PT95259A - Processo para a preparacao de diazepinonas condensadas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de DR. KARL IHO-MAE GESELLSCHAFI MIT BESCHRM KTER HAETUIG, alemã, industri al e comercial, com sede em D-7950 Biberach. an der Riss, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Wolfherd Engel, Dr. Wolfgang Eberlein, Dr. Gúnter Trummlitz, Dr. Gerbard Mihm, Dr. Henri Doods, Dr. lorbert Mayer e Dr. Adriaan de Jonge, residentes na Alema nha), para "PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE DIAZEPBTONAS OOEDEHSADAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS COIlEM".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novas diazepino-nas condensadas, ao processo para a sua preparação e a compo sições farmacêuticas que contem estes compostos.

Das Patentes EP-A-0 039 519 e 0 057 428, assim como das Patentes Americanas 3 660 380; 3 691 159; 4 213 984; 4 213 985; 4 210 648; 4 410 527; 4 424 225; 4 424 222 e 4 424 226 já são conhecidas diazepinonas condensadas com pro priedades de inibição de úlceras e de inibição da secreção do suco gástrico.

Na Especificação EP-A-0 156 191 (Patente America na 4 550 107) descreve-se que para as diazepinonas condensadas, por introdução de radicais aminoacilo de novo tipo rela tivamente aos compostos das publicações-acima mencionadas, podem ser induzidas propriedades farmacológicas importantes e completamente novas. Relativamente âs diazepinonas condensadas inibidoras de ulceras, referidas anteriormente, e as diazepinonas condensadas com propriedades antibradicardias referidas anteriormente, os.compostos da presente invenção - apesar de fortes semelhanças estruturais - possuem, -surpreendentemente, uma qualidade de acção mais vasta e que se diferencia dos efeitos 3*á descritos. Os compostos de acordo com a invenção prestam-se para a terapia de espasmos de origem colinergica e de perturbações da motilidade no tracto gas tro-intestinal e na região dos.vasos biliares que aí terminam para a terapia sintomática da cistite e-de espasmos no caso de urelitíase por redução do tonus patologicamente elevado dos orgãos moles, para a terapia da incontinência relativa que causa uma disfunção do tonus do esfincter e do músculo detrusor, para a terapia sintomática da asma dos brônquios e da bronquite por alívio da pressão da constrição dos brônquios na parte derivada da acção muscarínica, assim como para a terapia de doenças cardíacas isqulmicas por redução da frequência cardíáca com redução simultânea de espasmos das coronárias derivados de causas parassimpáticas e redução do tonus basal das coronárias. As diazepinonas condensadas de acordo com a invenção apresentam os efeitos acabados de descrever com elevada selectividade e, nas gamas de doses impor tantes especialmente na acção terapêutica, são isentas de ac ções colaterais taquicárdicas.

As novas diazepinonas condensadas possuem a fórmula geral I 2 -

na qual

i - 3 - *

π (ν) 4* *5 6 7 8 λ θ X, R, R , R , R , R , R , m, η» ο e ρ têm os seguintes sig nifiçados: X representa um grupo =GH ou um átomo de azoto, R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 4 átomos de carbono que pode eventualmente estar ainda substituído por um grupo fenilo monossubstituido ou dissubstituido por cloro, bromo, fluor, metilo ou meto-xi, 4 5 R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou de fluor, cloro ou de bromo, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, 7 8 R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a p 8 4 átomos de carbono,mas R pode também representar adieio nalmente um átomo de halogéneo, m, η, o e p representam cada um os números 1 ou 2 com a limi taçHo de que h soma dem+n+o+p tem de ser igual ou menor que 6.

Os compostos preferidos com a fórmula geral I an terior são aqueles nos quais ou X representa um átomo de azo to0® representa o radical (S) ou X representa o grupo =CH e ^ Π0 representa o radical (V), R representa o grupo metilo,

R 4 5 e R , que podem ser iguais ou diferentes entre si, repre- - 4 -

sentam cada um um átomo de hidrogénio, de fluor ou de cio ro, os grupos metilo ou etilo, e m e p representam cada um o número 1 e n e o tomam cada um, independentemente um do outro, os valores 1 ou 2.

Os compostos de fórmula geral I, após a reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos, podem também apresentar -se na forma dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como ácidos revelaram-se apropriados, por exemplo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, metilsulfúrico, fosfórbo, tartárico, fumárieo, cítrico, maleico, succínieo, glucónicoj málico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico ou amidossulfó nico.

Para elucidação dos objectivos da invenção citam -se como exemplos os seguintes compostos; (+)-5, ll-Dihidro-ll-/~"/""7-metil-2,7-diazaespiro/""4,4_7nona--2-il_7carb onil_7-6H-pirido/~"2,3-b _7/ 1,4_7benzodiazepino-6--ona R-5,11-Dihidr o^ll^/"""Γ"7 -metil-2,7-diazaespiro/*"4,4_7nona-2--il_7carb onil__7-6H-pirido/~2,3-b_7/”l, 4_Tbenzodiazepino-6-ona S-5,ll-Mhidro-ll-/~/~"7-metil-2, 7-diazaespir o/”"4,4_7nona-2--il_7carbonil_7-6H-pirido/~"2,3-b_7/ l,4_7benaodiazepino-6--ona (+)-9-Cloro-5,ll-dihidro-ll-/",,"/> 7-metil-2,7-diazaespiro-/ 4,4_Tnona^-il^carbonil^y-ôH-pirido/ 2,3-b_7/ 1,4__7benzo-diazepino-fSona- 8-Cloro-5,11-dihi dro-ll-/“/”7-metil-2 ,7-diazaespiro/7l-»4_7-nona-2-il_7carbonil_7-6H-pirido7“2,3-b 7P1,4_7benzodiazepi-ηο-6-ona 8-Bromo-5,ll-dihidro-ll-/ /”7-metil-2,7-diazaespiro/"”4,4_7-nona-2~ilJrcarbonil_7-6H-pirido/~2,3-b__7/""l, 4_7benzodiazepi-no-6-ona - 5 - ί

5, ll-Dih.idro-8-et il-11-/-/""7-metil-2,7-diazaespiro/""4»4_/ηο-na-2 -iljcarb onil_7-6H-pirido/“2,3 -^ΊΓ1 > 4_7benz odiaz epino--6-ona 5.11- Diliidr 0“9~metil-ll-/7/"“7-metil-2,7-diazaespiro/-4» 4j7ao na-2-il_7carbonil_7-6H-pirido/""2»3-b_7/~l, 4jTbenzodiazepino--6-ona 5.11- DiMdr o-ll-/“"/""7-etil-2,7-diazaespiro/""4 9 4_7nona-2-il_7-c arb onil_7-6H-p ir i do/""293 -b__7/~"1,4_Tbenzodiazepino-&ona 5, ll-MMdro-8-met il-ll-/"~/”7 -metil-2, 7-diazaespiro/""494_7-nona-2 - il_7 c arb onil_7-6H-pir ido/""2,3-b_T/~1,4_Jrbenzodiazepi-no-6-ona 5} ll-Dihidro-ll-/~~/""7-et il-2,7-diaz a espiro/""494__7nona-2-il_7-c arb onil_7-8-me t il-6H-pir ido-/"~2,3 -b_7/""1 * 4__7benzodiazepino--6-ona 5 j ll-Dihidro-ll-/”7""7-etil-2,7-diazaespiro/-494_7nona-2-il__7-carbonilJT-g-metil-õH-pirido/^^-bJT/-19 4__Tbenzodiazepino--6-ona 9-01oro-5f 11-dihidro-ll-/ / 7-etil-2,7-diazaespiro/ 4»4__7no-na-2-ilJf-áai?bonilJ/-6H-pirido/-’2,3-bJ//""1,4_7benzodiazepino -6-ona 5»ll-Dihidro-ll-/""/pnetil-2, 6-diazaespiro/~"3,4-7oota-2-ilJ/r-carbonil_7-6H-pirido/"*2 s3-bJ7/~l, 4_7benzodiazepino-6-ona 59ll-Dihidro-8-etil-ll-/""/"’6-metil-256-diazaespiro/"~3j4_7oo-ta-2-il_7carbonil_7-6H-pirido/~2 93-bJ7/”l, 4_Tbenzodiazepino--6-ona 5 > 11-Mhidr ο-8-me t il-11-/""/—6-metil-2,6-diazaespiro/""3 9 4^7-octa-2-il_7carbonilJ^-6H-pirido/""2,3-b_7/ 1,4_7benz odiaz epi-no-6-ona 5 s 11-Dihidr ο-9-met il-11-/”/"“6-metil-2,6-diazaespiro/""3»4_7-oct a-2-il_7 carbonil_7-6H-pirido/""2,3-bJ//""l j 4_7benz odiaz epi-no-6-ona 9-Clor o-5»ll-dihidro-ll-7"~/"“6-met il-2,6-diazaespiro/-394_7- - 6

octa-2-il_7carbonil_7-6H-pirido/ 2,3-b_7/f"l»4_/benzodiazepi-no-6-ona 5.11- Dihidro-8,9-dimetil-ll-/—/—6-metil-2, 6-diazaespiro/ 3, 4_7-oota-2-il_7oarbonil_7“6H-pirido/-2,3-b_7/—1,4_7benzodia-zepino-ô-ona 5 * 11-Dihldro-ll-/-/-2-metil-2,6-diazaespiro/-3,4_7octa-6-il_7 carbonil_7éH-pirido/ 2,3-b_7/ l,4_7benzodiazepino-6-ona 5 s 11-Mh.idro-ll-/-/-6- (f enilmetil)-2,6-diazaespiro/-3,4_7 oc-ta-2-ilJfcarbonil_7-6H-pirido/-2,3-bJ//-l, 4_7benzodiazepino--6-ona 5.11- Mhidro-8-metil-ll-/—/”“2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7oç ta-6-il_7oarbonilJ/-6H-pirido/, 2,3-b_7/ l>4_7benzodiazepXao--6-ona 5 j ll-Dih.idro-8-et il-11-/-/-2-metil-2,6-diazaespiro/-3 > 4_7oe-ta-6-il_7carbonil__7-6H-pirido/ 2,3-b_7/ 1,4_7benzodia53epino--6-ona 5 j 11-DiMdao-9-met il-11-/-/""2-metil-2,6-diazaespiro/-3s4_7oç ta-6-ilJ/oarbonil_7-6H-pirido/—2,3-bJ77—1 $ 4_7benzodiazepino--6-ona 9-Cloro-ll-/-/72-metil-2,6-diazaespiro/-3,4__7octa-6il_i7carbo nil_7-6H-pirido/—2,3-b_7/-l,4_7benzodiazepino-6-ona 8- Cloro-ll-/-/-2-metil-2,6-diazaespiro/-3 »4__7octa-6-il_7car- bonil_7-6H-pirido/-2 4_7benzodiazepino-6-ona 5 i11-Dihidro-ll-/-/-6-etil-2,6-diazaespiro/-3 > 4_/oota-2-ilJ7-carbonil—7-8-metil-6H-pirido/—2,3-bJ//—1,4j7benzodiazepino--6-ona 5 > 11-DiMdro-ll-/-/-6-etil-2,6-diazaespiro/-3»4_7octa-2-il_7-oarbonil_7-6H-pirido/—2,3-b^T/-1 > 4__7benzodiazepin,o-6-ona 5»ll-Dihidro-ll-/-/-6-etil-2,6-diazaespiro/-3 , 4_7octa-2-il__7--carbonil 7- 9-met il-6H-pirido/—2,3-b_7/—l,4_7benzodiazepino--6-ona 9- Gloro-5»11-dihidro-ll-/ /-6-etil-2,6-diazaspiro/-3,4_7octa - 7 -

-2-il_7carbonil_7-6H-pirido/”2,3-b_7/”1,4_7benzodiazepin®-6--ona 5, ll-Dihidro-8-etil-ll-/”/”6-etil-2,6-diazaespiro/”3»4__7octa -2-ilJ/3arbonil_7-6H-pirido/”2,3-b_7/”1} 4_7benz odiazepino-6 --ona 5 9 11-Dihidro-ll-/”/*”6-propil-2,6-diazaespiro/”3,4_7octa-2--ilJ/sarboMILj^-óH-pirido/"^,3-b ΊΓ\$4_7benzod±azepino-6--ona 5 $ ll-Dihidro-8-metil-ll-/”/”6-propil-2,6-diazaespiro/""3»4_7-octa-2-ilJ/carbonilJ/-6H-pirido/”2 ,3-bJ7/”l,4_Tbenzodiazepi-no-6-ona 8-Cloro-5 j ll-dihidro-ll-/"~/”6-pr opil-2, 6-diazaespiro/”3,4_7--octa-2-i1_7carbonil_7-6H-p irido/ 2,3-b_7/ 1,4_7benzodiazepi; no-6ona 5 9 ll-Dihidro-9-met il-11-/”/”6-propil-2,6-diazaespiro/”3»4_7-octa-2-il_7carbonil__7-6H-pirido/“2,3-b_7/”1,4_Tbenzodiazepino-6 -ona 5, ll-Dihidro-8-etil-11-/ / 6-propil-2,6-diazaespiro/”3»4__7o£ ta-2-il_7carbonil_7“6H-pirido/—2,3 -b_7/~1» 4j7benzodiazepino--6-ona 5 $ 11-Dihidro-ll-/”/”2-etil-2,6-diazaespiro/”3 9 4__7octa-6-ilJ/-carbonil_7-6H-pirido/”2 ,3-bJ//“l,4__Tbenzodiazepino-6-ona 5 911-Dihidro-ll-/”/”2-etil-2,6-diazaespiro/”3 9 4__7octa-6-il_7-oarbonil_7-8-metil-6H-pirido/""2,3-b_7/”1,4_7benz odiaz epino--6-ona 5,11-Dihidro-ll-/. / 2-etil-2,6-diazaespiro/”3 94_7ocia-6-il_7 carboni^9-metil-6H-pirido/”2,3-b_7/”l,4_7benzodiazepino-6-9-01oro-59ll-dihidro-ll/ / 2-etil-29 6-diazae;âpiro/i 394_7octa -6-il—7carbonil_7-6H-pirido/”2 93-b_7/—l, 4__7benzodiazepino-6--ona 5911-Dihidro-ll-/ / 6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro/-3 94_7- - 8 -

octa-2-il_7carbonil_7-6H-pirido/ 2,3"b_7/ 1}4_7benzodiazepi-no-6ona 5, ll-Dihidro-8-metil-ll-/"~/~6^(2^metilpropil)-2,6-diazaespi-ro/~3í4j7octa-2-ilJ7carbon±l—7-6H-pirido/ 2,3-b_7/ l,4_7ben-zodiazepino-6-ona 5 j ll-DihidiO-9-met (2-metilpr opil)-2,6-diazaespi- ro £"3 9 4_7octa-2-il_7carb onil_7-6H-pirido/"*"25 3-b__7/"~l,4_7ben-zodiazepino-6-ona 9-Cloro-5»ll-d±hidro-ll-,j/""/"”6- (2-met ilpropilf-2,6-diazaespi-ro/""3; 4_7 o c t a-2-il_7c arb onil_7-6H-p ir i do/~2,3-b1Γ1» 4_7ben-zodiazepino-6-ona 5 9 ll«Dihidro-ll-/""/~6-metil-2,6-diazaespiro/""3,3_7b.epta-2--il_7carb onil__7-6H-pirido/~"2,3-bJ7Γ"1,4__7benzodiaz©pino-S--ona 5 9 ll-DiMdro-8-metil-ll-/J7~6-metil-2, ô-diazaespiro/^ »3_7-hepta-2-il_7carbonilJ7-6H-pirido/~2,3-4^7/-1, 4_7benz odiazepi no-6-ona 5 9 11-Dihidro-9-me t il-ll-/~Γ6 -met il-2,6-diazaespiro/""333_7-hepta-2-iI_7carbonil_7-6H-pirido/~2,3-b_7/’"l,4_7benzodiazepi no-6ona 39ll-Dih.icb?o-ll-/ /"T-metil^jT^diazaespiro/^»5_7nona-2-il_7 carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b_7/~*1,4_7benzOdiazepino-6-ona 5»ll-DiMdro-8-metil~ll-/7/~"7~nietil-297-diazaespiro/"""3,5-7- nona-2-il_7carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b_7/"”l,4_7benzodiazepi-no-6-on.a 9-01oro-5»ll-djDiidro-ll-/""/"”7-metil-2,7-diazaespiro/ 39 5_7-nona -2 - il__7c arb onil_7- 6H-p ir i d o/~"2,3-b__7/-1» 4—7b enz odiazep i-no-6-ona 5 sll-DiMdro-ai-/“/“2-metil-2 j7-diazaespiro/“3 s 5__7nona-7-il7-c arb onil_7-6H-pir ido/""2,3 -b_7/"~1,4_7benz odiazepino-6 ona 5 9 ll-Dihidro-9-metil-ll-/”V"”2-metil-2,7-diazaespiro/ 3 9 5_7~ nona-7-il_7c arb onil_7-6H-pirido/"”2,3 -b_7/—1,4_7benz odiazepi-no-ô-ona - 9 -

8-Gloro-5»ll-(iihidro-ll-/f"/ 2-metil-2,7-diazaespiro/ 3 »5. 7-nona-7-il_7oarbonil_7-6H-pirido/“2 ,3-b_7/~l»4_7benzodiazepi-no-6-ona 8-Bromo-5 Al-άihidro-ll-/“/“2-metil-2,7-diazaesρiro/”3»5_7~ nona-7-ilJ^carbonilJ7,-6H-pirido/“2 ,3-b_7/ l»4_7benzodiazepi-no-6-ona (+)-6,11-Dihidr o-ll-/""/“7-met il-2,7-diazaespiro/ 4»4_7nona--2-il_7 c arb onilJ/-5H-pirido/”2,3-b_7/"~1,5_7benz odiazepino-5--ona R-6,11-Dihidr o-ll-/""/”7 -metil-2,7-diazaespiro/”4»4_7nona-2--il_7carbonil__7-5H-pirido/”2 ,3-b_7/”1,5__7benzodiazepino-5--ona S -6,11-Dihidr o-ll-/*”/”7 -metil-2,7-diazaespiro/”4 > 4_7nona-2- -il_7carbonil_7-5H-pirido/~"2,3-b_7/-"l,5_7benzodiazepino-5- -ona (+)-6,ll-Dihidro-ll-/“/“7-etil-2,7-diazãespiro/“4»4.-7no:ria-2--il_7carbonil_7-5H-pirido-/”2,3-b_7/~l,5_7benzodiazepino-5--ona 6, ll-Dihidro-ll-/“/“2-met il-2,6-diazaespiro/”"3 * 4_7 octa-6-il_7 oarbonilJ/-5H-pirido/“2,3-b_7/”l» 5_7benzodiazepino-f-ona 6.11- Dihidro-ll-/”/“6-etil-2,6-diazaespiro/“3,4_7οοΪΒ-2-ί1_7- carbonil_7-5H-pirido/“2,3-b_7/”l, Sj^benzodiazepino-S-ona 6.11- Dihidro-ll-/“/“6-propil-2,6-diazaespiro/ 3»4-7oeta-2-il7 carbonil_7-5H-pirido/“2,3-bJ//“l, 5_7benzodiazepino-5-ona 6.11- Dihidro-ll-/“/“2-etil-2,6-diazaespiro/T*3»4_7octa-6-il—7-carb onil__7-5H-pirido/”2,3 -bJ7/”*lj5_7benzodiazepino-5-ona 6.11- Dihidro-ll-/“/“6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro/”3»4_7-oct a-2-il_7carbonil__7-5H-pirido/“2,3-b_7/“l, 5_7benzodiazepi-no-5-ona 6.11- Dihidr o-ll-/“/"~6-me ti 1-2,6-diazaespiro/“3»3_7hepta-2- -il_7earbonil_7-5H-pirido/“2,3-b_7/"lj5_7benzodiazepino-5- -ona - 10 - 6.11- Dihidro-ll-/ /"”7-metil-297-diazaespiro/ 3»5__7nona-2-il_7 carbonil_7-5H-pirido/”2,3-b_,7/""1,5_7benzodiazepino-5-ona 6.11- Dihidro-ll-/*"*/”"2-metil-2,7-diazaespiro/"~3 3 5„7nona-7-ilJ carbonil_7-5H-pirido/ 2,3-b_7/ 15 5_Tbenzodiazepino-5-ona (+)~5»10-Dihidro-5-/"V 7-metil-2,7-diazaespiro/ 4»4_7nona-2-il_7 o arb onil_7 -HH-dibenz o/""b, eJ7V~~1,4_7diazepino-ll-ona 5»10-Dihidro-5-/7/”6-metil-2,ô-diazaespiro/""3 j 4_7 o c t a-2 - il_7-carbonil_,7-llH-dibenz o/~"b, eJ7/~1,4_7diazepino-ll-ona (+) -49 9-Dihidro-3-metil-4-/’""/”7 -met 11-2,7-diazaespir o/~4*4,7-nona-2-il_7carbonil,_7-10H-tieno/ 3»4-b 1Πlj5_7benzodiazepi-no-10-ona (+)-4 9 9-DiMdro-4-/”/”7-etil-2,7-diazaespiro/”"4»4_7nona-2--ilii-7carbonil_7-3-metil-10H-tieno/""3 3 4-b_7/""lj5_7benzodiazepi no-10-ona 4j 9-Dihidro-3-metil-4-/f"’/~6-metil-2,6-diazaespiro/~*3,4_7octa -2-il_7carb onil_7-10H-tieno/~"3*4-b_7/~1,5_7benzodiazepino-10 -ona 4»9-Dihi dro-3-met 11-4-/""/**"2-met 11-2,6-diazaespiro/~3»4_7oota -6-il_7carbonil_7-10H-tieno/~"3 $ 4-bJ7/“1,5_7benz odiazepino-10 -ona 4 5 9-Dihi dr o-4-/”/”"6-etil-2,6-diazaespiro/"”3»4_7oeta-2-il_7-carbonil_7-3-metil-10H-tieno/""3 s 4-b_7/"~1»5_7benzodiazepino--10-ona 4»9-Dihi dr o-3-met il-4-/7*/”6-propil-2,6-diazaespiro/~"3»4_7oc-ta-2-ilJ/carbonil_,7-!0H-tieno/""3»4-b_7/*~1» 5_,Tbenzodiazepino--10-ona 4»9-Dihidro-4-/ / 2-etil-2,6-diazaespiro/~3,4,,7octa-6~il,,7-c arb onil_7-3 -meti l-10K-tieno/—3 3 4-b__7/ 1,5 JTbenzodiazepino--10-ona 4,9-Dihidro-3-met11-4-/^/^6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro-/ 3j4_7octa-2-il_7carbonil_7-10H-tieno/~"3»4-b_7/**"l,5„7benzo-diazepino-10-ona - 11 - $ τ

4.9- DiMdro-3-metil-4-£7”6-metil-2,6~diazaespiro/""3,3-7hep-ta-2-il_7oarboníl_7-10H-tieno/i‘-3»4 -^JC1» 5_7benzodiazepino--10-ona 4.9- Dihidro-4-/""/"""6-metil-2, 6-diazaespiro/”"3,3_7hept a-2-il__7 carbonil_7-10H-tieno/“3,4-b_7/“1» 5_7benzodiazepino-10-ona 4.9- DiMdro-3-metil~4-/”/““7-met il-2,7-diazaespir o/""3 , 5_7nona -2-il_7c arb onil_7-10H-t ieno/""3,4-b_7/"”1j 5_7benzodiazepino-10 -ona

J 4» 9.-Dih.idro-3-metil-4-/~£""2-metil-2,7-diazaespiro/”“3,5_J7nona -7-il_7c arb onil_7-10H-treno/"""3»4-b_7/ 1,5_Tbenzodiazepino-10 -ona (+)-3-01oro-l-metil“4-/’“/’’7-metil-2,7-diazaespiro/“4,4^/110¾ -2-il_7carbonil_7-l, 4,9,10-tetrahidropirrolo/"“3,2-bJ7/™l, 5_7-benzodiazepino-10-ona (+) -l-Metil-4-/"~/""7 -met il-2,7 «*diaz aespir o/~~4,4_7nona-2-ilJ7-c arb onil__7-1,4»9,10-t et rahidrop ir rolo/”"3 9 2-b_7/ 1,5_Tbenz o-diazepino-10-ona 3-01oro-l-metil-4-/~/""6*-propil-2»6-diazaespiro/ 3 »4_7octa-2--i 1__7carbonil_7-1,4 »9 s10-1 etrahidropirrolo/ 3»2-b 7H1,5_7-benzodiazepino-10-ona

3-Cloro-l-metil-4-/~/””6-(2-metilpropil)-2,6^âiazaespiro/ 3» 4_7 o ct a-2-il_7c arb onil_7-l ,4,9* lO-tetrabidropirrolo/”3»2-b_7-/"” 1,5_7benzodiazepino-10-ona 3-Gloro-l-ríietil-4-/"~/ 6-metil-2,6-diazaespiro/"”3 »4_7octa-2--il_7carbonil__7-l, 4» 9 $ 10-tetrab.idropirrolo/”"3,2-b_]7/""l> 5_7-b e nz odiaz ep ino-10-ona 3-01oro-l-metil^4-/""/T"6-metil-2,6-diazaespiro/”"3»3-7liepta-2--il_7oarbonil_7-lj4»9jlG-tetrahldropirrolo/ 3»2-b_7/—1,5_7-benzodiazepino-10-ona

De acordo com a invençKo obtêm-se as novas diaz_e pinonas condensadas substituídas por radicais básicoss de fórmula geral I, de acordo com os seguintes processos: - 12 -

j a) As diazepinonas condensadas, substituídas por radicais bá sicos, de fórmula geral Ia

(Ia), na qual X, R, m, η, o e p tem os significados acima indicados e j (b) representa um dos radicais bivalentes (S), (U), (Y) ou (3)·)

J ΌΗ, 1

d'),

na qual R^, R^, R^ e R® são definidos como anteriormente e R^ representa um átomo de cloro ou um grupo metilo, são obtidas por reacção de derivados de ácido carboxílico de fórmula geral II - 13 - (II) Η Ο

Υ ο na qual J e X tem os significados acima indicados e Y representa um átomo de halogenio, de preferência um átomo 11 11

de "bromo on de cloro» ou o radical OR , no qual R representa um radical alquilo eventualmente substituído por halo-genio com 1 a 5 átomos de carbono, um radical fenilo eventualmente substituído por átomos de halogenio ou grupos nitro, ou representa um radical aralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, com compostos de fórmula geral III

(III), na qual R, m, η, o e p são definidos como anteriormente. A reacção é realisada sem dissolvente, ou de pre ferência na presença de dissolventes, como por exemplo água, tolueno ou de álcoois, tais como por exemplo metanol, etanol - 14 -

ou isopropanol, mas especialmente àe preferencia na presença de dissolventes polares apróticos, como por exemplo de tetra hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, triamida do ácido hexametilfosfórico, ou de misturas dos mesmos, e~a temperaturas compreendidas en tre -10°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência entre 40 e 100°0. Revelou-se conveniente a utilização adicional de bases orgânicas ou inorgâaicas, como por e-xemplo de hidróxidos de metais alcalinos ou alealinoterrosos, ou dos correspondentes alcoolatos ou carbonatos, e designada mente de hidróxido de sódio, metanolato de sódio, t-butanola to de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio; de aminas terciárias, como por exemplo de trietilamina, etil diisopropilamina, Ι,ΙΤ-dimetilanilina, piridina ou de 4-(dime tilamino)-piridina; bem como a reacção na presença de um excesso do composto de fórmula geral III.

Se se utilizarem a espirodiamina de fórmula geral III e o derivado de ácido earboxílico de fórmula geral II em proporções ponderais equimoleeularss, obtem-se então diretamente - desde que Y represente um átomo de halogenio - o sal do hidrácido de halogenio do composto pretendido, de fórmula geral lai A reacção pode todavia ser realizada também com um composto metálico de fórmula geral Illa

(Illa), - 15 -

na qual M representa um átomo de metal alealino ou um equivalente de um átomo de metal alcalinoterroso. leste caso os compostos metálicos de fórmulas gerais Illa preparam-se facilmente in situ a partir dos compostos III por reacção com metais alcalinos ou alealinoterrosos e nomeadamente com sódio» potássio ou bário, ou com hidretos de metais alcalinos ou alcalinoter rosos, designadamente com hidreto de sódio, hidreto de potás sio ou hidreto de cálcio, ou por reacção com organilos de me tais alcalinos ou alealinoterrosos, por exemplo com n-butil--lítio ou com fenil-lítiQé b) As diazepinonas condensadas substituidas por

radicais-básicos, de fórmula geral Ia, são obtidas também por reacção de compostos tricíclicos de fórmula geral IY Η Θ

H

na qual X e J ÇBJj são definidos como anteriormente, com um derivado de ácido clorocarboxílico de fórmula geral Y

*-H> O 16 - na qual R, m, η, o e p têm os significados mencionados acima

A reacção é realizada de preferência em dissolventes orgânicos inertes, como por exemplo em Mdrocarbone-tos aromáticos, tais como tolueno, xileno, em éteres tais co mo éter diisopropílico, tetraliidrofurano ou dioxano, em ceto nas como por exemplo 3-pentanona, em hidrocarbonetos alifáti cos clorados como por exemplo 1,2-dicloroetano ou noutros dissolventes, tais como acetonitrilo ou dimetilformamida, ou em misturas dos mesmos, eventualmente na presença de bases orgânicas terciárias,-tais como piridina, e a temperaturas até ao ponto de ebulição da mistura reactiva, de preferência a temperaturas compreendidas entre +30 e + 100°C e) As novas diazepinonas condensadas com pirro-lo, que estão abrangidas pela formula geral I, e possuindo a formula geral Ib

(Pb), na qual - 17 -

X, R, m, η, o e p têm os significados mencionados anterior-mente, podem também ser preparadas por hidrogenólise a par- f 6 * tir dos compostos de formula geral Ia nos quais R represen ta um átomo de cloro. j

J A hidrogenólise I realisada na presença de catalisadores de metais do grupo secundário VIII da tabela perió. dica dos elementos, por exemplo de paládio sobre carvão animal, de paládio sobre sulfato de bário, de Raney-níquel ou Raney-cobalto, e a pressães de hidrogénio compreendidas entre 1 e 300 bar e a temperaturas compreendidas entre 0°0 e 130°C, na presença de dissolventes, por exemplo de álcoois, tais co mo metanol, etanol; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, á eidos carboxílicos como por exemplo ácido acético; ou aminas terciárias, como por exemplo trietilamina. Se se trabalhar nestes casos na ausência de aceitantes de cloreto de hidrogé nio adicionais, por exemplo de carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, trietilamina ou acetato de sódio, for ma-se então diretamente o cloridrato do composto pretendido, o qual pode.ser isolado; depois da eliminação do catalisador, por evaporação da solução reactiva. Se se substituir na reaçj ção de hidrogenólise anterior o hidrogénio por ácido fórmico, realiza-se então a reacção em princípio mesmo trabalhando-se sem aumento de pressão. Nesta variante revelou-se apropriada especialmente a reacção com ácido fórmico na presença de di metilformamida como dissolvente e de paládio sobre carvão co mo catalisador, a temperaturas compreendidas entre 70 s 110° 0, assim como a redução com formiato de trietilamónio na pra; sença de um excesso de trietilamina e de paládio sobre carvão animal, ou de acetato de paládio e triarilfosfinas, como por exemplo trifenilfoifina, tris-(o-tolilf-fosfina, tris--(2,5-diisopropil-fenil)-fosfina, a temperaturas compreendidas entre 40 e 110°C.

As bases de fórmula geral I assim obtidas podem em seguida ser transformadas nos seus sais de adição de áci-

- 18 -

do, ou os sais de adição de ácido assim obtidos podem em seguida ser convertidos nas bases livres ou noutros sais de a-dição de ácido farmacologicamente aceitáveis.

Se nas diazepinonas condensadas aminocarbonila-das, de acordo com a invenção, de fórmula geral I, m e o tomarem cada um o valor 1, e n e jd cada um o valor 2, estes compostos são então quirálicos, visto conterem um átomo de carbono assimétrico nas cadeias latems. Estes compostos podem pois ocorrer, cada um, como formas enantiomérieas (+) e (-). A invenção abrange os isómeros individuais, bem como i-gualmente os seus raoematos. A dissociação de eventuais racematos dos compostos de fórmula geral I pode ser realizada de acordo com processos conhecidos, por exemplo por utilização de um ácido ojd ticamente activo, como por exemplo ácidos (+)-tartárico ou (-)-tartárico, ou de um seu derivado, como por exemplo o áci do (+) ou (-)-diacetiltartárioo, ou (+) ou (-)-tartarato de monometilo, ou o ácido (+)-oanforosulfónico.

De harmonia com um processo corrente para a sepa. ração dos isómeros o racemato de um composto de fórmula geral I é submetido a reacção com um dos ácidos opticamente aç_ tivos anteriormente descritos em quantidades equimoleculares, num dissolvente, e os sais diastereoméricos cristalinos obti dos são separados recorrendo-se ás suas diferentes solubilidades. Esta reacção pode ser realizada em qualquer tipo de dissolvente desde que este possua uma diferença apreciável na solubilidade dos sais. Utilizam-se de preferencia metanol, etanol ou as suas misturas, por exemplo na proporção volumétrica 50 ί 50 · Em seguida cada um dos sais diastereoméricos é dissolvido em água, é neutralizado com uma base como por e-xemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e deste modo obtêm-se os correspondentes compostos livres na forma (+) ou (-). - 19

Em cada caso obtém-se também apenas um enantió-mero realizando-se as sínteses deseritas acima com apenas um enantiómero de fórmula geral III ou Y. A preparação dos derivados de ácido carbónico de fórmula geral II necessários como produtos intermédios é des crita pormenorizadamente na Especificação DE-3 726 908-A1. j

Os compostos intermédios de fórmula geral III que na generalidade são novos e não foram ainda descritos previamente, são obtidos por exemplo de acordo com os seguin tes métodos: a) os 2,7-diazaespiro/~4,4_7nonanos substituídos na posição 2, abrangidos-pela fórmula geral III* são obtidos de acordo com as indicações, ou por analogia com as mesmas, descritas em Warner-Lambert Comp., AU 83 18 698 (ver Derwent 107 300)<>

J b) Os 2,6-diazaespiro/~3,4_7octanos substituídos na posição 6, abrangidos pela fórmula geral III, são preparados por e-xemplo partindo-se de 1,1,2-etanotricarboxilatos que na reac ção com hexaliidro-l,3,5-triazinas trissubstituidas nas posições 1,3,5, apropriadas, na presença de quantidades catalíti cas de ácido trifluoracético, produzem com bom rendimento 2--pirrolidinono-4,4-dicarboxilatos substituídos na posição 1. A redução com aluminohidreto de lítio conduz às 3,3-bis-(hi-droximetil)-pirrolidinas substituídas na posição 1 que se po. dem fazer reagir completamente aos correspondentes bromidra-tos de bis-(bromometil)-pirrolidina, com ácido bromídrico a-quoso concentrado, num reactor de bomba tubular. Aqueles últimos compostos reagem com p-toluenossulfonilamida na presen ça de potassa cáustica concentrada e com utilização de dioxa no ou dimetilformamida como dissolventes, com elevado rendimento, obtendo-se os 2-(4-metilbenzenossulfonil)-2,6-diazaes piro/""3,4__7octanos substituídos na posição 6 que se podem por exemplo submeter a reacção de eliminação de tosilo, com obtenção dos 2,6-diazaespiro/’~3,4_7octanos pretendidos substi - 20 -

tuidos na posição 6, com bis-(2-metoxietoxi)-aluminohidreto de sódio (RBD-AX^), de preferência em solução em tolueno. j

Em alternativa pode-se utilizar para a-reacção com as hexahidro-s-triazinas substituídas nas posições 1,3,5 2-cianossuecinatos em vez de 1,1,2-etanotricarboxilatos. Ees. te caso obtêm-se~4-ciano-4-carboalcoxi-2-pirrolidinonas subs. tituidas na posição 1 que por redução com aluminohidreto de lítio produzem 3-(aminometil)-3-(hidroximetil)-pirrolidinas substituídas na posição 1. A reacção com ácido bromídrico a-quoso concentrado conduz, com bom rendimento, às 3-(aminome-til)-3-(bromometil)-pirrolidinas substituídas na posição 1 que, por tratamento com soda cáustica ou potassa cáustica concentradas na presença de dissolventes miscíveis com água, por exemplo de dioxano, etanol, metanol, dimetilformamida, origina a oiclização dos compostos, obtendo-se directamente os 2,6-diazaespiro/-3,4_7octanos substituídos na posição 6 pretendidos.

J c) os 2,6-diazaespiro/-3,4j7octanos substituídos na posição 2, abrangidos pela fórmula geral III, podem ser obtidos - de acordo com uma das variantes indicadas em b) - a partir de 6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/—3,4._7octano de fácil obtenção, alquilando-se na posição 2 de forma.corrente, por exemplo por reacção com um reagente de acilação apropriado e a subsequente redução com aluminohidreto de lítio, e em seguida eliminando-se hidrogenoliticamente o radical benzilo. d) os 2,6-diazaespiro/ 3,3_7heptanos substituídos na posição 2,, abrangidos pela fórmula geral III, são susceptíveis de preparação de forma corrente a partir do composto já conheci do 2,6-diazaespiro/ 3,3_7heptano não substituido (A. Lither-land e E. G. Mann, J. chem. Soc. /”Iondon_7 1938, 1588· E. Govaert e M. Beyaert. Buli. Soc. chim. Belg. 55., 106, 112 /”1946_7s E. G. Mann e A. Litherland, Eature 141, 789-790 /"*l938_7)por exemplo por monoacilação e em seguida a redução cuidadosa com aluminohidreto de lítio em éter dietílico. - 21 -

e) os 2,7-diazaespiro/-3»5_7nonanos substituidos na posição 7, abrangidos pela fórmula geral III, podem ser preparados a partir dos 4-ciano-4-piperidinocarboxilatos substituidos na posição 1 q.ue-podem, por sua vez, ser obtidos por analogia com as indicações dadas por 1. Giszewski, Pol. J. Ghem. 62, 451-455 /~1988J7. Por exemplo, os 4-ciano-4-piperidinocarbo-xilatos substituidos na posição 1 são hidrogenados cataliti-camente em ácido acético glacial e na presença de óxido de platina-(IY) e de ácido sulfúrico concentrado, aos correspon dentes ésteres de Ç>-al.anina. Estes podem depois ser cicliza dos com reagentes de Grignard, por exemplo com brometo de e-tilmagnésio, em éter e a temperaturas compreendidas entre 0 e 5°C, obtendo-se as 2,7-diazaespiro/ 3,5j7nonano-l-onas subs tituidas na posição 7 que, por redução com aluminohidreto de lítio em éter, são transformadas nos 2,7-diazaespiro/"'"3»5_7-nonanos substituidos na posição 7 pretendidos. Gomo alternativa obtém-r-se. a 2,7-diazaespiro/""3,5_7nonano-l-ona substitui da na posição 7 saponificando-se o éster de ^-alanina já re ferido acima às correspondentes ^-alaninas e em seguida fechando-se o anel de azetidinona de forma em princípio conhecida, por exemplo por acção de trifenilfosfina e de tetraclo rometano, ou de IT-bromossuecinimida, de diclorofosfato de e-tilo, de diclorofosfato de fenilo ou de dicloreto de fenil-fosfonilo, em.qualquer dos casos na presença de trietilamina e com utilização de acetonitrilo como dissolvente. f) a partir de 7-(fenilmetil)-2,7-diazaespiro/“3,5_7nonano sintetizado de harmonia com e) podem-se preparar também, finalmente, por meio da sequência reactiva descrita em e), os 2,7-diazaespiro/~3»5._7-nonanos substituidos na posição 2, en quadrados na fórmula geral III, sem problemas.

Os compostos tricíclicos de fórmula geral IY são conhecidos da literatura de patentes ou podem ser sintetizados a partir de produtos de partida correntes, em estrieta concordância com os processos publicados. 22

Os derivados de ácido clorocarbónioo de fórmula geral V são susceptíveis de preparação fácil, recorrendo-se a processos correntes, a partir das espirodiaminas de fórmula geral II e de fosgeno.

Um outro objectivo da invenção são medicamentos que contêm uma ou mais das diazepinonas substituídas por radicais básicos, de fórmula geral I, ou os seus sais fisiolo-gicamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula geral I são para o efeito transformados de forma conhecida por si em composições farmacêuticas correntes, por exemplo em soluções, supositórios, comprimidos, drageias, cápsulas ou composições bebíveis. A dose diária situa-se em geral, para uma administração oral, entre 0,01 e 10 mg/kg, de preferência 0,02 e 5 mg/ /kg, especialmente entre 0,05 e 2,5 mg/kg de peso corporal, que podem eventualmente ser administrados em várias formas, de preferência em 1 a 3 administrações individuais, para obtenção, dos resultados pretendidos.

As diazepinonas condensadas substituídas por radicais básicos, de fórmula geral I, e os seus sais de adição de ácido, possuem importantes propriedades; como já foi referido anteriormente, revelam propriedades espasmolítieas se-lectivas sobre órgãos periféricos, especialmente o íleo e a bexiga, e são apropriados para a utilização na medicina huma na e veterinária, sem evidenciarem efeitos prejudiciais, den tro das gamas de dosagem terapêutica, de aumento da frequência cardíaca, de inibição da secreção do suco gástrico, de i nibição da salivação e sobre o poder de acomodação do olho, são apropriados para a terapia de espasmos de origem colinér gica e para perturbações da motilidade no tracto gastro-intejs tinal e na região dos vasos biliares que nele terminam, para a terapia sintomática da cistite e de espasmos no Gaso de ure litíase, por redução do tonus patologicamente elevado dos ór - 23 - gãos moles, para a-terapia da incontinência relativa que tem origem numa disfunção do tonus do esfincter e músculo detru-sor, para a terapia sintomática da asma dos-brônquios e da bronquite por redução da pressão na constrição dos brônquios com causa muscarínica, assim como para a terapia de doenças cardíácas isquémicas por redução da frequência cardíaca e si multaneamente por redução da pressão dos espasmos das coroná rias devidos a causas parassimpátioas e a redução do tonus basal das coronárias.

Uma relação favorável entre as acções espasmolí-ticas por um lado, e as acções indesejáveis que surgem na prática terapêutica com componentes com acção anticolinérgi-ca, sobre a frequência cardíaca, a abertura d.as pupilas, a secreção laerimal, salivar e gástrica por outro lado, reveste-se de particular importância para a utilização terapêutica das substâncias. Os ensaios que se seguem mo&ram que os compostos de acordo com a invenção, no que se referem a estas acções, possuem, surpreendentemente, relações favoráveis. A. Ensaio sobre a seleotividade funcional da acção antimus-carínica

As substâncias com-propriedades antimuscarínicas inibem as acções de agonistas que actuam por via exógena, ou de acetileolina que é libertada pelas terminações nervosas colinárgicas. A seguir apresenta-se uma descrição dos métodos que são apropriados para a avaliação de agentes antimuscarí-nicos com acção espasmolítica.

Preparações de órgãos in vitro

As constantes de dissociação (valores Kg) foram determinadas in vitro no íleo e na aurícula de cobaia que ba te espontaneamente. 0 íleo foi retirado e foi incubado num banho de órgãos, em solução de Krebs-Henseleit. Provocaram- - 24 -

-se contracções por meio de concentrações crescentes de meta colina (M) de tal modo que pudessem ser traçadas curvas completas de concentração-acção. Seguidamente a metacolina foi eliminada por lavagem, introduziram-se as substâncias a ensaiar e deixaram-se em contacto durante 30 minutos, e traça-ram-se de novo curvas de concentração-acção com M. A partir da relação de dose(DR), isto é, a medi da do desvio das curvas concentração-acção, calcularam-se as constantes de dissociação de harmonia com Arunlakshana e Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).

Ha aurícula direita isolada, batendo espontaneamente, a metacolina (M) reduziu a frequência cardíaca em fun ção da concentração. Por adição de um agente antimuscarínico este efeito foi de novo elevado. As constantes de dissociação para os receptores muscarínicos da aurícula foram obtidos da mesma forma descrita acima. A comparação das constantes de dissociação determinadas em ambos os tecidos permitiu a identificação de substâncias com acção espesmolítica selec tiva. Os resultados estão indicados no quadro III. Métodos in vivo

Os métodos empregues tinham por objectivo avaliar a selectividade da acção antimuscarínica. As substâncias que tinham sido escolhidas com base nos ensaios in vitro foram ainda avaliadas l9 quanto â selectividade da actividade broncoespasmolítica em cobaias, 2s quanto à acção inibidora da secreção salivar na ratazana e 3a quanto â actividade espasmolítica in situ na cobaia.

Ia Acção sobre receptores M dos bronquios, do coração e da - 25

"bexiga na cobaia anestesiada Metodologia: j

Cobaias de ambos os sexos (550-600 g de peso cor poral) foram anestesiadas com uretano (1,4 g/kg, i.p.). Introduziu-se uma cânula na veia jugular para a injecção das substâncias aetivas. Injeetaram-se por via intravenosa 220 I.U./kg de heparina. Introduziu-se ainda uma cânula na traqueia; os animais foram assistidos com respiração artificial, com ar enriquecido em oxigénio, por meio de uma bomba de pressão positiva (Braun-Melsungen) a uma taxa de 80 batimentos por minuto. Um ramo da cânula da traqueia foi ligado a um manómetro de água de 10 cm de altura. 0 volume respiratório foi ajustado de modo que a pressão intratraqueal máxima durante a respiração atingisse precisamente a pressão de uma coluna de água de 10 cm.

Abstraindo de algumas modificações, a acção das substâncias aetivas sobre o tonus dos brônquios foi medida de acordo com o método descrito por Konzett e Rõssler (1940). Os volumes da mistura gasosa de respiração (overflow) produzidos por broncoconstrição que fluiram através do manómetro de água foram medidos por meio de um pneumotacómetro tubular (PLEISGH, modelo 1000) que estava ligado a um transductor de pressão diferencial (HSB) SP 2040D. Os valores foram regista dos com um registador IPD. Antes do ensaio as traqueias foram momentaneamente apertadas por moías para se produzir o grau máximo possível de broncoconstrição, para calibração. Introduziu-se uma cânula na grande artéria carótida esquerda; a pressão sanguínea arterial foi medida por meio de um tran£ ductor de pressão (Bell e Howell, 4-327 I) em ligação com um registador IPD. A frequência cardíaca foi medida com um fre-quencímetro que era actuado por impulsos da pressão arterial.

Praticou-se um pequeno corte ventral médio e li-| garam-se as bexigas a um transductor de força com uma tensão — 26 -

de repouso de 1 g.

As substancias activas a ensaiar foram infectadas através da veia fugular e 5 minutos mais tarde mediram--se o aumento de tensão da bexiga (em g), a resistência bron queal (em %) e o decréscimo da frequência cardíaca (batimentos por minuto) após administração de acetilcolina (50 ]ig/kg i.v. e i.a.).-Iraçaram-se as curvas em função da-dose, marcando a inibição em percentagem da broncoconstrição, de bra-dicardias e do aumento da tensão da bexiga contra o logaritmo da dose (mol/kg) das substancias activas a ensaiar. Os re sultados estão indicados-como valores médios (n è 4-6). Para os resultados vefa-se o quadro I). 2e Aeção inlbidora da secreção salivar na ratazana

De acordo com Lavy e Mulder (Arch. Int. Pharmano dyn. 178, 437-445, (1969)) ratazanas THOM macho narcotizadas com 1,2 g/kg de uretano, receberam doses crescentes da substância i.v.. A secreção salivar foi desencadeada por adminls tração subcutânea de 2 mg/kg de pilocarpina. A saliva foi ab sorvida com papel de filtro e as superfícies húmidas sobre os mesmos foram medidas com planímetro a intervalos de 5 minutos. A dose da substância que reduziu de 50% o volume da saliva foi determinado graficamente. Para os resultados veja -se o quadro II. 32 Aeção espasmolítica in situ na cobaia

Cobaias macho (500 a êOO g de peso corporal) foram anestesiadas com uretano (1,2 g/kg i.p.); aplicaram-se cânulas na traqueia, na veia fugular e na artéria carótida esquerda.Os animais foram assistidos em respiração artificial com ar enriquecido com oxigénio, por meio de uma bomba de pressão positiva, a uma frequência de batimentos de 80 por minutos. Praticou-se um corte ventral com 3 a 4 cm de compri-. - 27 - mento e retirou-se uma porção móvel de cerca-de 15 cm do intestino delgado (íleo) mantendo-se a circulação sanguínea. A parte mais próxima foi cheia com uma solução de Krebs-Ringer e introduziu-se um medidor de pressão com um catéter de pon-ta microscópica lillar (PC-450, 5P) no intestino. Poi implan tado um tubo de vidro verticalmente no abdómem e foi fixado na parede abdominal envolvente de modo que ao encher-se o tu bo de vidro com solução de Krebs-Ringer o animal servisse co mo o seu propilo banho de órgãos. 0 tubo de vidro foi eheio com solução de Krebs--Ringer de modo que toda a parte inferior do ventre permanecesse húmida. As substâncias activas a ensaiar foram injecta das através da veia jugular; passados 5 minutos produziram--se contracções por meio de metacolina (20 μg/kg i.a.). Registando-se a diminuição de pressão em percentagem das contracções produzidas por metacolina, em relação ao logaritmo da dose quantitativa (mol/kg) da substância estiva a ensaiar, obtiveram-se as curvas dose-acção.

Os resultados foram indicados como valores médios (n = 4 a 8) (ver quadro II).

De harmonia com as indicações anteriores ensaiaram-se por exemplo os seguintes compostos; A = 5»ll-díhidro-ll-/Ty~7-metil-2 ,7-diazaespiro/~4,4j7nonaf -2-il___7-carbonil__7-6H-pirido/—2,3-b_7/”"l» 4_7benzodiazepi no-6-ona B = 5, ll-dihidro-8-metil-ll-/'~/'''~'7 -met il-2,7-diazaespir o/~~4,47 nona-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b__7/f"1,4_7benzodia zepino-6-ona C = 5,ll-dihidro-ll-/"V~6-metil-2,6-diazaespiro/~3»4_7octa- • ' - -2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/""2 , 3-b 7Π1,4_7benzodiazepi ηο-6-ona - 28 -

D = 5 $ ll-dihidro-8-etil-ll-/ / 6-metil-2,6-diazaespiro/"”3»4__7 o c t a-2 - il_7- c arb onil__7-6H-p ir ido/-2,3 -b_7/~ 1 s 4_7ben.zod.la_ '1 zepino-6-ona 23 = 5>ll-diMdro-8-metil-ll-/ /~*2-metil-2 »6-diazaespiro/""3 5 4_7octa-6-il_7-oarbonil_7-6H-pirido/“2,3-b_7/“ l,4_7benzo_ diazepino-6-ona e como substâncias de comparação X = ll-/-'/-,2-7^‘dietilamino)-metil__7-l“piperidinil_7-acetil_7--5»ll-dihidro-6H-pirido/"""2 »3-b_7/”*l» 4_7benzodiazepino-6--ona (ver Patente Americana 4 550 107) Y e 5»ll-diliidro-ll-/'"(4-metil-l-piperazinil)-acetil_7-6H-pi rido/"*2,3 -b_7/~19 4s7benz odiazepino-6-ona (pirenzepina9 ver Patente Americana na 3 660 380) e Z = atropina.

Quadro I:

Selectividade da actividade Toroncoespasmolítica na cobaia:

- 29 -

Antagonismo â acetilcolina

Subs Brônquios Bexiga Coração Relação: influên tância -log ed50 “10g EDgo -lOg kd50 cia de bradicar- (molkg“^) (molkg"'*') (molkg”^) dia para bronco- i.v. i.v. i.v. constrição A 6,44 5,48 5,10 22 B 6,65 6,29 5,45 16 σ 7,30 6,79 5,88 26 D 6,97 6,82 6,01 9 E 7,27 6,98 5,76 32 X 5,58 4,93 5,84 0,5 Y 6,57 5,84 - 5,90 5 z 8,09 7,28 7,57 3 - 30

«fSCSsefKK

Quadro II:

Seleotividade da.actividade espasmolítica in situ em relação a acção de inibição da secreção salivar.

Subs tância Espasmólise in situ íleo da cobaia -lOg —1 (molkg ) i.v. Inibição da secreção salivar Ratazana -10g ed50 (molkg”'1') i.v. Relação: inibição da secreção salivar para a_c tividade espasmolítica A 6,05 5,46 4 G 7,32 6,37 9 E 6,97 6,60 2 X 5,f8 5,0 3 Y 6,08 6,42 0,5 Z 7,28 7,60 0,5 ·*

Quadro III;

Constantes de dissociação (valores Kg) no íleo e na aurícula batendo espontaneamente da cobaia:

Kg Γmol/l__7 coração íleo

Subs tância

Selectividade Kg do coração para K-g do íleo A 1,23.10"6 2,69.10-7 4,6 B 2,51.10"7 5,89.10"8 4,3 C 3,39.10"7 7,24.10"8 4,7 D 1,1 .1o"7 2,24.10"8 4,9 E 4,68.1o"7 β,46.10"8 7,2 X 1,05.10"7 6,l7.10"7 0,17 Y 1,23.1o"7 1,94.10"7 0,63 Z 1,41.1o"9 8,13.1o"10 1,7

Discussão dos resultados:

As substâncias de fórmula geral I, em doses redu . zidas, inibem os efeitos de acetilcolina ou de metacolina a- - 32 -

quios, da bexiga ou do intestino delgado, -sem que seja influenciada a acção agonístiea sobre a frequência cardíaca (quadros I e II). Como exemplo as substâncias C e E apresentam uma selectividade muito pronunciada para os músculos cha tos; são necessárias doses 26 e 32 vezes menores para inibir a broncoconstrição provocada por acetilcolina, em comparação com as bradicardias induzidas por acetilcolina (quadro I).

As substâncias de fórmula geral I apresentam não só selectividade para a musculatura ehata, em comparação com os efeitos que são provocados por receptores muscarínicos cardiais, mas são também necessárias doses elevadas para inibir a secreção salivar induzida por pilocarpina (quadro II). A selectividade das substancias observada in vivo para a musculatura chata está em concordância com os ensaios in vitro. As substâncias possuem uma mais alta afinida de para os receptores muscarínicos do íleo, em comparação com os receptores muscarínicos cardiais (quadro III). A partir dos dados apresentados deduz-se que as substâncias de fórmula geral I inibem os efeitos dos agonis-tas muscarínicos sobre a musculatura chata, por -exemplo os brônquios, bexiga e íleo, em doses que não têm qualquer influência sobre a frequência cardíaca ou sobre a secreção salivar. As substâncias de comparação Y (pirenzepina) e Z (a-tropina) não mostram qualquer selectividade e influenciam t£ dos os efeitos anteriormente citados, em doses comparáveis. A substância de comparação X apresenta uma maior eficácia so bre receptores muscarínicos cardiais.

Iodas as substâncias de fórmula geral I se distinguem por uma excelente estabilidade a hidrólise. Deste mo do e possível preparar soluções para aplicação parenterica estáveis à armazenagem prolongada.

- 33 -

Os exemplos-que se seguem permitem elucidar mais pormenorizadamente a invenção: "pf.M significa "ponto de fusão”, "decomp." significa "decomposição". Para todos os compostos são apresentados análi-ses elementares, espectros IR, UY, H-RME, suficientes e tam bem frequentemente espectros de massa. As percentagens, se não for expressamente indicado o contrário, sâo percentagens ponderais.

Exemplo 1 5, ll-dihidro-ll-/—/"~7 -met il-2,7-diazaespir o/~4*4_7nona-2-il_7 -carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b—7/"*l,4_7benzodiazepino-6-ona A mistura de 9,0 g (0,033 mol) de ll-(clorocarbjo nil) -5,ll-diMdro-6H-pirido/~2,3-b_7/“1,4__7benzodiazepino-6--ona, 4,3 g (0,041 mol) de carbonato de sódio anidro, 5,6 g (0,04 mol) de 2-metil-2,7-diazaespiro/—4,4_7nonano e 100 ml de acetonitrilo foi agitada durante 30 minutos a uma tempera tura de reacção de 50°C. 0 dissolvente foi em seguida eliminado por destilação em vácuo, o resíduo altamente viscoso ob tido foi tomado em 30 ml de água, foi alcalinizado com soda cáustica e foi extraído completamente com diclorometano. As fases em diclorometano depois de reunidas foram secas com sulfato de sódio e concentradas, o resíduo foi purificado cromatograficamente através de sílica-gel (35-70 mesh) com utilização da mistura diclorometano/acetato de etilo/ciclohs xano/metanol/amónia concentrada 50/11/9/9/1, v/v/v/v/v, para eluição. 0 resíduo obtido depois da evaporação a secura do eluido adequado foi recristalizado em água/metanol l/9. Obti veram-se 5,9 g (48$ do rendimento teórico) de cristais incolores com ponto de fusão 271-274°0. σ21Η231Τ502 (37Τ’45)·

Calculado; C 66,83 H 6,14 N 18,55

Obtido: 67,00 6,35 18,85 - 34 -

Exemplo 2 .., 9-cloro-5,ll-dihiáro-ll“/",y~7-metil-2,7-diazaespiro/ 4,4_7ηο na-2-il__7-carbonil__7“6H-pirido/”2,3-b_7/ 1»4_7benz©diazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-eloro-ll-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-6H-pirido/ 2,3**b_7-/_*lí4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro-/ 4»4_7nonano com um rendimento de 41$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 257-259°C (dimetilace-tamida)· °21H221502 (411»90)

Calculado: C 61,24 H 5,38 Cl 8,61 N 17,00

Obtido: 61,50 5,67 8,59 17,10

Exemplo 3 5,ll-diMdro-8-metil-ll-/~y 7-metil-2,7-diazaespiro/ 4,4_7no na-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/~"2,3-b_7/ l,4_7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-diMdro-8-metil-6H-pirido/ 2,3-b_7-/""l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro-/~4»4_7nonano com um rendimento de 71$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 212-214°C (em acetoni-trilo com utilização de carvão activado). C22H25I5°2 (391,48)

Calculado: 0 67,50 H 6,44 I 17,89

Obtido: 67,89 6,20 18,00

Exemplo 4 8-cloro-5,11-diMdr 0-11-/7/-^,7-diazaespiro/~ 4,4_7-nona-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b__7/”"1,4__7benzodiazepi . no-6-ona - 35 -

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 8-clor o-ll- (11-clorocarbonil) -5,ll-dihidr ο-633-pir ido/”2,3--b_7/~l,4_7benzodiazepinO“6-~ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro ZT"4í4_7nonano com um rendimento de 47$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 214-215°0 (acetonitri-lo). C21H22C11502 (411»90)

Calculado: C 6l,24 H 5,38 Cl 8,61 Έ 17,00

Obtido: 61,00 5,38 8,72 17,10

Exemplo 5 5»ll-diMdro-8-etil-ll-/”"/"’7-metil-2,7-diazaespiro/ 4»4_7no- na-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/"’2,3-b_7/7"l»4_7benzodiazepino» -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil )-5,11-άΐΜάτο-8-βΐί1-6Η-ρίηίάο/“2,3^_7-/7l,4jTbenzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro-/ 4»4_7nonano com um rendimento de 57$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 2l6-2l7°C (em acetoni-trilo com utilização de carvão activado °23H27M5°2 (405,50)

Calculado: C 68,13 H 6,71 I 17,27

Obtido: 68,30 6,81 17,30

Exemplo 6 5, ll-dibidrO“9-metil-ll-/"y~*7-metil-2,7-diazaespiro/”’4,4_7ηο na-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/*”2,3-b__7/ 1»4_J7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5, ll-dihidro-9“metil“6H-pirido/ 2,3-b_7--/”l,4jrbenzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro-/ 4»4__Tnonano com um rendimento de 9$ do valor teórico. Cri£ - 36 -

tais incolores com ponto de fusão 253-255°0 (aoetonitrilo). °22H25N502 (391,48).

Calculado: 0 67,50 Ξ 6,44 N 17,89

Obtido: 66,99 6,47 l7>62

Exemplo 7 8-bromo-5,ll-dihidro-ll-/ / 7-metil-2,7-diazaespiro/ 4,4_7-nona-2-il__7-c arbonil_7-6H-pirido/ 2,3-b_7/ i»4—7benzodiazepi no-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 8-bromo-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-b_7-/"”l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7~diazaespiro-/"”4,4__7nonano com um rendimento de 64$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 227-229°C (decomposição) (em aeetonitrilo/etanol l/l v/v). α21Η22Βι>ΪΓ5°2 (456,36).

Calculado: C 55,27 H 4,86 Br 17,51 H 15,35

Obtido: 55,60 5,10 17,35 15,13

Exemplo 8 5, ll-diMdro-ll-/”/~7-etil-2,7-diazaespiro/_4,4_7nona-2-il_7-- c arb onil_7 -6H-pir ido/"”2,3 -b_7/~1,4_7benzodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil) -5, ll-diMdro-6H-pirido/“2,3-bJΊΓ1,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 2-etil-2}7-diazaespiro/ 4»4_7nonano com um rendimento de 85$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 214-215°C (aoetonitrilo). °22H25N5°2 (391,48).

Calculado: C 67,50 H 6,44 ϋΓ 17,89

Obtido: 67,44 6,70 18,10 - 37 -

Exemplo 9 5,11-dihidro-ll-/”"/""7-etil-2,7-diazaespiro/_ 4,4__7nona-2-il_7--carT3onil__7-8-metil-6H-pirido/"”2,3“bJ7/"l » 4__7benz odiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (cloroearbonil) -5,11-dih.idr ο-8-met il-6H-pir ido/""2,3-b_7-/*~l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-etil-2,7-diazaespiro-/“4,4_7nonano com -um rendimento de 74$ do valor teórico. Cristais incolores oom ponto de fusão 178-180°C (acetonitri-lo). °23H27N502 (405,50).

Calculado: C 68,13 H 6,71 N 17,27

Obtido: 67,94 6,70 17,57

Exemplo 10 5, ll-dihidro-ll-/’""Γ7-etil-2,7-diazaesp iro/-4,4_7nona-2-il7--carbonil_7-9-metil-6H-pirido/ 2,3-b__7/ l,4_Tbenzodiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clor oearbonil )-5, ll-dihidro-9-met il-6H-pirido/"~2,3-b__7--/""l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-etil-2,7-diazaespiro-/""4,4__7nonano com um rendimento de 85$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 244~246°C (acetonitri-lo) · 023Η27Ν502 (405,50).

Calculado: C 68,13 H 6,7l N 17,27

Obtido: 67,83 6,92 17,17

Exemplo 11 9-cloro-5,11-diMdro-ll-/-/""7-etil-2,7-diazaespiro/""4,4_7no-na-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/'“2,3-bJV*~l, 4„7benzodiazepino -6-ona 38 - ------* '

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(cloroearbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-b_7-/~l,4_7benzodiazepin£i-6-ona e de 2-etil-2,7-diazaespiro-/ 4»4_7nonano oom um rendimento de 75$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 224,0-225,5°C (acetoni trilo). G22H24C1H5°2 (425,93).

Calculado: C 62,04 H 5,68 Cl 8,32 Έ 16,44

Obtido: 61,89 5,65 8,35 16,34

Exemplo 12 5,11-dihidro-ll-/”"/“6-met il-2, 6-diazaespiro/"“3,4_7octa-2-il7--carbonilJT-óH-pirido/^, 3-bJ7y~l, 4_7benzodiazepino-6-ona a) 4,4-bis-(et oxicarbonil)-1-met il-2-pirrolidinona A mistura de 221,6 g (0,90 mol) de 1,1,2-etano-tricarboxilato de trietilo, 116,3 g (0,90 mol) de 1,3,5-tri-metil-hexahidro-l,3,5-triazina e 20,6 g (0,18 mol) de ácido trifluoracetico foi agitada durante 20 horas a uma temperatu ra de reacção de 100°0* Depois do arrefecimento a mistura foi diluída com 1 litro de tolueno e em seguida foi extraída por três vezes com a utilização, de cada vez, de 100 ml de á eido clorídrico aquoso a. 10$. Os extractos em ácido clorídri co foram reunidos e foram extraídos uma vez com 100 ml de a-cetato de etilo. A fase orgânica assim obtida foi reunida, foi lavada uma vez com 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e foi em seguida lavada ainda por três vezes utilizando-se de cada vez 300 ml de água, foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 óleo incolor obtido como resíduo (rendimento:- 200 g, isto é, 91$ do valor teórico) foi utilizado sem qualquer outra purificação no passo seguinte. b) 3,3-bis-(hidroximetil)-l-metilpirrolidina - 39 - •s

lUMUi- Ã suspensão de 75,0 g (1,976 mole) de aluminohi-dreto de lítio em 1 litro.de tetrahidrofurano anidro adicionou-se gota a gota a solução de 160,0 g (0,658 mole) de 4,4--bis-(etoxioarbonil)-l-metil-2-pirrolidinona em 700 ml de te trahidrofurano anidro de modo que a reacção pudesse ser mantida sob controle e o tetrahidrofurano fervesse moderadamente. Depois do termo da adição ferveu-se ainda durante 4 h sob agitação, ao refluxo. Deixou-se arrefecer e adicionou-se gota a gota, mediante agitação e arrefecimento exterior com água gelada, sucessivamente 75 ml de água, 75 ml de soda cáustica a 15$ o de novo 215 ml de água. 0 sedimento obtido foi isolado por decantação, foi novamente posto em suspensão com tetrahidrofurano e fervido, seguidamente foi de novo separado por decantação. Os filtrados obtidos foram reunidos, foram secos cuidadosamente com sulfato de sódio e evaporados em vácuo. 0 óleo viscoso incolor, obtido como resíduo com um rendimento de 71,4 g (75$ do valor teórico), foi utilizado no passo seguinte sem qualquer outra purificação. c) 3,3-bis-(bromometil)-l-metilpirrolidina A mistura de 28,0 g (0,193 mole) do composto anterior e 250 ml de ácido bromídrico aquoso a 63$ foi aquecida a 180°C durante 24 h num reactor de bomba tubular. Depois do arrefecimento evaporou-se em vácuo ate à secura, o resíduo, que era relativamente pouco solúvel em água, foi tomado com 400 ml de água e foi tratado com um excesso de carbonato de potássio. A suspensão assim obtida foi extraída completamente com acetato de etilo, os extractos foram reunidos e fo ram secos com sulfato de sódio·. 0 resíduo obtido por evapora ção do dissolvente (rendimento: 49,0 g, isto é, 94$ do valor teórico), um.óleo incolor, foi utilizado no passo seguinte sem purificação. Rf 0,9 (Maeherey-Magel, Polygram^^ SIL G/ /^254* plásticas pre-revestidas para d?LC; eluente: acetato de etilo/metanol/amónia concentrada 100/30/3, v/v/v). - 40 -

d) 6-metil-2-/ (4-metilfenil)-sulfonil_7-2»6-diazaespiro-/""3,4 7ootano 1 solução de 51»3 g (0,3 mole) de p-toluenosulfo namida e 33,6 g (0,6 mole) de hidróxido de potássio em 160 ml de água adicionou-se a solução-de 80,0 g (0,295 mole) de 3,3-bis-(bromometil)-l-metil-pirrolidina em 4,8 1 de dioxano e ferveu-se a mistura assim obtida sob refluxo* Passadas 17 h e depois 24 h adicionou-se de novo, de cada vez, 10,0 g (0,0584 mole) de p-toluenosulfonãmida e 6,7 g (0,12 mole) de hidróxido de potássio dissolvido em 30 ml de água e aqueceu--se em seguida de novo 24 h sob refluxo. A mistura reaetiva assim obtida foi evaporada em vácuo, o resíduo obtido foi re_ partido entre água e acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada 1 vez com água, foi seca com sulfato de sódio e evapjD rada em vácuo em evaporador rotativo. 0 resíduo obtido (64,0 g) foi triturado com éter diisopropílico e decantado, o resí duo obtido desta operação foi finalmente recristalizado em ciclohexano fervente com utilização de carvão activado. Obti veram-se 50,5 g (6l% do valor teórico) de cristais incolores com ponto de fusão 83-85°0. °14H20W <280’39)

Calculado: C 59,97 H 7,19 I 9,99 S 11,43

Obtido: 59,66 7,16 10,30 11,51 e) 6-metil-2,6-diazaespiro/”"3,4_7octano A mistura de 48,5 g (0,173 mole) de 6-metil-2--/”(4-metilfenil)-sulfonil_7-2,6-diazaespiro/ 3,4_7octano, 199 ml (cerca de 0,7 mol) de uma solução 3,5 molar de bis--(2~metoxietoxi)-dihidroaluminato de sódio em tolueno e 300 ml de tolueno anidro foi aquecida 15 horas sob agitação, a 60G0, e 6 horas a 80°0. Depois do termo da reacção adicionou -se gota a gota cuidadosamente, mediante arrefecimento exterior com água gelada, soda cáustica aquosa a 20% ate que ter minasse a libertação de hidrogénio gasoso, separou-se a fase - 41 -

em tolueno, secou-se com sulfato de sódio e avaporou-se uti-lizando-se uma coluna de Vigreux, a uma pressão de 50 mm de mercúrio, cuidadosamente. 0-composto pretendido tinha o ponto de ebulição a 22 mm Hg de 80-85°0 e apresentava-se na for ma de um líquido incolor fluido, com cheiro tipo amina, Rendimento: 7,5 g (34$ do valor teórico). f) 5,ll-dihidro-ll-/”/""6-metil-2,6-diazaespiro/7*3>4__7octa-2--il_7-oarhonil__7-6H-pirido/~’2,3~b__7/"l» 4__7benzodiazepino--6-ona j

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5»ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-bJ77 1,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro/ 3»4_7octano com um rendimento de 26% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 225,5-227,0°C (acetonitrilo). °20H2A02 063,42).

Calculado: C 66,10 H 5,82 N 19,27

Obtido: 66,18 5,82 19,17

Exemplo 13 5,ll-dihidro-8-etil-ll-/ / 6-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7oc-ta-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/~2,3-b__7/ l,4_7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil) -5, ll-dihidro-8-etil-6H-pirido/ 2,3-b_7-/“"l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro-/~3,4_7octano com um rendimento de 47% do valor teorico. Cristais incolores com ponto de fusão 215-2l7°C (acetonitri· lo). C22H25I5°2 031,48)*

Calculado: C 67,50 H 6,44 J5T 17,89

Obtido: 67,27 6,41 17,88 - 42 -

Exemplo 14 5 , ll-dihidro-8-met il-ll-/”"/"”6-met il-2,6-diazaespiro/ 3 , 4JT- octa-2-ilJ/-carbonilJ7~6H-pirido/~2,3-b_7/~"l,4__7benzodiazepi no-6-ona j

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil )-5,ll-dibidro-8-metil-6H-pirid©/"“2,3-b_7-/"*l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro-/7*3»4_7ootano eom um rendimento de 34$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 220-223°C (acetonitrilo). α21Ξ23Ι5°2 (377,45).

Calculado: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Obtido: 66,59 6,12 18,41

Exemplo 15 5,ll-dihidro-9-metil-ll4/~'/'~6-metll-2,6-diazaespiro/“~3,4 7-oc t a-2-il_7-c arb onil_7-6H-pirido/—2,3-b_7/—1,4_7benzodiazepi no-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido/ 2,3-b__7-/~l,4_7benzod.iazepino-6-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro-/ 3,4_7octano com -um rendimento de 41$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 242-245°C (depois de recristalização por duas vezes em acetonitrilo). °21H233Sr5°2 (377,45).

Calculado: 0 66,83 H 6,14 Έ 18,55

Obtido: 66,57 6,23 18,41

Exemplo 16 9-cloro-5,ll-dihidro-ll-/’"’/~6-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7-oct a-2-il__7-carb onil_7-6H-pirido/~2,3-b 7Γ"1,4_7benzodiazepi no-6-ona - 43

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-clor0-11- (clorocarbonil)-5-»11-dihidro-6H-pirido/ 2,3-b_7-/"“l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro-/ 3,4_7octano eom um rendimento de 37% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 229-230°C (acetonitrilo) G20H200:m502 (397,87).

Calculado: C 60,38 H 5,07 Cl 8,91 N 17,60

Obtido: 60,21 5,01 8,90 17,94

Exemplo 17 5,11-dihidr o-ll-/”"/""2-metil-2,6-diazaespiro/””3,4__7oct a-6-il__7 -carbonil_7-6H-pir.ido/”" 2,3-b__7/"~l,4_7benzodiazepino-6-ona a) 4,4-bis-(et oxicarbonil)-1-(f enilmetil)-2-pirrolidinona

Preparado analogamente ao exemplo 12a) a partir de 1,1,2-etanotricarboxilato de trietilo e de l,3,5-tris-(fe nilmetil)-hexahidro-1.3.5-triazina na presença de ácido tri-fluoroacético, com um rendimento de 90% do valor teórico. 0-leo incolor viscoso que foi utilizado no passo seguinte sem outra purificação. b) 3,3-bis-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-pirrolidina

Preparado analogamente ao exemplo 12 b) a partir de 4,4-bÍs-(etoxicarbonil)-l-(fenilmetil)-2-pirrolidinona e aluminohidreto de lítio com um rendimento-de 68% de valor teórico, Oleo altamente viscoso incolor, que cristalisou a-pós cerca de uma semana de repouso à temperatura ambiente e foi utilizado sem outra purificação no passo seguinte* c) Bromidrato de 3,3-bis-(bromometil)-1-(fenilmetil)-pirroli dina A mistura de 22,0 g (0,1 mole) de 3,3-bis-(hidro ximetil)-l-(fenilmetil)-pirrolidina e 130 ml de ácido bromí-drico aquoso a 63% foi aquecida num reactor de bomba tubular - 44 -

durante 24 h a 180°C. Depois do arrefecimento evaporou-se a-té à secura em vácuo, o resíduo cristalino foi triturado com 100 ml de água fria e em seguida foi decantado. Recristali-sou-se em água fervente e obtiveram-se assim 35,0 g (82% do rendimento teórico) de cristais incolores com pf, 222-225°C. 013Hl7Br2NxHBr (428,0).

Calculado: C 36,48 H 4,24 Br 56,01 Ή 3,27

Obtido: 36,56 4,10 55,73 3,02 d) 6-(fenilmetil)-2-/~(4-metilfenil)-sulfonil_7-2,6-diazaes-piro/"”3,4_7oct ano

Preparado analogamente ao exemplo 12 d) a partir de bromidrato de 3,3-bis-(bromometil)-l-(fenilmetil)-pirroli dina, hidróxido de potássio e p-toluenosulfonamida, com um rendimento de 60% do valor teórico. A substância bristalina obtida foi utilizada directamente sem recristalizaçao nem qualquer purificação. e) 6—(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/"~3,4_7octano

Preparado analogamente ao exemplo 12 e) a partir de 6-(fenilmetil)-2-/ (4-metilfenil)-sulfonil_7-2,6-diazaes-piro/""3,4_7octano e de bis-(2-metoxietoxi)-dihidroaluminato de sódio, com um rendimento de 41% do valor teórioo. Líquido incolor de ponto de ebulição a 18 mm Hg de l6l-l70°C e Hf 0,25 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL Gr/UYgç^, folhas plásti cas prá-revestidas para TLC; eluente: diclorometano/metanol/ /amónia aquosa concentrada 68/15/15/2, v/v/v/v). f) 2-metil-6- (fenilmefil)-2, ó-diazaespiro/""’3,4_7oct ano 10,8 g (0,0534 mole) de 6-(fenilmetil)~2,6-diaza espiro/ 3,4_7octano foram dissolvidos em 300 ml de etanol, misturaram-se com 5 ml (cerca de 0,062 mole) de uma solução aquosa de formalina a 37% e ferveu-se ao refluxo durante 50 min. Deixou-se arrefecer, adicionaram-se 5,0 g de Raney-ni- » 45 —

quel e procedeu-se a hidrogenação da mistura durante 5 h à temperatura ambiente-e a 4 bar de pressão de hidrogénio. 0 catalisador foi removido por filtração, o filtrado foi evapjo rado em vácuo, o resíduo obtido foi purificado por cromato-grafia através de sílica-gel por meio de HPLOe utilizando---se a-mistura diluente diclorometano/meianol/ciclohexano/amó nia aquosa concentrada 68/15/15/2. A evaporação das fracções apropriadas produziu o composto- pretendido na forma de um ó-leo inoolor viscoso. Rendimento: 6,1 g (53$ do valor teórico)< Rf 0,54 (Macherey-Hagel, Polygram^^ SIL G/UV^cj^» folhas plásticas pré-revestidas para Q?LC; eluente: diclorometano/me tanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/15/15/2, v/-/v/v/v). g) 2-metil-2,6-diazaespir o/"~3»4_7octano

à solução de 6,1 g (0,0282 mole) de 2-metil-6--(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/"_3,4_7octano em 60 ml de eta-nol adicionaram-se 4,0 g de catalisador paládio/carvão animal a 10$ e procedeu-se â hidrogenação da mistura reactiva durante 5 h à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 5 bar. Piltrou-se, evaporou-se o filtrado a pressão reduzida (100 mm Hg) e obteve-se como resíduo um óleo incolor com Rf 0,1 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL- G/UVg^^ folhas plásticas pré-revestidas para TLG; eluente: dielorometa no/metanol/cielohexano/amónia aquosa concentrada 68/20/10/5, v/v/v/v).

Rendimento: 3,2 g (90$ do valor teórico). h) 5,11-dihidro-ll-/""/""2-met il-2,6-diazaespir o/”3,4_7octa--2-ilJ7-carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b 1 Γ"benzodiazepino-6--ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil) -5, ll-dihidro-6H-pirido/~"2,3-b 1 Γ"1,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro/’’*3,4__7octano . com um rendimento de 46$ do valor teórico. Cristais incolo- - 46 - (acetonitrilo). H 5,82 Ή 15,27 5,89 18,90

res com pf. 273-275°C 020H21H5°2 (363,42)

Calculado: C 66,10

Obtido: 66,25

Exemplo 18 5,11-dihidro-ll-/""’/~6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/ 3,4_7oc-t a-2-il_7-carbonil-7-6H-pirido/"‘2,3-b_7f1,4_7benzo diazep ino -6-ona σ26Η25Ν502 (439,52). Calculado: C 71,05 H 5,73 K 15,93 Obtido: 70,75 5,91 15,76 Exemplo 19

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/“2,3“b_7/“l,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/”3,4j7-octano com um rendimento de 20% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 193-195°C (eter diisopropílico). 5, ll-diliidro-8-metil-ll-/ Γ~2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7ο£ t a;-S-il__7-carbon±l-_7-6H-pirido£"2,3-b__7/~l, 4_7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil) -5,11-diMdr ο-8-met il-6H-pirido/“2,3 -b_7-/T^^Tbenzodiazepino-ô-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro-/, 3,4_J7octano com um rendimento de 43% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 184,0-184,5°C (acetonitrilo). G21H23Ir502 (377,45). Calculado: C 66,83 H 6,14 I 18,55 Obtido: 66,79 6,43 18,65 - 47 -

Exemplo 20

5 ,ll-dih.idro-8-etil-ll-/"“2-metil-2,6-diazaespi.ro/ 3,4__7oc-ta-6-il_7-carbonilJ7‘-6H-pirido/’"2,3-b_7/'~' 1,4-7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo la partir de 11-(oloroc arbonil)-5 ,ll-dihidro-8-etil-6H-piri do/“2,3-b_7-/”,l,4__7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro-/”"3»4...70ctano oom um rendimento de 34$ do valor teórico. Cristais incolores com pf. 245-246°0 (acetonitrilo). 022H25IT502 (391,48).

Calculado: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Obtido: 67,30 6,33 17,88

Exemplo 21 5, ll-dihidro-9-metil-ll-/~/"”2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7o£ ta-3-il_7-carbonil_7-6H-pirido/”'2,3-bJ7/"”l,4j7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(elorocarbonil)-5»ll-diMdro-9-metil-6H-pirido/~2,3-b_7-/“l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro-/1 2”3,4_7octano com um rendimento de 41$ do valor teórico. Cristais incolores com um pf. de 284-285°C (acetonitrilo). 021H23U502 (377,45).

Calculado: G 66,83 H 6,14 H 18,55

Obtido: 67,08 6,12 18,85

Exemplo 22 9-cloro-5 ,ll-dihidro-ll-/77_22-metil-2,6-diázaespiro/ 3,4^7©^ ta-6-ilJ7’-carbonil_7-6H-pirido/"” 2,3-b__7/”" l,4_7benzodiazepino -6-ona — 48 — 1

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 2 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/”2,3-b—7- /“l,4__7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro-/“"3,4_7octano com um rendimento de 18% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 276-277°C (depois de recristaliza ção dupla em acetonitrilo). σ20Η200ΒΓ5°2 (397,87).

Calculado: C 60,38 H 5,07 Cl 8,91 Ή 17,60

Obtido: 60,74 4,92 8,91 17,77

Exemplo 23

J

8-cloro-5,11-dihidro-ll-/ / 2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7oe· t a-6-iljr-carbonilJ^-6H“pirido/"~2,3-b_7/ 1,4_7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 8-clor o-ll- (clor ocarbonil )-5, ll-dihidro-6H-pirido/~"2,3-b_7-/""l,4__7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro-/~3,4^70otano com um rendimento de 50% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 231-232°C (acetonitrilo). C20H2001ir502 (397,87).

Calculadp: C 60,38 H 5,07 Cl 8,91 1T 17,60

Obtido: 60,62 5,20 8,6l 17,54

Exemplo 24 5,11-dihidro-ll-/-/—6-etil-2,6-diazaespiro/—3,4_7octa-2-il__7--carbonil_7-8-metil-6H-pirido/~"2,3“b_7/""l,4_7benzodiazepino--6-ona a) 4-ciano-4-(etoxicarbonil)-1-etil-2-pirrolidinona

Preparado analogamente ao exemplo 12 a) a partir de 2-cianosuccinato de dietilo e de 1,3,5-trietil-hexahidro--1,3,5-triazina na presença de ácido trifluoraeético com um rendimento de 89% do valor teórico, dleo incolor que-foi uti lizado imediatamente como produto bruto sem purificação. - 49 -

b) 3-(aminometil )-3-(hidroximetil)-l-etilpirrolidina

Preparado analogamente ao exemplo 12 d) a partir de 4-ciano-4-(etoxicarbonil)-l-etil-2-pirrolidinona e alumi-nohidreto de lítio em tetrahidrofurano, com um rendimento de 74% do valor teórico, dleo incolor com Rf 0,25 (Maeherey-Ua-gel, Polygrarrr ' SIl G/UVg^» folhas plásticas pré-revesti-das para ILC; eluente: acetato de etilo/metanol/ciclohexano/ /amónia aquosa conoentrada 68/15/15/2, v/v/v/v). c) Bromidrato de 3-(aminometil)-3-(bromometil)-l-etilpirroli dina

Preparado analogamente ao exemplo 12 c) a partir de 3-(aminometil)-3-(hidroximetil)-l-etilpirrolidina e de á-cido bromídrico aquoso a 63% com um rendimento de 94% do valor teórico. 0 sal bruto, de cor acastanhada, foi submetido â reacção de ciclização sem purificação posterior. d) 6-etil-2,6-diazaespiro/""3,4_7octano A solução de 149,4 g (0,39 mole) de 3-(aminome-til)-3-(bromometil)-l-etilpirrolidina em 2 1 de dioxano foi misturada cuidadosamente com a mistura de 130 g (3»25 mole) de hidróxido de sódio e 120 ml de água e em seguida aqueceu--se à ebulição mediante agitação e refluxo, durante 8 h. Depois do arrefecimento filtrou-se, separou-se o filtrado da fase aquosa e descartou-se esta, eliminou-se o dissolvente da fase orgânica a uma pressão moderadamente reduzida (100 mm Hg) e utilizando-se uma coluna de Yigreux. 0 resíduo assim obtido, depois de destilação em vácuo de trompa de água, produziu 15,8 g (29% do rendimento teórico) de um óleo incolor com p.e. 20 mm Hg 83-87°0, que foi identificado como o composto pretendido através dos espectros MS, IR e ^H-RM. e) 5 ,ll-dihidro-ll-/~/""6-etil-2, 6-diazaespiro/~”3,4_7octa-2--il_7-carbonil>_7-8-metil-6H-pirido/"'2,3-b_7/~ 1»4__Tbenzodia - 50 zepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-8-metil-6H-pirido/~"2,3-1_7-/7l»4.J7benzodiazepino-6-ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro-/ 3,4_7octano com um rendimento de 27% do valor teórico. Cristais incolores com o pf. 2l6-2l7°C (acetonitrilo). σ22Η25^5°2 (391*48).

Calculado: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Obtido: 67,39 6,20 17,60

Exemplo 25 5,11-dihidro-ll-/“/”6-etil-2,6-diazaespir o/“*3,4Jf octa-2-ilJ7--carbonil_7-6H-pirido/“2,3-d_7/~l,4__7benzodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorooarbonil)-5,ll-diMdro-6H-pirido/“2,3-bJ7/""l,4_7ben 2íodiazepino-6-ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro / 3,4..7 oct ano com um rendimento de 15% do valor teórico. Cristais incolores com o pf221-223°C (acetonitrilo). ^21H23^5°2 (377,45)»

Calculado: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Obtido: 66,77 6,32 18,32

Exemplo 26 5, ll-dihidro-ll-/"V“6-etil-2,6-diazaespiro/"”3,4_7octa-2-il_7--carbonilJ/-9-metil-6H-pirido/~2,3-bJ7/""l, 4j7benzodiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido/“2,3-b_7-/“l^J/benzodiazepino-ó-ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro-/""3,4j7octano com um rendimento de 26% do valor teórico. Cristais incolores com pf. l69-l7lpC (acetonitrilo). - 51 -

(391,48). C 67,50 H 6,44 ΙΓ 17,89 67,46 6,09 17,49

Exemplo 27 9-cloro-5,11-dihidro-ll-/""/""6-etil-2,6-diazaespiro/_ 3,4_7oc-ta-2-ilJf-carbonil_7-6H-pirido/“2,3-bJ777L,4_7benzodiazepino -6-ona j σ22Η25%°2 Calculado: Obtido:

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/ 2,3-b_7-/*"l»4__7benzodiazepino-6--ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro-/*""3»4_7octano com um rendimento de 19% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 158-l60°C (acetonitrilo) e valor Rf 0,63 (Macherey-Hagel, Polygram^^ SIL G/UVgt^» folhas plásticas pré-revestidas para TLC; eluente: diclorometano/a-cetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 62/16,7/10/10/1,3, v/v/v/v/v). a21H22C:m502 (411,90).

Calculado: C 61,24 H 5,38 Cl 8,6l Έ 17,00

Obtido: 61,25 5,36 8,63 17,08

Exemplo 28 5,11-dihidro-ll-/""/”"6-propil-2,6-diazaespiro/”"3,4<_7’octa--2--il_7-carb onilJ7-6H-pirido/7"2,3 -b__7/~"l»4__7benz odiazepino-6--ona a) 4-ciano-4-(et oxicarbonil)-1-propil-2-pirrolidinona

Preparado analogamente ao exemplo 12 a) a partir de cianossuccinato de dietilo e de 1,3>5-tripropil-hexahidr£ -1,3,5-triazina na presença de ácido trifluoracético com um rendimento de 65% do valor teórico. Líquido incolor com Rf 0,72 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UV^ç^, ^°2-kas plásti . cas pré-revestidas para !1C; eluente; acetato de etilo/éter - 52 -

de petróleo l/l, v/v). b) 3 - (aminometil) -3- (hldroximet il) -1-propilpirrolidina

Preparado analogamente ao exemplo 12 b) a partir de 4-ciano-4-(etoxicarbonil)-l-propil-2~pirrolidinona e de a luminohidreto de lítio eom um rendimento de 28$ do valor teó rico. óleo viscoso incolor que foi-utilizado no passo seguin te directamente sem outra purificação. c) dibromidrato de 3-(aminoetil)-3-(bromometil)-l-propilpir-rolidina

Preparado analogamente ao exemplo 12 c) a partir de 3-(aminometil)-3-(hidroximetil)-l-propilpirrolidina e de ácido bromídrico aquoso a 63$ com um rendimento de 91$ do va lor teórico. 0 sal de cor acastanhada foi submetido â reac-ção do passo seguinte sem qualquer outra purificação. d) 6-propil-2,6-d.iazaespiro/""*3,4__7ootano 3“(aminometil)-3-(bromometil)-1-propilpirrolidina foi submetida a reacção com soda cáustica, água e dioxano, de forma correspondente às indicações do exemplo 24 d). 0 produto bruto obtido depois do tratamento pós-reactivo, com Rf 0,5 (Macherey-Nagel, Polygram^^ SIL G/UVg^, folhas plá_s ticas pré-revestidas para TLC; eluente: diclorometanol/meta-nol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/20/10/5, v/v/v/-/v) foi purificado cromatograficamente em coluna de sílica--gel, utilizando-se o eluente referido acima. Obteve-se com um rendimento de 47$ do valor teórico - referido ao 3-(amino metil)-3-(hidr;ó^imetil)-1-propilpirrolidina - o composto de título que foi identificado como sendo o composto pretendido por espectros MS e ^H-RMU* e) 5,11-dihidro-ll-/""/""6-propil-2,6-diazaespiro/~*3,4_7octa--2-il_7-carbonil__7-6H-pirido/""2,3-b__7/~"1,4_7benzodiazepi- - 53 -

ηο-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clor ocarbonil) -5 , ll-diMdro-6H-pirido/""2 ,3“b_7/”" 1,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 6-propil-2,6-diazaespir0/72,4_7oetano com um rendimento de 74$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 208-209°C (acetonitrilo). σ22Η25Η5°2 (391,48).

Calculado: C 67,50 H 6,44 N 17,89

Obtido: 67,40 6,39 17,60

Exemplo 29 5, ll-dihidro-8-met il-ll-/~/~*6-pr opil-2,6-diazaespiro/ 3,4__7-octa-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b__7/~ 1,4_Tbenz odiazepi no-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-8-metil-6H-pirido/“2 ,3-b_7-l,4_Tbenzodiazepino-6-ona e de 6-propil-2,6-diazaespiro-/”’"3,4_7octano com um rendimento de 60$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 219-221°C (acetonitrilo). ^23^27^5^2 (405,50).

Calculado: 0 68,13 H 6,71 Ή 17,27

Obtido: 68,02 6,74 17,00

Exemplo 30 8-cloro-5,ll-dibldro-ll-/”"/™6-propil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7-oeta-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/72 >3-b_7/ 1,4jTbenzodiazepi ηο-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 8-cloro-ll- (clorocarbonil )-5, ll-diMãro-6H-pir±do/7*2,3-b__7-/""l,4__7benzodiazepino-6-ona e de 6-propil-2,6-diazaespiro-/"~3,4 7octano com um rendimento de 44$ do valor teórico. - 54 -

Cristais incolores com ponto de fusão 210-212°C (em éter di isopropílico e acetonitrilo). C22H24C1I502 (425,93).

Calculado: C 62,04 H 5,68 018,32 116,44

Obtido: 61,85 5,68 8,39 16,38

Exemplo 31 5, ll-diMdro-8-etil-ll-/“/”6-etil-2 jó-diazaespiro/T) ,4_7 oc-t a-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/”2,3 -bJT/"*1 > 4j7benzodiazepino -6-ona

J

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil )-5, ll-dihidro-8-etil-6H-pirido/~"2,3-b_7-/ l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro-/ 3,4_7octano com um rendimento de 12% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 190-191°C (acetonitrilo) e valor Rf 0,65 (Maeherey-Eagel, Polygram^ SIL G/UV^^, folhas plásticas pré-revestidas para ÍD1C; eluente: dieloro-metano/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 62/16,7/10/10/3, v/v/v/v/v). °23H27ir502 ¢405,50).

Calculado: C 68,13 H 6,71 H 17,27

Obtido: 67,92 6,64 17,44

Exemplo 32 5, ll-dihidro-9-metil-ll-/~/""6-pr opil-2,6-diazaespiro/~3,4_7-octa-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/""2,3-b_7/~"1,4_Tbenzodiazepi no-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H“pirido/~2,3-b_7-/”l,4j7benzodiazepino-6-ona e de 6-propil-2,6-diazaespiro-/ 3,4_7octano com um rendimento de 39% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 183-184°C (acetonitrilo) e valor Rf 0,51 (Macherey-Hagel, Polygram^ SIL fo - 55 -

lhas plásticas pré-revestidas paraTLC; eluente: diclorometa no/acetato de etilo/metanol/eielohexano/amónia aquosa coneen trada 63,5/13/11/11/1,5» v/v/v/v/v). 023H27I5o2 (405,50).

Calculado: C 68,13 H 6,71 F 17,27

Obtido: 68,00 6,52 17,10

Exemplo 33 5, ll-dihidro-8-etil-ll-/*“/"~6-propil-2,6-diazaespiro/"”3,4_7oçí ta-2-il_7-carbonilJ7-6H-pirido/ 2,3-b_7/ l»4__7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente· ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-8-etil-6H-pirido/“2,3-b_7-/ l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-propil-2,6-diazaespiro-/"”3,4_7octano com um rendimento de 55% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 170-172°0 (acetonitrilo) e Rf 0,52 (Macherey-Fagel, Polygram^ SIL G/íiV2^, folhas plásti cas pre-revestidas para ILC; eluente:diclorometano/acetato de etilo/metanol/oiclohexano/amónia aquosa concentrada 63,5/-/13/11/11/1,5, v/v/v/v/v). σ24Η2Λ°2 (419»53)·

Calculado: C 68,71 H 6,97 H 16,69

Obtido: 68,90 7,18 16,72

Exemplo 34 5,11-dihidro-ll-/ /_ 2-etil-2,6-diazaespiro/"”3,4_7octa-2-il_7--carbonií^6H-pirido/’”2,3-b_7/ l,4_7benzodiazepino-6-ona a) 2-acetil-6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/ 3,4_7octano

Fa solução de 70,8 g (0,35 mol) de 6-(fenihnetil2 -2,6-diazaespiro/”3,4__7octano em 300 ml de etanol incorporaram-se, mediante agitação vigorosa, 37,7 ml (0,4 mol) de ac£ . tanidrido e a mistura assim obtida foi em seguida fervida ao - 56 -

refluxo durante 3 horas. Evaporou-se em vácuo, alcalinizou--se com amónia aquosa a 20% e extraiu-se completamente com éter dietílico. Os extractos em éter depois de reunidos foram secos com soda cáustica sólida* eliminou-se o dissolvente, e o resíduo obtido foi finalmente destilado em alto vácuo. Obteve-se o composto de título na forma de um óleo inco lor com pe.Q ^ H 155-l68°0 com um rendimento de 69,3 g (81% do valor teórico). b) 2-etil-6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/*""3 »4_7octano

Preparado analogamente ao exemplo 12 b) a partir de 2-acetil-6-(fenilmetil)-2,6-diazaespiro/~"3,4_7octano e a-luminohidreto de lítio em tetrahidrofurano anidro. Obteve-se o composto pretendido na forma de um óleo incolor com pe^ 2 mm Hg 51-93°0 e valor Hf 0,6 (Macherey-Hagel, Polygram^ SIL G/lJVg^^, folhas plásticas pré-revestidas para ELG; eluen te: diclorometano/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/15/15/2, v/v/v/v) com um rendimento de 73% do valor teórico. c) 2-etil-2,6-diazaespiro/""3,4_7octano

Preparado analogamente ao exemplo 17 g) a partir de 2-etil-6-(fenilmeti!)-2,6-diazaespiro/’"’3,4i_7octano por hi drogenaçlo catalítica na presença de paládio/carvão animal a 10%. Obteve-se o composto pretendido na forma de um óleo incolor com .Rf 0,45 (Macherey-Eagel, Polygram^ SIL G/UV2^, folhas plásticas pré-revestidas para PLC; eluente: -diclorome tano/metanol/ciclohexano/acetato de etilo/amónia aquosa concentrada 62/10/10/16,7/1,3, v/v/v/v/v) com um rendimento de 96% do valor teórico. d) 5,ll-dihidro-ll-/7Z”2-etil-2,6-diazaespiro/"""3»4_7octa-6--ilJf-carbonilJ7-6H-pirido/~2,3-bJ7Z~l* 4__7benzodiazepino--6-ona - 57 -

V

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil)-5,ll-dihidro-ôH-pirido/T?1,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 2-etil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7octano com um rendimento de 60# do valor teórico. Cristais incolores com pf. 251-254°C (dioxano) e .Rf 0,3 (Maeherey-ISFagel, P_o lygram^ SIL· G/UY254, folhas plásticas pré-revestidas para TLC; eluente: -diclorometano/aeetato de etilo/metanol/ciclohe xano/amónia aquosa concentrada 63,5/13/11/11/1,5, v/v/v/v/v). °21H23H502 (377,45).

Calculado: C 66,83 H 6,14 E 18,55

Obtido: 66,6l 6,20 18,40

Exemplo 35 5, ll-dihidro-ll-/”"’/""2-etil-2,6-diazaespiro/"’’3,4_7oota-6-il—7--carbonil_7-8-metil-6H-pirido/”2,3-b_7/—l,4_7benzodiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil) -5 * ll-dihidro-8-met il-6H-pirido/~2,3-b_7-/~l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-etil-2,6-diazaespiro-/’"3,4_7octano com um rendimento de 6l% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 213-215°C (aoetonitri-lo). C22H25N5°2 (391,48).

Calculado: C 67,50 H 6,44 E 17,89

Obtido: 67,19 6,32 18,22

Exemplo 36 5,ll-dihidro-ll-/ /"”2-etil-2,6-diazaespiro/ 3,4—7octa-2-il_7 -carbonili_7-9-met il-6H-pirido/””2, 3-b_7/“l, 4_7benzodiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido/ 2,3-b_7-. /"“l^JTbenzodiazepino-ó-ona e de 2-etil-2,6-diazaespiro- - 58 -

/""3,4_7octano com um rendimento de 56$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 251-253°C (acetonitri-lo). σ22Η25ΪΓ502 (391,48).

Calculado! 0 67,50 H 6,44 U 17,89

Obtido; 67,32 6,49 18,31

Exemplo 37 9-cloro-5, ll-diMdro-ll-/"“/“2-et il-2,6-diazaespiro/”3,4..70C-ta-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/”"2,3-b_7/~”l,4_7benzodiazepino -6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(clorocarb onil)-5,ll-dihidro-óH-pirido/-2,3-b_7-/”l,4_7benzGdiazepino-6-ona e de 2-etil-2,6-diazaespiro-/""l^^octano com um rendimento de 45$ do valor teórico. Gristais incolores com pf. 248-250°G (acetonitrilo). σ21Η22σΐΗ5°2 (411,90)

Calculado: G 6l,24 H 5,38 G1 8,61 35Γ 17,00

Obtido: 61,31 5,22 8,90 16,98

Exemplo 38 5, ll-dib.idro-ll-/""/""6-(2-metil-propil)-2,6-diazaespiro/~3,4_7 oct a-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/~2,3 -b_7/~"1,4__7benz odiaz epi no-6-ona a) 4-ciano-4-(et oxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-pirrolidino na

Preparado analogamente ao exemplo 12 a) a partir de acido cianossuccínico e de hexahidro-1,3,5-tris-(2-metil-propilHriazina com utilização de ácido trifluoracetico com um rendimento de 74$ do valor teórico. (5leo incolor com Rf 0,8 (Macherey-Eagel, Polygram(^ SIL G/lTV^cj^, folhas plásti-. cas pré-revestidas para PLC; eluente: acetato de etilo/eter [ de petróleo 1:1, v/v). - 59 -

b) 3-(aminometil)-3-(hidroximetil)-1-(2-metilpropil)-pirro li dina

Preparado analogamente ao exemplo 12 Is) a partir de 4-ciano-4-(et oxicarbonil)-1-(2-metilpropil)-2-pirrolidino na por redução com aluminohidreto de lítio com um rendimento de 35$ do valor teórico, óleo incolor com. Rf 0,26 (Macherey--Hagel, Polygram^ SIL G/UV^^, folhas plásticas prl-revesti das para TIO; eluente: diclorometano/metanol/ciclohexano/amó nia aquosa concentrada 68/15/15/2, v/v/v/v). c) dibromidrato de 3“(aminometil)-3-(bromometil)-l-(2-metil-propil)-pirrolidina

Preparado analogamente ao exemplo 12 c) a partir de 3-(aminometil)-3-hidroximetil-1-(2-metilpropil)-pirrolidi na e de ácido bromídrico aquoso a 63$. 0 sal de cor acastanhada foi utilizado no passo seguinte sem outra purificação. d) 6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro/’""3,4_7octano

Preparado analogamente ao exemplo 28 d) a partir do dibromidrato de 3-(aminometil)-3-(bromometil)-l-(2-metil-propil)-pirrolidina e de soda cáustica sólida na presença de água e dioxano, com um rendimento de 62$ do valor teórico. Óleos incolor com valor Rf 0,45 (Macherey-lagel, Polygram^^ SI! G/U?254» folhas plásticas pré-revestidas para TLO; eluen tes diclorometano/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/2O/IO/2, v/v/v/v). e) 5, ll-dihidro-ll-/“/~6- (2-met ilpropil )-2,6-diazaespiro--/~~3,4_7octa-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/ 2,3-b_7/ 1,4_7-benzodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-5»ll-dihidro-6H-pirido/ 2.,3-b —7/ l,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro- - 60 -

/""3,4_J7octano com um rendimento de 49$ do valor teórico. Oristais incolores com pf. 199-201°0 (acetonitrilo) e valor Rf 0,48 (Macherey-Hagel, Polygram^ SIL G/UT^^» folhas plásticas pré-revestidas para TLG; eluente: dielorometano/a-cetato de etilo/metanol/eielohexano/amónia hquosa concentrada 63,5/l3/ll/ll/l»5» v/v/v/v/v). °23Η27ΙΓ502 (405,50)

Galculado: G 68,13 H 6,71 ¥ 17,27

Obtido: 67,96 6,84 17,47

Exemplo 39 5,ll-dihidro-8-metil-±l-/-7“6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespi-ro/73 ^JTocta^-ilJT-carbonil^7-6H-pirido/~2,3-bJV7l,4iJrben zodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil )-5, ll-diMdro-8-metil-6H-pirido£"’’2,3-b_7--/~l»4._7benzodiazepino-6-ona e de 6-(2-metilpropil)-2,6--dia-zaespiro/-3,4__7octano com um rendimento de 52$ do valor teórico. Oristais incolores com ponto de fusão 186-188°C (aceto nitrilo). °24H29H5°2 <419>53)

Calculado: 0 68,71 H 6,97 H 16,69

Obtido: . 68,67 6,99 16,47

Exemplo 40 5, ll-dihidro-9-metil-ll-/‘V’~6-(2-metilpropil )-2,6-diazaespi-ro/”"3,4_7octa-2-ilJ7,-carbonil_7-6H-pirido/’~2,3-b 7Γ1,4__7ben zodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil)-5 ,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido/~2,3-bJT-L l»4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-(2-metilpropil)-2,6-diaza espiro/"“3,4_7octano com um rendimento de 24$ do valor teórico. Oristais incolores de ponto de fusão 163-165°0 (acetoni- - 61 -

trilo). C24H29I502 (419,53)

Calculado: C 68,71 H 6,97 I 16,69

Obtido: 68,62 6,72 16,67

Exemplo 41 9-cloro-5,ll-diMdro-ll-/“/"”6~(2-metilpropil)-2,6-diazaespi-ro/~3,47 octa-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/~2,3-b_7/"~l,4_7berL zodiazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 9-cloro-ll-(cloroearbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido/72,3*'b_7- /~l,4__7benzodiazepino-6-ona e de 6-(2-metilpropil)-2,6-diaza espiro/ 3,4_7octano com um rendimento de 45% do valor teórico. Cristais incolores com-ponto de fuslo 177-179°C (eter di isopropílico). G23H26OT502 (439,94)

Calculado: C 62,79 H 5,96 018,06 115,92

Obtido: 62,98 6,29 8,07 16,08

Exemplo 42 6,11-dihidro-ll-/-/~"7-metil-2,7-diazaespiro/""4,4_7nona-2-il7-- c arb onil_7 -5H-pir i do/”"2,3 -b_7/”"1,5__7benz odiaz ep ino-5 - ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil )-6 ,ll-dihidro-5H-pirido/”"2,3-b_7/”l, 5j7ben zodiazepino-S-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro/"”4,4-7nonano com um rendimento de 84% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusSo 212-214°0 (acetonitrilo). C21H23H5°2 ¢377,45)

Calculado: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Obtido: 66,86 6,33 18,73 - 62 - y

Exemplo 43 6,ll-dih.idro-ll-/’-/ 7-etil-2,7-d±azaesp±ro/""4,4__7nona-2-il_7--carbonilJf-5H-pirido/~2,3-b_7/""l,5j7benzodiazepiho-5-ona

Preparado analogamente ao exemplo la partir de 11- (clor ocarbonil) -6, ll-dihidro-5H-pirido/~"2,3 -b_7/"~1,5j7ben zodiazepino-5-ona e de 2-etil-2,7-diazaespiro/~4»4_7nonano com um rendimento de 68% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 151,0-152,5°C (acetonitrilo). G22H25]Sr502 (391,48) j

Calculado: C 67,50 H 6,44 E 17,89

Obtido: 67,65 6,55 18,04

Exemplo 44 6 jll-àihidro-ll-/,""’/"""6-me t il-2,6-diazaespiro/-"3,4_7octa-2-il7--carbonil_7“5H-pirido/~2,3-b_7/'“l,5_7benzodiazepino-5-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbon±l)-6,ll-dihidro-5H-pirido/ 2,3-b_77 l,5_7ben zodiazepino-5-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4>_7octano com um rendimento de 38% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 239-241°C (acetonitrilo).

°aoH2A02 t363’42)

Calculado: C 66,10 H 5,82 1 19,27

Obtido: 65,99 5,77 19,17

Exemplo 45 6,11-dihidro-ll-/ / 2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7octa-6-il7--carbonil__7-5H-pirido/“2,3-b_7/"l, 5_7benzodiazepino-5-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido/ 2,3-b_7/”"1,5_7ben zodiazepino-5-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4__7oetano com um rendimento de 50% do valor teórico* Cristais incolo- - 63

res com ponto de fusão 220-221°C (acetonitrilo). °20H21N5°2 (363,42)

Calculado: C 66,10 H 5,82 N 19,27

Obtido: 65,88 6,08 19,00

Exemplo 46 6, 11-dihidro-ll-/-"/"~6-etil-2,6-diazaespiro/*"*3,4_7oct a-2-il_7--carbonilJ^-SH-pirido/"'”2,3-b_7/""l, 5_Tbenzodiazepino-5-ona

Preparado analogamente ap exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-6 ,ll-dihidro-5H-pirido/""2,3-b_7/ 1,5_Tben zodiazepino-5-ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro/""3»4_7octano com um rendimento de 10$ do valor teórico· Cristais incolores com ponto de fusão 196-200°C (acetonitrilo) e valor Rf 0,62 (Macherey-lagel, Polygram^ SIL G/UVg^^s folhas plásti cas pró-revestidas para 2?LC; eluente: -diclorometano/acetato de etilo/metanol/eielohexano/amónia aquosa concentrada 62/-/16,7/10/10/1,3, v/v/v/v/v). °21H23N502 (377,45)

Calculado: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Obtido: 66,26 6,11 18,14

Exemplo 47 6,11-dihidr 0-11-/7/-¾-propil-2,6-diazaespiro/“"3,4_7octa-2--il_7-carbonil_7-5H-pirido/ 2,3-b_7/ l95_7benzodiazepino-5--ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de ll-(clorocarbonil)-6 ,ll-dihidro-5H-pirido/"”2,3-b_7/~l,5j7ben zodiazepino-5-ona e de 6-propil-2,6-diazaespiro-/ 3,4_7octa-no com um rendimento de 51$ do valor teórico* Cristais incolores com ponto de fusão 195-197°C (acetonitrilo) e valor Rf 0,58 (condições iguais às do exemplo 46). - 64 - σ22Η25ΪΤ5°2 <391’48)

Calculado: C 67,50 Η 6,44 H 17,89

Obtido: 67,46 6,36 17,98

Exemplo 48 6.11- dihidro-ll-/ / 2-etil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7octa-6-il_7 -carbonil_7-5H-pirido/ 2,3-b_7/ l,5_Tbenzodiazepino-5-ona

Preparado analogamente ao - exemplo 1, mas utilizando-se tetrahidrofurano em vez de acetonitrilo como dissol vente, a partir de ll-(clorocarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido-/*“2,3-b_7/"l,5_7benzodiazepino-5-ona e de 2-etil-2,6-diazaes_ piro/”3,4<-7’oeta]iG com um-rendimento de 6l% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 186-189°C (acetonitrilo) e .Rf 0,32 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL G/UVg^» folhas plásticas pre-revestidas para TLC; eluente: diclorometa no/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concen trada 63,5/13/11/11/1,5, v/v/v/v/v). C21H231T502 (377,45)

Calculado: C 66,83 H 6,14 I 18,55

Obtido: 67,00 6,17 18,73

Exemplo 49 6.11- dihidro-ll/'”/—6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro/’""3,4_7-octa^-ilJT-carbonil^-SH-pirldo/"^ ,3-b—7/"l9 5_7benzodiazepi no-5-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clor ocarbonil) -6,11-dihidr o-5H-pirido/~”2,3-b_7/~1,5__Tben zodiazepino-5-ona e de 6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro-/"”3,4_7octano com um rendimento de 60% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 187-189°C (acetonitrilo). °23H27H5°2 (405,50) - 65 -

Calculado: C 68,13 H 6,71 Έ 17,27

Obtido: 67,95 6,77 -17,47

Exemplo 50 5,10-dihidro-5-/ /T7Hretil-2,7--diazaespiro/“4,4_7nona-2--il_7--carbonil_7-llH-dibenzo/~b, e_7/""l, 4_7diazepino-ll-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 5- (clor ocarbonil) -5,10-diMdro-llH-dibenzo/’"'b, e_J£~ 1,4__7dia-zepino-ll-ona e de 2-metil-2,7-*diazaespiro/—4,4__7nonano com um rendimento de 75% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 190°C (acetonitrilo) σ22Η24^4°2 (376,46) Calculado: C 70,19 H 6,43 Ή 14,88 Obtido: 70,14 6,43 14,86 Exemplo 51 4,9-dihidro-3“met il~4-/”~//7 -met il-2,7-diazaespir o/”4 , 4_7nona -2-il_7-oarbonil_7“10H-tienp£w’3 » 4-b__7/~1,5 JTbenzodiazepino--10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 mas utilizan do-se diclorometano em vez de acetonitrilo, a partir de 4--(clorocarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno/ 3,4-b_7~ /~"l,5_7benzodiazepino-10-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro-/""*4,4_7nonano com um rendimento de 44% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 213-214°C (acetonitri-lo). °21H24I4°2S (396,51)

Calculado: C 63,61 H 6,10 I 14,13 S 8,09

Obtido: 63,30 6,19 14,21 7,94

Exemplo 52 4,9-dihidro-4-/"7""7-etil-2,7-diazaespiro/""4,4_7nona-2-il_7- - 66 ^

-carbonilJ^-l-metil-lOH-tieno/T? , 4-b__7/ 1, 5_7benzodiazepino--10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 51 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-diMdro-3-metil-10H-tieno/ 3,4-b_7-/~"l,5_7benzodiazepino-10-ona e de 2-etil-2j7-diazaespiro-/““4,4_7nonano com um rendimento de 65$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 215-2l6°C (aoetonitri-lo). °22H26N4°2S (410,54)

Calculado: C 64,36 H 6,38 Έ 13,65 S 7,81

Obtido: 64,28 6,33 13,87 7,91

Exemplo 53 4,9-dihidro-3-metil-4-/>"V""6-*metil-2,6--diazaespiro/i 3,4..,706^ -2-il_7“carbonil_7-10H“-tieno/"~3,4-b_7/~*1,5_7benzodiazepino--10-ona

J

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4- (clorocarbonil)-4,'9-dihidro-3-metil-10H-tieno/ 3,4-b_7-/~l,5_7benzodiazepino-10-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro-/3,4 7octano com um rendimento de 52$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 200-203°C (acetonitrl· lo). G20H22^4°2S (382,49) Calculado: C 62,80 H 5,80 i 14,65 S 8,38 Obtido: 62,51 5,68 14,67 8,40

Exemplo 54 4,9-dihidro-3-met il-4-/“7-2-*meti 1-2,6-diazaespiro/~*3,4^700^ -6 -il_7-carb onil_7 -ΙΟΗ-t ieno/~3,4-b__7/~~1,5_7benz odiaz epino--10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de . 4- (clorocarbonil )-4í 9-dihidro-3-metil-10H-tieno/"”3,4-b_7- - 67 - /7l,5j^benzodiazepino-10-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro-/~3,4_7octano com um rendimento de 28% do valor teórico* Oristais incolores com ponto de fusão 136-13790 (acetonitrilo). °20H221T402S (382,49)

Calculado: C 62,80 H 5,80 N 14,65 S 8,38

Obtido: 62,62 5,81 14,70 8,54

Exemplo 55 4,9-dihidro-4-/’"’£"""6-etil-2,6-diazaespiro/""3,4_7octa-2-il_7--carbonil_7-3-metil-10H-tieno/""3,4-b_7/~"l, 5_7benzodiazepino--10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4- (clorocarbonil) -4,9-dihidr o-3-metil-10H-tieno/""3,4-b_7-/~l,5__7benzodiazepino-10-ona e de 6-etil-2,6-diazaespiro-P3,4_7octano com um rendimento de 30% do valor teórico. Oristais incolores com pf. 208-210°C (acetonitrilo). °21Ε24Έ4°23 (396,51)

Calculado: C 63,βΐ H 6,10 Έ 14,13 S 8,09

Obtido: 63,35 6,25 14,32 8,19

Exemplo 56 4,9-dihidro-3-met11-4-/^/^6-propil-2,ô-diazaespiro/T),4_7oc-ta-2-il_7-carbonil_7-10H-tieno/~3,4-b_7/~"1,5_7benzodiazepino -10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dib.idr o-3-metil-lOH-t ieno/~3,4-b—7-/”"1,5_7benzodiazepino-10-ona e de 6-propil-2,6-diazaespiro-/""3,4_7οοΪΒηο com um rendimento de 44% do valor teórico. Oristais incolores com pf. 180-181°0 (acetonitrilo) e valor Rf 0,54 (Macherey-Eagel, Polygram^ SIL G/UV2^^, folhas plásticas pre-revestidas para OELO; eluente: diGlorometano/-/acetato de etilo/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concen- - 68-

tra&a 63,5/l3/ll/ll/l,5, v/v/v/v/v). C22H26N402S (410,54)

Calculado: 0 64,36 H 6,38 ET 13,65 S 7,81

Obtido: 64,26 6,35 13,64 7,71

Exemplo 57 4,9-dihidro-4-/’"7~~2-etil-2,6-diazaespiro/~3»4_7oGta-6-il_7-- c arb onil_7-3 -me t il-ΙΟΗ-1 ieno/”"3,4-11»5_7Toenzodiazepi.no -10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)-4,9-dih.idro-3-metil-10H-tieno/*~3,4-b_7-/“l,5_7benzodiazepino-10-ona e de 2-etil-2,6-diazaespiro-/"“3,4__7octano com um rendimento de 61% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 2l6-217°C (acetonitrilo) e valor Rf 0,47 (condições idênticas às do exemplo 56). C2lH24E402S ¢396,51)

Calculado: C 63,61 H 6,10 I 14,13 S 8,09

Obtido: 63,51 6,10 14,27 8,08

Exemplo 58 4,9-dih.idro~3-metil-4-/"V>"”6-(2-metilpropil)“2,6-diazaespiro- /""3,4_7oota-2-il_7-carbonil_7“10H“tieno/~"3,4-b_J7/~l, 5_Τ6βηζ,ο diazepino-10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(clorocarbonil)“4,9-dihidrO“3“metil-10H-tieno/“*3,4-b 7-/“l,5_7benzodiazepino-10-ona e de 6-(2-metilpropil)-2,6~dia-zaespir 0/73,4_7oet ano com um rendimento de 71% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 186-188°C (acetonitrilo). G23H281I402S (424,56)

Calculado: C 65,07 H 6,65 ET 13,20 S 7,55

Obtido: 65,07 6,6l 13,30 7,42 — 69 —

Exemplo 59 3-cloro-l-metil-4-/”/”7-metil-2,7-diazaespiro/ 4,4_7nona-2--il_7-carbonil_7-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo/”3 ,2-b_7/ 1,5—7 benzodiazepino-10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 3-cloro-4-(elorocarbonil)-1-metil-1,4»9,10-t etrahidropirrolo /”3 ,2-bJ77”1,5_7benzodiazepino-10-ona e de 2-metil-2,7-diaza espiro/”4j4_7nonano com um rendimento de 80% do valor teórico. Cristais incolores com pf. 205-206°C (acetonitrilo). σ21Η2401ΪΓ502 (413 >92)

Caloulado: C 60,94 H 5,84 Cl 8,57 TS 16,92

Obtido: 61,13 5,66 8,78 17,20

Exemplo 60 l-metil-4-/”/”7 -met il-2,7-diazaespiro/”4 > 4_7nona-2-ilJ7-car-bonil_7-l ,4,9, 10-t etrahidr opirrol o/”3 > 2-b_7/”1 > 5_7benzodiaze pino-10-ona 3,5 g (8,46 mmole) de 3-cloro-l-metil-4-/”Z~7-me t il-2,7-diazaespiro/”4,4_7nona-2 - il_7- c arb onil__7-1 >4,9,10-te trahidropirrolo/~3,2-b_J7/”1,5_7benzodiazepino-10-ona foram dissolvidos em 350 ml de etanol fervente e depois da adição de 3 g de paládio sobre carvão animal (a 20%) procedeu-se à hidrogenação durante 2 h a uma pressão de hidrogénio de 50 bar e a uma temperatura de 40°0. Piltrou-se para remoção do catalisador, concentrou-se o filtrado em vácuo, tomou-se o cloridrato cristalino em 20 ml de água, alcalinisou-se a solução assim obtida com soda cáustica e extraiu-se completamente com diclorometano. Os extractos depois de reunidos foram secos com sulfato de sódio e evaporados e o resíduo obtj. do foi reeristalizado em n-propanol. Obtiveram-se 1,1 g (34% do rendimento teórico) de cristais incolores com pf. 223-225°C.

- 70 -

σ21Η25Η5°2 (379,47)

Calculado: C 66,47 Η 6,64 N 18,46

Obtido: 66,43 6,84 18,44

Exemplo 6l 3-clor o-l-met il-4-/”"/”*6-pr opil-2,6-diaz ae spir o/~3,4__7o ot a-2--il_7- c arb on±l_7-1,4,9,10-tetrahidropirrolo/”"3,2-b_7/""1,5_7-benzodiazepino-10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 3-cloro-4-(clorocarbonil)-l-metil-l,4»9,10-tetrah±dropirroljo /""3,2-b—7/~l,5_7benzodiazepino-10-ona e de 6-propil-2,6-dia-zaespiro/-3,4_7octano com um rendimento de 51% do valor teórico. Cristais incolores com o pf. 164-165°C -(acetonitrilo).

σ22Η26σΐΝ5°2 (427’W

Calculado: C 61,75 H 6,12 Cl 8,28 E 16,37

Obtido: 61,48 5,99 8,42 16,37

Exemplo 62 3-cloro-l-metil-4-/~Z 6-(2-metilpropil)-2,6-diazaespiro-/""3,4__7oc t a-2-ilJT-carbonilJ^-l, 4,9,10-t et r ahidr opirrolo-/“3,2-b_7/~1,5__7benzodiazepino-10-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 3“Cloro-4-(cloroearbonil)-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo /""3,2-b_7/""l,5_7benzodiazepino-10-ona e de ó-^-metilpropilJ, -2,6-diazaespiro/""3»4__7octano com um rendimento de 23% do va lor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão l63-l65°C (acetonitrilo). C23H28C11T502 (441,96)

Calculado: C 62,51 H 6,39 Cl 8,02 I 15,85

Obtido: 62,47 6,39 8,18 15,89 - 71 -

Exemplo 63 3-cloro~l-metil-4-/> /, 6-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7octa-2-- il-7- c arb onil_7-l ,4,9, iO-tetrahidropirrolo/”3,21,5_7-benzodiazepino-10-ona SIL G/-

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 3-cloro-4-(clorocarbonil)-1-metil-l»4*9,10-tetrahidropirrolo /”"3,2-b_7/“1j 5_7benzodiazepino“10-ona e de 6-metil-2,6-diaza espiro/""3,4_7octano com um rendimento de 6l% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 215-217°C (acetoni trilo) e valor Hf 0,7 (Macherey-líagel, Polygram /U^254* ^°^as plásticas pré-revestidas para ELO; eluente: diclorometano/metanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/15/15/2, v/v/v/v). 020H2201%°2 (399,88)

Calculado: C 60,07 H 5,55 Cl 8,87 3ST 17,51

Obtido: 60,13 5,39 9,02 17,64

Exemplo 64 5, ll-dib.idro-ll-/~/""ô-metil^, 6-diazaespiro/~3,4_7octa-2-il7--carbonil^7-6H-pirido/“2,3~b—7/”"1,4__7benzodiazepino-6-ona

Euma mistura constituida por 22,5 ml de uma solu ção a 20% de fosgeno em tolueno, 100 ml de acetonitrilo e 4,75 g (0,045 mol) de carbonato de sódio anidro adicionaram--se gota a gota, mediante arrefecimento exterior com gelo, 5,36 g (0,0425 mol) de 6-metil-2,6-diazaespiro/""3»4_7octano. Agitou-se ainda por 60 minutos à temperatura ambiente, incor poraram-se depois na mistura reactiva 9,0 g (0,0428 mol) de 5,ri-dibidro-óH-pirido/^,3-b__7/*“l,4_7benzodiazepino-6-ona e ferveu-se em seguida 4 horas sob refluxo. Eiltrou-se a quente a mistura fervente, lavou-se muito bem 0 sedimento por três vezes utilizando-se de cada vez 10 ml de acetonitrilo fervente e concentrou-se o filtrado, depois de reunido, em vácuo ate um volume total de 50 ml. Deixou-se arrefecer e - 72 -

manteve-se duas horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°0 mediante agitação com uma vareta de vidro, decantou-se o sedimento cristalino formado, reoristalizou-se novamente em acetonitrilo e obtiveram-se assim cristais incolores com ponto de fusão 225,5-227,0°C que, de harmonia com o ponto de

T fusão misto, os espectros IR, e ^H-Rlffl, eram idênticos a uma substancia preparada segundo o exemplo 12.

Rendimento: 5,4 g (35$ do valor teórico).

De forma idêntica obtiveram-se: (+)-5,ll-dihidro-ll-/“/“7-metil-2,7-diazaespiro/~4,4_7nona--2 - il_7- c arb onil _7-6Η-ρ ir i do/™2,3 -b_7/""l, 4_7b enz odi az epino--6-ona com ponto de fusão 272-274°0 (acetonitrilo); 5, ll-dihidro-8-metil-ll-/""/“7-metil-2,7-diazaespiro/”’4,4—7-nona-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/’”2,3-b_7/~"l,4_7benzodiazepi ηο-6-ona com pf. 212-214°0 (acetonitrilo); 5, ll-dihidro-8-etil-ll-/~/"“6-metil-2,6-diazaespiro/"“3»4j7oc-ta-6-il_7-carbonil_7-6H-pirido/—2,3-b_7/"" 1,4_7benzo di az ep ino -β-ona com pf. 215-217°0 (acetonitrilo); 5, !l-dihidro-8-metil-ll-/"”/""2-met il-2,6-dimzaespiro/’"’3,4_7oc ta-6-il_7-carbonil_7-6H-pirido/~"2,3-b 7Γ"l,4_7benzodiazepino_ -6-ona com pf. 184,0- 184,5°C (acetonitrilo).

Exemplo 65 5, ll-dihidro-ll-/’-/"~6-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4j7octa-2-il7--c arbonil_7-éH-pirido/"”2,3 -bJΗ1,4_7benz odiaz epino-6 - ona à suspensão de 2,6 g (9,50 mmol) de ll-(elorocar bonil )-5, ll-dihidro-6H-pirido/“2,3-b_7£"*l» 4_7benzodiazepino--6-ona em 30 ml de dimetilformamida adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente e mediante agitação, a solução de 1,2 g (9,51 mmol) de 6-metil-2,6-diazaespiro/’~3,4_7octano em 10 ml de dimetilformamida. A solução, inicialmente límpida, tur vou-se novamente ao fim de alguns minutos. Depois de agita- 73 -

·· 'W .V . .(, tação durante meia hora à temperatura ambiente o sólido inco lor foi decantado e foi lavado muito bem 3 vezes com 3 ml de etanol frio de cada vez. 0 monocloridrato do composto pretendido incolor assim obtido foi dissolvido em 10 ml de água, foi misturado com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio até reacção nitidamente alcalina e em seguida filtrou-se. 0 sólido assim obtido foi lavado abundantemente com água, em seguida foi seco em estufa de secagem por vácuo a 50°C e foi seco com pentóxido difosfórico; recristalizou--se em acetonitrilo quente e secou-se em vácuo novamente. 0b tiveram-se 2,35 g (68% do rendimento teórico) de cristais in colores com ponto de fusão 225,5-227,0°C, que de harmonia com o ponto de fusão misto, os espectros IR e ^H-RMN era i-dêntico a uma substância preparada de acordo com o exemplo 12.

Exemplo 66 1-met 11-4-/^/^7-met il-2,7-diazaespiro/"" 4,4_7nona-2-il_7-car-bonil_7-l»4,9,10-tetrahidropirrolo/ 3,2-b7Hl,5_7benzodiaz_e pino-10-ona 4,02 g (9,71 mmol) de 3-cloro-l-metil—4-/”/"”7--metil-2,7-diazaespiro/”4,4_7nona-2-il__7-carbonil_7-l ,4,9,10 -tetrahidrop 1^010/73,2-1^7/^1, 5_7benzodiazepino-10-ona foram dissolvidos numa mistura de 5 ml de ácido fórmico a 85% e 25 ml de dimetilformamida e depois da adição de 0,5 g de paládio/carvão activado a 10% ferveu-se ao refluxo durante 3 horas. Adicionaram-se 7,0 ml de ácido fórmieo, ferveu-se durante mais 6 horas sob refluxo e, depois da mistura com mais 4,0 ml de ácido fórmico e 0,8 g de paládio/carvão activado a 10%, aqueceu-se em seguida de novo 8 horas sob refluxo. A mistura foi filtrada a quente, o filtrado foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; diclorometano/acetato de etilo/metanol/amónia concentrada 3,5:1,5:0,46:0^06, v/v/v/v). Obtiveram-se 1,14 g (31% do rendimento teórico) de cristais incolores com ponto - 74 -

de fusão 223-225°0 (n-propanol) que de acordo com um cromato •1 grama de camada delgada, espectros IR, UV e E-EU, era idên tico a uma substância preparada de acordo com o exemplo 60.

Exemplo 67 l-metil-4-/-'/""7 -metil-2,7-diazaespiro/-4,4_7nona-2-il_7-car-bonil—7-1,4,9,10-tetrahidropirrolo/-3 íS-bJ//""l,5_7benzodiazei pino-10-ona A mistura de 4,14 g (0,01 mol) de 3-cloro-4-/—/ 7 -met il-2,7-diazaespiro/"" 4,4_7nona-2 - il_7- c ar b onil_7-1,4 , 9,10 -tetrahidropirrolo/-3,2-b—7/’”l,5j7rbenzodiazepino-10-ona, 83,3 mg (0,001 mol) de catalisador tris-(o-tolil)-fosfina-a** cetato de paládio 2:1, 2,025 g (0,044 mol) de ácido fórmico-e 5,77 g (0,057 mol) de trietilamina em 200 ml de tetrahidro furano foi aquecida a 100°C sob atmosfera de azoto em-auto-clave durante 40 horas. A mistura foi filtrada e evaporada em vácuo, o resíduo foi alcalinizado com soda cáustica e foi extraído completamente com diclorometano. As fases orgânicas secas e evaporadas foram depois purificadas em coluna croma-tográfica como no exemplo 66. Obtiveram-se 1,44 g (38% do rendimento teórico) de cristaiSdincolores com ponto de fusão 223-225°0 (n-propanol) que de acordo com um cromatograma de camada delgada, o ponto de fusão misto e os espectros IR era idêntica a uma substância preparada de harmonia com o exemplo 60.

Exemplo 68 5,ll-dihidro-8,9-dimetil-ll-/—/-6-metil-2,6-diazaespiro/-3, 4—7octa-2-ilJ7-carbonil_7-6H-pirido/—2 ,3-b—7/~"1,4__7benzodia-zepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(olorocarbonil)-5,11-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido/—2,3--b_7/—l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 6-metil-2,6-diazaespiro /“3,4 7octano com um rendimento de 59% do valor teórico. - 75 ^r>«v -Af

Cristais incolores com ponto de fusão 247-249°C. G22H25N5°2 (391,48).

Calculado: C 67,50 H 6,44 H 17,89

Obtido: 67,25 6,52 18,10

Exemplo 69 cloridrato de 5»ll-dihidro-8,9-dimetil-ll~/ / 2-etil-2,6-dia zaespiro/""3,4_7oeta-6-il_7-carbonil_7-6H-pirido/ 2,3-b_7-/~l,4_7benzodiazepino-6-ona

J 3,01 g (0,00998 mol) de ll-(clorocarbonil)-5,ll--dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido£~2 ,3-b__7/7* 1,4_7benzodiazepino -6-ona, 1,4 g (0,00998 mol) de 2-etil-2,6-diazaespiro/ 3»4_7-octano e 100 ml de aeetonitrilo anidro foram aquecidos a 60° C durante 2 horas mediante agitação. 0 sedimento cristalino incolor precipitado depois do arrefecimento foi decantado e foi recristalizado em etanol anidro fervente. Obtiveram-se 2,3 g (52% do rendimento teórico) de cristais incolores com

J

ponto de fusão 268-270°C. °23Η27Η502χΗσ1 (441,97). Calculado: 0 62,51 H 6,39 Cl 8,02 N 15,85 Obtido: 62,38 6,34 8,16 15,61 Exemplo 70 - 5,ll-dihidro-8,9-dimetil-ll-/”/“2-metil-2,6-diazaespiro-/""3,4_7octa-6-il_7-carbonil_7-6H-pirido/"“2,3-b__7/~l,4_7benzo diazepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5, ll-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido/"“2,3--b_7/"l»4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,6-diazaespiro /"”3,4_7octano com um rendimento de 30% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 292-294°C. 022H253J5°2 (391,48). - 76 -

Calculado: 0 67,50 Η 6,44 I 17,89

Obtido: 66,91 6,39 17,71

Exemplo 71 5, ll-dihidro-ll-/—/""*6-metil-2,6-diazaespiro/""3,3_7hept a-2--il_7-carbonil_7-6H-pirido/’"’2,3-b__7/"" 1,4_7benz'odiazepino-6--ona a) dibromidrato de 2,2-bis(bromometil)~l,3-propanodiamina 40,65 g (0,1 mol) de 2,6-bis-/f‘(4-metilfenil)--sulf onil_7-2,6-diazaespiro/~3,3__7hept ano e 300 ml de ácido bromídrico aquoso concentrado foram aquecidos a 180°0 durante 12 horas numa autoclave de vidro, mediante agitação. A mistura reactiva depois de arrefecida foi diluída com água ate um volume triplo do original e em seguida filtrou-se. 0 filtrado foi evaporado em vácuo de trompa de água, o resíduo castanho amarelado obtido foi triturado abundantemente por duas vezes utilizando-se de cada vez 100 ml de etanol absolú: to e em seguida decantou-se, a massa cristalina obtida foi finalmente recristalizada numa mistura fervente constituída por 3 partes de etanol e 1 parte de água. Obtiveram-se cristais incolores com ponto de fusão 283-285°C. Rendimento: 35,7 g (85$ do valor teórico). 05H12Br2N2x2HBr (421,80).

Calculado: C 14,24 H 3,35 Br 75,78 H 6,64

Obtido: 14,39 3,36 75,32 6,36 b) 5,ll-dihidro-ll-/~/”“6-metil-2,6-diazaespiro/"“3,3_7hepta--2-il_7-carbonil__7-6H-pirido/~*2,3-4)^7/ 1,4_7benzodiazepi-no-6-ona A suspensão de 16,87 g (0,04 mol) de dibromidrato de 2,2-bis-(bromometil)-l,3-propanodiamina e 500 ml de a-cetonitrilo foi misturada, mediante agitação e à temperatura . ambiente, gota a gota, com a solução de 6,4 g (0,16 mol) de - 77 - hidróxido de sódio em 25 ml de água. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente secou-se com carbonato de sódio anidro e filtrou-se. Ao filtrado adicionaram-se 9*0 g (0,033 mòl) de ll-(olorocarbonil)-5,ll~dihidro-6H-pirido/""2,3-b_7-/”l,4._7benzodiazepino-6-ona e 4,3 g (0,041 mol) de carbonato de sódio anidro e agitou-se durante 30 minutos a uma tempera tura de reacção de 50°0. 0 dissolvente foi em seguida eliminado por destilação em vácuo, o resíduo altamente viscoso as sim obtido foi dissolvido em 300-ml de etanól, misturou-se com 4 ml (aproximadamente 0,05 mol) de uma solução aquosa de formalina a 37% e ferveu-se ao refluxo durante 50 minutos. Deixou-se arrefecer, adicionaram-se 5,0 g de Raney-níquel e procedeu-se à hidrogenação da mistura durante 5 horas à temperatura ambiente e a 4 bar de pressão de hidrogénio. 0 cata lisador foi recuperado por filtração, o filtrado foi evapora do em vácuo, o resíduo foi purificado cromatograficamente a-través de sílica-gel (35-70 mesh) mediante a utilização da mistura eluente diclorometano/acetato de etilo/ciclohexano/-/metanol/amónia concentrada 50/11/9/9/1 v/v/v/v/v. 0 resíduo que fica depois da evaporação de eluido apropriado foi re-cristalizado em acetonitrilo fervente. Obtiveram-se 3,3 g (29% do rendimento teórico) de cristais incolores com ponto de fusão 226-228o0. ^9¾1½ (349,39).

Calculado: C 65,32 H 5,48 Έ 20,04

Obtido: 65,08 5,29 20,31

Identicamente obteve-se: 5, ll-dihidro-8,9-dimetil-ll-/-’/"”6-met il-2,6-diazaespiro/""’3, 3_7hep t a-2 - i 1_7- c arb onil_7-6H-pir ido/"-2,3 -b_7/"”l,4_7benzodia zepino-6ona com ponto de fusão 296-298°C. C21H23H5°2 (377,45).

Calculado: C 66,83 H 6,14 U 18,55

Obtido: 67,05 6,25 18,75 - 78

5,ll-dihidro-ll-/~"Π7 -metil-2,7rdiazaespir o/-^,5_7nona-2-ii7-c arbonil_7-6H-pirido/~"2,3-13,7/-1,4_7benz odiazepino-6-ona a) 4-(aminometil)-l-metil-4-piperidinocarboxilato de etilo 52,0 g (0,265 mol) de 4-ciano-l-metil-4-piperidi nocarboxilato de etilo foram dissolvidos em 400 ml de ácido acético e depois da adição de 10 ml de ácido sulfúrico concentrado procedeu-se à hidrogenação na presença de 3 g de ó-xido de platina (IV) a uma pressão de hidrogénio inicial de 40 bar até ao temo da absorpção do hidrogénio, â temperatura ambiente. 0 catalisador foi separado, o filtrado foi submetido a vácuo para eliminação do dissolvente, o resíduo foi misturado com 100 g de gelo e mediante agitação e bom arrefe_ cimento exterior com mistura gelo-sal misturou-se gota a gota com soda cáustica concentrada até a mistura alcançar o valor de pH 8. Mantendo-se o arrefecimento exterior ineorporaram-se depois, às porções, 250 g de carbonato de potássio anidro e extraíu-se depois completamente com éter a massa sólida as~-sim formada. As soluções em éter depois de reunidas foram se cas com carbonato de potássio e evaporadas, e o resíduo obti do foi utilizado na reacção do passo seguinte sem outra puri ficação. Rendimento: 40,0 g (75% do valor teórico) de um ó-leo incolor. b) 7-metil-2,7-diazaespiro/""3,5_7nonano A uma solução de Grignard arrefecida a uma tempe ratura compreendida entre 0 e 5°0, formada por 13,6 g (0,559 átomo-grama) de magnésio, 6l,l g (0,561 mol) de bromoetano e 350 ml de éter dietílico, adicionou-se gota a gota, lentamen te e mediante agitação, 37,5 g (0,187 mol) de 4-(aminometil2 -l-metil-4-piperidinocarboxilato de etilo em 100 ml de éter dietílico anidro. Agitou-se ainda durante 2 horas a 0°G e de pois 4 horas & temperatura ambiente. A mistura, arrefecida - 79 -

de novo à temperatura de 0 a 5°G, foi depois misturada muito lentamente e mediante agitação eom 50 ml de solução aquosa de oloreto de amónio e foi alcalinizada nitidamente oom 50 ml de amónia concentrada. A fase em éter foi separada, a fase aquosa foi extraida completamente com éter, os extractos em éter depois de reunidos foram lavados com água por duas vezes, utilizando-se 50 ml de cada vez, secaram-se com sulfa to de sódio e evaporaram-se em vácuo. 0 resíduo oleoso assim obtido foi tomado em 80 ml de éter dietílioo anidro, a solução obtida foi depois adicionada gota a gota a uma suspensão de 5,9 g (0,16 mol) de aluminohidr et o de lítio em 200 ml de éter dietílioo anidro de forma que o éter fervesse apenas mo deradamente. Depois do termo da adição agitou-se ainda duran te mais 4 horas à temperatura ambiente e ferveu-se uma hora ao refluxo. Deixou-se arrefecer e adicionaram-se-lhe depois gota a gota, mediante agitação e arrefecimento exterior com água gelada, sucessivamente, 6 ml de água, 6 ml de soda cáus tica a 15^ e 18 ml de água. 0 sedimento formado foi decantado, foi de novo posto em suspensão em éter dietílieo e-fervi do, seguidamente foi decantado de novo. Os filtrados foram reunidos e secaram-se com sulfato de sódio e evaporaram-se. 0 óleo incolor que fica como resíduo, obtido com um rendimen to de 19,0 g (72°J> do valor teórico) foi, sem qualquer outra purificação, utilizado imediatamente no passo seguinte. c) 5,11-dihidro-ll-/""/“7 -metil-2,7-diazaespiro/“3,5__7nona-2-- -il_7-carbonil_7- 6H-pirido/""2,3-b_7/"~l,4_7benzodiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clor ocarbonil) -5,11-dihidr o-6H-pirido/"*2,3 -b 7l_ 1,4_7ben zodiazepino-6-ona e de 7-metil-2,7-diazaespiro/ 3,5_7nonano com um rendimento de 6l% do valor teórico. Oristais incolores com ponto de fusão 201-203°0 (acetonitrilo)· G21H23'Br502 (377,45). - 80 -

Calculado: C 66,83 H 6,14 Έ 18,55

Obtido: 66,95 6,27 18,80

Exemplo 73 5,ll-dihidro-8,9-dimetil--ll-/"V-'7“nietil-2,7-diaziaespir©/ 3, 5j7nona-2-il_7-carbonil—7-6H-pirido/ 2,3-b_7/ l,4__7benzodia-zepino-6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11- (clorocarbonil )-5 , ll-dihidro-8,9-dimet il-6H-pirido/""2,3--bJ7y"’l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 7-metil-2,7-diazaespiro /“3»5_7nonano com um rendimento de 46$ do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 222-224°C (acetonitri-lo). °23H27I502 (405,50).

Calculado: C 68,13 H 6,71 3ST 17,27

Obtido: 67,95 6,80 17,49

Exemplo 74 5, ll-dihidro-ll-/””/7"2--metil-2,7-diazaespiro/”"3,5_Tnona-l-±lJ7· -carboni]^6H-pirido/ 2,.3-b—7/7l,4_7benzodiazepino-6-ona a) 2-metil-7“(fenilmetil)-2,7-diazaespiro/”’3,5_7nonano 11,55 g (0,0534 mol) de 7-(fenilmetil)-2,7-diaza espiro/“3,5_7nonano, obtidos analogamente ao exemplo 72a) e 72b), foram dissolvidos em 300 ml de etanol, misturaram-se com 5 ml (cerca de 0,062 mol) de uma solução aquosa de forma lina a 37$ e ferveu-se ao refluxo durante 50 minutos. Deixou -se arrefecer, adicionaram-se 5,0 g de Raney-níquel e procedeu-se à hidrogenação da mistura durante 5 horas à temperatu ra ambiente e a 4 bar de pressão de hidrogénio. 0 catalisador foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado em vácuo, o resíduo obtido foi purificado cromat©graficamente através de sílica-gel por meio de HPLC e com utilização da - 81 -

mistura eluente diclorometano/metanol/ciclohexano/amónia a-quosa concentrada 68/15/15/2. A evaporação das frecções apro priadas produziu o composto pretendido na forma de um óleo viscoso incolor. Rendimento: 6,7 g (54% do valor teórico).

Rf 0,58 (Macherey-Ragel, Polygranr ^ SI1 ο/ΙΤ^ε^» folhas plásticas pré-revestidas para TLC$ eluente: diolorometano/me tanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/15/15/2, v/v/-v/v). b) 2-metil-2,7-diazaespiro/”“3» 5_7nonano à solução de 6,5 g (0,0282 mol) de 2-metil-6-(fe nilmetil)-2,6-diazaespiro/'-3»4_7octano em 60 ml de etanol a-dicionaram-se 4,0 g de catalisador paládio/carvão animal a 10% e procedeu-se à hidrogenação em seguida durante 5 horas à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 5 bar. Filtrou-se, evaporou-se 0 filtrado a pressão reduzida (100 mmHg) e obteve-se como resíduo um óleo incolor com o valor Rf 0,13 (Macherey-Nagel, Polygram^ SIL ^/^254* plásticas pré-revestidas para PLC; eluente: diclorometano/me tanol/ciclohexano/amónia aquosa concentrada 68/20/10/5, v/v/-v/v).

Rendimento: 3,2 g (81% do valor teórico). c) 5,11-dihidro-ll-/ /"~2-met±l-2,7-diazaespiro/ 3,5_7nona-7--ilJircarbonilJ^-6H-pirid©/“2,3-bJV"”!, 4_/benzodiazepino--6-ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5, ll-dihidro-6H-pirido/~2, 3-b_7/~1 »4—7ben zodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro/”~3,5_J7nonano com um rendimento de 59% do valor teórico. Oristais incolores com ponto de fusão 186-188°0 (éter diisopropílico). 021Η23Ν502 (377,45).

Calculado: C 66,83 H 6,14 N 18,55

Obtido: 67,05 6,15 18,79 82 -

Exemplo 75 5,11-dihidro~8,9-dime t il-ll-/"~/~2 -met il-2,7 -diaz ae sp iro/ 3» 5_7nona-7-il__7~c arb onil_7-6E-pirido/"”2,3-b_7/ 1,4_7benzodia-zepino~6ona

Preparado analogamente ao exemplo 1 a partir de 11-(clorocarbonil)-5,11-dihidro-8,9-dimet il-6H-pirido/ 2,3--b_7/ l,4_7benzodiazepino-6-ona e de 2-metil-2,7-diazaespiro /““3,5_7nonamo Gom um rendimento de 43% do valor teórico. Cristais incolores com ponto de fusão 245-247°C (acetonitri-lo). C23H27E502 (405,50).

Calculado: 0 68,13 H 6,71 N 17,27

Obtido: 68,05 6,86 17,41 A seguir descreve-se a preparação de composições farmacêuticas tendo por base alguns exemplos:

Exemplo I

Comprimidos com 5 mg de 5,11-dihidro-ll-/ / 6-metil-2,6-dia- zaespiro/~3,4_7octa-2-il_7carbonil_>7-6H-piriào/~2,3-b_7/”1, 4_7benzodiazepino-6-ona 5.0 mg 148.0 mg 65,0 mg 2.0 mg 220.0 mg

Composição: um comprimido contém: substância activa lactose fécula de batata estearato de magnésio

Processo de preparação: A partir da fécula de batata e por humedecimento prepara-se uma pasta a 10%. A substância activa, a lactose e o resto da fécula de batata são misturados e são granulados . com a pasta descrita através de um crivo com abertura de ma- - 83 -

lha 1,5 mm. 0 granulado I seco a 45°0, é novamente passado pelo mesmo crivo, é misturado com estearato de magnésio e é moldado em comprimidos.

Peso de um comprimido: 220 mg forma: 9 mm.

Exemplo II

Drageias com 5 mg de 5 ,ll-dihidroT-ll-/"”6-metil-2, 6-diaz ae_s p ir o/-3,4J o c t a-2 -il_7- c arb onil_7-6H-pirido/"”2,3 -b_7/ 1,4_7-benzodiazepin©-6-ona

Os comprimidos preparados de acordo com o exemplo I são revestidos de harmonia com processos conhecidos com uma capa que consiste essencialmente em açúcar e talco. As drageias prontas são polidas com auxílio de cera de abelhas.

Peso de uma drageia: 300 mg.

Exemplo III -

Ampolas com 10 mg de 5,11-dihidro-ll-/-"/-6-metil-2,6-diazae£ piro/-3,4_7 o c t a-2 - il_7- c arb onil_7-6H-pir ido/”"2,3-bJΓ"1,4_7-benzodiazepino-6-ona

Composição:

Uma ampola contém: substância activa 10,0 mg cloreto de sódio 8,0 mg, água destilada até 1 ml

Processo de preparação: A substância activa e o cloreto de sódio são dis solvidos em água destilada e em seguida completa-se ao volume indicado. A solução é esterilizada por filtração e é emba lada em ampolas de 1 ml.

Esterilização: 20 minutos a 120°C. - 84 -

Exemplo IV

Supositórios com 20 mg de 5, 11-dihidro-ll-/ / 6-metil-2,6-dia zaespiro/~3,4_7octa-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/~"2,3-b_7-/“*1»4j7benzodiazepino-6-ona

Composição: 20,0 mg 1680,0 mg 1700*0 mg

Um supositório contem: substância aetiva massa de supositório (por exemplo Witepsol W 45^ )

Processo de preparação: A substância aetiva finamente pulverizada é posta em suspensão na massa de supositórios previamente fundida e depois arrefecida a 40°C. Verte-se a massa a 37°C em formas de supositórios levemente arrefecidas.

Peso de um supositório: 1,7 g.

Exemplo V

Gotas com 5,11-dih.idro-ll-/”"/~"6-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7-oct a-2-il__7-carbonil_7-6H-pirido/~2,3-b__7/ 1,4_7benz odiazepi no-6-ona

Composição: 100 ml da solução para gotas contêm: 0,035 g 0,015 g 0,05 g 0,06 g 10.0 g 0,5 g 1,0 g 15.0 g 100,0 ml p-hidroxibenzoato de metilo p-hidroxibenzoato de propilo anisol mentol etanol puro substância aetiva ciclamato de sódio glicerina água destilada até - 85 —

Claims (1)

1. Processo de preparação: A substância aetiva e o ciclamato de sódio são dissolvidos em cerca de 70 ml de água e adiciona-se-lh.es a glicerina. Dissolvem-se os p-hidroxibenzoatos, o anisol bem como o mentol em etanol e adiciona-se esta solução, mediante agitação, à solução aquosa. Em seguida completa-se com água ate 100 ml e filtra-se para eliminação de partículas em suspensão . REIVINDICAÇÕES - 1« - Processo para a preparação de diazepinonas condensadas de fórmula geral I

   (I),

   η

   (V) o, p possuem os seguintes e X, R, R^, R^, R^, R^, R®, m, n, significados: X representa um grupo =QH ou um átomo de azoto, R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramifi cada com 1 a 4 átomos de carbono que pode eventualmente estar ainda substituido por um grupo fenilo monossubstituído ou dissubstituido por cloro» bromo» fluor, metilo ou metoxi» 4 5 R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam um átomo de hidrogénio ou de fluor, cloro ou de bromo, ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo, 7 8 R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, representam átomos de hidrogénio ou grupor alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mas R pode também representar adi- - 8:7 -

   cionalmente um átomo de halogáneo, nij n» o e p representam cada um os números 1 ou 2 com a limi tação de que a soma de m+n+o+p tem de ser igual ou menor que 6, dos seus isómeros e dos seus sais com ácidos orga nicos ou inorgânicos, caracterizado por a) para a preparação de diazepinonas condensadas substituídas basicamente, de formula geral Ia R ( P

   3L. H 0 M

   4 ) n o na qual os significados acima indicados e dos radicais bivalentes (S), (U), Σ» R, m, n, o, p têm 1 (Bj) representa um (V) ou (I»)

   - 88 -

   η4· tí 5 τι 7 8 na qual R , R , R e E são definidos oomo anteriormente 6 * e R representa um átomo de cloro ou um grupo metilo, se fazer reagir um derivado de ácido carboxílico de fórmu la geral II

   na qual )© e X são definidos como anteriormente e Y represánta um átomo de halogénio ou o radical -OR*^ 11 R representa um radical alquilo com 1 a 5 átomos de car tono eventualmente substituido por haloglneo, um radi cal fenilo eventualmente substituido por átomos de ha logeneo ou grupos nitro, ou representa um radical a-ralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, com um composto de fórmula geral III Ή

   n (III), - 89 -

   ou com o seu composto metálico de formula geral Illa .11 J

   n (Illa), nas quais R, i, n, o e p são definidos como anterior-mente e M representa um átomo de metal alcalino ou um equivalente de um átomo.de um metal alcalinoterroso, -eventualmente na presença de um dissolvente, a tempera turas compreendidas entre -10°G e o ponto de.ebulição da mistura reactiva, eventualmente na presença de uma base ou de um excesso do composto de fórmula geral III, ou b) para a preparação de diazepinonas condensadas substituídas basicamente com a fórmula geral Ia anterior se fazer reagir -um composto tricíclico de fórmula geral IV

   na qual Xe B’ são definidos como anteriormente, com um deri - 90 -

   vado de ácido clorocarboxílico de fórmula geral V 0

   R na qual R, m, η, o e p têm os significados já indicados acima, em dissolventes inertes, de preferência na presença de bases, a temperaturas compreendidas entre +30 e +100°G, ou ) para a preparação de diazepinonas condensadas com pirrolo, que estão abrangidas pela fórmula geral Ϊ, possuindo a fórmula geral Ib

   - 91 (1¾) '3 Ρ Η Ο CH.

   Γ ( m η ο / na qual X, R, m, η, o e p possuem os significados anteriormente indicados, se submeterem a uma hidrogenólise compostos de fórmula geral Ia nos quais B· representa o radical bi valente (!’) OH 3 JST.

   eventualmente se separarem em seguida os compostos de fór mula geral I assim obtidos nos seus isómeros, e/ou se transformarem os mesmos nos seus sais com ácidos orgâni- - 92 - 2* - cos ou inorgânicos Processo de acordo com a reivindicação 1c carac-terizado por a hidrogenólise ser realizada na presença de ca talisadores de metais do grupo secundário YIIIs da Tabela Pe riódica, com pressões de hidrogénio de 1 a 30Q bar e a tempe_ raturas de 0 a 130°0, na presença de dissolventes. - 3‘ - j Processo de acordo com a reivindicação 1c carac- terizado por a hidrogenolise ser realizada a) com ácido fórmico e um catalisador de paládio sobre carvão, a temperaturas compreendidas entre 70 e 110°C, na pre. sença de um dissolvente, ou b) com formiato de trietilamónio na presença de um excesso de trietilamina e de paládio sobre carvão activado, ou c) com acetato de paládio e triatilfosfinas a temperaturas compreendidas entre 40 e 110°0. _ _ J Processo de acordo com as reivindicações anterio res caracterizado por se obterem diazepinonas condensadas de fórmula geral I na qual ou X representa um átomo de azoto e ^ representa o radi cal (S) ou X representa o grupo =GH e representa o radical (V), R representa o grupo metilo, 4 5 E e R » que-podem ser iguais ou diferentes entre si, representam cada um um átomo de hidrogénio, de fluor ou de cloro, os grupos metilo ou etilo, e - 93 -

   m e p representam cada um o número 1 e n e o tomam cada um, independentemente um do outros os valores 1 ou 2, os aeus isómeros e os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos. - 5a Processo de acordo com as reivindicações anterio res caracterizado por se obterem como diazepinonas condensadas nomeadamente os seguintes compostos: 5.11- dihidro-ll·/-/”7 -met il-2,7-diazaespiro/~4,4_7nona«*2-il_7--carbonil_7-6H-pirido/”"2,3-b_7/”"l,4_Tbenzodiazepino-6-ona 5, ll-diiiidro-8-met il-ll-/"”/“"7-met il-2,7-diazaespir o/"~4,4_7no na-2-il_7-carbonil_7-6H-pirido/’”2,3-b_7/~"1, 4__7benzodiazepino -6-ona 5 , 11-dih.idro-ll-/ /””6-metil-2,6-diazaespiro/”34_7octa-2-il_7--carbonil_7-6H«*pirido/”’2,3-b_7/~ l,4_7benzodiazepino-6-ona 5 $ ll-dihidro-8-et il-ll-/”"/”"6«met il-2,6-diazaespiro/”’3 $ 4_7oc-ta-2-il__7-carbonil_7-6H-pirido/"”2, 3-b_7/""1,4_7benzodiazepino -6-ona 5.11- diMdro-8-metil-ll-/””/ 2-metil-2,6-diazaespiro/ 3,4_7oç_ ta-6-il_7-carbonil_7-6H-pirido/—2,3-b_7/""l, 4_7benzodiazepino -6-ona os seus isómeros e os sais fisiologicamente aceitáveis com á eidos orgânicos ou inorgânicos. - 6§ - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente a_ç tivo, numa quantidade que permite administrar por dia 0*01 a 10 mg/kg oralmente, especialmente 0,05 a 2,5 mg/kg, um ou mais compostos de fórmula geral I, ou os seus sais fisiologi camente aceitáveis, quando preparados de acordo com os pro- - 94 - * \ % cessos das reivindicações anteriores, em combinação com subs tâncias veiculares e/ou com substâncias auxiliares correntes. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemfto apresentado em 11 de Setembro de 1989, sob o número P 39 30 262.8. J J Lisboa, 10 de Setembro de 1990 0 OEICXAL ©A ©E0FEIEMBIÍ HíBUSTBIAL·

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