-2,6-diazafeicielo[3,3,0]octa-2-il]--carbonil3-5H-pirido[2,3-b ] [ 1,5 3 benzodiazepino-5-ona D-5,11-Dihidro-11-[[6-metil-2,6-diazabiciclo [3,3,0]oeta-2-Íl3--carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona D-5,11-Dihidro-8-etil-11-[C 6-metil-2,6-diazabiciclo-[3*3*0]ocfca--2-il]earbonil3-6H-pirido[2,3-b3[1,4]benzodiazepino-6-ona D-6,11-Dihidro-11 - [ [ 6-metil-2,6-diazabieiclo[3,3,03octa-2-il]-carbonil3-5H-pirido[2,3-b 3[1,53benzodiazepino-5-ona L-5,11-Dihidro-11-[[6-isopropil-2,6-diazabiciclo[3»3,0]oeta-2--il]carbonil]-6H-pirido[2f3-b3[1,4]benzodiazepino-6-ona L-5»11-Dihidro-11-[[6-isobutil-2,6-diazabieiclo£3,3,03-oeta--2-il3carbonil]-6H-pirido[2,3-b3[1»4]benzodiazepin-6-ona cis-5,11 -Dihidro-11 - [ [ 6-metil-2,8-diazabicielo [i| ,4,0]-deca-2--il3carbonil3-6H-pirido[2,3-b 311,¾ 3benzodiazepino-6-ona trans-5,11-Dihidro-11-[[8-metil-2,8-diazabicielo[4,4,03-deca--2-il3carbonil3-6H-pirido[2,3-b 3[1,43benzodiazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[10-metil-4,10diazatriciclo[5,2,1,02 3-deca--4-il3carbonil3-6H-pirido[2,3-b3[1,4]benzodiazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[10-metil-4,10-diazatriciclo[5,2,1,02,63--deca-4-il]earbonil3-6H-dibenzo[2,3-b 3[1,4 3diazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[2-metil-2,7-diazabicielo[3,3,0 3octa-7-il3--carbonil3-6H-pirido[2,3-b 3[1,4 3benzodiazepino-6-ona 6.11- Dihidro-11-[[2-metil-2,7-diazabiciclo[3,3,0]octa-7-il]--carbonil3-5H-pirido[2,3-b 3[1,5]benzodiazepino-5-ona 5.11- Dihidro-11-[[7-metil-2,7-diazabiciclo[3,3»G]octa-2-il3--carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4 ]benzodiasepino-6-ona • 6,11-Dihidro-11-[[7-metil-2,7-diazabicielo[3,3,0]octa-2-il]- = 7 = fs iv -carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,5]ben20diazepino-5-ona 6.11- Dihidro-11-[[3-metil-3,6-diazabieiclo[3»2,03hepta-6-il3--carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,53benzodiazepino-5-ona 5111 -Dihidro-11 - [ [ 3-aetil-3»6-diazabiciclo [3,2,0]hepta-6-ll ]--carbonil3-6H-pirido[2,3-b3 [ 1,43benzodiazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[6-metil-3,6-diazabiciclo[3,2,03hepta-3~il3--carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,43benzodiazepino-6-ona 6.11- Dihidro-11-[[6-metil-3,6-diazabiciclo[3,2,0]hepta-3-il1--carbonil 3-5H-pirido[2,3,~b][1,5 3benzod.iazepino-5-ona 5.11- Dihidro-11-[[3-aetil-3,8-diazabiciclo[4,2,Q]octa-8-il]--earbonil]-6H-pirido[2,3-b 311,4 3benzodiazepino-6-ona trans-5,11-Dihidro-l1-[[T-mefcil-2,7-diazabiciclo[4,4,03déca-2--il]carbonil]-6H-pirido[2,3-b 3[1,4 3benzodiazepino-6-ona fcrans-6,11-Dihidro-11-[[7-metil-2,7-diazabieielo[4,4,0]deea-2--il3-carbonil3-5H-pirido[2,3-b3[1,5]benzodiazepino-5-ona 5.11- Dihidro-11-[[8-metil-3,8-diazabiciclo[4,2,0]oeta-3-il3--earbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]henzcdiazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[3-metil-3,7-diazabioiclo[4,2,03octa-7-il3- -carbonil3-6H-pirido[2,3-b 3[1,4]benzodiazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-C[7-metil-3,7-diazabiciclo[4,2,03-octa-3-il3--carbonil3-6H-pirido[2,3-b]t1,4]benzodiazepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[3-metil-3,8diazabieielo[4,3ίOl-nona-8-113--carbonil 3-6H-pirido[2,3-b 3 C1,4 ]benzodiasepino-6-ona 5.11- Dihidro-11-[[8-ffietil-3,8-diazabÍeiclo[4,3,G3nona-3-il3--carbonil3-6H-pirido[2,3-blt1,43benzodiazepino-6-ona L-4,9-Dihidro-3-metil-4-[[6-metil-2,6-diazabieielo[3,3,03--octa-2-il]carbonil3-10H-tieno[3,4-b 3[1,5]benzodiazepino-10--ona 4,9-Dihidro-3-aetil-4-£[7-metil-3,7-diazabiciclo[3,3,0]octa-3--ilIcarbonil3-1OH-tieno[3,4-b 3 C1 * 53benzodiazepino-10-ona L-3-cloro-l-metil-4-[[6-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]-oeta-2-• uii]carbonÍl3-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b3[1,53benzodia- = 8 = zep.ino-10-ona 3- Cloro- 1-me t il-i{- [ [ T-metil-3,7-tíiazabieiclo [3,3,0] octa-3-il]--carbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3>2-b][1,5]benzodiaze-pino-10-ona

De acordo coro a invenção obtero-se as novas diazepinonas condensadas substituídas basicamente, de fór mula geral I, de acordo com os seguintes processoss !a) Obtêm-se diazepinonas condensadas substituídas basicamente, i de fórmula geral Ia H 0

R :ia qual .2 ,3 Λ , A , A , A tem os representa um doe (T*>

o, P, A

X, R, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, significados indicados acima e radicais bivalentes (S), (U),

fc.

„</ CH 3

(TM representando um átomo de cloro ou um grupo metilo,

por reacçffo de um derivado de ácido carboxxlico de fórmula geral II

(II)

na qual

e X têm os significados indicados acima e Y representa um átomo de halogeneo, de preferência o átomo

11 11 de bromo ou de cloro, ou o radical OS no qual E representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono eventualmente substituído por halogeneo, um radical fenilo eventualmente substituído por átomos de halogeneo ou grupos nitro, ou representa um radical aralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, com compostos de fórmula geral III

(A n (A4-ÔH) vP >CH-a3,o i « 10 = (III)

na qual 12 3 4 R, m, η, o, p, A , A , A, A são definidos como anterioras n-fce · A reacção 4 realizada sem dissolventes ou, de preferência, na presença de dissolventes como por exemplo de água, tolueno ou de álccois, por exemplo de metanol, etanol ou isopropanol, e muito especialraente de preferência na presença de dissolventes polares apróticos, como por exemplo tetrahidro-furano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, triamida do ácido hexametilfosfórico, ou de misturas dos mesmos e a temperaturas compreendidas entre -10°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, mas de prefe-i rência entre 40 e 100°C. Revelou-se conveniente a utilização jj adicional de bases orgânioaP ou inorgânicas, como por exemplo, de hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, bem como os eorres- ! pondentes alcoolatos ou carbonatos e designadamente hidróxido de sódio, metanolato de sódio, t-butanolato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio de aminas terciárias como por exemplo trietilamina, etildiisopropilamina, N,U-di-metilanilina, Η,Ν-piridina ou de 4-(dimetilamino)-piridinaj assim como a reaeeão na presença de um excesso de um composto de fórmula geral " III.

Se se utilizarem as diaminas bicíclicas de fórmula geral III e os derivados de ácido carboxílico de fórmula geral II na proporção ponderai equinolecular, obtêm-se então - desdee que Y represente um átomo de halogéneo-directamente os sais dos hidrãcidos de halogéneo dos compostos pretendidos de fórmula geral Ia. A reacção pode todavia realizar-se também com um composto de metal de fórmula geral Illa 11

4 u'-cma \ 2 (CH-A ) n (â4-CH)„

H fCH-A3)e (Illa) na qual S M representa um átomo de metal alcalino ou um equivalente de um átomo de metal alealinoterroso. Neste caso os compostos de metal de fórmula geral Illa são preparados facilmente in situ a partir dos compostos III por reacção com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, e nomeadamente com sódio, potássio ou bário, ou com hidretos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, nomeadamente com hidreto de sódio, hidrteto de potássio ou hidrtúo de cálcio, ou por reacção com organilos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, por exemplo com n-butil-lítio.

b) As diazepinonas condensadas substituídas basicamente de fórmula geral Ia também se podem preparar per reacção de compostos tricíclicos de fórmula geral IV H 0

(IV)

na qual X e %J são definidos eomo anteriormente, um derivado de ácido clorocarbónico de fórmula geral V

com « 12 - Γ-,

R

I ! | na qual R, mf η, o» p, A , A , AJ, A tem os significados | anteriormente citados, A reacçâo é realizada preferivelmente em dissolventes orgânicos inertes, por exemplo hidrocarbonetos aro máticos, tais como tolueno, xileno, em éteres como por exemplo éter diisopropílico ou dioxano, em cetonas tais como 3-pen-tanona, em hidrocarbonetos alifáticos clorados, como por exemplo 1,2*-dieloroetano, ou noutros dissolventes, tais como ace-tonitrilo ou dimetilformamida, ou em misturas dos mesmos, eventualmente na presença de bases orgânicas terciárias tais como piridina,e a temperaturas que estão compreendidas entre +30 e +100°C. c) As novas diazepinonas condensadas com pirrolo, abrangidas pela fórmula geral I, possuindo a formula geral Ib = 13 =

I I

Ν. (Ib)

I (A -CH) (CH~Afc) οι η (A^-CHV (CH-A3)

R na qual X, R, m, η, o, p, A^, A^, A3 e A^ têm os significados inicialmente mencionados, podem também ser obtidas por hidro- * * 6* genolise dos compostos de formula geral Xa nos quais R re presenta um átomo de cloro. A hidrogenólise é realizada na presença de catalisadores de metais do grupo sencundãrio VIII da tabela periódica dos elementos, por exemplo de paládio sobre carvão animal, paládio sobre sulfato de bário, Raney-níquel on Raney-cobalto, e a pressOes de hidrogénio compreendidas entre 1 e 300 bar e a temperaturas compreendidas entre 0°C e 130°C, na presença de dissolventes tais como metanol, etanol, de éteres tais como dioxano, tetrahidrofurano, ácidos carboxí-licos, como por exemplo ácido acético, ou aminas terciárias por exemplo trietilamina. Se se trabalhar neste caso na au« * sência de aceitantes de ácido clorídrico adicionais, por exem . pio carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, trie-

7 tilamina ou acetato de sódio, forma-se então directamente os cloridratos dos compostos pretendidos que, depois de eliminação do catalisador, podem ser isolados por evaporação reactiva* Se se substituit na reacção de hidrogenólise anterior o hidrogénio por ácido fórmico, consegue-se então em princípio realisar a re acção mesmo trabalh,ando-se sem pressão. Nesta variante revelou -se particularmente apropriado realisar a reacção com o ácido fórmico na presença de dimetilformamida como dissolvente e de paládio sobre carvão como catalisador, a temperaturas compreendidas entre 70 e 110°C, assim como a redução com formlato de trietilamónio na presença de um excesso de trietilamina e de pa ládio sobre carvão animal, ou de acetato de paládio e triaril-fosfinas, tais como trifenilfosfina, tris-(o-tolil)-fosfina, tris-(2,5-diisopropilfenil)-fosfina a temperaturas compreendi-; das entre MO e t10°C*

As bases de fórmula geral I assim obtidas podem em seguida ser convertidas nos seus sais de adição de á-cido, ou os sais de adição de ácido obtidos podem ser transformados nas bases livres ou noutros sais de adição farmacologica-mente aceitáveis.

Se nas diazepinonas condensadas aminocarbo niladas de acordo com a invenção de fórmula geral 1, m, n, o, e p possuirem cada um o valor 1, estes compostos são então não quirálicos, e em todos os casos restantes os compostos são quirá licos. Estes compostos quirálicos podem pois ocorrer, cada um, na forma de anantiómeros (+) e (-). A invenção abrange os isó-meros individuais e igualmente os seus raeematos. A dissociação dos eventuais raeematos dose compostos de fórmula geral I pode ser realisada de acordo com processos conhecidos, por exemplo, com utilização de um ácido opticamente activo, como por exemplo ácido (+) ou (-)-tartárieo ou de um seu derivado, como por exemplo ácido (+) ou (-)-diacetlL tartárico, (+) ou (-)-monotartarato de mefcilo ou ácido (+)-(canforosulfónico)·

De acordo com o processo corrente para a . separação dos isómeros, o racematc de um composto de fórmula ge- = 15 = ral I é submetido a reaeção com um dos ácidos optieamente acti-vos indicados anteriormente, em quantidades equimoleculares,num dissolvente, e os sais diastereoméricos cristalinos obtidos sSo separados recorrendo-se ãs suas diversas solubilidades* Esta reaeção pode ser realisada em qualquer tipo de dissolvente desde que este possua uma diferença suficiente de solubilidade dos sais* Utilizam-se de preferência metanol, etanol ou as suas misturas, por exemplo na proporção volumétrica 50 x 50. Seguidamente d cada um dos sais diastereoméricos é dissolvido em á-gua, é neutralisado com uma base, como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, e deste modo obtêm-se os correspondentes compostos livres na forma (+) ou (-). | Em cada caso é obtido apenas um enantiómero |realizando-se a síntese descrita acima apenas com um dos enan-tiómeros de fórmula geral III ou V. A preparação dos derivados de ácido carbónico de fórmula geral II, necessários como produtos intermediários, é descrita na especificação DE- 3 726 908 -A1.

Os compostos intermediários de fórmula geral III, que em parte são novos e ainda não foram descritos, são ob tidos por exemplo de acordo com os seguintes métodos? a) Os 2,6-diazabiciclo[3,3,0loctanos substituídos na posição 2, abrangidos pela fórmula geral III, são obtidos de forma cor-respondente ou em; completa analogia, com as indicaçCes de Cope IA.C. e Shen, Τ.Ϊ. em J. Am. Chem. Soc. 1956 78, 5916. O 2-benzil-2,6-diazabidclo [3,3,0 ]octano, já descrito previamente nesta fonte da literatura, I em seguida submetido a reaeçâo com cloroformiato de etilo ao correspondente uretano, o qual então é reduzido com aluminohidreto de lí-tio ao 2-benzil-6-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]octano. A eliminação hidrogenolítica do radical benzilo produz o 2-metil--2,6-diazabiciolo[3,3,0]octano pretendido b) Os 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octanos substituídos na posição 3, abrangidos pela fórmula geral III, podem ser preparados por • exemplo a partir de ácido pirrol-3,4-dicarboxílico, em total = 16 = κ

analogia com as indicações dadas por Loftus» P. e Wong» J.J. em J. Heteroeyclie. Chem. 1982, 20, 321.

Como alternativa, partindo-se de derivados de glicina N-alquilados, paraformaldeído e imida do ácido malei co, e em seguida redução da imida bicíclica formada nesta ciclo adição C3+2J, com aluminohidreto de lítio, podem-se preparar jos 3,7-diazabiciclo[3,3,0]octanos substituídos na posição 3 j pretendidos* !c) Os 2,7-diazabiciclo[3,3,Oloctanos, substituídos na posi-!ção 2 abrangidos pela fórmula geral III, são obtidos de acordo | com as indicações de Birkhofer L. e Feldman H, em Annalen 1964, !677, 154. i 2 6 id) 0 10-metil-4,10-diazatricielo[5,2,10' ]decano, abrangido pela fórmula geral III, pode ser obtido por exemplo a partir do N-etoxicarbonil-7-azabieielo[2,2,1]hepta-2,5-dieno-2,3-dicarbo-xilato de dimetllo, conhecido da literatura (Bansal, R.C. et al. Can* J. Chem. 1969* 47, 2391-4). A saponifieação alcalina dos dois grupos éster metílico, seguida pela hidrogenação com um catalisador de paládio, produz o ácido N-etoxicarboni1-7--azabieielo[2,2,1]heptano-2,3-dicarboxílico com um rendimento muito bom. 0 ácido dioarboxílioo é eielisado com auxílio de di^ ciclohexilcarbodiimida ao respectivo anidrido e este em seguida é aquecido ao refluxo com um excesso de benzilamina. A 4-ben-zil-10-etoxicarbonil-4,10-diazatr icielo [ 5,2,1,02^ ]decano-3,5--diona, obtida com excelente rendimento, é reduzida com aluminohidreto de lítio e o grupo de bloqueio de benzilo I finalmente dissociado por meio de hidrogénio produzido eataliticamente. e) Os 2,8-diazabiciclo[4,4,0]decanos substituídos na posição 8, que se enquadram na fórmula geral III, podem ser preparados por exemplo a partir de 4-piperidonas de lí-substituídas. A enamina obtida por reacção, por exemplo, por exemplo com pir rolidina, I adicionada primeiro a acrilonitrilo e o produto de adição é eielisado em ácido sulfúrico a /\ * -2,8-diazabiei-clo[4,4,0]deceno-3-ona substituída na posição 8. A hidrogenação dá dupla ligação com hidrogénio produzido eataliticamente = 17 =

rr dá origem a sistemas de anel acoplados de preferência na posição cis, e a hidrogenação com triefcilcilano origina no entanto sistemas de anel acoplado na posição trans. A redução das 2,8--diazabieiclo[ty,4,0]deeanos substituídos na posição 8 pretendidos,decorre perfeitamente com aluminohidreto de lítio. f) trans-7-metil-2,7-diazabieiclo[4,4,0]decano, abrangido | pela fórmula geral ΙΙΪ, pode ser substituído por exemplo a partir de 1,5-naftiridina* A reacção com sódio em álcool anílili-co produz o trans-2,7-diazabiciclo[4,4,0]decano que e levado a reagir com cloroformiato de metilo ao monouretano (Arch. Im-munol. Ther* Exp. 1971 , 19, 261). 0 tratamento com alumino hidreto de lítio produz o trans-7**metil-2,7-*diazabiciclo[4»4,0} decano pretendido. Como alternativa o trans-2,7-diazabieielo-ídecano pode ser submetido a reacção directamente com formaldeí do e hidrogénio com adição de um catalisador, obtendo-se o I trans-7-metil-2,7-diazabicielo[*l,¾,0)decano.

Um outro objectivo da invenção são medicamen tos que contêm uma ou mais das diazepinonas substituídas (por radicais básicos, de fórmula geral I, ou os seus sais fisiologjL camente aceitáveis.

Os compostos de fórmula geral I são para o efeito transformados, de forma conhecida por si, em composiçdes farmacêuticas correntes, por exemplo em soluçdes, supositórios | comprimidos, drageias, cápsulas ou composiçdes bebíveis. A I dose diária situa-se em geral, para uma administração oral, en-| tre 0,01 e 10 og/kg, de preferência 0,02 e 5 mg/kg de peso cor poral , que podem eventualmente ser administrados em várias for mas, de preferência de 1 a 3 administrações individuais, para obtenção dos resultados pretendidos. ! i

As diazepinonas condensadas substituídas por radicais básicos, de fórmula geral I, e os seus sais de adição de ácido, possuem importantes propriedadess como já foi referido anteriormente, revelam propriedades espasraolíticas selee-tivas sobre órgãos periféricos, especialmente o ileo e a bex:L ga, e são apropriados para a utilização na medicina humana e j veterinária, sem evidenciarem efeitos prejudiciais, dentro das = 18 = gamas de dosagem terapêutica» de aumento da frequência cardíaca de inibição da secreção do suco gástrico, de inibição da saliva ção e sobre o poder de acomodação do olho, são apropriados para a terapia de espasmos de origem colinérica e para perturbações |da motilidade no tracto gastro-intestinal e na região dos vasos j biliares que neles terminam, para a terapia sintomática da cis-!tite e de espasmos no caso de urelitíase, por redução do tonus I patologicamente elevado dos órgãos moles, para a terapia da in-| continência relativa que tem origem numa disfunção do tonus do esfincter e músculo detrusor, para a terapia sintomática da asma dos brônquios e da bronquite por redução da pressão na constrição dos brônquios com causa muscarínica, assim como para a terapia de doenças cardíacas isquemáticas por redução da fre-! quencia cardíaca e simultaneamente por redução da pressão dos i , „ ; espasmos das coronárias devido a causas parassimpatica e a redu-i ção do tonus basal das coronárias. i,

Uma relação favorável entre as acçdes es-pasmolíticas por um lado, as acçOes indesejáveis que surgem na prática terapêutica com componentes com acção antieolinérgi-ca, sobre a frequência cardíaca, a abertura das pupilas, a secreção laeriaal, salivar e gástrica por outro lado, reveste-se de particular importância para a utilização terapêutica das substâncias. Os ensaios que se seguem mostram que os compostos de acordo com a invenção, no que se referem a estas aeçGes, possuem, surpreendentemente, relaçães favoráveis. A. Ensaio sobre a selectividade funcional da aecão antimuscarínica

As substâncias com propriedades antimusca-rínicas inibiem as acçCfes de agonistas que actuam por via exógena, ou de acetil colina que é libertada pelas terminações nervosas colinérgicas. A seguir apresenta-se uma descrição dos métodos que são apropriados para a avaliação de agentes antimus-carínitos com acção espasmolítica.

Preparaçges de órgãos in vitro ! As constantes de dissociação (valores Kg)

I

foram determinadas in vitro no íleo e na aurícula da cobaia que bate espontaneamente· 0 íleo foi retirado e foi incubado num banho de órgãos, em solução de Krebs-Henseleit. Provocaram-se contraeções por meio de concentrações crescentes de metacolina (M) de tal modo que pudessem ser traçadas curvas completas de I concentração-aeção. Segaidamente a metacolina foi eliminada por I lavagem, introduziram-se as substancias a ensaiar e deixaram-se em contacto durante 30 minutos, e traçaram-se de novo curvas de ! concentração-acção com M. A partir da relação de dose (BR), isto é, a medida do desvio das curvas concentração-acção, calcularam-se ! as constantes de dissociação de harmonia com Arunlakshana e Schild (Brit. J. Pharmacol, 14, 48, 1959). i Na aurícula direita isolada, batendo espon- ; taneamente, a metacolina (M) reduziu a frequência cardíaca em função da concentração. Por adição de um agente antimuscaríni-coeste efeito foi de novo elevado.As constantes de dissociação para os receptores musearínicos da aurícula foram obtidos da mesma forma descrita acima. A comparação das constantes de dissociação determinadas em ambos os tecidos permitiu a identificação de substancias com acção espasmolítiea seleetiva. Os resultados estão indicados no Quadro III. Métodos in vivo

Os métodos empregues tinham por objectivo a-valiar a selectividade da acção antimuscarínica· As substân-I cias que tinham sido escolhidas com base nos ensaios in vitro foram ainda avaliadas is quanto à selectividade da actividade broncoespasmolítica em cobais, 2S quanto à acção inibidora da secreção salivar na eratazana e 32 quanto â actividade espasmolítiea in situ na cobaia. = 20 = 1» loogo aobre receptorea de M dos brônquios« do coração e da bexiga na cobaia anestesiada

Metodologiai

Cobais de ambos os sexos (550 -600 g de peso corporal) foram anestesiadas com uretano (1,4 g/kg. i,p.). Introduziu-se uma cânula na veia jugular para a injecção das substâncias activas. Injectaram-se por via intravenosa 220 I. U./kg de heparina. Introduziu-se ainda uma cânula na traqueia os animais foram assistidos com respiração artificial, com ar enriquecido em oxigénio, por meio de uma bomba de pressão positiva (Braun-Melsungen) a uma taxa de 80 batimentos por minuto. Um ramo da cânula da traqueia foi ligado a um manómetro de água de 10 cm de altura. O volume respiratório foi ajustado de modo a que a pressão intratraqueal máxima durante a respiração atin gisse precisamente a pressSo de uma coluna de água de 10 cm.

Abstraindo de algumas modificaçdes, a acçSo das substâncias activas sobre o tonus dos brônquios foi medida dá acordo com o método descrito por Konzett e RÔssler (1940). Os volumes da mistura gasosa de respiração (overflow) produzidos por broncoconstrição, que fluiram através do manómetro de água forem medidos por meio de um pneumotacómetro tubular (FLEISCH, modelo 1000) que estava ligado a um transduetor de pressão diferencial (HSE) SP 2040D* Os valores foram registados com um regisador IFD. Antes do ensaio as traqueias foram momentaneamente apertadas por molas para se produzir o grau má ximo possível de broncoconstriçâo para calibração. Introduziu--se uma câmara na grande artéria earótida esquerdaf a pressão sanguínea arterial foi medida por meio de um transduetor de pressão (Bell e Howell, 4-32? I) em ligação com um regista- i dor IFD. A frequência cardíaca foi medida com um frequencí-metro que era actuado por impulsos da pressão arterial.

Purificou-se um pequeno corte ventral médio e ligaram-se as bexigas a um transdutor de força com uma tensão de repouso de 1 g.

As substâncias activas a ensaiar foram in- • * . jectadas através da veia jugular e 5 minutos mais tarde medi- ram-se o aumento de tensão da bexiga (em g), a resistência bronqueai (em %) e o decréscimo da frequência cardíaca (batimentos por minuto) após administração de acetilcolina (50 ug/kg i.v. e i.a.). Traçaram-se as curvas em função da dose, marcando a i-inibição em percentagem da broncoconsfcrlção, de bradicardias e ! do aumento da tensão da bexiga contra o iogarítomo da dose (mol/ ! /kg) das substâncias activas a ensaiar. Os resultados estão in dicados como valores médios (n = 4-6). Para os resultados veja-se o Quadro I. 2« Acção inibidora da secreção salivar na ratazana

De acordo com Lavy e Mulder (Arch. Int. I Pharmacodyn. 178» 437-445, (1969) ratazanas THOH macho narcotizadas com 1,2 g/kg de uretano, receberam doses crescentes da substância i.v,. A secreção salivar foi desencadeada por jj administração de 2 mg/kg de pilocarpina. A saliva foi absorvida com papel de filtro e as superfícies húmidas sobre os mesmos foram medidas com planímetro a intervalos de 5 minutos. A dose da substância que reduziu de 50 $ o volume da saliva foi determinado graficamente. Para os resultados veja-se o Quadro II. 3* Acção spasmolítica in gjtu na cobaia

Cobais macho (500 a 600 g de peso corporal) foram anestesiadas com uretano (1,2 g/kg i.p.); aplicaram-se cânulas na traqueia, na veia jugular e na artéria carótida esquerda. Os animais foram assistidos em respiração artificial com ar enriquecido com oxigénio, por meio de uma bomba de pressão positiva, a uma frequência de batimentos de 80 por minuto. Praticou-se um corte ventral com 3 a 4 cm de comprimento e re-tirou-se uma porção móvel de cerca de 15 cm do intestino delgado (íleo) mantendo-se a circulação sanguínea. A parte mais pró xima foi cheia com uma solução de Krepbs-Ringer e introduziu--se um medidor de pressão com um catéter de ponta micrseópica Millar (PC-450, 5F) no intestino. Foi implantado um tubo de vidro verticalmente no abdómen e foi fixado na parede abdominal • envolvente de modo que ao encher-se o tubo de vidro com solução = 22 =

de Krebs-Ringer o animal servisse como o seu próprio banho de órgSos. 0 tubo de vidro foi eheio eom soluçâto de Krebs-Ringer de modo que toda a parte inferior do ventre permanecesse húmida* As substâncias activas a ensaiar foram infectadas através da veia jugular? passados 5 minutos produzi-

I ram-se contracçdes por meio de metacolina (2o yug/kg i.a.)· Re-gistaram-se a diminuição de pressão em percentagem das contrac-çdes produzidas por metacolina, em relação ao logaritmo da dose quantitativa (mol/kg) da substância activa a ensaiar, obtiveram-se as curvas dose-aeção.

Os resultados foram indicados como valores í médios (n s 4 a 8) (ver Quadro II), | De harmonia com as indieaçóes anteriores en- I saiaram-se por exemplo os seguintes compostos: A * L-5,t1-dihidrc-1l-[[6-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,03octa-2--il ]-carbonil ]-6H-pirido [ 2,3-b 3 [ 1, 4 ]benzodiazepino-6-ona B » D-6,11-dihidro-11-[|[6-metil-2,6-diazabieiclo[3,3,03oota-2-l -il3-carbonil3-5H-pirido[2,3-b][1,5)benzodiazepino-5-ona C * 5,11-dihidro-11-[[7-metil-3,T-diazabiciclo[3,3,03octa-3--il]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b 3 C1,¾ 3ben2odiazepino-6-ona D = 4,9-dihÍdro-3-metil-4-E[7~metil-3,7-diazabiciclo[3,3,0]--oeta-3-il3-earbonil3-1OE-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepino--10-ona e como substâncias de comparaçSo X s 11-[[2-[(dietilamino)-metil3-1-piperidinil]-acetil3-5,l1--dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,43benzodiazepino-6-ona (ver Patente Americana 4 550 107) ϊ κ 5,11-dihidro-11-[(4-metil-1-piperasinil)-acetil3-6H-pÍri-do[2,3-b 311,4 3benzodiazepino-6-ona (pirenzepina, ver Patente Americana No· 3 660 380) = 23 a

e Z = atropina* I Quadro I: ; Selectividade da actividade broncoespasmolítica na cobaias

Antagonismo de aeetilcolina | Subs tância Bronquios -1°8 EB50 (mol x kg~1) i.v* Bexiga -iog ED50 (mol x kg ) i · v * Coração -log ED50 (mol x kg ) i.v. Relação influ enciaçâo de bradicardias para bronoo- constrição A 7,31 6,31 5,98 21 B 7,35 6,09 5,71 44 C 6,20 5,52 5,32 8 D 7,05 5,80 6,13 8 X 5,58 4,93 5,84 0,5 Y 6,57 5,84 5,90 5 z 8,09 7,23 7,57 3 = 2 4 =

Quadro 11¾

Selectividade da actividade espasmolítioa in situ em relaçSo à a«ção de Inibição da secreção salivar.

Subs tância Espasmólise in situ íleo de cobaia -iog ED (mol x kg"*1) i.v. Taxa de inibição da secreção sali^ var da ratazana -log ED50 (mol x kg-^) i.v. RelaçSo inibição da secreção salivar para actividade espasmolítioa A 6,93 6,70 2 C 6,15 5,53 il Y 6,08 6,42 0,5 Z 7,28 7,60 0,5 = 25 =

Quadro III:

Constantes de dissociação (valores Kg) no íleo e na aurícula batendo espontaneamente da cobaia: KB Cmol/1 ]

Subs- Coração íleo Selectividade tância Kg do coração para

Kg do íleo A 2,09,10-7 3,02,10'® 6,9 B 1,45.10~7 6,03.10 'h 2,4 X 1,05.10-7 6,17.10-7 0,17 Y 1,23.10-7 1,94.10-7 0,63 Z 1,41.10-9 8,13.10-10 1 »7

Dlscução dos resultados

As substâncias de fórmula geral I, em doses reduzidas, inibem os efeitos de acetilcolina ou de metaeolina apli cados por via exógena, sobre a musculatura chata dos brônquio;» da bexiga ou do intestino delgado, sem que seja influenciada a acção agonística sobre a frequência cardíaca (quadros I e II)«Como exemplo as substâncias C e E apresentam uma selectividade muito pronunciada para os músculos chatos; são ne- = 26 =

cessários doses 21 e 4¾ b vezes menores para inibir a bronco-constrição provocada por acetilcolina, em comparação com as bradicardias induzidas por acetilcolina (Quadro I). As substâncias de fórmula geral I apresentam não só seleetividade para a musculatura chata, em comparação com os efeitos que são pro-|vocados por receptores muscarínieos cardiais, mas são também necessárias doses elevadas para inibir a secreção salivar induzida por policarpina (Quadro II). A seleetividade das substâncias observada in vivo para a musculatura chata está em concordância com os ensaios in vitro. As substâncias possuem uma mais alta afinidade para os receptores muscarínieos do íleo, em comparação com os receptores muscarínieos cardiais (Quadro III)· ij jj A partir dos dados apresentados deduz-se que ji as substancias de formula geral I inibem os efeitos dos agonis- | tas muscarínieos sobre a musculatura chata, por exemplo os brônquios, bexiga e íleo, em doses que não têm qualquer influencia sobre a frequência cardíaca ou sobre a secreção salivar. As substâncias de comparação Y (pirenzepina) e Z (atropina) não mostram qualquer electividade e influenciam todos os efeitos anteriormente citados, em doses comparáveis* A substância de comparação X apresenta uma maior eficácia sobr-e receptores muscarínieos cardiais.

Todas as substâncias:' de fórmula geral I se distinguem por uma excelente estabilidade â hidrólise. Beste modo I possível preparar soluçães para aplicação parentérica estáveis à armazenagem prolongada.

Os exemplos que se seguem permitem elucidar mais pormenorizadamente a invenção: "pf.« significa "ponto de fusão", dec." significa "decomposição". Para todos os compostos existem sufieientres elementos de análise elementar, de espectros IR, UV, ^H-RMN, e também frequentemente espectros de massa. As pereentagens indicadas, sempre que não se refira expressamente o contrário, são ! sempre percentagens ponderais. = 27 = ·' f\

Exemplo 1 5,11-dihidro-11-[[7-metil-B,7-diazabioiclo[3.3,0]octa-3-11]--oarbonil]-6h-piridc[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona A mistura formada por 4,9 g (18 mrnole) ! de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6íI-pirido[2,3-b][ 1,4]benzo-diazepino-6-ona e 2,3 e <âe 3-metil-3,7-diazabicielo[3,3,0]-octano em 75 ml de dimetilformamida anidra foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, â mistura reactiva foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi repartido entre ácido clorídrico 1N e cloreto de metileno. A fase orgânica foi ainda lavada duas vezes com ácido clorídrico 1Π e 1 vez com água. As fases | aquosas reunidas foram alcalinisadas com carbonato de potássio j e extraídas com cloreto de metileno (3 x 150 ml). As fases em |! cloreto de metileno depois de reunidas foram secas com sulfato de magnésio, concentrou-se e o produto bruto foi reerista-lisado em acetonitrilo. Obtiveram-se 2,9 g (41 % do rendimento | teórico) de cristais incolores com pf. 157-159°C. ! C20H21N5°2 (363,43)

Calculados C 66,10 H 5,82 I 19,27

Encontrado: 65,75 5,68 19,17

Exemplo 2 |9-clor0-5,11-dihidro-11-[[7-mefcil-3,7-diazabieielo[3,3,0]--oeta-3-il]carbonil]-6H-pirido[2,3.7b] C1,4]benzodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 9-eloro-11-Çolorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido--t2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-Qna e de 3-metil-3,7-diazabici-clo[3,3,0]octano com um rendimento de 67 % do valor teórico. Cristais incolores de pf. 216-217°C (acetonitrilo). C20H21C1N502 (397,87)

Calculado s C 60,38 H 5,07 N 17,50 Cl 8,91 Encontrados 59,73 5,02 17,28 8,90 = 28 s

Exemplo 3 6,11-dihidro-11-[£7-metil-3,7-diazabicicloC 3,3,0]octa-3-il]--carbonil3-5H-pirido[2,3-b3 E1,5 3benzodiazepino-Ç-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-6,11-dihidrc-5E-pirido[2,3-b3[1,51!--benzodiazepino-5-ona e 3-£ietil-3,7-diazabiciclo[3,3,03oetano-eom um rendimento de 7 % do valor teórico. Cristais inclores com pf. 115-120°C (acetato de etilo/éter diisopropílieo). ! Exemplo 4 4,9-dihidro-3-metil-4-[[7-mefcil-3 »7-díazabieielo[3,3,03octa-! -3-il-oarbonil]-10E-tieno[3,4-b][1,5 jbenzodiazepino-10-ona ! Preparado analogamente· ao Exemplo 1 a par tir de 4-(elorocarbonil)-4,9-dihidr©-3-metil-1QH-tieno[3,4-b3--[1,53 benzodiazepinc-10-ona e 3-metil-3,7-diazabiciclo[3,3,03 -octano como um rendimento de 13? do valor teórico. Cristais incolores com pf. 22Q-222°C, (etanol).

Exemplo 5 3-cloro-1-metil-4-[[7-metil-3,7-diasabicicloCS,3,03oeta-B-il3-carbonil]-1,4,9,10-tetrabidropirrolo[3,2-b 3[1,5 3benzodiazepino--1O-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 3-cloro-4-(cloroearbonil)-4,9-dihidro-1-metil-1,4,9,10--tetrahidropirrolo[3,2-b][1,53benzodiazepino-10-ona e 3-me-til-3,7-diazabiciclo[3,3,0 3-octano com um rendimento de 24? do valor teórioo. Cristais incolores com pf. 280°C (etanol/ /água).

Exemplo 6 L-5,11-dihidro-11-[[6-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,03oeta-2-il3--carbonil3-6H-pirido[2,3-b 3 E1,4 3bensodía zepino-6-ona = 29 = 1 ! a) L-2-benzil-6-etoxicarbonil-2,6-diazabiclolo[3«3.03- Λ. I \

-octano λ mistura de 5,7 g (28,2 mmole) de L-2-ben-zil-2,6-diazabieiclo[3,3»0]octano, 3,1 g (31,0 amole) de trie-tilamina em 0,5 1 de éter adicionou-se gota a gota eloroformia-|to de etilo (3,7 g, 33,8 amole) e agitou-se durante uma noite. 0 sólido formado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 produto bruto (6,0 g, 81$ do rendimento teórico) foi utilizado sem purificação posterior, no passo seguinte.

Rf = 0,7 (Merck,placas prontas de cromatografia de camada delgada, sílica-gel, 60 ^254’ ©luentes diclorometano/metanol/ /amónia concentrada 90/10/1, v/v/v). b) L-6-metil-2,6-diazabiciclo[3.3.0loctano

Uma mistura de 6,0 g (22,8 mmole) de L-2--benzil-6-etoxicarbonil-2,6-diazabieiclo[3,3,0]octano e 0,8?g (22,8 mmole) de aluminohidreto de lítio em 200 ml de éter foi aquecida ao re.fluxo durante 5 noras. Mediante arrefecimento por gelo adicionaram-se em seguida gota a gota 5 ml de soda cáustica aquosa a 30 % e decantou-se para remover um sedimento branco. A solução em éter foi seca e concentrada, o L-2-ben-zil-6-metil-2,6-dlazabiciclo[3,3,0]ocfcanc oleoso que fica como resíduo (4,8 g, 97 % do rendimento teórico) era uma substancia única de acordo com a análise cromatográfica de camada delgada j [Rf = 0,35 (Merck, placas prontas para cromatografia de camada delgada, sílica gel 60 eluentes diclorometano/meta- nol/amónia concentrada 90/10/1, v/v/v)] e foi hidrogenado 5 h a 60°C em autoclave por adição de 0,5 g de paládio sobre carvão (10 %) e em etanol. A mistura reactiva foi concentrada a pressão reduzida e foi utilizada como produto bruto (3,3 g) para a reaeçâo posterior. 0) L-5.11-dihidro-11-[[6-metil-2.6-diazabiciclo[3.3.0]- octa-2-il3-carbonil]-6H-pirido[2«3.b][1,4]benzodiazeplno -6-ona A mistura de 0,95 g (3,5 mmole) de 11-(elo-| rocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-fe]C1,4]benzodiazepino-6- = 30 =

-ona β 0,40 g (3,2 mmole) de l4-2-raetil-2,6-diazabioielo[3,3>0]-ootano foi agitada durante 3 h em 50 ml de acetonitrilo, em seguida concentrou-se a pressão reduzida* 0 resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo no qual se tinha dissolvido previamente 0,4 g (3,5 amole) de ácido maleico. A fase aquosa foi ainda extraída por mais 2 veees eom acetrato de etilo e por ;adição de 0, g de carbonato de potássio alcalinizou-se a solução. A fase aquosa foi extraída eompletamenfce com diclorometa-no e os extractos orgânicos depois de reunidos foram secos e concentrados* 0 resíduo foi purificado cromatograficamente por coluna (sílica-gel 63-20/3 μιη $ eluente: dielorometano/ /metanol/amónia concentrada 1200/50/5, v/v/v). Obtiveram-se 0,44 g (38 $ do rendimento teórico) de cristais com pf. 220-jl-222°C (acetonitrilo).

Exemplo 7 L-5111-dihidro-8-metil-11-[[6-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]octa--2-il]-carbonil]-6H-pírido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 6c a partir de 2,0 g (7,0 mmole) de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro--8-metil-6H-pirldo[2,3-bH1,4lbenzodiasepino-6-ona, 0,8 g (6,3 mmol) de L-2-metil-2,6-diazabíciclo[3,3,0loctano,100 ml de a-cetonitrilo, com um rendimento de 25$. Cristais incolores com o ponto de fusão 160 - 165°C.

Exemplo 8 L-6,11-dihidro-11-[[6-metil-2,6-diazabioiclc[3,3,0]octa-2-il]--carbonil ]-5H-pirido[2,3-b3[1,53benzodiazepino-5-ona

Preparado analogamente ao exemplo 6o a partir de 1,9 g (7,0 mmol) de 11-(olorooarbonil)-6,11-dihidro-5H--pirido[2,3-b][1,53benzodiazepino-5-ona, o,8 g (6,3 mmol) de L-2-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,G3octano e 100 ml de aeetonitri-lo, com um rendimento de 54 $ do valor teórico. foc +311,°- = 31 =

Exemplo 9 D-5,11-dihidro-11-C C 6-roetil-2,6-diazabieielo[3,3,0]octa-2-il]--carbonil]-6E-pirido][2,3-b][1,¾1benzodiazepinQ-6-ona_ ; Preparado analogamente ao exemplo 6c a par tir de 0,95 g (3,5 mmol) de 11-(cloroearbonil)-5,11-dihidro--6H-pirido[2,3-b3[1,4]benzodiasepino-6-ona, 0,40 g (3,2 mmol) de D-2-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]oetano em 50 ml de aceto-nitrilo. Cristais incolores de pf , 160-165°C com um rendimen to de 3856 do valor teórico. | Exemplo 10 ; D-5,11-dihidro-8-etil-11-[[6-metí1-2,6-éiazabioiclo[3,3,0]-octa-2-il]-carbonil]-6H-Pirido[g,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona i Preparado analogamente oa exemplo 6c a par tir de 1,6 g (5,3 mmol) de 8-etil-11-(cloroearbonil)-5,11-di- hidro-6H-pirido[2,3-*b][1,4]benzodías®pino-6-ona, 0,67 g (5,3 mmol) de D-2-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]-octano com 67 % de rendimento.

Cristais incolores com ponto de fusfio 162-165°C.

Exemplo 11 D-6,11-dihidro-11-[[6-metil-2,6-dia2abiaiclo[3,3,0]octa-2-il]--carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,5]bensodíazepino-5-ona

Preparado analogamente ao exemplo 6c a partir de 0,95 g (3»5 mmole) de 11-(clorocarbonil)-6,11-dihidro--5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepino-5-ona, 0,40 g (3*2 mmole) de 2-D-metil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]octano com ura rendimento de 42 %.

Cristais incolores com pf. 172-174°C, [<<]|° « + 284°.

Exemplo 12 L-5,11-dihidro-11-[[6-isopropil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]octa-2-~il]-carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona_ • a) L-2-Ísopropil-2,6-diazabieicdoE3,3,0]-

S 32 * -octano A mistura de 10,0 g (34 mmole) de L-2,6-di-benzil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]octano, 10,0 g de acetona (172 mmole) e etanol (1,0 1) foi bidrogenada durante 20 h a 60°C mediante a adiçffo de 1 g de paládio sobre carvSo (a 10$). 0 catalisador foi removido por filtração e a mistura reaetiva foi purificado eromatograficamente por colunba (sílica gel 60-200 yUmj eluente: diclorometano/metanol/amónia concentrada 100/ /10/1, v/v/v). Eluiram-se 1,2 g (26 $ do rendimento teórico) de L-2-isopropil-2,6-diazabiciclo[3,3,0]octano e 1,5 g (45 $ do rendimento teórico) de 2,6-diazabieiclo[3,3,0]octano. L-2-isopropÍl-2,6-diazabieiclo[3,3,Oloetano I Rf * 0,2 (Merck, placas prontas para cromatografia de camada delgada, sílica-gel 60

Ieluente* diclorometano/metanol/amónia concentrada 150/50/5, j v/v/v.

I !b) L-5.11-dihidro-11- [ [6-isopropil-2,6-diazabiciclo C3.3.03- octa-2-ll]-oarbonil1-6H-piridof2«3-b3[1,4]benzodlazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 6c a partir de 2,1 g (7,8 mmole) de 11-{clorocarbonil)-5,11-dihidro--6H-pirido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepino-6-ona e de 1,2 g (7,8 m-mole) de L-2-isopropii-2,6-diazabÍciclot3,3,03octano em 50 ml de dimetilformamida anidra com um rendimento de 56 $ do valor teórico,

Rf s 0,2 (Merck, placas prontas para cromatografia de camada delgada, sílica-gel 60 Fg^; eluente* diclorometano/metanol/amónia concentrada 140/10/1, v/v/v.

Calculado* C 67,50 B 6,44 N 17,89

Achado* 67,66 6,65 17,36

Exemplo 13 * Cis-5,11-dihidro-11-((8-metil-2,8-diazabieiclo[4,4,03deca-2- « 33 = t

-il]-carbonil3-6H-pirÍdo[2,3-b][l,4]-benzodiazepino-6-ona e trans-5,1 1-dihidro-11-tC8-metil-2,8-diazabiciclo[4 ,4,03deca--2-il3carbonil3-6H-pirido[2,3-b 3 E1,43benzodiazepino-6-ona A mistura de 1,64 g (5,0 amole) de 11--(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodia-; zepino-6-ona, 0,8 g (5,2 mmole) de 8-metil-2,8-diazabiciclo- -[4,4,0]deeano e 0,85 ml (6,0 mmole) de trietilamina em 20 ml de tetrahidrofurano foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reactiva foi concentrada em vácuo e o resí duo foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de carbonato de potássio. A fase orgânica foi separada seca e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica foi ; realisada através de sílica-gel (30-60 um) com a mistura e-! luente acetato de etilo/metanol/amónia concentrada 70/30/1, I v/v/v. As fracçOes principais foram concentradas, e trituradas com acetonitrilo e o sedimento formado foi removido por filtração. A partir da 1* fracção principal eluída obtiveram--se 100 mg (5 % do rendimento teórico) de cristais com ponto de fusão 230-233°C que foi identificado como sendo o composto trans por meio de métodos espectroscópicos. A fracção principal seguinte continha 200 mg (1055 do rendimento teórico) do composto cis cristalino com ponto de fusão 160-161°C.

Exemplo 14 5,11-dihÍdro-1l-[[10-metil-4,10-diazatriciclo[5.2.1.02*6]deca--4-il3-carbonil]-6H-pirÍdo(2.3-b3[1»43benzodiazepino-6-ona A mistura de 1,44 g (5,25 mmole) de 11--(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido(2,3-b 3[1,4ídiazodiaze-pino-6-ona, 0,8 g (5,25 mmol) de 10-metil-4,10-diazatriciclo (5.2.1«o2*^3decano e 0,73 ml (5,25 mmol) de trietilamina foi agitada 8 horas à temperatura ambiente em 80 ml de acetonitrilo. A suspensão foi em seguida filtrada para remoção dos sólidos e o filtrado obtido foi eoncentrado. 0 rezíduo foi cristalizado em acetato de etilo, os cristais foram tomados em . cloreto de metileno e foram tratados com solução aquosa de car- * 34 « borato cfesódio· Seguidamente a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas depois de reunidas foram secas com sulfato de sódio» filtrou-se e concentrou-se em vácuo· 0 resíduo foi finalmente purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica gel (sílica-gel 30-60 um; eluentes ciclohexano/aeetato de etilo/metanol/amónia concentrada 2/2/ /10/1, v/v/v/v) e em seguida recristalizou-se novamente em acetato de etilo· Obtiveram-se 0,53 g (26 % do rendimento teórico) de cristais brancos com pf· 218-220°C. C22H23N5°2 ¢389,46)

Calculados C 67,85 H 5,95 N 17,98 Achado; 67*98 6*10 18,18

Exemplo 15 5,10-dihidro-5-[[10-metil-4,10-diazatriciclo[5.2.1.O2’6]deca--4-il]-carbonÍl3-11H-dibenzoCb,e]C1,41diazepino-11-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 14 a partir de 1,40 g (5*1 mmol) de 5-(cloroearbonil)-5,10-dihidro--11H-dibenzoCb,e,Kl,4ldiazepino-11-ona, 0,78 g (5,12 mmol) p f de 10-metll4,10-diazatriciclo[5*2*1,0 * 3-decano* o,7 ml (5,1 mmol) de trietilamina e 60 ml de acetonitrilo com um rendimento de 30 % do valor teórico·

Cristais incolores de ponto de fusão 230-233°C. C22H24N4°2 <388,47)

Calculados C 71,11 H 6,23 N 14,42

Achado* 70,75 6,34 14,42

Exemplo 16 L-4,9-dihidro-3-metil-4-[[6-metil-2,6-diazabieicloE3.3.0]octa--2-11Icarbonil3-10H-tieno[3«4-b][1,5Ibenzodiazepino-10-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 6c a par- * 35 » tir de 4-(clorocarbonil)-4,$-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-~b][1,5]benzodiazepíno-1O-ona e L-2-metil-2,6-diazabÍciclo--[3*3*0]oetano eom um rendimento de 37 % do valor teórico. Cristais incolores eom ponto de fusão 95-100°C (acetonitrilo)*

Exemplo 17 L-3-eloro-1-meti1-4-[[6-metil-2,6-diazabieielo[3»3.Ojoeta-2--il]-carbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][1,5lbenzo-diazepino-10-ona_

Preparado analogamente ao Exemplo 6c a partir de 3-*cloro-4-(eloroearbonil)-1-metil-1,4,9,1O-tetrahidro--pirrolo[3,2-bKl>5]benzodiazepino-t0-ona e L-2-meti1-2,6--diazabiciclo[3.3«0]octano com um rendimento de 56 % do valor teórico* Cristais incolores do ponto de fusão 200-203°C.

Exemplo 18 trans-5,11-dihidro-11-[[7-metil-2,7-diazabicielo[4.4.0]deca--2-il3-carboniI]-6H-pirido[2.3-bHl.41benzodiazepino-6-ona a) trans-2,7-diazabieiclo (4.4.0]decano

Aqueceu-se ao refluxo 1,5-naftiridina (5,0 g, 30,4 mmol) em 450 ml de álcool amílico e adicionou-se sódio às porçCes (21,3 g, 0,92 mmol) durante um período de tempo de 30 minutos, â mistura reactiva. Em seguida adiciona-ram-se 84 ml de ácido clorídrico concentrado. A fase orgânica foi separada, foi lavada duas vezes com água e os extractos aquosos depois de reunidos foram ainda extraídos duas vezes com éter. A fase em éter foi descartada, e a fase aquosa foi alcalinizada com soda cáustica mediante arrefecimento e o produto pretendido foi isolado depois de várias extracçffes com diclorometano. As fases em dielorometano depois de reunidas foram secas e concentradas a pressão reduzida. Rendimento-quantitátivo (5,8 g) de cristais com ponto de fusão 174« -176°C (acetato de etilo). b) trans-2-metil-2,7-diazabíciclo [4.4.0 ] decano

Uma mistura de trans-2,7-diazabicielo[4.4.0] decano (1,4 g, 10 mmol), solução aquosa a 37 % de formaldeí-do (0,6 ml, 8 mmol) e 0,5 g de paládio sobre carvão (a 10$) foi hidrogenada durante 10 horas a 60°C a uma pressão de 3 a 4 bar· Depois da adição de mais 0,3 ml da solução aquosa a 37 % de formaldeído prolongou-se a hidrogenação das condiçdes indicadas anteriormente, finalmente a mistura reactiva foi eon centrada e digerida com éter de petróleo. A solução em éter de petróleo foi concentrada a pressão reduzida e o resfduoole oso (1,2 g) foi utilizado sem purificação nas reacçCes subsequentes. c) trans-5,11-dihidro-11-[[7-metil-2,7-diazabieielo[4.4.03- -deca-2-il]-carbonil]-6H-pirido[2,3~b3[1,4-benzodiazepi-no-6-ona & mistura de 0,84 g (3,1 mmol) de 11-(clo-roearbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b3[1,4Ibenzodiazepino--6-ona e 0,43 g (2,8 mmol) de trans-2-metil-2,7-diazabiciclo--C’4.4.0]decano foi agitada 24 horas em 80 ml de acetonitrilo e em seguida eoneentrou-se a pressão reduzida. 0 resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo no qual previamente se tinham dissolvido 0,3 g de ácido maleieo* A fase aquosa foi ainda extraída uma vez com acetato de etilo, alcalinizou-se por adição de carbonato de potássio e seguidamente extraiu-se oompletamente com diclororaetano. Os extractos orgânicos foram reunidos e em seguida secos, concentrados e purificados cro-matograficamente através de coluna (sílica-gel 63-200 um, e-luente» diclorometano/metanol/amónia concentrada 90/10/1, v/v/v). Obtiveram-se 0,2 g do composto de título (18$ do valor teórico).

Exemplo 19 trans-6,11-dihidro-11-Γ[6-metil-2,6-diazabÍciclo[4.4.Oldeca--2-il3-carbonil3-5H-pirido£2.3-b][1.53benzodiazepino-5-ona

Preparado analogamente ao Exemplo 18c a par-

fcir de 0,84 g ((3,1 mmol) de 1t-(elorocarbonil)-6,11-dihidro--5H-pirido[2,3-b3[1 ,53benzodiazepino-5«ona, 0,43 g (2,8 ωηοΐ) de trans-2-metil-2,7-diazabieielo[4*4.03-decano com um rendimen to de 37 $.

Exemplo 20 L-5,11-dihidro-11 - [ [6-metil-2,6-diazabieiclo[3,3,0]octa-2-il3--carbonil3-6H-pirido [2.3b 3[1«43benzodiazepino-6-ona_

Numa mistura constituída por 11,2 ml de uma solução a 20? de fosgeno em tolueno, 50 ml de aeetonitrilo e 2,4 g (0,023 mol) de carbonato de sódio anidro adicionou-se gota a gota, mediante arrefecimento exterior com gelo, 2,6 g (0,021 mol) de L-2-metil-2,6-diazabiciclo[3*3*G3-oatano. Passados 60 minutos adicionaram-se 4,5 g (0,021 mol) de 5,11--dihidro-6H-pirido[2,3-b3[1,43benzodiazepino-6-ona e fervem-se ao refluxo durantre 4 horas. A mistura ainda quente foi filtrada, o sedimento foi lavado três vezes com 10 ml de aeetonitrilo quente de cada vez e os filtrados depois de reunidos foram concentrados em vácuo ató um volume global de 15 ml. A solução foi arrefecida em banho de gelo e a massa cristalina formada foi decantada. A reerisfcalização em aeetonitrilo produziu 2,1 g (27 % do rendimento teórico) de cristais incolores com ponto de fusão misto e os dados espectroscópicos era idêntico ao produto preparado de acordo com o Exemplo 6c*

De modo idêntico obtiveram-ses 5,14-dihidro-11-C[7-metil-3,7-diazabicielo[3.3* 03octa-3-il3--carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepino-6-ona de ponto de fusão 157-159°C (aeetonitrilo) 5,11-dihidro-11-[[10-metil-4,10-diazatriciclo[ 5.2.1.02 *6 3--carbonil3-6H-pirido[2,3-b3[1,43benzodiazepino-6-ona de ponto de fusão 218-220°C (acetato de etilo). A seguir será descrita a preparação de com-posiçCes farmacêuticas com base em alguns exemplos. = 38 = fs

Exemplo I

Comprimidos com 5 mg de D-6,t1-dihidro-11-[[6-metil-2,6-dia-zabicielo[3.3.0]oeta-2-il]carbonill-5E-pirido C 2,3-b][1,5 3-benzodlamepino-5-ona_

Composição? Um comprimido contém: substância activa 5,0 mg lactose 148,0 mg fécula de batata 65,0 mg estearato de magnésio 2,0 mg 220,0 mg

Processo de preparação?

Com a fécula de batata preparou-se por aquecimento uma pasta a 10 %, A substância activa, a lactose e o resto da fécula de batata foram misturados e foram granulados conjuntamente com a pasta anterior através de um crivo com abertura de malha 1,5 mm. 0 granulado foi seco a 45°C, foi novamente passado pelo mesmo crivo acima, misturou-se com estearato de magnésio e moldou-se em comprimidos.

Peso de um comprimido: 220 mg í curvaturas 9 mm.

Exemplo II

Drageias com 5 mg de D-6,11-dihidro-11 - [ [6-metil-2,6-diaza-biciclo[3.3.03oeta-2-iljcarbonil3-5H-pirido[ 2,3-b311,53benzo-diazepino-5-ona

Os comprimidos preparados de acordo com o Exemplo I são dotados de uma capa segundo um processo conhe-. eido, a qual consiste essencialmente em açúcar e talco· As dra * 39 * gelas acabadas são polidas com auxílio de cera de abelha, Peso da drageiai 300 mg.

Exemplo III:

Ampolas com 10 mg de D-éjn-dihidro-tt-íCó-metil-^jê-diaza-biciclo 13·3.0]octa-2-il3carbonil]-5H-pirido[2 f 3-b 3 [1,53--benzodiazepino-5-ona_

Composição: Uma ampola contém: substância activa 10,0 mg cloreto de sódio 8,0 mg água destilada até 1 ml

Processo de preparação» A substância activa e o cloreto de sódio são ί dissolvidos em água destilada e em seguida completa-se ao volume indicado. A solução é esterelizada por filtração e é embalada em ampolas de 1 ml.

Esterilização: 20 min. a 120°C. i

Exemplo IV i Supositórios com 20 mg de D-6,11~dihidro-l1-£t6-metil-2,6--diazabicicloC3.3.03octa-2-il]-carbonil]-5H-pirido[2,3-b3--Ç1t53-benzodiazepino-5-ona

Composição:

Um supositório contém: substância activa 20,0 mg massa de supositório (por exemplo Witepsol W 45 ^3 1680,0 mg 1700,0 mg* = 40 = c

Processo de preparação A substância activa na forma de pó fino é posta em suspensão na massa de supositórios previamente fundida e arrefecida a MQ°C. verte-se a massa a 3T°C em formas de supositórios levemente arrefecidas.

Peso de um supositório1,7 g.

Exemplo Y ! | Gotas com ít-6,11-dibidro-11-CC6-metil-2,6-diazabiciclo-! [3*3*G]octa-2-il3-carbonil]-5H-pirido[2*3*-b][1,5]benzodia- zepino-5-ona_ | Composição* 100 ml de solução para gotas contêm: p-hidroxibenzoato de metilo 0,035 g p-hidroxibenzoato de propilo 0,015 g anisol 0,05 g mentol 0,06 g etanol puro 10,P g substância activa 0,5 g ciclamato de sódio 1,0 g glicerina 15,0 g água destilada até 100,0 ml i

Processo de preparaçgo: A substância activa e o ciclamato de sódio são dissolvidos em cerca de 70 ml de água e adiciona-se-lhes a glicerina. Dissolvem-se por sua vez os p-hidroxibenzoa-tos, o anisol bem como o metanol em etanol e adiciona-se esta solução, mediante agitação, à solução aquosa. Em seguida com-. pleta-se cora água até 100 ml e filtra-se para eliminar partí-| cuias em suspensão. = 41 =

Claims (1)

1. sBEI¥IHDICAÇOES= _ 1§ - Processo para a preparação de diazepinonas condensadas de fórmula geral I H 0

   na qual I ( B ) representa um dos seguintes radicais bivalentes

   f\ /*;λ

   e X, suem R, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, o, p, A1, A2, A3 e A^ pos- os seguintes significados: X representa um grupo »CH ou um átomo de azoto, R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que pode eventualmente estar ainda substituído por úm grupo fenilo monossubsti-tuído ou dissubstituído por cloro, bromo, fluor, ou metóxi, li ς R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogénio, de fluor, de cloro ou de bromo, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R8 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, 7 8 R* e R , que podem ser iguais ou diferentes entre si, represen tam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 4 ãto- O mos de carbono, mas R pode também representar adicional mente um átomo de halogéneo, m, η, o e p representam cada um os números 0, 1, 2 ou 3» com as seguintes limitações: a soma m + n e a soma de o + p representam cada uma os números 1, 2 ou 3, a soma de n + o e a soma de m + p representam cada uma os números 1, 2, 3» 4 ou 5, mas tendo a soma de m+n+o+p que 3er sempre maior do que 2, Λ o O U A , & , A , A^ representam átomos de hidrogénio $ no caso de m,n,oep representarem cada um o nú- 12 3 4 mero 1, ou A e A em conjunto ou A e A em conjunto podem também representar uma pon te de etileno, dos seus isómeros e dos seus sais com ácidos orgânicos ou inor gânicos, earacterizado por , a) para a preparação de diazepinonas condensadas substituí- = 43 =

   das basicamente de formula geral Ia na qual

   í! (Ia) X, R, r\ R5, R6, R7, R8, m, significados acima indicados dicais bivalentes (S), (U), p, A , ! J (J) (?) ou (T») .2 .3 Λ λ λ A , A , A , tem os representa um dos ra-

   (T*) 4 5 7 8 na qual R , R , R e R são definidos como anteriormente e •R^* representa um átomo de cloro ou um grupo metilo, Λ ! » se fazer reagir um derivado de ácido carboxílico de fórmula geral II

   (II) na qual B* Ϊ «11 e X sáfo definidos como anterioroente e representa um átomo de halogéneo ou o radical -0R 11 representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou grupos nitro, ou representa um radical aralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, com um composto de fórmula geral III H (A1-CR n (III) (A4-CE) (CH-A3) J = ÍI5 = ou com o seu composto metálico de fórmula geral Illa M

   (Illa) 12 3 4 nas quais Ht m, η, o, p, A , A , A e A são definidos como anteriormente e M representa um átomo de metal alcalino ou um equivalente de um átomo de um metal alcalino terroso, eventualmente na presença de um dissolvente, a temperaturas compreendidas entre -10°C e o ponto de ebu lição da mistura reaetiva, eventualmente na presença de uma base ou de um excesso do composto de fórmula geral III, ou para a preparação de diazepinonas condensadas substituídas basicamente com a fórmula geral Ia anterior se fazer reagir um composto trieíclieo de fórmula geral IV H 0

   fí (IV) na qual X e são definidos como anteriormente, com um de- = 46 = rivado de acido clorocarboxílico de fórmula geral X Cl 0

   (V)

   o R na qual B, o, o e p, â , â , ír e Δ têm os significados já indicados acima, num dissolvente inerte, de preferência na presença de bases, a temperaturas compreendidas entre 30 e 100°C, ou para a preparaçâfo de diazepinonas condensadas com pirrolo, que estSo abrangidas pela fórmula geral I, possuindo a fórmula geral Ib

   C = 0 I ir

   R (Ib) = 47 = na qual 12 3 4 X, Rf m, n, o, p, A , A , A e A possuem os significados anteriormente mencionados, se submeterem a uma hi-drogenólise compostos de fórmula geral Ia nos quais B* representa o radical bivalente (T1) CE

   6» na qual R representa um atomo de cloro, e eventualmente se separarem em seguida os compostos de fórmula geral I assim obtidos nos seus isómeros, e/ou se transformarem os mesmos nos seus sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. - - Processo de acordo com a reivindicação 1c earaefcerizado por a hidrogenólise ser realizada na presença de catalisadores de metais do grupo secundário VIIIo da Tabe la Periódica, com presides de hidrogénio de 1 a 300 bar e a temperaturas de 0 a 130°C, na presença de dissolvente, - 3« - Processo de acordo com a reivindicação 1c, caracterizado por a hidrogenólise ser realizada a) com ácido fórmico e um catalisador de paládio sobre carvão, a temperaturas compreendidas entre 70 e 100°C, na presença de um dissolvente, ou b) com formiato de trietilamõnio na presença de um ex- * 48 = cesso de trietilamina e de paládio sobre carvão actlva do, ou c) com acetato de paládio e triarilfosfinas a temperaturas compreendidas entre 40 e 11G°G» - 4a - Processo de acordo com as reivindiea-ÇCes anteriores, caraeterizado por se obterem diazepinonas condensadas de fórmula geral I na qual

   representa o ra- ou X representa um átomo de azoto e dical (S) ou X representa o grupo =CH cal (V) R representa o grupo metiio )® tilo representa o radi- a 5 R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, repre sentam cada um um átomo de hidrogénio, de fluor ou de cloro, os grupos metilo ou etilo, e m=0, n=2, o=0, p=2 ou. m, η, o e p sSo todos iguais a 1, os seus isómeros e os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos. - 5§ - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem como diazepinonas condensadas nomeadamente os compostosí L-5,11-dihidro-11-[[6-metil-2,6-dlazabicilo [3*3.0]-octa-2-il]--carbonil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4 jbenzodiazepino-6-ona, 0-6,11-dihidro-11-[[6-metil-2,β-diazabicielo Γ 3 -3 * 0]oeta-2-il]--carbonil]-5H-pirido[2,3-b][1,53benzodiazepino-5-ona, 5,11-dihidro-11-[[7-metil-3,7-diazabíciclo[3.3.0]octa-3-il]--carbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]-bensodiazepino-6-ona, = 4$ = os seus isómeros e os seus sais físiologicamenfee aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. - 6â - Processo para a preparação de eomposi-i çdes farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, uma quantidade que permite aplicar por dia 0,01 a 10 mg/kg oralmente, espeeialmente, 0,05 a 2,5 mg/kg, umo ou jj mais compostos de fórmula geral I, ou os seus sais fisiológica | mente aceitáveis, quando preparados de acordo com os processos das reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares correntes e/ou com substâncias veiculares, ji A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 11 de Setembro de 1989, sob o I N0. P 39 30 266.0. Lisboa, 10 de Setembro de 1990

   Λ = 50 = • 1 I