HU208137B - Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU208137B HU208137B HU905851A HU585190A HU208137B HU 208137 B HU208137 B HU 208137B HU 905851 A HU905851 A HU 905851A HU 585190 A HU585190 A HU 585190A HU 208137 B HU208137 B HU 208137B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- diazabicyclo
- dihydro
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szakirodalomból már ismertek gyomorfekélyt (ulcust) és gyomomedvelválasztást gátló hatású kondenzált diazepinonszármazékok (lásd EP-A-0039519 és 0057 428, valamint US-A 3660380, 3691 159, 4213984, 4213985, 4210648, 4410527, 4424225, 4424222 és 4424 226).
Az EP-A-0156191 számú (4550107 számú USA szabadalom) szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondenzált diazepinonszármazékoknál új amino-acilcsoporttal való szubsztitúció a fenti szakirodalmi források vegyületeihez képest teljesen más, értékes farmakológiai tulajdonságokat hozhat létre. A fenti, gyomorfekélyt gátló, valamint az előbb említett, antibradycardiás hatású kondenzált diazepinonszármazékokkal szemben ezen találmány szerinti vegyületek - közeli kémiai szerkezeti rokonságuk ellenére - meglepő módon további, a fentiektől eltérő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a cholinergfüggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusor tónus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúsérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúsértónus csökkentésével. A találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok a megadott hatásokon kívül nagyon szelektív hatásúak, és főleg a terápiásán fontos dózistartományban nincsenek tachycardiás mellékhatásaik.
Az (I) általános képletben a B kondenzált rész (S), (T), (U) általános képletű vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben X, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, valamint m, η, o és p értéke a következőkben megadott:
X metincsoportot, vagy ha B (S) általános képletű csoport, a metincsoport mellett nitrogénatomot is jelent,
R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1, 2 vagy 3,
O értéke 0 vagy 1, p értéke 1, 2 vagy 3, m+n, valamint o+p összege 1,2 vagy 3 lehet, és m+n+o+p összege mindig nagyobb, mint 2,
A'-A4 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha m, η, o és p értéke 1, úgy A3 és R4 együtt etilénhidat is képezhet.
Az (I) általános képletű vegyület (a) általános képletű csoportjának értelmezésére, illetve szemléltetésére a következő (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (v) általános képletű csoportokat nevezzük meg, amelyeknél az egyes gyűrűrendszerekben a triciklus karbonilcsoportjához kötődő egyik nitrogénatom felcserélhető a másik, az R csoporthoz kötődő nitrogénatommal, amelyek - amennyiben ezek teljesítik a később megnevezett kritériumokat - ciszvagy transz-izomerekként is létezhetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagy
X metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,
R metilcsoportot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m = 0, n = 2, o = 0, p = 2, vagy m = n = o = p= l.
Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav.
Példaként felsorolunk néhány (I) általános képletű vegyületet:
5.11 -dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 9-klór-5,11,dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11 -dihidro-1 l-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on L-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
L-5,11 -dihidro-8-metil-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
L-6,11 -dihidro-1 l-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on
D-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-i 1)-karboni l)-6H-pir ido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
D-5,11 -di h idro-8-éti 1-1 l-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D-6,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
L-5,11 -d ihidro-11 -((6- izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
HU 208 137 Β
L-5,11 -dihidro-11 -((6-izobutil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on cisz-5,11-dihidro-l l-((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on transz-5,11 -dihidro-11 -((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-karbonil)-6H-dibenzo[2,3-b][l,4]diazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3,0]okt-7il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11- dihidro-l l-((2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-7il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
5.11- dihidro-l l-((7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11- dihidro-ll-((7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-l l-((3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept6-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5on
5,11 -dihidro-11 -((3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept6-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
5,11 -dihidro-11 -((6-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
6.11- dihidro-ll-((6-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept3-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5on
5.11- dihidro-l l-((3-metil-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-8il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on transz-5,11 -dihidro-11 -((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0Jdec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on transz-6,11-dihidro-l l-((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
5,11-dihidro-l l-((8-metil-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11-dihidro-l l-((3-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-7il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-3il)-karbon il)-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-dihidro-l l-((3-metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non8-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-1 l-((8-metil-3,8-diazabicikIo[4.3.0]non3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
L-4,9-dihidro-3-metil-4-((6-metiI-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on
4,9-dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
L-3-klór-l-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0] okt-2-i 1)-karbon i 1) -1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on
3-klór-l-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt3-il)-karbonil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on.
Az (I) általános képletű, új, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékokat a következő, találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R, R4 R8, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű, (S), (U) vagy (Τ’) általános képletű csoportot jelent, a képletben R6’ jelentése klóratom vagy metilcsoport - előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti és Y halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot vagy -OR11 általános képletű csoportot jelent, a képletben R11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, A'-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót oldószer nélkül vagy előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így például vízben, toluolban vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen aprotikus poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyeiben, -10 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten. Előnyös a reakcióelegyhez még szervetlen vagy szerves bázist is adni, így például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat vagy -karbonátokat, így nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-karbonátot, káliumkarbonátot, tercier aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint; vagy a reakciót a (III) általános képletű vegyület feleslegében végrehajtani.
Ha a (III) általános képletű biciklusos diaminokat és a (II) általános képletű szénsavszármazékokat ekvimoláris arányban reagáltatjuk, úgy - amennyiben az X halogénatomot jelent - közvetlenül nyerjük a kívánt (la) általános képletű vegyületeknek a hidrogén-halogenidekkel képzett savaddíciós sóit.
A reakciót azonban (Illa) általános képletű fémvegyületekkel is elvégezhetjük, a képletben M alkálifémvagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent. A (Illa) általános képletű fémvegyületeket in situ könynyen előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületeknek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, báriummal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridekkel, így nátrium-, kálium-, kalcium-hidriddel, vagy szerves alkálifémvagy alkáliföldfémvegyületekkel, így n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal való reakciójával.
HU 208 137 B
b) Az (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű megfelelő triciklusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti - (VI) általános képletű megfelelő klór-szénsavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben R, A1-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, xilolban, éterekben, így diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ketonokban, így 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így 1,2-diklór-etánban vagy más oldószerekben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre, adott esetben tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Végül az így nyert (I) általános képletű szabad bázisokat savaddíciós sóikká, illetve a kapott savaddíciós sókat szabad bázisokká vagy más, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át.
Ha az (I) általános képletű amino-karbonilezett kondenzált diazepinonszármazékok képletében m = n = o = p = 1, úgy ezeknek a vegyületeknek nincs királis centrumuk, minden más esetben azonban van. Ezek a királis vegyületek (+)- és (-)-enantiomerekként létezhetnek. A találmány tárgya felöleli mind az egyes izomereket, mind pedig racemátjaikat.
Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak bontását ismert módszerek segítségével hajthatjuk végre, például optikailag aktív savnak, így (+)- vagy (-)borkősavnak, származékának, így (+)- vagy (-)-diacetil-borkősavnak, (+)- vagy (-)-monometil-tartarátnak vagy (+)-kámforszulfonsavnak a felhasználásával.
Az izomerek elválasztásának szokásos eljárása szerint az (I) általános képletű vegyület racemátját a fenti, optikailag aktív savak egyikének ekvimoláris mennyiségével, oldószerben reagáltatjuk, és az így nyert kristályos diasztereomer sópárt, különböző oldhatóságuk alapján szétválasztjuk. Ezt a reakciót minden olyan oldószerben végrehajthatjuk, amelyben kielégítő a sópár oldhatósága közti különbség. Előnyös a metanol, az etanol vagy ezek elegyei, például az 1 : 1 térfogatarányú elegye. Ezután mindegyik diasztereomer sót vízben oldjuk, bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal közömbösítjük, és ezáltal (+)- vagy (-Kormában nyerjük a megfelelő szabad vegyületet.
Mindig csak az egyik enantiomert nyerjük olyan módon, hogy a fenti szintézist a (III), illetve (V) általános képletű vegyület egyik enantiomerjével végezzük el.
A köztitermékként használt (II) általános képletű szénsavszármazékok előállítását kimerítően ismerteti a
DE-3726908-A1.
A (III) általános képletű köztitermékeket, amelyek részben újak, és amelyeket eddig még nem írtak le, például a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánokat megfelelő vagy teljesen analóg módon állítjuk elő Cope, A. C. és Shen, T. Y. módszerével (lásd J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5916).
Az ebben a szakirodalmi forrásban leírt 2-benzil2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt végül klór-hangyasav-etilészterrel a megfelelő uretánná alakítjuk át, amit azután lítium-alumínium-hidriddel 2-benzil-6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánná redukálunk. A benzilcsoportot hidrogénolízissel lehasítva nyerjük a kívánt 2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt.
b) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
3-as helyzetben szubsztituált 3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán-származékokat például pirrol-3,4-dikarbonsavból Loftus, P. és Wong, J. J. módszerével teljesen analóg módon állíthatjuk elő (lásd J. Heterocyclic Chem. 1983,20, 321).
Úgy is eljárhatunk, hogy N-alkilezett glicinszármazékokból, paraformaldehidből és maleinsavimidből indulunk ki, majd az ebben a (3+2) cikloaddíciós reakcióban keletkezett biciklusos imidet lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a kívánt, a 3-as helyzetben szubsztituált 3,7-diazabiciklo[3,3.0] oktánszármazékot.
c) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán-származékokat Birkhofer L. és Feldmann H. módszerével állíthatjuk elő (lásd Annáién 1964, 677, 154).
d) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó 10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dekánt például a szakirodalomból ismert (lásd Bansal, R. C. és társai, Can. J. Chem. 1969, 47, 2391-2394) N-etoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién-2,3dikarbonsav-dimetilészterből állítjuk elő. A vegyület mindkét metilésztercsoportját lúggal hidrolizáljuk, majd ezt a terméket palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezve nagyon jó kitermeléssel nyerjük az N-etoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.I]heptán-2,3-dikarbonsavat. A dikarbonsavat diciklohexil-karbodiimiddel gyűrűzárási reakcióban anhidridjévé alakítjuk át, majd ezt az anhidridet benzil-amin feleslegével visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így jó kitermeléssel nyert 4-benzil-10etoxi-karbonil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]-dekán3,5-diont lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a benzil védőcsoportot katalitikus hidrogenolízissel hasítjuk le.
e) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekán-származékokat például N-szubsztituált 4-piperidonszármazékokból állíthatjuk elő. A például pimolidinnel való reakcióval kapott enamint először az akrilnitrilre addicionáljuk, és az addíciós terméket kénsavban gyűrűzárási reakcióval a 8-as helyzetben szubsztituált A1,6-2,8-diazabiciklo[4.4.0]decen-3-on-származékokká alakítjuk át. A kettős kötés hidrogénezése katalitikusán aktivált hidrogénnel főleg cisz-, trietil-szilánnal pedig főleg transz-izomerek képződéséhez vezet. Az így nyert, a 8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabicik4
HU 208 137 B lo[4.4.0]dekán-3-on-származékokat lítium-alumínium-hidrides redukcióval könnyen a kívánt, a 8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekánszármazékokká alakíthatjuk át.
f) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4,0]dekánt például
1,5-naftiridinből állíthatjuk elő. Az amilalkoholban a nátriummal való reakcióval transz-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt nyerünk, amit klór-hangyasav-metilészterrel reagáltatva a megfelelő monouretánt nyerjük (Arch. Immunoi. Ther. Exp. 1971, 19, 261). Ezt lítium-alumínium-hidriddel kezelve nyerjük a kívánt transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adva, a transz-7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt formaldehiddel és hidrogénnel közvetlenül transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánná alakítjuk át.
A találmány tárgya továbbá az egy vagy több (I) általános képletű bázikusan szubsztituált diazepinonszármazékot, illetve élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozhatjuk fel. A napi dózis, orális alkalmazás esetén általában 0,01-10, előnyösen 0,02-5, főleg azonban 0,05-2,5 mg hatóanyag/kg testtömeg, amit a kívánt hatás elérése céljából több, előnyösen egy-három adagra oszthatunk szét.
Az (I) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékoknak és savaddíciós sóiknak értékes tulajdonságaik vannak; mint azt már a bevezetőben említettük, ezek szelektív görcsoldó hatásúak a peripherikus szervekre, főleg az ileumra és a húgyhólyagra, továbbá mivel ezeknek a terápiás dózistartományban nincsen a szívritmust fokozó, a gyomornedvelválasztást gátló, a nyáladzást gátló és a szem alkalmazkodási képességét befolyásoló hatásuk, így ezek az állat- és humángyógyászatban alkalmasak a cholinergfüggő görcsök, valamint a gyomorbél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkenésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusortonus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának az elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúsérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúsértónus csökkentésével.
Ezeknél a hatóanyagoknál igen nagy jelentőségű a kedvező arány egyfelől a görcsoldó hatás, másfelől az anticholinerg hatóanyagokkal végzett terápiánál fellépő, a szívritmusra, a pupillaszélességre, a könny-, nyál- és gyomornedvelválasztásra kifejtett nem kívánt mellékhatások között. A következő farmakológiái kísérletek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknél ez a hatásarány milyen meglepően kedvező.
A) Az antimuszkarin hatás funkcionális szelektivitásának a vizsgálata
Az antimuszkarin tulajdonságú vegyületek gátolják a kívülről bevezetett agonisták vagy a cholinerg idegvégződésekből felszabaduló acetilcholin hatását. Az alábbiakban ismertetjük azokat a kísérleti módszereket, amelyek alkalmasak a görcsoldó, antimuszkarin vegyületek hatásának a megértésére.
„In vitro szervpreparátumok
A tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán a disszociációs konstansokat (KB értékek) „in vitro” határoztuk meg. Az ileumot az állatból eltávolítottuk, és szervfürdőben, Krebs-Henseleit-oldatban inkubáltuk. A metacholin (M) növekvő koncentrációjával úgy váltottuk ki az összehúzódásokat, hogy az egész koncentráció-hatás görbét fel tudjuk venni. Ezután a szervből kimostuk a metacholint, a szervfürdőhöz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet, amit a szervvel fél óra hosszan állni hagytunk, majd a metachol innal újra felvettük a koncentrációhatás görbét.
A dózisarányból (DR), ami a koncentráció-hatás görbe eltolódásának a mértéke, számítottuk ki a disszociációs konstansokat, Arunlakshana és Schild módszerével (lásd Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).
A metacholin koncentrációfüggően csökkentette az izolált, spontán működő jobb szívpitvar szívverését. Antimuszkarin vegyületnek a szervpreparátumhoz való hozzáadásával ezt a hatást újból felfüggesztettük. A szívpitvar muszkarinreceptorainak disszociációs konstansait a fentiek szerint határoztuk meg. A mindkét szövetben meghatározott disszociációs konstans összehasonlítása lehetővé teszi a szelektíven görcsoldó hatóanyagok azonosítását. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
„In vivő” módszerek
Az alkalmazott módszereknek az volt a céljuk, hogy az antimuszkarin hatás szelektivitását igazolják. Minden hatóanyagot, amit az „in vitro” vizsgálatok alapján kiválasztottunk, a következőkre vizsgáltuk meg:
1. tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása,
2. patkányoknál a nyálelválasztást gátló hatás, és
3. tengerimalacoknál az in situ spasmolitikus aktivitás.
1. Narkotizált tengerimalacoknál a hörgők, a szív és a húgyhólyag N-receptoraira kifejtett hatás Módszer.
Mindkét nembeli, 550-600 g testtömegű tengerimalacokat uretánnal (1,4 g/kg ip.) narkotizáltunk. A hatóanyagok beinjekciózása céljából a véna jugularisba kanült vezettünk be. 220 nemzetközi egység/kg heparint intravénásán injekcióztunk be az állatba. A légcsőbe kanült vezettünk be; a kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük,
HU 208 137 B pozitív nyomópumpa (Braun-Melsungen) segítségével, 80 perc-1 szaporasággal. A légcsőkanül egyik ágát 10 cm-es vízoszlopmanométerrel kötöttük össze. A belélegzett levegő térfogatát úgy állítottuk be, hogy a légzés során a légcsőben a maximális nyomás értéke 5 éppen 10 vízoszlop cm legyen.
Néhány módosítástól eltekintve a hatóanyagoknak a hörgőtónusra kifejtett hatását Konzett és Rössler (1940) módszerével határoztuk meg. A vízmanométeren átáramló, a bronchoconstrictio által meghatározott légzési 10 gázelegytérfogatot (overflow) cső-pneumotachométerrel (Fleisch, Model 1000) mértük, ami SP 2040D típusú differenciálnyomás-jelátalakítóval volt összekötve. A mért értékeket IFD készülék regisztrálta. A kísérlet előtt rövid időre leszorítottuk a légcsövet, hogy kalibrálás céljából a 15 bronchoconstrictio lehető legnagyobb fokát megállapíthassuk. A bal oldali nagy nyaki ütőérbe kanült vezettünk be; az artériás vérnyomást Bell and Howell, 4-3271 típusú nyomás-jelátalakítóval mértük, ami a vérnyomás értékét regisztráló IFD készülékkel volt összekötve. A szív- 20 verést frekvenciamérővel mértük, amit az artériás pulzushullámok működtettek.
Kis medianus bemetszést ejtettünk a hasfalon, és a húgyhólyagot 1 g nyugalmi feszültségű erő-jelátalakítóval kötöttük össze. A vizsgálandó vegyületeket a véna ju- 25 gularison keresztül injekcióztuk be a kísérleti állatba, majd 5 perccel később acetilcholin beadása (50 μg/kg iv. és ia.) után mértük a húgyhólyag feszültségnövekedését (g-ban), a hörgők ellenállását (%-ban) és a szívverés szaporaságának csökkenését (perc-1-ben). A bronchoconst- 30 rictiónak, a bradycardiának és a húgyhólyag feszültségnövekedésének százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázoltuk. Az eredményeket az I. táblázatban, mint középértékeket (n = 4-6) adtuk meg. 35
2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon
Lavy és Mulder módszere szerint [lásd Arch. int.
Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] az 1,2 g/kg dózisú uretánnal narkotizált hím THOM-patkányok a vizsgálandó vegyületek növekvő iv. dózisait kapták. A ki- 40 sérleti állatban a nyálelválasztást 2 mg/kg se. dózisú Pilocarpin beadásával váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral felitattuk, és a nyálas felületet 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. Grafikusan határoztuk meg azt a dózist, amelyik a nyáltérfogatot 50%-kal csők- 45 kentette. Az eredményeket lásd a II. táblázatban.
3. In situ spasmolitikus hatás vizsgálata tengerimalacokon
500-600 g testsúlyú hím tengerimalacokat 1,2 g/kg ip. dózisú uretánnal narkotizáltunk; majd a 50 légcsőbe, a véna jugularisba és a bal oldali nyaki ütőérbe kanülöket vezettünk be. A kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, 80 perc-1 szaporaságú pozitív nyomópumpa segítségével. A hasfalon 3-4 cm-es vágást ejtettünk, és az ileumból mintegy 15 cm hosszú, mozgékony hurkot, a vérkeringés fenntartása mellett, distalisan lekötöttünk. A proximális részt Krebs-Ringer-oldattal töltöttük fel, és a bélbe (PC-450, SF típusú) Millarmikrohegyű katéteres nyomásmérőt vezettünk be. A hasba függőlegesen üvegcsövet helyeztünk, amit a környező hasfalhoz úgy erősítettünk hozzá, hogy az üvegcsőnek a Krebs-Ringer-oldattal való töltésénél maga a kísérleti állat, mint saját szervfürdője funkcionált.
Az üvegcsövet a Krebs-Ringer-oldattal addig töltöttük, amíg az egész alhas bele nem merült. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularisba injekcióztuk; 5 perc múlva metacholin beadásával (20 μg/kg ia.) összehúzódásokat váltottunk ki. A metacholin által kiváltott összehúzódások százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázolva nyertük a dózis-hatás görbét.
Az eredményeket a II. táblázatban, mint középértékeket adtuk meg (n = 4-8).
A fenti módszerrel vizsgáltuk például a következő vegyületeket:
A = L-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
B = D-6,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on
C = 5,ll-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D = 4,9-dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on valamint összehasonlító vegyületekként az alábbiakat: X = 1 l-((2-((dietil-amino)-metil)-l-piperidinil)-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (lásd 4550 107 számú USA szabadalmat),
Y = 5,1 l-dihidro-ll-((4-metil-l-piperazinil)-acetil)6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, Pirenzepin (lásd 3 660380 számú USA szabadalmat) és
Z = atropin
/. táblázat
Tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása Acetilcholin-antagonizmus
Hatóanyag | Hörgők -logEDjo (mól/kg) | Húgyhólyag -logED5(1 (mól/kg) | Szív -logED5O (mól/kg) | A bradyeardiára és a bronchoconstrictióra kifejtett hatás viszonya |
A | 7,31 | 6,31 | 5,98 | 21 |
B | 7,35 | 6,09 | 5,71 | 44 |
HU 208 137 Β
Hatóanyag | Hörgők -logED5o (mól/kg) | Húgyhólyag -logED5Q (mól/kg) | Szív -logEDjo (mól/kg) | A bradycardiára és a bronchoconstrictióra kifejtett hatás viszonya |
C | 6,20 | 5,52 | 5,32 | 8 |
D | 7,05 | 5,80 | 6,13 | 8 |
X | 5,58 | 4,93 | 5,84 | . 0,5 |
Y | 6,57 | 5,84 | 5,90 | 5 |
Z | 8,09 | 7,28 | 7,57 | 3 |
//. táblázat
Az in situ spasmolitikus hatás szelektivitása a nyálelválasztást gátló hatáshoz képest
Hatóanyag | In situ spasmolysis tengerimalac ileumán -logED50 (mól/kg) iv. | Nyálelválasztás gátlása patkányon -logED5O (mól/kg) iv. | Nyálelválasztás gátlásának a spasmolitikus hatáshoz való viszonya |
A | 6,93 | 6,70 | 2 |
C | 6,15 | 5,53 | 4 |
Y | 6,08 | 6,42 | 0,5 |
Z | 7,28 | 7,60 | 0,5 |
///. táblázat
Disszociációs konstansok (KB értékek) a tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán
Hatóanyag KB | Szív (mól/1) KB | Ileum (mól/1) | A Kg-szív szelektivitása a Kg-ileumhoz képest |
A | 2,09x10-7 | 3,02x1ο-8 | 6,9 |
B | l,45xl0-7 | 6.03Χ10-8 | 2,4 |
X | l,05xl0“7 | 6,17xl0-7 | 0,17 |
Y | l,23xl0-7 | l,94xl0-7 | 0,63 |
Z | l,41xl0-9 | 8,13xl0-1° | 1,7 |
Az eredmények kiértékelése:
Az (I) általános képletű vegyületek kis dózisban gátolják a kívülről bevitt acetilcholinnak vagy metacholinnak a hörgők, a hólyag vagy a vékonybél simaizomzatára kifejtett hatását, anélkül azonban, hogy a szívverés frekvenciájára kifejtett agonista hatást befolyásolnák (lásd I. és III. táblázatot). Például az A és a B hatóanyag nagyon kifejezett simaizomszelektivitást mutat; az acetilcholin által kiváltott bradycardiához képest, 21-44-szer kisebb dózis kell ahhoz, hogy az acetilcholin által kiváltott bronchoconstrictiót gátolják (lásd I. táblázatot). Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak szelektívek a simaizomzatra nézve, összehasonlítva azokkal a hatásokkal, amelyeket a szívizomzat muszkarinreceptorai váltanak ki, hanem nagyobb dózisuk szükséges a Pilocarpin által kiváltott nyáladzás gátlására is (lásd II. táblázatot).
A hatóanyagoknak a simaizomzattal szemben mutatott in vivő szelektivitása egyezik az in vitro vizsgálatok eredményeivel. A hatóanyagoknak nagyobb affinitásuk van az ileum, mint a szívizomzat muszkarinreceptoraihoz (lásd III. táblázatot).
Az eredményekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek más olyan kis dózisban is gátolják a muszkarinagonistáknak a simaizomzatra, például a hörgők, a húgyhólyag vagy az ileum simaizomzatára kifejtett hatását, amelyben még semmilyen hatást sem fejtenek ki a szívverés frekvenciájára vagy a nyálelválasztásra. Az összehasonlító hatóanyagok közül a Pirenzepin (Y hatóanyag) és az atropin (Z hatóanyag) nem szelektívek, és a fenti hatásokat ugyanabban a dózistartományban befolyásolják. Az X összehasonlító hatóanyagnak pedig még nagyobb is a hatása a szí v izomzat m uszkarinreceptoraira.
Minden (I) általános képletű vegyület kitűnik a hidrolízissel szembeni kifejezett stabilitásával. Ezáltal válik lehetővé, a parenterális alkalmazás céljára, jól tárolható oldatokat készíteni.
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
A példákban a százalékok, ha nincs más megjelölve, mindig tömegszázalékot jelentenek.
/. példa
5,ll-Dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-ll)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
4,9 g (18 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,3 g 3-metil-3,7diazabiciklo[3.3.0]oktán és 75 ml vízmentes dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten, 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyét vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 1 n sósav és diklór-metán kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist 1 N sósavval két7
HU 208 137 B szer, vízzel egyszer mossuk. Az egyesített vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és 3x150 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 2,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 41%). Olvadáspontja: 157-159 °C.
2. példa
9-Klór-5,ll-dlhidro-l]-((7-metll-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-llklór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 67%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
3. példa
6,ll-Dihidro-ll-((7-metll-3,7-diazablciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ónból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 7%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 115-120 °C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
4. példa
4,9-Dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-10H-tieno[3,4-b][I,5]benzodlazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-klór-karbonil-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 13%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-222 °C (etanolból átkristályosítva).
5. példa
3-Klór-l-metil-4-((7-tnetil-3,7-dlazablciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-l .4.9.I0-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5] benzodlazepin- 10-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4klór-karbonil-4,9-dihidro-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 3-metil3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 24%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: >280 °C (vizes etanolból átkristályosítva).
6. példa
L-5,ll-Dihidro-ll-((6-nietil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][] ,4]benzodiazepin-6-on
a) 5,7 g (28,2 mmól) L-2-benzil-2,4-diazabiciklo[3.3.Ojoktán, 3,1 g (31 mmól) trietil-amin és 0,5 1 éter elegyébe becsepegtetünk 3,7 g (33,8 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A keletkezett szilárd terméket kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva nyers termékként 6,0 g L-2-benzil-6-etoxi-karbonil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk (kitermelés: 81%), amit a következő reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Rf értéke = 0,7 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer = diklór/metán/metanol/cc. ammóniaoldat 90 : 10 : 1 arányú elegye)
b) 6,0 g (22?8 mmól) L-2-benzil-6-etoxi-karbonil2.6- diazabiciklo[3.3.0]oktán, 0,87 g (22,8 mmól) lítiumalumínium-hidrid és 200 ml éter elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Végül jeges hűtés közben a reakcióelegybe becsepegtetünk 5 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, és a keletkezett fehér csapadékról az oldatot dekantáljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, az olajos termékként visszamaradó 4,8 g L-2-benzil-6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 97%) vékonyréteg-kromatográfiás módszerei [Rf értéke: 0,35 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 90: 10 : 1 térfogatarányú elegye)] egységesnek találva, a terméket etanolban oldjuk, azoldathoz 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióelegyet 60 °C-on, 5 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nyers termékként 3,3 g L-6-metil2.6- diazabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk, amit a következő reakciólépéshez közvetlenül felhasználhatunk.
c) 0,95 g (3,5 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,40 g (3,2 mmól) L-6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán és 50 ml acetonitril elegyét 3 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük víz és etil-acetát kétfázisú elegyével, amelyben előzőleg 0,4 g (3,5 mmól) maleinsavat oldottunk fel. A vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk, majd 0,5 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezután a vizes fázist diklórmetánnal teljesen kiextraháljuk, az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 63-200 pm; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammónia oldat = 1200 : 50 : 5 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 38%).
Olvadáspontja: 220-222 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
7. példa
L-5, II -Dihidro-8-metil-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodlazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 2,0 g (7,0 mmól) 11-klór-karbon il-5,ll-dihidro-8-metil-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,8 g (6,3 mmól) L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 100 ml acetonitrilben, 25%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 160-165 °C.
8. példa
L-6,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirldo[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
HU 208 137 Β
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 1,9 g (7,0 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,8 g (6,3 mmól) L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 100 ml acetonitrilben, 54%-os kitermeléssel.
Fajlagos optikai forgatóképesség: [a]® = +314°
9. példa
D-5,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 0,95 g (3,5 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,ll-dÍhidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,40 g (3,2 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 50 ml acetonitrilben, 38%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 160-165 °C.
10. példa
D-5,H-Dihidro-8-etil-ll -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 1,6 g (5,3 mmól) 8-etil-l 1 -klór-karboni 1-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,67 g (5,3 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánbóI, 67%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 162-165 °C.
11. példa
D-6,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pÍrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 0,95 g (3,5 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,40 g (3,2 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 42%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 172-174 °C.
Fajlagos optikai forgatóképessége: [a]§ = +284°.
12. példa
L-5,11 -Dihidro-ll-( (6-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 10,0 g (34 mmól) L-2,6-dibenzil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán, 10,0 g (172 mmól) aceton és 1,0 1 etanol elegyéhez 1 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióé legyét 60 °C-on 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyét bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60-200 pm; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 100 : 10 : 1 térfogatarányú elegye). A töltetről 1,2 g L-2-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 26%) és 1,5 g 2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 45%) eluálunk.
L-2-Izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán
Rf értéke = 0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 150 :50:5 térfogatarányú elegye)
b) A cím szerinti vegyületet a 6c példával analóg módon állítjuk elő 2,1 g (7,8 mmól) 11-klór-karbonil5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6onból és 1,2 g (7,8 mmól) L-2-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 50 ml vízmentes dimetil-formamidban, 56%-os kitermeléssel.
Rf értéke: 0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 140 : 10 : 1 térfogatarányú elegye)
13. példa cisz- és transz-5,11 -Dihidro-ll-((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][1,4 ] benzodiazepin-6-on
1,64 g (5,0 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,2 mmól) 8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekán, 0,85 ml (6,0 mmól) trietil-amin és 20 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszan keverjük. A reakcióelegyét vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és híg vizes kálium-karbonát oldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist leválasztjuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 30-60 pm; futtatószer etil-acetát/metanol/cc. ammónia oldat = 70 : 30 : 1 térfogatarányú elegye). A két főfrakciót bepároljuk, a bepárlási maradékokat acetonitrillel eldörzsöljük, és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Az először elvált főfrakcióból 100 mg tömegű, 230-233 °C olvadáspontú kristályos terméket nyerünk (kitermelés: 5%), ami spektroszkópiás analízis szerint a transz-izomer. A következő főfrakcióból 200 mg tömegű, 160-161 °C olvadáspontú kristályos cisz-izomert nyerünk (kitermelés: 10%).
14. példa
5,ll-Dihidro-ll-((10-metil-4,10-diaz.atriciklo[5.2.1.01'(l]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][1,4[benzodiazepin-6-on
1,44 g (5,25 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,25 mmól) 10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dekán, 0,73 ml (5,25 mmól) trietil-amin és 80 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten, 8 óra hosszat keverjük, A szuszpenziót a szilárd termékről leszívatjuk, és az így kapott szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, a kristályokat diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot vizes nátriumkarbonát oldattal kezeljük. A szerves fázist leválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (Kieselgel 30-60 pm; futtatószer: ciklohexán/etilacetát/metanol/cc. ammóniaoldat = 2 : 2 : 10 : 1 térfogatarányú elegye), majd etil-acetátból még egyszer átkristályosítva fehér kristályokként 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 218-220 °C.
HU 208 137 Β
75. példa
5,10-Dihidro-5-( (10-metil-4,10-diazatriciklo[Sld.O^dec-d-iipkarbonill-IIH-dibenzoíb.e][l,4]diazepin-ll-on
A 14. példában analóg módon állítjuk elő 1,40 g (5,1 mmól) 5-klór-karbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11-onból és 0,78 g (5,12 mmól)
10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]dekánból, 0,7 ml (5,1 mmól) trietil-aminnal, 60 ml acetonitril ben, 30%os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 230-233 °C.
76. példa
L-4,9-Dihidro-3-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][] ,5]benzodiazepin-l 0-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 4-klór-karbonil-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 37%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 95-100 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
7, példa
L-3-Klór-l-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-Íl)-karbonil)-l.4.9.10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on A 6c példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4klór-karbonil-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-onból és L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 56%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 200-203 °C.
18. példa transz-5,ll-Dihidro-ll-((7-metil-2,7-diazabiciklo(4.4.0]dec-2-U)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 5,0 g (38,4 mmól) 1,5-naftiridint 450 ml amilalkoholban visszafolyató hűtő alatt forralunk, és a reakcióelegyhez fél óra alatt apránként hozzáadunk 21,3 g (0,92 g-atom) nátriumot. Végül a reakcióelegyhez adunk 84 ml cc. sósavat. A szerves fázist leválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, és az egyesített vizes extraktumot étemel még kétszer kirázzuk. Az éteres fázisokat elöntjük, a vizes fázist jeges hűtés közben nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kívánt terméket a vizes fázisból többszöri diklór-metános kirázással kiextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így elméleti kitermeléssel nyerünk 5,8 g kristályos transz2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt.
Olvadáspontja: 174-176 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
b) 1,4 g (10 mmól) transz-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekán, 0,6 ml (8 mmól) 37%-os vizes formaldehidoldat és 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátor elegyét 60 °C-on, 10 órán át hidrogénezzük, 3-4 bar hidrogénnyomáson. Ezután a reakcióelegyhez adunk további 0,3 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot, majd a reakcióelegyet a fenti reakciófeltételek mellett továbbhidrogénezzük, végül a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot petroléterrel digeráljuk. A petroléteres oldatot vákuumban bepárolva olajos maradékként nyerünk 1,2 g transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt, amit a további reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
c) 0,84 g (3,1 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,43 g (2,8 mmól) transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekán és 80 ml acetonitril elegyét 24 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot víz és etilacetát, amelyben előzőleg feloldottunk 0,3 g maleinsavat, kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 63200 μιη; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammónia oldat = 90 : 10: 1 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 18%). Olvadáspontja: 138-140 ’C.
9. példa transz-6,ll-Dihidro-lI-((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
A 18c példával analóg módon állítjuk elő 0,84 g (3,1 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,43 g (2,8 mmól) transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánból, 37%-os kitermeléssel. Olvadáspontja: 135-140 ’C.
20. példa
L-5,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
11,2 ml 20%-os toluolos foszgénoldat, 50 ml acetonitril és 2,4 g (0,023 mól) vízmentes nátrium-karbonát elegyébe külső jeges hűtés közben becsepegtetünk 2,6 g (0,021 mól) L-2-metiI-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt, 1 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 4,5 g (0,021 mól) 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan forraljuk. Az elegyet forrón szűrjük, a csapadékot 3x10 ml forró acetonitrillel mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban, 15 ml-es össztérfogatúra pároljuk be. Azoldatot jégfürdőben hűtjük, és a kivált kristálykását leszívatjuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítva 2,1 g tömegű, 220-222 °C olvadáspontú színtelen kristályokat nyerünk, ami keverékolvadáspont és spektroszkópiai adatok alapján azonos a 6c példa szerint előállított vegyülettel (kitermelés: 27%).
Analóg módon nyerjük:
5,11-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on Olvadáspontja: 157-159 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
5,11 -Dihidro-11-(( lO-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02'6]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
HU 208 137 Β
Olvadáspontja: 218-220 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
21. példa (+)-6,ll-Dihidro-U-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]azepin-5-on
2,5 g L-(+)-borkősavat feloldunk 10 ml etanolban és hozzáadjuk 12,1 g (±)-6,11-dihidro-1 l-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 90 ml etanollal készült, és forráshőmérsékletre melegített oldatához. Lehűtés közben 6,7 g 6,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin5-on-L-(+)-tartarát kristályosán kiválik. A tartarátsót 15 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 25 ml metilénkloridot és keverés közben annyi kálium-karbonátot, hogy a vizes fázis a lombik alján helyezkedjen el. Az elválasztott vizes fázist ismételten metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4,7 g maradékot 1,0 g L-(+)borkősavval 50 ml forró metanolban reagáltatjuk.Lehűlés közben kristályosán kiválik 4,0 g (+)-6,11-dihidro-11-[(6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-piri do[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-L-(+)-tartarát.
A kapott tartarátot vízben oldjuk, kálium-karbonátot adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk.
3,0 g (+)-6,11-dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont kapunk [a]§ = +310,4° (c = 1, CHC13).
Az optikai forgatási érték további átkristályosítások esetén sem változott.
A 21. példával analóg módon az enantiomerelegyet D-(-)-borkősavval reagáltatva és a bázist felszabadítva (-)-6,11 -dihidro-11 - [(6-met i 1 -2,6-d iaza-bic i ki o [3.3.0] okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin5-ont kapunk.
[a]$ = -314,5° (c= 1,CHC13).
Példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására:
/. példa
Tabletták, egyenként 5,0 mg D-6,11 -dihidro-11 -((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 148,0 mg
Burgonyakeményítő 65,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
Burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti nyákkal 1,5 mm Iyukbőségű szitán át granuláljuk, A granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, a fenti szitán átdörzsöljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a kapott keverékből tablettákat préselünk. Tablettatömeg: 220 mg
Bélyeg: 9 mm
II. példa
Drazsék, egyenként 5,0 mg D-6,ll-dihidro-ll-((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][1,5}benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsétömeg: 300 mg.
///. példa
Ampullák, 10,0 mglml koncentrációjú D-6,11dihidro-JI-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][] ,5]benzodiazepin5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
ampulla tartalmaz:
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 8,0 mg
Desztillált vízzel kiegészítjük 1 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba töltjük.
Sterilezés: 20 perc 120 °C-on.
IV. példa
Kúpok, egyenként 20,0 mg D-6,II-dihidro-ll-((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
kúp tartalmaz:
Hatóanyag 20,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol W 45(R)) 1680,0 mg
1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-osra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A 37 °C-os masszát enyhén előhűtött kúpformákba töltjük.
Kúptömeg: 1,7 g
V. példa
Cseppek, 0,5 g/100 ml koncentrációjú D-6,11dihidro-II -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-
5-on hatóanyag-tartalommal | |
Összetétel: | |
100 ml oldat tartalmaz: | |
p-Hidroxi-benzoesav-metilészter | 0,035 g |
p-H idrox i-benzoesav -propilészter | 0,015 g |
Anizsolaj | 0,05 g |
Mentol | 0,06 g |
Etanol | 10,0 g |
HU 208 137 Β
Hatóanyag 0,5 g
Nátrium-ciklamát 1,0 g
Glicerin 15,0 g
Desztillált vízzel kiegészítjük 100,0 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot körülbelül ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a glicerint. A p-hidroxi-benzoesavésztereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt az etanolban oldjuk, és ezt az alkoholos oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Végül az oldatot desztillált vízzel 100 ml térfogatúra feltöltjük, majd az oldatot szálmentesre szűrjük.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált diazepinon-származékok - a képletben a B kondenzált rész (S), (T), (U) általános képletű vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben X, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, valamint m, η, o és p értéke a következőkben megadott:X metincsoportot, vagy ha B (S) általános képletű csoport, a metincsoport mellett nitrogénatomot is jelent,R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,R6 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1, 2 vagy 3,O értéke 0 vagy 1, p értéke 1, 2 vagy 3, m+n, valamint o+p összege 1,2 vagy 3 lehet, és m+n+o+p összege mindig nagyobb, mint 2,A’-A4 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha m, η, o és p értéke 1, úgy A3 és R4 együtt etilénhidat is képezhet -, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben Z, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, m, n, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (U), (Τ’) általános képletű csoportot jelent, a képletekben R4, R5, R7, R8 a fenti jelentésű és R6’ klóratomot vagy metilcsoportot jelent - előállítására egy (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti, és Y halogénatomot vagy -OR” általános képletű csoportot jelent, a képletben R” jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek (Illa) általános képletű fémvegyületével reagáltatjuk - a képletekben R, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti és M alkálifématomot vagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent - -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószerben és adott esetben bázis vagy a (III) általános képletű vegyület feleslegének jelenlétében, vagyb) a fenti (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok előállítására egy (IV) általános képletű triciklusos vegyület - a képletben X és a B’ kondenzált rész a fenti jelentésű - egy (VI) általános képletű klór-szénsavszármazékkal reagáltatunk - a képletben R, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti - közömbös oldószerben, 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében, és kívánt esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet enantiomerjeivé vagy diasztereomerjeivé választjuk szét és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal élettanilag elfogadható savaddíciós sóivá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletébenX nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagyX metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,R metilcsoportot jelent,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m = 0, n = 2, o = 0, p = 2, vagy m = n = o = p=l, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárásL-5,11 -dihidro-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,D-6,11 -dihidro-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on,5,ll-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzet élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kondenzált diazepinon-származékokat - Β, X, R, R4, R5, R6, R7, R8, A’-A4, m, η, o és p az 1. igénypontban megadottak -, enantiomerjeiket, diasztereomerjeiket és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3930266A DE3930266A1 (de) | 1989-09-11 | 1989-09-11 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU905851D0 HU905851D0 (en) | 1991-03-28 |
HUT55392A HUT55392A (en) | 1991-05-28 |
HU208137B true HU208137B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=6389156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU905851A HU208137B (en) | 1989-09-11 | 1990-09-10 | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0417630A3 (hu) |
JP (1) | JPH03167192A (hu) |
KR (1) | KR910006285A (hu) |
AU (1) | AU626453B2 (hu) |
CA (1) | CA2025006A1 (hu) |
DD (1) | DD299307A5 (hu) |
DE (1) | DE3930266A1 (hu) |
FI (1) | FI904470A0 (hu) |
HU (1) | HU208137B (hu) |
IE (1) | IE903279A1 (hu) |
IL (1) | IL95621A (hu) |
NO (1) | NO903939L (hu) |
NZ (1) | NZ235269A (hu) |
PT (1) | PT95258A (hu) |
ZA (1) | ZA907170B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
RU2006146608A (ru) | 2004-06-09 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ |
US7665658B2 (en) | 2005-06-07 | 2010-02-23 | First Data Corporation | Dynamic aggregation of payment transactions |
JP2013220090A (ja) * | 2012-04-19 | 2013-10-28 | Tohoku Univ | 眼疾患治療に使用する薬剤スクリーニング方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-11 DE DE3930266A patent/DE3930266A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-05 EP EP19900117077 patent/EP0417630A3/de not_active Withdrawn
- 1990-09-10 NO NO90903939A patent/NO903939L/no unknown
- 1990-09-10 KR KR1019900014246A patent/KR910006285A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-09-10 PT PT95258A patent/PT95258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-10 DD DD90343926A patent/DD299307A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 JP JP2239788A patent/JPH03167192A/ja active Pending
- 1990-09-10 ZA ZA907170A patent/ZA907170B/xx unknown
- 1990-09-10 HU HU905851A patent/HU208137B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 IE IE327990A patent/IE903279A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-09-10 IL IL9562190A patent/IL95621A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 CA CA002025006A patent/CA2025006A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-11 FI FI904470A patent/FI904470A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-09-11 NZ NZ235269A patent/NZ235269A/xx unknown
- 1990-09-11 AU AU62353/90A patent/AU626453B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI904470A0 (fi) | 1990-09-11 |
IL95621A0 (en) | 1991-06-30 |
DD299307A5 (de) | 1992-04-09 |
NZ235269A (en) | 1991-11-26 |
AU6235390A (en) | 1991-03-14 |
IL95621A (en) | 1994-06-24 |
AU626453B2 (en) | 1992-07-30 |
HUT55392A (en) | 1991-05-28 |
KR910006285A (ko) | 1991-04-29 |
IE903279A1 (en) | 1991-04-10 |
EP0417630A2 (de) | 1991-03-20 |
DE3930266A1 (de) | 1991-03-14 |
CA2025006A1 (en) | 1991-03-12 |
PT95258A (pt) | 1991-05-22 |
HU905851D0 (en) | 1991-03-28 |
EP0417630A3 (en) | 1991-12-11 |
ZA907170B (en) | 1992-05-27 |
JPH03167192A (ja) | 1991-07-19 |
NO903939L (no) | 1991-03-12 |
NO903939D0 (no) | 1990-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0859778B1 (en) | TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDOINDOLEDIONES AS INHIBITORS OF cGMP SPECIFIC PDE | |
EP0846118B1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
HU206882B (en) | Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1311752C (en) | Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds | |
HU208137B (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
DD283141A5 (de) | Verfahren zur herstellung kondensierter diazepinone | |
HU194228B (en) | Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof | |
HU201924B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
HU203887B (en) | Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them | |
EP0346745A1 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
NZ242305A (en) | Pyrido-,pyrrolo-,thieno- and dibenzo-diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
US5179090A (en) | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds | |
HU203754B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
HU203347B (en) | Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
CA2074038A1 (en) | Decahydro-8h-isoquino[2,1-g][1,6]naphthyridine and decahydrobenzo[a] pyrrol[2,3-e]quinolizine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |