HU208137B - Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU208137B
HU208137B HU905851A HU585190A HU208137B HU 208137 B HU208137 B HU 208137B HU 905851 A HU905851 A HU 905851A HU 585190 A HU585190 A HU 585190A HU 208137 B HU208137 B HU 208137B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
diazabicyclo
dihydro
pyrido
Prior art date
Application number
HU905851A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT55392A (en
HU905851D0 (en
Inventor
Klaus Rudolf
Wolfhard Engel
Wolfgang Eberlein
Guenter Trummlitz
Gerhard Mihm
Henri Doods
Norbert Mayer
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU905851D0 publication Critical patent/HU905851D0/hu
Publication of HUT55392A publication Critical patent/HUT55392A/hu
Publication of HU208137B publication Critical patent/HU208137B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szakirodalomból már ismertek gyomorfekélyt (ulcust) és gyomomedvelválasztást gátló hatású kondenzált diazepinonszármazékok (lásd EP-A-0039519 és 0057 428, valamint US-A 3660380, 3691 159, 4213984, 4213985, 4210648, 4410527, 4424225, 4424222 és 4424 226).
Az EP-A-0156191 számú (4550107 számú USA szabadalom) szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondenzált diazepinonszármazékoknál új amino-acilcsoporttal való szubsztitúció a fenti szakirodalmi források vegyületeihez képest teljesen más, értékes farmakológiai tulajdonságokat hozhat létre. A fenti, gyomorfekélyt gátló, valamint az előbb említett, antibradycardiás hatású kondenzált diazepinonszármazékokkal szemben ezen találmány szerinti vegyületek - közeli kémiai szerkezeti rokonságuk ellenére - meglepő módon további, a fentiektől eltérő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a cholinergfüggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusor tónus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúsérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúsértónus csökkentésével. A találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok a megadott hatásokon kívül nagyon szelektív hatásúak, és főleg a terápiásán fontos dózistartományban nincsenek tachycardiás mellékhatásaik.
Az (I) általános képletben a B kondenzált rész (S), (T), (U) általános képletű vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben X, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, valamint m, η, o és p értéke a következőkben megadott:
X metincsoportot, vagy ha B (S) általános képletű csoport, a metincsoport mellett nitrogénatomot is jelent,
R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1, 2 vagy 3,
O értéke 0 vagy 1, p értéke 1, 2 vagy 3, m+n, valamint o+p összege 1,2 vagy 3 lehet, és m+n+o+p összege mindig nagyobb, mint 2,
A'-A4 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha m, η, o és p értéke 1, úgy A3 és R4 együtt etilénhidat is képezhet.
Az (I) általános képletű vegyület (a) általános képletű csoportjának értelmezésére, illetve szemléltetésére a következő (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (v) általános képletű csoportokat nevezzük meg, amelyeknél az egyes gyűrűrendszerekben a triciklus karbonilcsoportjához kötődő egyik nitrogénatom felcserélhető a másik, az R csoporthoz kötődő nitrogénatommal, amelyek - amennyiben ezek teljesítik a később megnevezett kritériumokat - ciszvagy transz-izomerekként is létezhetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagy
X metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,
R metilcsoportot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m = 0, n = 2, o = 0, p = 2, vagy m = n = o = p= l.
Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav.
Példaként felsorolunk néhány (I) általános képletű vegyületet:
5.11 -dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 9-klór-5,11,dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11 -dihidro-1 l-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on L-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
L-5,11 -dihidro-8-metil-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
L-6,11 -dihidro-1 l-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on
D-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-i 1)-karboni l)-6H-pir ido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
D-5,11 -di h idro-8-éti 1-1 l-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D-6,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
L-5,11 -d ihidro-11 -((6- izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
HU 208 137 Β
L-5,11 -dihidro-11 -((6-izobutil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on cisz-5,11-dihidro-l l-((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on transz-5,11 -dihidro-11 -((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-karbonil)-6H-dibenzo[2,3-b][l,4]diazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3,0]okt-7il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11- dihidro-l l-((2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-7il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
5.11- dihidro-l l-((7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11- dihidro-ll-((7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-l l-((3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept6-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5on
5,11 -dihidro-11 -((3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept6-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
5,11 -dihidro-11 -((6-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
6.11- dihidro-ll-((6-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept3-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5on
5.11- dihidro-l l-((3-metil-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-8il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on transz-5,11 -dihidro-11 -((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0Jdec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on transz-6,11-dihidro-l l-((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
5,11-dihidro-l l-((8-metil-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11-dihidro-l l-((3-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-7il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-3il)-karbon il)-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-dihidro-l l-((3-metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non8-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-1 l-((8-metil-3,8-diazabicikIo[4.3.0]non3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
L-4,9-dihidro-3-metil-4-((6-metiI-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on
4,9-dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
L-3-klór-l-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0] okt-2-i 1)-karbon i 1) -1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on
3-klór-l-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt3-il)-karbonil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on.
Az (I) általános képletű, új, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékokat a következő, találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R, R4 R8, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű, (S), (U) vagy (Τ’) általános képletű csoportot jelent, a képletben R6’ jelentése klóratom vagy metilcsoport - előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti és Y halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot vagy -OR11 általános képletű csoportot jelent, a képletben R11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, A'-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót oldószer nélkül vagy előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így például vízben, toluolban vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen aprotikus poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyeiben, -10 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten. Előnyös a reakcióelegyhez még szervetlen vagy szerves bázist is adni, így például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat vagy -karbonátokat, így nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-karbonátot, káliumkarbonátot, tercier aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint; vagy a reakciót a (III) általános képletű vegyület feleslegében végrehajtani.
Ha a (III) általános képletű biciklusos diaminokat és a (II) általános képletű szénsavszármazékokat ekvimoláris arányban reagáltatjuk, úgy - amennyiben az X halogénatomot jelent - közvetlenül nyerjük a kívánt (la) általános képletű vegyületeknek a hidrogén-halogenidekkel képzett savaddíciós sóit.
A reakciót azonban (Illa) általános képletű fémvegyületekkel is elvégezhetjük, a képletben M alkálifémvagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent. A (Illa) általános képletű fémvegyületeket in situ könynyen előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületeknek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, báriummal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridekkel, így nátrium-, kálium-, kalcium-hidriddel, vagy szerves alkálifémvagy alkáliföldfémvegyületekkel, így n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal való reakciójával.
HU 208 137 B
b) Az (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű megfelelő triciklusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti - (VI) általános képletű megfelelő klór-szénsavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben R, A1-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, xilolban, éterekben, így diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ketonokban, így 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így 1,2-diklór-etánban vagy más oldószerekben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre, adott esetben tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Végül az így nyert (I) általános képletű szabad bázisokat savaddíciós sóikká, illetve a kapott savaddíciós sókat szabad bázisokká vagy más, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át.
Ha az (I) általános képletű amino-karbonilezett kondenzált diazepinonszármazékok képletében m = n = o = p = 1, úgy ezeknek a vegyületeknek nincs királis centrumuk, minden más esetben azonban van. Ezek a királis vegyületek (+)- és (-)-enantiomerekként létezhetnek. A találmány tárgya felöleli mind az egyes izomereket, mind pedig racemátjaikat.
Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak bontását ismert módszerek segítségével hajthatjuk végre, például optikailag aktív savnak, így (+)- vagy (-)borkősavnak, származékának, így (+)- vagy (-)-diacetil-borkősavnak, (+)- vagy (-)-monometil-tartarátnak vagy (+)-kámforszulfonsavnak a felhasználásával.
Az izomerek elválasztásának szokásos eljárása szerint az (I) általános képletű vegyület racemátját a fenti, optikailag aktív savak egyikének ekvimoláris mennyiségével, oldószerben reagáltatjuk, és az így nyert kristályos diasztereomer sópárt, különböző oldhatóságuk alapján szétválasztjuk. Ezt a reakciót minden olyan oldószerben végrehajthatjuk, amelyben kielégítő a sópár oldhatósága közti különbség. Előnyös a metanol, az etanol vagy ezek elegyei, például az 1 : 1 térfogatarányú elegye. Ezután mindegyik diasztereomer sót vízben oldjuk, bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal közömbösítjük, és ezáltal (+)- vagy (-Kormában nyerjük a megfelelő szabad vegyületet.
Mindig csak az egyik enantiomert nyerjük olyan módon, hogy a fenti szintézist a (III), illetve (V) általános képletű vegyület egyik enantiomerjével végezzük el.
A köztitermékként használt (II) általános képletű szénsavszármazékok előállítását kimerítően ismerteti a
DE-3726908-A1.
A (III) általános képletű köztitermékeket, amelyek részben újak, és amelyeket eddig még nem írtak le, például a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánokat megfelelő vagy teljesen analóg módon állítjuk elő Cope, A. C. és Shen, T. Y. módszerével (lásd J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5916).
Az ebben a szakirodalmi forrásban leírt 2-benzil2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt végül klór-hangyasav-etilészterrel a megfelelő uretánná alakítjuk át, amit azután lítium-alumínium-hidriddel 2-benzil-6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánná redukálunk. A benzilcsoportot hidrogénolízissel lehasítva nyerjük a kívánt 2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt.
b) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
3-as helyzetben szubsztituált 3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán-származékokat például pirrol-3,4-dikarbonsavból Loftus, P. és Wong, J. J. módszerével teljesen analóg módon állíthatjuk elő (lásd J. Heterocyclic Chem. 1983,20, 321).
Úgy is eljárhatunk, hogy N-alkilezett glicinszármazékokból, paraformaldehidből és maleinsavimidből indulunk ki, majd az ebben a (3+2) cikloaddíciós reakcióban keletkezett biciklusos imidet lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a kívánt, a 3-as helyzetben szubsztituált 3,7-diazabiciklo[3,3.0] oktánszármazékot.
c) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán-származékokat Birkhofer L. és Feldmann H. módszerével állíthatjuk elő (lásd Annáién 1964, 677, 154).
d) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó 10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dekánt például a szakirodalomból ismert (lásd Bansal, R. C. és társai, Can. J. Chem. 1969, 47, 2391-2394) N-etoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién-2,3dikarbonsav-dimetilészterből állítjuk elő. A vegyület mindkét metilésztercsoportját lúggal hidrolizáljuk, majd ezt a terméket palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezve nagyon jó kitermeléssel nyerjük az N-etoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.I]heptán-2,3-dikarbonsavat. A dikarbonsavat diciklohexil-karbodiimiddel gyűrűzárási reakcióban anhidridjévé alakítjuk át, majd ezt az anhidridet benzil-amin feleslegével visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így jó kitermeléssel nyert 4-benzil-10etoxi-karbonil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]-dekán3,5-diont lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a benzil védőcsoportot katalitikus hidrogenolízissel hasítjuk le.
e) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekán-származékokat például N-szubsztituált 4-piperidonszármazékokból állíthatjuk elő. A például pimolidinnel való reakcióval kapott enamint először az akrilnitrilre addicionáljuk, és az addíciós terméket kénsavban gyűrűzárási reakcióval a 8-as helyzetben szubsztituált A1,6-2,8-diazabiciklo[4.4.0]decen-3-on-származékokká alakítjuk át. A kettős kötés hidrogénezése katalitikusán aktivált hidrogénnel főleg cisz-, trietil-szilánnal pedig főleg transz-izomerek képződéséhez vezet. Az így nyert, a 8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabicik4
HU 208 137 B lo[4.4.0]dekán-3-on-származékokat lítium-alumínium-hidrides redukcióval könnyen a kívánt, a 8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekánszármazékokká alakíthatjuk át.
f) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4,0]dekánt például
1,5-naftiridinből állíthatjuk elő. Az amilalkoholban a nátriummal való reakcióval transz-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt nyerünk, amit klór-hangyasav-metilészterrel reagáltatva a megfelelő monouretánt nyerjük (Arch. Immunoi. Ther. Exp. 1971, 19, 261). Ezt lítium-alumínium-hidriddel kezelve nyerjük a kívánt transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adva, a transz-7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt formaldehiddel és hidrogénnel közvetlenül transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánná alakítjuk át.
A találmány tárgya továbbá az egy vagy több (I) általános képletű bázikusan szubsztituált diazepinonszármazékot, illetve élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozhatjuk fel. A napi dózis, orális alkalmazás esetén általában 0,01-10, előnyösen 0,02-5, főleg azonban 0,05-2,5 mg hatóanyag/kg testtömeg, amit a kívánt hatás elérése céljából több, előnyösen egy-három adagra oszthatunk szét.
Az (I) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékoknak és savaddíciós sóiknak értékes tulajdonságaik vannak; mint azt már a bevezetőben említettük, ezek szelektív görcsoldó hatásúak a peripherikus szervekre, főleg az ileumra és a húgyhólyagra, továbbá mivel ezeknek a terápiás dózistartományban nincsen a szívritmust fokozó, a gyomornedvelválasztást gátló, a nyáladzást gátló és a szem alkalmazkodási képességét befolyásoló hatásuk, így ezek az állat- és humángyógyászatban alkalmasak a cholinergfüggő görcsök, valamint a gyomorbél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkenésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusortonus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának az elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúsérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúsértónus csökkentésével.
Ezeknél a hatóanyagoknál igen nagy jelentőségű a kedvező arány egyfelől a görcsoldó hatás, másfelől az anticholinerg hatóanyagokkal végzett terápiánál fellépő, a szívritmusra, a pupillaszélességre, a könny-, nyál- és gyomornedvelválasztásra kifejtett nem kívánt mellékhatások között. A következő farmakológiái kísérletek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknél ez a hatásarány milyen meglepően kedvező.
A) Az antimuszkarin hatás funkcionális szelektivitásának a vizsgálata
Az antimuszkarin tulajdonságú vegyületek gátolják a kívülről bevezetett agonisták vagy a cholinerg idegvégződésekből felszabaduló acetilcholin hatását. Az alábbiakban ismertetjük azokat a kísérleti módszereket, amelyek alkalmasak a görcsoldó, antimuszkarin vegyületek hatásának a megértésére.
„In vitro szervpreparátumok
A tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán a disszociációs konstansokat (KB értékek) „in vitro” határoztuk meg. Az ileumot az állatból eltávolítottuk, és szervfürdőben, Krebs-Henseleit-oldatban inkubáltuk. A metacholin (M) növekvő koncentrációjával úgy váltottuk ki az összehúzódásokat, hogy az egész koncentráció-hatás görbét fel tudjuk venni. Ezután a szervből kimostuk a metacholint, a szervfürdőhöz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet, amit a szervvel fél óra hosszan állni hagytunk, majd a metachol innal újra felvettük a koncentrációhatás görbét.
A dózisarányból (DR), ami a koncentráció-hatás görbe eltolódásának a mértéke, számítottuk ki a disszociációs konstansokat, Arunlakshana és Schild módszerével (lásd Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).
A metacholin koncentrációfüggően csökkentette az izolált, spontán működő jobb szívpitvar szívverését. Antimuszkarin vegyületnek a szervpreparátumhoz való hozzáadásával ezt a hatást újból felfüggesztettük. A szívpitvar muszkarinreceptorainak disszociációs konstansait a fentiek szerint határoztuk meg. A mindkét szövetben meghatározott disszociációs konstans összehasonlítása lehetővé teszi a szelektíven görcsoldó hatóanyagok azonosítását. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
„In vivő” módszerek
Az alkalmazott módszereknek az volt a céljuk, hogy az antimuszkarin hatás szelektivitását igazolják. Minden hatóanyagot, amit az „in vitro” vizsgálatok alapján kiválasztottunk, a következőkre vizsgáltuk meg:
1. tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása,
2. patkányoknál a nyálelválasztást gátló hatás, és
3. tengerimalacoknál az in situ spasmolitikus aktivitás.
1. Narkotizált tengerimalacoknál a hörgők, a szív és a húgyhólyag N-receptoraira kifejtett hatás Módszer.
Mindkét nembeli, 550-600 g testtömegű tengerimalacokat uretánnal (1,4 g/kg ip.) narkotizáltunk. A hatóanyagok beinjekciózása céljából a véna jugularisba kanült vezettünk be. 220 nemzetközi egység/kg heparint intravénásán injekcióztunk be az állatba. A légcsőbe kanült vezettünk be; a kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük,
HU 208 137 B pozitív nyomópumpa (Braun-Melsungen) segítségével, 80 perc-1 szaporasággal. A légcsőkanül egyik ágát 10 cm-es vízoszlopmanométerrel kötöttük össze. A belélegzett levegő térfogatát úgy állítottuk be, hogy a légzés során a légcsőben a maximális nyomás értéke 5 éppen 10 vízoszlop cm legyen.
Néhány módosítástól eltekintve a hatóanyagoknak a hörgőtónusra kifejtett hatását Konzett és Rössler (1940) módszerével határoztuk meg. A vízmanométeren átáramló, a bronchoconstrictio által meghatározott légzési 10 gázelegytérfogatot (overflow) cső-pneumotachométerrel (Fleisch, Model 1000) mértük, ami SP 2040D típusú differenciálnyomás-jelátalakítóval volt összekötve. A mért értékeket IFD készülék regisztrálta. A kísérlet előtt rövid időre leszorítottuk a légcsövet, hogy kalibrálás céljából a 15 bronchoconstrictio lehető legnagyobb fokát megállapíthassuk. A bal oldali nagy nyaki ütőérbe kanült vezettünk be; az artériás vérnyomást Bell and Howell, 4-3271 típusú nyomás-jelátalakítóval mértük, ami a vérnyomás értékét regisztráló IFD készülékkel volt összekötve. A szív- 20 verést frekvenciamérővel mértük, amit az artériás pulzushullámok működtettek.
Kis medianus bemetszést ejtettünk a hasfalon, és a húgyhólyagot 1 g nyugalmi feszültségű erő-jelátalakítóval kötöttük össze. A vizsgálandó vegyületeket a véna ju- 25 gularison keresztül injekcióztuk be a kísérleti állatba, majd 5 perccel később acetilcholin beadása (50 μg/kg iv. és ia.) után mértük a húgyhólyag feszültségnövekedését (g-ban), a hörgők ellenállását (%-ban) és a szívverés szaporaságának csökkenését (perc-1-ben). A bronchoconst- 30 rictiónak, a bradycardiának és a húgyhólyag feszültségnövekedésének százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázoltuk. Az eredményeket az I. táblázatban, mint középértékeket (n = 4-6) adtuk meg. 35
2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon
Lavy és Mulder módszere szerint [lásd Arch. int.
Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] az 1,2 g/kg dózisú uretánnal narkotizált hím THOM-patkányok a vizsgálandó vegyületek növekvő iv. dózisait kapták. A ki- 40 sérleti állatban a nyálelválasztást 2 mg/kg se. dózisú Pilocarpin beadásával váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral felitattuk, és a nyálas felületet 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. Grafikusan határoztuk meg azt a dózist, amelyik a nyáltérfogatot 50%-kal csők- 45 kentette. Az eredményeket lásd a II. táblázatban.
3. In situ spasmolitikus hatás vizsgálata tengerimalacokon
500-600 g testsúlyú hím tengerimalacokat 1,2 g/kg ip. dózisú uretánnal narkotizáltunk; majd a 50 légcsőbe, a véna jugularisba és a bal oldali nyaki ütőérbe kanülöket vezettünk be. A kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, 80 perc-1 szaporaságú pozitív nyomópumpa segítségével. A hasfalon 3-4 cm-es vágást ejtettünk, és az ileumból mintegy 15 cm hosszú, mozgékony hurkot, a vérkeringés fenntartása mellett, distalisan lekötöttünk. A proximális részt Krebs-Ringer-oldattal töltöttük fel, és a bélbe (PC-450, SF típusú) Millarmikrohegyű katéteres nyomásmérőt vezettünk be. A hasba függőlegesen üvegcsövet helyeztünk, amit a környező hasfalhoz úgy erősítettünk hozzá, hogy az üvegcsőnek a Krebs-Ringer-oldattal való töltésénél maga a kísérleti állat, mint saját szervfürdője funkcionált.
Az üvegcsövet a Krebs-Ringer-oldattal addig töltöttük, amíg az egész alhas bele nem merült. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularisba injekcióztuk; 5 perc múlva metacholin beadásával (20 μg/kg ia.) összehúzódásokat váltottunk ki. A metacholin által kiváltott összehúzódások százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázolva nyertük a dózis-hatás görbét.
Az eredményeket a II. táblázatban, mint középértékeket adtuk meg (n = 4-8).
A fenti módszerrel vizsgáltuk például a következő vegyületeket:
A = L-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
B = D-6,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on
C = 5,ll-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D = 4,9-dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on valamint összehasonlító vegyületekként az alábbiakat: X = 1 l-((2-((dietil-amino)-metil)-l-piperidinil)-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (lásd 4550 107 számú USA szabadalmat),
Y = 5,1 l-dihidro-ll-((4-metil-l-piperazinil)-acetil)6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, Pirenzepin (lásd 3 660380 számú USA szabadalmat) és
Z = atropin
/. táblázat
Tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása Acetilcholin-antagonizmus
Hatóanyag Hörgők -logEDjo (mól/kg) Húgyhólyag -logED5(1 (mól/kg) Szív -logED5O (mól/kg) A bradyeardiára és a bronchoconstrictióra kifejtett hatás viszonya
A 7,31 6,31 5,98 21
B 7,35 6,09 5,71 44
HU 208 137 Β
Hatóanyag Hörgők -logED5o (mól/kg) Húgyhólyag -logED5Q (mól/kg) Szív -logEDjo (mól/kg) A bradycardiára és a bronchoconstrictióra kifejtett hatás viszonya
C 6,20 5,52 5,32 8
D 7,05 5,80 6,13 8
X 5,58 4,93 5,84 . 0,5
Y 6,57 5,84 5,90 5
Z 8,09 7,28 7,57 3
//. táblázat
Az in situ spasmolitikus hatás szelektivitása a nyálelválasztást gátló hatáshoz képest
Hatóanyag In situ spasmolysis tengerimalac ileumán -logED50 (mól/kg) iv. Nyálelválasztás gátlása patkányon -logED5O (mól/kg) iv. Nyálelválasztás gátlásának a spasmolitikus hatáshoz való viszonya
A 6,93 6,70 2
C 6,15 5,53 4
Y 6,08 6,42 0,5
Z 7,28 7,60 0,5
///. táblázat
Disszociációs konstansok (KB értékek) a tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán
Hatóanyag KB Szív (mól/1) KB Ileum (mól/1) A Kg-szív szelektivitása a Kg-ileumhoz képest
A 2,09x10-7 3,02x1ο-8 6,9
B l,45xl0-7 6.03Χ10-8 2,4
X l,05xl0“7 6,17xl0-7 0,17
Y l,23xl0-7 l,94xl0-7 0,63
Z l,41xl0-9 8,13xl0-1° 1,7
Az eredmények kiértékelése:
Az (I) általános képletű vegyületek kis dózisban gátolják a kívülről bevitt acetilcholinnak vagy metacholinnak a hörgők, a hólyag vagy a vékonybél simaizomzatára kifejtett hatását, anélkül azonban, hogy a szívverés frekvenciájára kifejtett agonista hatást befolyásolnák (lásd I. és III. táblázatot). Például az A és a B hatóanyag nagyon kifejezett simaizomszelektivitást mutat; az acetilcholin által kiváltott bradycardiához képest, 21-44-szer kisebb dózis kell ahhoz, hogy az acetilcholin által kiváltott bronchoconstrictiót gátolják (lásd I. táblázatot). Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak szelektívek a simaizomzatra nézve, összehasonlítva azokkal a hatásokkal, amelyeket a szívizomzat muszkarinreceptorai váltanak ki, hanem nagyobb dózisuk szükséges a Pilocarpin által kiváltott nyáladzás gátlására is (lásd II. táblázatot).
A hatóanyagoknak a simaizomzattal szemben mutatott in vivő szelektivitása egyezik az in vitro vizsgálatok eredményeivel. A hatóanyagoknak nagyobb affinitásuk van az ileum, mint a szívizomzat muszkarinreceptoraihoz (lásd III. táblázatot).
Az eredményekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek más olyan kis dózisban is gátolják a muszkarinagonistáknak a simaizomzatra, például a hörgők, a húgyhólyag vagy az ileum simaizomzatára kifejtett hatását, amelyben még semmilyen hatást sem fejtenek ki a szívverés frekvenciájára vagy a nyálelválasztásra. Az összehasonlító hatóanyagok közül a Pirenzepin (Y hatóanyag) és az atropin (Z hatóanyag) nem szelektívek, és a fenti hatásokat ugyanabban a dózistartományban befolyásolják. Az X összehasonlító hatóanyagnak pedig még nagyobb is a hatása a szí v izomzat m uszkarinreceptoraira.
Minden (I) általános képletű vegyület kitűnik a hidrolízissel szembeni kifejezett stabilitásával. Ezáltal válik lehetővé, a parenterális alkalmazás céljára, jól tárolható oldatokat készíteni.
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
A példákban a százalékok, ha nincs más megjelölve, mindig tömegszázalékot jelentenek.
/. példa
5,ll-Dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-ll)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
4,9 g (18 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,3 g 3-metil-3,7diazabiciklo[3.3.0]oktán és 75 ml vízmentes dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten, 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyét vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 1 n sósav és diklór-metán kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist 1 N sósavval két7
HU 208 137 B szer, vízzel egyszer mossuk. Az egyesített vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és 3x150 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 2,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 41%). Olvadáspontja: 157-159 °C.
2. példa
9-Klór-5,ll-dlhidro-l]-((7-metll-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-llklór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 67%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
3. példa
6,ll-Dihidro-ll-((7-metll-3,7-diazablciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ónból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 7%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 115-120 °C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
4. példa
4,9-Dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-10H-tieno[3,4-b][I,5]benzodlazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-klór-karbonil-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 13%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-222 °C (etanolból átkristályosítva).
5. példa
3-Klór-l-metil-4-((7-tnetil-3,7-dlazablciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-l .4.9.I0-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5] benzodlazepin- 10-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4klór-karbonil-4,9-dihidro-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 3-metil3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 24%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: >280 °C (vizes etanolból átkristályosítva).
6. példa
L-5,ll-Dihidro-ll-((6-nietil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][] ,4]benzodiazepin-6-on
a) 5,7 g (28,2 mmól) L-2-benzil-2,4-diazabiciklo[3.3.Ojoktán, 3,1 g (31 mmól) trietil-amin és 0,5 1 éter elegyébe becsepegtetünk 3,7 g (33,8 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A keletkezett szilárd terméket kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva nyers termékként 6,0 g L-2-benzil-6-etoxi-karbonil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk (kitermelés: 81%), amit a következő reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Rf értéke = 0,7 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer = diklór/metán/metanol/cc. ammóniaoldat 90 : 10 : 1 arányú elegye)
b) 6,0 g (22?8 mmól) L-2-benzil-6-etoxi-karbonil2.6- diazabiciklo[3.3.0]oktán, 0,87 g (22,8 mmól) lítiumalumínium-hidrid és 200 ml éter elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Végül jeges hűtés közben a reakcióelegybe becsepegtetünk 5 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, és a keletkezett fehér csapadékról az oldatot dekantáljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, az olajos termékként visszamaradó 4,8 g L-2-benzil-6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 97%) vékonyréteg-kromatográfiás módszerei [Rf értéke: 0,35 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 90: 10 : 1 térfogatarányú elegye)] egységesnek találva, a terméket etanolban oldjuk, azoldathoz 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióelegyet 60 °C-on, 5 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nyers termékként 3,3 g L-6-metil2.6- diazabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk, amit a következő reakciólépéshez közvetlenül felhasználhatunk.
c) 0,95 g (3,5 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,40 g (3,2 mmól) L-6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán és 50 ml acetonitril elegyét 3 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük víz és etil-acetát kétfázisú elegyével, amelyben előzőleg 0,4 g (3,5 mmól) maleinsavat oldottunk fel. A vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk, majd 0,5 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezután a vizes fázist diklórmetánnal teljesen kiextraháljuk, az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 63-200 pm; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammónia oldat = 1200 : 50 : 5 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 38%).
Olvadáspontja: 220-222 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
7. példa
L-5, II -Dihidro-8-metil-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodlazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 2,0 g (7,0 mmól) 11-klór-karbon il-5,ll-dihidro-8-metil-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,8 g (6,3 mmól) L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 100 ml acetonitrilben, 25%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 160-165 °C.
8. példa
L-6,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirldo[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
HU 208 137 Β
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 1,9 g (7,0 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,8 g (6,3 mmól) L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 100 ml acetonitrilben, 54%-os kitermeléssel.
Fajlagos optikai forgatóképesség: [a]® = +314°
9. példa
D-5,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 0,95 g (3,5 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,ll-dÍhidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,40 g (3,2 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 50 ml acetonitrilben, 38%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 160-165 °C.
10. példa
D-5,H-Dihidro-8-etil-ll -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 1,6 g (5,3 mmól) 8-etil-l 1 -klór-karboni 1-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,67 g (5,3 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánbóI, 67%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 162-165 °C.
11. példa
D-6,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pÍrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 0,95 g (3,5 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,40 g (3,2 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 42%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 172-174 °C.
Fajlagos optikai forgatóképessége: [a]§ = +284°.
12. példa
L-5,11 -Dihidro-ll-( (6-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 10,0 g (34 mmól) L-2,6-dibenzil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán, 10,0 g (172 mmól) aceton és 1,0 1 etanol elegyéhez 1 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióé legyét 60 °C-on 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyét bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60-200 pm; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 100 : 10 : 1 térfogatarányú elegye). A töltetről 1,2 g L-2-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 26%) és 1,5 g 2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 45%) eluálunk.
L-2-Izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán
Rf értéke = 0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 150 :50:5 térfogatarányú elegye)
b) A cím szerinti vegyületet a 6c példával analóg módon állítjuk elő 2,1 g (7,8 mmól) 11-klór-karbonil5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6onból és 1,2 g (7,8 mmól) L-2-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 50 ml vízmentes dimetil-formamidban, 56%-os kitermeléssel.
Rf értéke: 0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 140 : 10 : 1 térfogatarányú elegye)
13. példa cisz- és transz-5,11 -Dihidro-ll-((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][1,4 ] benzodiazepin-6-on
1,64 g (5,0 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,2 mmól) 8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekán, 0,85 ml (6,0 mmól) trietil-amin és 20 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszan keverjük. A reakcióelegyét vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és híg vizes kálium-karbonát oldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist leválasztjuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 30-60 pm; futtatószer etil-acetát/metanol/cc. ammónia oldat = 70 : 30 : 1 térfogatarányú elegye). A két főfrakciót bepároljuk, a bepárlási maradékokat acetonitrillel eldörzsöljük, és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Az először elvált főfrakcióból 100 mg tömegű, 230-233 °C olvadáspontú kristályos terméket nyerünk (kitermelés: 5%), ami spektroszkópiás analízis szerint a transz-izomer. A következő főfrakcióból 200 mg tömegű, 160-161 °C olvadáspontú kristályos cisz-izomert nyerünk (kitermelés: 10%).
14. példa
5,ll-Dihidro-ll-((10-metil-4,10-diaz.atriciklo[5.2.1.01'(l]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][1,4[benzodiazepin-6-on
1,44 g (5,25 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,25 mmól) 10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dekán, 0,73 ml (5,25 mmól) trietil-amin és 80 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten, 8 óra hosszat keverjük, A szuszpenziót a szilárd termékről leszívatjuk, és az így kapott szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, a kristályokat diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot vizes nátriumkarbonát oldattal kezeljük. A szerves fázist leválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (Kieselgel 30-60 pm; futtatószer: ciklohexán/etilacetát/metanol/cc. ammóniaoldat = 2 : 2 : 10 : 1 térfogatarányú elegye), majd etil-acetátból még egyszer átkristályosítva fehér kristályokként 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 218-220 °C.
HU 208 137 Β
75. példa
5,10-Dihidro-5-( (10-metil-4,10-diazatriciklo[Sld.O^dec-d-iipkarbonill-IIH-dibenzoíb.e][l,4]diazepin-ll-on
A 14. példában analóg módon állítjuk elő 1,40 g (5,1 mmól) 5-klór-karbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11-onból és 0,78 g (5,12 mmól)
10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]dekánból, 0,7 ml (5,1 mmól) trietil-aminnal, 60 ml acetonitril ben, 30%os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 230-233 °C.
76. példa
L-4,9-Dihidro-3-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][] ,5]benzodiazepin-l 0-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 4-klór-karbonil-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 37%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 95-100 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
7, példa
L-3-Klór-l-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-Íl)-karbonil)-l.4.9.10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on A 6c példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4klór-karbonil-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-onból és L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 56%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 200-203 °C.
18. példa transz-5,ll-Dihidro-ll-((7-metil-2,7-diazabiciklo(4.4.0]dec-2-U)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 5,0 g (38,4 mmól) 1,5-naftiridint 450 ml amilalkoholban visszafolyató hűtő alatt forralunk, és a reakcióelegyhez fél óra alatt apránként hozzáadunk 21,3 g (0,92 g-atom) nátriumot. Végül a reakcióelegyhez adunk 84 ml cc. sósavat. A szerves fázist leválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, és az egyesített vizes extraktumot étemel még kétszer kirázzuk. Az éteres fázisokat elöntjük, a vizes fázist jeges hűtés közben nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kívánt terméket a vizes fázisból többszöri diklór-metános kirázással kiextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így elméleti kitermeléssel nyerünk 5,8 g kristályos transz2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt.
Olvadáspontja: 174-176 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
b) 1,4 g (10 mmól) transz-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekán, 0,6 ml (8 mmól) 37%-os vizes formaldehidoldat és 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátor elegyét 60 °C-on, 10 órán át hidrogénezzük, 3-4 bar hidrogénnyomáson. Ezután a reakcióelegyhez adunk további 0,3 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot, majd a reakcióelegyet a fenti reakciófeltételek mellett továbbhidrogénezzük, végül a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot petroléterrel digeráljuk. A petroléteres oldatot vákuumban bepárolva olajos maradékként nyerünk 1,2 g transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt, amit a további reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
c) 0,84 g (3,1 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,43 g (2,8 mmól) transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekán és 80 ml acetonitril elegyét 24 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot víz és etilacetát, amelyben előzőleg feloldottunk 0,3 g maleinsavat, kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 63200 μιη; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammónia oldat = 90 : 10: 1 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 18%). Olvadáspontja: 138-140 ’C.
9. példa transz-6,ll-Dihidro-lI-((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
A 18c példával analóg módon állítjuk elő 0,84 g (3,1 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,43 g (2,8 mmól) transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánból, 37%-os kitermeléssel. Olvadáspontja: 135-140 ’C.
20. példa
L-5,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
11,2 ml 20%-os toluolos foszgénoldat, 50 ml acetonitril és 2,4 g (0,023 mól) vízmentes nátrium-karbonát elegyébe külső jeges hűtés közben becsepegtetünk 2,6 g (0,021 mól) L-2-metiI-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt, 1 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 4,5 g (0,021 mól) 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan forraljuk. Az elegyet forrón szűrjük, a csapadékot 3x10 ml forró acetonitrillel mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban, 15 ml-es össztérfogatúra pároljuk be. Azoldatot jégfürdőben hűtjük, és a kivált kristálykását leszívatjuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítva 2,1 g tömegű, 220-222 °C olvadáspontú színtelen kristályokat nyerünk, ami keverékolvadáspont és spektroszkópiai adatok alapján azonos a 6c példa szerint előállított vegyülettel (kitermelés: 27%).
Analóg módon nyerjük:
5,11-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on Olvadáspontja: 157-159 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
5,11 -Dihidro-11-(( lO-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02'6]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
HU 208 137 Β
Olvadáspontja: 218-220 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
21. példa (+)-6,ll-Dihidro-U-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]azepin-5-on
2,5 g L-(+)-borkősavat feloldunk 10 ml etanolban és hozzáadjuk 12,1 g (±)-6,11-dihidro-1 l-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 90 ml etanollal készült, és forráshőmérsékletre melegített oldatához. Lehűtés közben 6,7 g 6,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin5-on-L-(+)-tartarát kristályosán kiválik. A tartarátsót 15 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 25 ml metilénkloridot és keverés közben annyi kálium-karbonátot, hogy a vizes fázis a lombik alján helyezkedjen el. Az elválasztott vizes fázist ismételten metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4,7 g maradékot 1,0 g L-(+)borkősavval 50 ml forró metanolban reagáltatjuk.Lehűlés közben kristályosán kiválik 4,0 g (+)-6,11-dihidro-11-[(6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-piri do[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-L-(+)-tartarát.
A kapott tartarátot vízben oldjuk, kálium-karbonátot adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk.
3,0 g (+)-6,11-dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont kapunk [a]§ = +310,4° (c = 1, CHC13).
Az optikai forgatási érték további átkristályosítások esetén sem változott.
A 21. példával analóg módon az enantiomerelegyet D-(-)-borkősavval reagáltatva és a bázist felszabadítva (-)-6,11 -dihidro-11 - [(6-met i 1 -2,6-d iaza-bic i ki o [3.3.0] okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin5-ont kapunk.
[a]$ = -314,5° (c= 1,CHC13).
Példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására:
/. példa
Tabletták, egyenként 5,0 mg D-6,11 -dihidro-11 -((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 148,0 mg
Burgonyakeményítő 65,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
Burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti nyákkal 1,5 mm Iyukbőségű szitán át granuláljuk, A granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, a fenti szitán átdörzsöljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a kapott keverékből tablettákat préselünk. Tablettatömeg: 220 mg
Bélyeg: 9 mm
II. példa
Drazsék, egyenként 5,0 mg D-6,ll-dihidro-ll-((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][1,5}benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsétömeg: 300 mg.
///. példa
Ampullák, 10,0 mglml koncentrációjú D-6,11dihidro-JI-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][] ,5]benzodiazepin5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
ampulla tartalmaz:
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 8,0 mg
Desztillált vízzel kiegészítjük 1 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba töltjük.
Sterilezés: 20 perc 120 °C-on.
IV. példa
Kúpok, egyenként 20,0 mg D-6,II-dihidro-ll-((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
kúp tartalmaz:
Hatóanyag 20,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol W 45(R)) 1680,0 mg
1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-osra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A 37 °C-os masszát enyhén előhűtött kúpformákba töltjük.
Kúptömeg: 1,7 g
V. példa
Cseppek, 0,5 g/100 ml koncentrációjú D-6,11dihidro-II -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-
5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
100 ml oldat tartalmaz:
p-Hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g
p-H idrox i-benzoesav -propilészter 0,015 g
Anizsolaj 0,05 g
Mentol 0,06 g
Etanol 10,0 g
HU 208 137 Β
Hatóanyag 0,5 g
Nátrium-ciklamát 1,0 g
Glicerin 15,0 g
Desztillált vízzel kiegészítjük 100,0 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot körülbelül ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a glicerint. A p-hidroxi-benzoesavésztereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt az etanolban oldjuk, és ezt az alkoholos oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Végül az oldatot desztillált vízzel 100 ml térfogatúra feltöltjük, majd az oldatot szálmentesre szűrjük.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált diazepinon-származékok - a képletben a B kondenzált rész (S), (T), (U) általános képletű vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben X, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, valamint m, η, o és p értéke a következőkben megadott:
    X metincsoportot, vagy ha B (S) általános képletű csoport, a metincsoport mellett nitrogénatomot is jelent,
    R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R6 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
    R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1, 2 vagy 3,
    O értéke 0 vagy 1, p értéke 1, 2 vagy 3, m+n, valamint o+p összege 1,2 vagy 3 lehet, és m+n+o+p összege mindig nagyobb, mint 2,
    A’-A4 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha m, η, o és p értéke 1, úgy A3 és R4 együtt etilénhidat is képezhet -, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben Z, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, m, n, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (U), (Τ’) általános képletű csoportot jelent, a képletekben R4, R5, R7, R8 a fenti jelentésű és R6’ klóratomot vagy metilcsoportot jelent - előállítására egy (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti, és Y halogénatomot vagy -OR” általános képletű csoportot jelent, a képletben R” jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek (Illa) általános képletű fémvegyületével reagáltatjuk - a képletekben R, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti és M alkálifématomot vagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent - -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószerben és adott esetben bázis vagy a (III) általános képletű vegyület feleslegének jelenlétében, vagy
    b) a fenti (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok előállítására egy (IV) általános képletű triciklusos vegyület - a képletben X és a B’ kondenzált rész a fenti jelentésű - egy (VI) általános képletű klór-szénsavszármazékkal reagáltatunk - a képletben R, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti - közömbös oldószerben, 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében, és kívánt esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet enantiomerjeivé vagy diasztereomerjeivé választjuk szét és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal élettanilag elfogadható savaddíciós sóivá alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    X nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagy
    X metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,
    R metilcsoportot jelent,
    R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m = 0, n = 2, o = 0, p = 2, vagy m = n = o = p=l, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    L-5,11 -dihidro-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,
    D-6,11 -dihidro-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on,
    5,ll-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzet élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kondenzált diazepinon-származékokat - Β, X, R, R4, R5, R6, R7, R8, A’-A4, m, η, o és p az 1. igénypontban megadottak -, enantiomerjeiket, diasztereomerjeiket és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. .
HU905851A 1989-09-11 1990-09-10 Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU208137B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930266A DE3930266A1 (de) 1989-09-11 1989-09-11 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905851D0 HU905851D0 (en) 1991-03-28
HUT55392A HUT55392A (en) 1991-05-28
HU208137B true HU208137B (en) 1993-08-30

Family

ID=6389156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905851A HU208137B (en) 1989-09-11 1990-09-10 Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0417630A3 (hu)
JP (1) JPH03167192A (hu)
KR (1) KR910006285A (hu)
AU (1) AU626453B2 (hu)
CA (1) CA2025006A1 (hu)
DD (1) DD299307A5 (hu)
DE (1) DE3930266A1 (hu)
FI (1) FI904470A0 (hu)
HU (1) HU208137B (hu)
IE (1) IE903279A1 (hu)
IL (1) IL95621A (hu)
NO (1) NO903939L (hu)
NZ (1) NZ235269A (hu)
PT (1) PT95258A (hu)
ZA (1) ZA907170B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
CA2569910A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Eun Kyung Lee Octahydro-pyrrolo[3,4-c] derivatives and their use as antiviral compounds
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2013220090A (ja) * 2012-04-19 2013-10-28 Tohoku Univ 眼疾患治療に使用する薬剤スクリーニング方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210648A (en) * 1977-05-31 1980-07-01 Boehringer Ingelheim Gmbh II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
DE3204153A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204403A1 (de) * 1982-02-09 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO903939L (no) 1991-03-12
AU626453B2 (en) 1992-07-30
JPH03167192A (ja) 1991-07-19
DE3930266A1 (de) 1991-03-14
AU6235390A (en) 1991-03-14
NO903939D0 (no) 1990-09-10
NZ235269A (en) 1991-11-26
DD299307A5 (de) 1992-04-09
KR910006285A (ko) 1991-04-29
IE903279A1 (en) 1991-04-10
ZA907170B (en) 1992-05-27
IL95621A (en) 1994-06-24
FI904470A0 (fi) 1990-09-11
EP0417630A3 (en) 1991-12-11
HUT55392A (en) 1991-05-28
HU905851D0 (en) 1991-03-28
EP0417630A2 (de) 1991-03-20
IL95621A0 (en) 1991-06-30
PT95258A (pt) 1991-05-22
CA2025006A1 (en) 1991-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0859778B1 (en) TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDOINDOLEDIONES AS INHIBITORS OF cGMP SPECIFIC PDE
EP0846118B1 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
HU206882B (en) Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them
CA1311752C (en) Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds
HU208137B (en) Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DD283141A5 (de) Verfahren zur herstellung kondensierter diazepinone
HU194228B (en) Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof
HU201924B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU203887B (en) Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them
EP0346745A1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5179090A (en) Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds
NZ242305A (en) Pyrido-,pyrrolo-,thieno- and dibenzo-diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
HU203754B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them
HU203347B (en) Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
HU201758B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
CA2074038A1 (en) Decahydro-8h-isoquino[2,1-g][1,6]naphthyridine and decahydrobenzo[a] pyrrol[2,3-e]quinolizine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee