HU206882B - Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU206882B HU206882B HU905852A HU585290A HU206882B HU 206882 B HU206882 B HU 206882B HU 905852 A HU905852 A HU 905852A HU 585290 A HU585290 A HU 585290A HU 206882 B HU206882 B HU 206882B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- diazaspiro
- dihydro
- pyrido
- carbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 206 882 Β metilcsoportlal szubsztituált fenilcsoport szubsztituálhat; R4 és R5 hidrogén-, halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, R6 hidrogén-, klóratomot jelent; R7 és R8 hidrogénatomot, alkilcsoportot jelent, m, η, o és p értéke 1 vagy 2 lehet, azonban m+n+o+p összege legfeljebb 6 lehet.
(la) általános képletű vegyület előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot (III) vagy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatnak, vagy (IV) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk; vagy (Ib) általános képletű vegyület. előállítására a megfelelő (la) általános képletű vegyületet hidrogénezik.
Az (I) általános képletű hatóanyagok alkalmasak a koiinergfiiggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis, valamint az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógy- 15 szerkészítmények előállítására.
A szakirodalomból már ismertek gyomorfekélyt (ulcust) és gyomornedvelválasztást gátló hatású kondenzált diazepinonszármazékok (lásd EP-A-0039 519 és 0057 428, valamint US-A 3660380; 3691 159; 20 4213984; 4213985; 4210648; 4410527; 4424225;
4424222 és 4424226 számú szabadalmi leírások).
Az EP-A-0156191 számú szabadalmi leírás (4550107 számú USA szabadalom) ismerteti, hogy a kondenzált diazepinonszármazékoknál új amino-acilcso- 25 porttal való szubsztitúció a fenti szakirodalmi források vegyületeihez képest teljesen más, értékes farmakológiai tulajdonságokat hozhat létre. A fenti, gyomorfekélyt gátló, valamint az előbb említett, antibradikardia hatású kondenzált diázepinonszármazékokkal szemben ezen találmány szerinti vegyületek - közeli kémiai szerkezeti rokonságuk ellenére - meglepő módon további, a fentiektől eltérő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a koiinergfiiggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív inkontinentia kezelésére, amit a sphincter- és detrusor tónus hibás aránya okoz, az asztma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának elfojtásával, valamint az isémiás szívbetegségek kezelésére a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúértónus csökkentésével. A találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok a megadott hatásokon kívül nagyon szelektív hatásúak, és főleg a terápiásán fontos dózistartományban nincsenek tachycardiás mellékhatásaik.
Az (I) általános képletben a
B kondenzált részt (V) képletű vagy (S), (T), (U) általános képletű kétértékű csoportot jelent,
X nitrogénatom, ha B (S) általános képletű csoport, illetve
X metincsoport, ha Β (V) képletű, illetve (S), (T) vagy (U) általános képletű csoport,
R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amit adott esetben metil-fenilcsoport szubsztituálhat, ' :
az (S), (T) és (U) általános képletekben
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, elsősorban fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 hidrogén- vagy klóratomot jelent,
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot. jelent, m, η, o és p értéke 1 vagy 2 lehet, azzal a megszorítással, hogy m+n+o+p összege kisebb vagy egyenlő mint 6.
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyiiletek, amelyek képletében
X nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagy
X metincsoportol és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,
R metilcsoportot jelent,
R4és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m és n értéke 1, és n és o értéke, egymástól függetlenül 1 vagy 2 lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltam élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav.
Példaként felsorolunk néhány (I) általános képletű vegyületet:
8-klór-5,11 -díhidro-11 -[(7-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
8-bróm-5,l 1-dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspíro[4,4]non-2-iI)-karboniI]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,1 l-dihidro-8-etil-l 1 -[(7-metil-2,7-d iazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b](l,4]benzodiazepin-6-on
5,1 l-dihidro-9-metil-1 l-[(7-nietil-2,7-diazaspiro[4,4)non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-l l-[(7~etil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-iI)karbon il]-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 5,11 -dihidro-8-rnetil-11 -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on .
5.11- dihidro-I l-[(7-etiI-2,7-diázaspiro[4,4]non-2-il)HU 206 882 B karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
5.11- dihidro-ll-[(7-etil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
9-klór-5,11 -dihidro-11 -[(7 -etil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
5.11- dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8-etil-ll-[(6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8-metil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,1 l-dihidro-9-metil-11 -[(6-metíl-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
9-klór-5,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8,9-dimetil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-11 -[(6-feni l-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,1 l-dihidro-8-metil-l 1 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6 - i l)-karbon i I] -6H-p i rido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on
5,1 l-dihidro-8-etil-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][],4]benzodiazepin-6-on
5,1 l-dihidro-9-metil-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-ii)-karbonil]-6H-pÍrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oh
9-klór-ll-[(2-metil-2,6-diazaspitO[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
8- klór-ll-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-iI)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-ll-[(6-etil-2,6-diazaspiiO[3,4]okt-2-il)karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
5.11- dihidro-11 -[(6-eti 1-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-ll-[(6-etH-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin6-on
9- kIór-5,l 1-dihidro-l l-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
5,1 l-dihidro-8-etil-1 l-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6on
5.11- dihidro-1 l-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8-metiI-l l-[(6-propÍl-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karboni I]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
8- klór-5,11-dihidro-l l-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-9-metil-ll-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8-etil-ll-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-ll-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-l l-[(2-etiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-l l-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on
9- klór-5,l 1-dihidro-l l-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
5,11 -dihidro-11 -[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8-metil-ll-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-9-metil-ll-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
9-klór-5,l 1-dihidro-l 1 -[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-8-metil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-Íl)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-9-metil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-iI)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidiO-8-metil-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
9-klór-5,11 -dihidro-1 l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-U-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5.11- dihidro-9-metil-ll-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
8-k lór-5,11 -dihidro-11 -[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
8-bróm-5,ll-dihidro-Il-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
HU 206 882 B
6.11- dihidro-1 l-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4)okt-6-il)karbonilJ-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-ll-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbon il ]-5 H-pi rido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-11 -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihídro-ll-[(2-etiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-1 l-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][ l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2i!)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-ll-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on 5,10-dihidro-5-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil)-l lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on
4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2- il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin10-on
4.9- dihidro-3-metiI-4-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][I,5]benzodiazepin10-on
4.9- dihidro-4-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-3-metil- 10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin10-on·
4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
4.9- dihidro-4-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin10-on
4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-(2-melil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-iI)-karbonil]-I0H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-metiI-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on
4.9- dihidro-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)karbonil J-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on
4.9- dihidro-3-metiI-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-ÍI)-karboniI]-10H-ticno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
4.9- dihidro-3-meüi-4-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on
3- klór-l-metil-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2íl)-karbonil]-1,4,9,10-tétrahidropirrolo[3,2-b)[l,5]benzodiazepin-10-on
3-klór-l-metil-4-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4}okt-2-il)-karbonii]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][I,5]benzodiazepin-10-on
3-klór-l-metil-4-[(6-inelil-2,6-diazaspnO[3,4]okt-2-Íl)karbonil]-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][I,5]benzodiazepin-10-on
3-klór-l-metil-4-[(6-metiI-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2il)-karbonil]-l,4,9,10-tetrahidiOpirroIo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on.
' λ
Az (I) általános képletű, új, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékokat, a következő, találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és a B’ kondenzált rész (V) képletű, (S), (U) vagy (Τ’) általános képletű, kétértékű csoportot jelent, a képletekben R4-R8 a fenti jelentésű és R6' klóratomot jelent - előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti, és Y halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot vagy -OR11 általános képletű csoportot jelent, a képletben R11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót oldószer nélkül vagy előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így például vízben, toluolban vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen aprotikus poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyeiben, -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös a reakcióelegyhez még szervetlen vagy szerves bázist is adni, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat vagy -karbonátokat, így nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot, kálium-terc-butiIátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, tercier aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropilamint, Ν,Ν-dimetiI-anilint, piridint vagy 4-(dimetilamino)-piridint; vagy a reakciót a (III) általános képletű vegyület feleslegében végrehajtani.
Ha a (III) általános képletű spirodiaminokat és a (II) általános képletű szénsavszármazékokat ekvimoláris arányban reagáltatjuk, úgy - amennyiben az Y halogénatomot jelent - közvetlenül nyerjük a kívánt (la) általános képletű vegyületeknek a hidrogén-halogenidekkel képzett sóit.
A reakciót azonban (Illa) általános képletű fémvegyiiletekkel is elvégezhetjük, a képletben M alkálifémvagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent. A (Illa) általános képletű fémvegyületeket in situ könnyen előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyiileteknek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, báriummal, vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidridekkel, így nátrium-, kálium-, kalcium-hidriddel, vagy szerves alkálifém- vagy alkáliföldfémvegyöletekkel, így n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal való reakciójával.
b) Az (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű, megfelelő tricik1
HU 206 882 B lusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti - (V) általános képletű, megfelelő klór-szénsavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, xilolban, éterekben, így diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ketonokban, így 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így l, 2-diklór-etánban vagy más oldószerekben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre, adott esetben tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
c) Az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (Ib) általános képletű új, pirrolgyűrűvel kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fent megadott - úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet hidrogénezzük, amelynek képletében R6’ klóratomot jelent.
A hidrogenolízist az elemek periódusos rendszerének VIII. mellékcsoportjához tartozó fémeknek, mint katalizátoroknak, például palládium/szén, palládium/bárium-szulfát, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátoroknak a jelenlétében végezzük el, 1-300 bar hidrogénnyomáson, 0-130 °C hőmérsékleten, oldószerben, például alkoholokban, így metanolban, etanolban, éterekben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, karbonsavakban, így ecetsavban vagy tercier aminokban, így trietíl-aminban. Ha a reakcióelegyhez nem adunk sósavakceptorokat, például nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, trietil-amint vagy nátriumacetátot, így közvetlenül a kívánt termék hidrokloridját nyerjük, amit a reakcióelegyből a katalizátor eltávolítása után az oldószer lepárlásával nyerhetünk ki. Ha a hidrogenolízishez hidrogén helyett hangyasavat használunk, úgy a reakciót elvileg légköri nyomáson is megvalósíthatjuk. Ennél a változatnál előnyös a reakciót hangyasavval dimetil-formamidban, mint oldószerben végezni, palládium/szén, mint katalizátor jelenlétében, 70 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, valamint előnyös a redukciót trietil-ammónium-formiáttal végezni feleslegben adott trietil-amin és palládium/szén jelenlétében vagy palládium-acetát és triaril-foszfin, így trifenil-foszfin, trisz(o-tolil)-foszfin, trisz(2,5-diizopropil-fenil)-foszfin jelenlétében, 40 °C és 110 °C közti hőmérsékleten.
Végül az így nyert (I) általános képletű szabad bázisokat savaddíciós sóikká, illetve a kapott savaddíciós sókat szabad bázisokká vagy más, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át.
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű aminokarbonilezett, kondenzált diazepinonszármazékokban m=o=l, n=p=2, úgy ezek királis vegyületek, mivel ezekben a vegyietekben az aszimmetriás szénatom az oldalláncban van. így ezek a vegyületek (+)- és (-)enantiomerekként létezhetnek.
A köztitermékként használt (II) általános képletű szénsavszármazékok előállítását kimerítően ismerteti a DE-3726908-A1, számú szabadalmi leírás.
A (III) általános képletű köztitermékeket, amelyeknek egy része új, és amelyeket eddig még nem írtak le, például a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[4,4]nonánszánnazékokat a Warner-Lambert Comp. adatainak megfelelő vagy vele teljesen analóg módon állítjuk elő (lásd AU 8318698 Derwent 107 300 számú szabadalmi leírások).
b) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 6-os helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,4]oktánszármazékokat például l,L2-etán-trikarbonsavészterekből állíthatjuk elő, ezt a megfelelő, az 1,3 és 5-ös helyzetben triszubsztituált hexahidro-l,3,5-triazinszármazékkal, katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatva, jó kitermeléssel nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 2-pirroIidinon-4,4dikarbonsavésztert. Ezt lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 3,3bisz(hidroxi-metil)-pirrolidint, amit koncentrált vizes hidrogén-bromiddal, bombacsőben simán a megfelelő bisz(bróm-metil)-pirrolidin-hidrobromiddá alakítunk át. Ezt koncentrált kálium-hidroxid oldat jelenlétében, dioxánban vagy dimetil-formamidban p-toluolszulfonamiddal reagáltatva nagyon jó kitermeléssel nyerjük a 6-os helyzetben szubsztituált 2-(4-metiI-benzolszulfonil)-2,6-diazaspiiO[3,4]oktánszármazékot, amit előnyösen toluolban például nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumínium-hidriddel (RED-A1R) detozilezve nyerjük a kívánt, a 6-os helyzetben szubsztituált 2,6diazaspiro[3,4]oktánszármazékot.
Úgy is eljárhatunk, hogy az 1, 3, 5-ös helyzetben triszubsztituált hexahidro-triazinszármazékokkal való reakcióhoz l,L2-etántrikarbonsavészterek helyett 2-ciano-borostyánkősavésztert használunk. Ennél a reakciónál 1-es helyzetben szubsztituált 4-ciano-4-alkoxi-karbonil-2-pÍrrolidinonszármazékok keletkeznek, amelyeket lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 3-(amino-metil)-3(hidroxi-metil)-pirrolidinszármazékokat. Ezt koncentrált vizes hidrogén-bromid oldattal reagáltatva jó kitermeléssel nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 3(amino-metil)-3-(bróm-metil)-pim)lidinszármazékokat, amelyeket vízzel elegyedő oldószerben, például dioxánban, etanolban, metanolban, dimetil-formamidban koncentrált nátrium- vagy kálium-hidroxid oldattal gyűrűzárási reakcióban, simán a kívánt, a 6-os helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,4]oktánszánnazékokká alakítunk át.
c) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,4]oktánszármazékokat - ab) pont szerinti eljárások egyikévei - úgy is előállíthatjuk, a könnyen nyerhető 6-(fenilmetil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánszármazékokból, hogy ezeket a szokásos módon, a 2-es helyzetben alkilezzük, például a megfelelő acilezőszerrel való reakcióval, majd az ezt követő lítium-alumínium-hidrides
HU 206 882 B redukcióval, és végül a benzilcsoportnak hidrogenolízissel való lehasításával.
d) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,3]heptánszármazékokat, a már ismert szubsztituálatlan 2,6diazaspiro[3,3]heptánból [lásd A. Litherland és E G. Mann, J. Chem. Soc. (London) 1938, 15 88; E Govaert és M. Beyaert, Bull. Soc. Chim. Béig. 55, 106, 112(1946); F. G. Mann és A. Litherland, Natúré 141, 789-790(1938)] a szokásos módon állítjuk elő, például monoacilezéssel, majd ezt követően dietiléterben, lítium-alumínium-hidriddel végzett óvatos redukcióval.
e) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonánszármazékokat, az L. Ciszewski eljárásával [lásd Pol. .1. Chem. 62, 451-455(1988)] analóg módon nyert, az 1-es helyzetben szubsztituált 4-ciano-4-piperidinkarbonsavészterekből állíthatjuk elő. Például az i-es helyzetben szubsztituált 4-ciano-4-piperidinkarbonsavésztereket jégecetben, platina(IV)-oxid és koncentrált kénsav jelenlétében katalitikusán a megfelelő (3-aIaninészterekké hidrogénezzük. Ezeket azután 0-5 °C-on, éterben, Grignard-reagenssel, például etil-magnéziumbromiddal gyűrűzárási reakcióban a 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonán-l-on-származékokká alakítjuk át, amelyeket éterben lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a kívánt, a 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5)nonánszármazékokat. A 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonán-l-on-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti β-alaninésztereket a megfelelő β-alaninszármazékokká hidrolizáljuk, és ebben a vegyületben, elvileg ismert módon azetidinon-gyűrűt zárunk, például trifenil-foszfin és széntetraklórid, illetve N-brómszukcinimid, továbbá etil-dikiór-foszfát, fenil-diklórfoszfát vagy fenil-foszfonsav-diklorid behatására, acetonitrilben, trietil-amin jelenlétében.
f) Az e) pont szerint szintetizált 7-(feni1-metil)-2,7diazaspiro[3,5]nonánból a c) pontban megadott reakciólépésekkel, probléma nélkül állíthatjuk elő a (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonánszármazékokat.
A (IV) általános képletű triciklusos vegyületek a szabadalmi leírásokból ismertek, vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.
Az (V) általános képletű klór-szénsavszármazékokat ismert eljárásokkal analóg módon könnyen előállíthatjuk a (II) általános képletű megfelelő spirodiaminokból és foszgénből.
A találmány tárgya továbbá az egy vagy több (I) általános képletű, bázikusan szubsztituált diazepinonszármazékot, illetve élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozhatjuk fel. A napi dózis, orális alkalmazás esetén általában 0,01-10, előnyösen 0,02-5, főleg azonban 0,052,5 mg hatóanyag/kg testtömeg, amit a kívánt hatás elérése céljából több, előnyösen egy-három adagra oszthatunk szét.
Az (I) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékoknak és savaddíciós sóiknak értékes tulajdonságaik vannak; mint azt már a bevezetőben említettük, ezek szelektív görcsoldó hatásúak a periferikus szervekre, főleg az ileumra és a húgyhólyagra, továbbá mivel ezeknek a terápiás dózistartományban nincsen a szívritmust fokozó, a gyomornedvelválasztást gátló, a nyáladzást gátló és a szem alkalmazkodási képességét befolyásoló hatásuk, így ezek az állat- és humángyógyászatban alkalmasak a kolinergfüggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusortonus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának az elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusán okozott koszorúérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúértónus csökkentésével.
Ezeknél a hatóanyagoknál igen nagy jelentőségű a kedvező arány egyfelől a görcsoldó hatás, másfelől az antikolinerg hatóanyagokkal végzett terápiánál fellépő, a szívritmusra, a pupillaszélességre, a könny-, nyál- és gyomomedvelválasztásra kifejtett nemkívánt mellékhatások között. A következő farmakológiai kísérletek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknél ez a hatásarány milyen meglepően kedvező.
A) Az antimuszkarin hatás funkcionális szelektivitásának a vizsgálata
Az antimuszkarin tulajdonságú vegyületek gátolják a kívülről bevezetett agonislák vagy a kolinerg idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin hatását. Az alábbiakban ismertetjük azokat a kísérleti módszereket, amelyek alkalmasak a görcsoldó, antimuszkarin vegyületek hatásának a megértésére.
„In vitro szervpreparátumok
A tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán a disszociációs konstansokat (KB értékek) „in vitro” határoztuk meg. Az ileumot az állatból eltávolítottuk, és szervfíirdőben, Krebs-Henseleit-oldatban inkubáltuk. Ametacholin (M) növekvő koncentrációjával úgy váltottuk ki az összehúzódásokat, hogy az egész koncentráció-hatás görbét fel tudjuk venni. Ezután a szervből kimostuk a metacholint, a szervfürdőhöz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyiiletet, amit a szervvel fél óra hosszan állni hagytunk, majd a metacholinnal újra felvettük a koncentráció-hatás görbét.
A dózisarányból (DR), ami a koncentráció-hatás görbe eltolódásának a mértéke, számítottuk ki a disszociációs konstansokat, Arunlakshana és Schild módszerével (lásd Brit. J. Plíarmacol. 14,48,1959).
HU 206 882 B
A metacholin koncentrációfüggően csökkentette az izolált, spontán működő jobb szívpitvar szívverését. Antimuszkarin vegyületnek a szervpreparátumhoz való hozzáadásával ezt a hatást újból felfüggesztettük. A szívpitvar muszkarinreceptorainak disszociációs konstansait a fentiek szerint határoztuk meg. A mindkét szövetben meghatározott disszociációs konstans összehasonlítása lehetővé teszi a szelektíven görcsoldó hatóanyagok azonosítását. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
„In vivő módszerek
Az alkalmazott módszereknek az volt a céljuk, hogy az antimuszkarin hatás szelektivitását igazolják. Minden hatóanyagot, amit az „in vitro” vizsgálatok alapján kiválasztottunk, a következőkre vizsgáltunk meg:
1. tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása,
2. patkányoknál a nyálelválasztást gátló hatás, és
3. tengerimalacoknál az in situ spasmolitikus aktivitás.
1. Narkotizált tengerimalacoknál a hörgők, a szív és a húgyhólyag M-receptoraira kifejtett hatás
Módszer:
Mindkét nembeli, 550-600 g testtömegű tengerimalacokat uretánnal (1,4 g/kg ip.) narkotizáltunk. A hatóanyagok beinjekciózása céljából a véna jugularisba kanült vezettünk be. 220 nemzetközi egység/kg heparint intravénásán injekcióztunk be az állatba. A légcsőbe kanült vezettünk be; a kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, pozitív nyomópumpa (Braun-Melsungen) segítségével, 80 perc-1 szaporasággal. A légcsőkanül egyik ágát 980 Pa-os manométerrel kötöttük össze. A belélegzett levegő térfogatát úgy állítottuk be, hogy a légzés során a légcsőben a maximális nyomás értéke éppen 980 Pa legyen.
Néhány módosítástól eltekintve a hatóanyagoknak a hörgőtónusra kifejtett hatását Konzett és Rössler (1940) módszerével határoztuk meg. A vízmanométeren átáramló, a bronchoconstrictio által meghatározott légzési gázelegy térfogatot (overflow) eső-pneumotachométerrel (Fleisch, Model 1000) mértük, ami SP 2040D differenciálnyomás-jelátalakítóval volt összekötve. A mért értékeket IFD készülék regisztrálta. A kísérlet előtt rövid időre leszorítottuk a légcsövet, hogy kalibrálás céljából a bronchoconstrictio lehető legnagyobb fokát megállapíthassuk. A bal oldali nagy nyaki ütőérbe kanült vezettünk be; az artériás vérnyomást Bell and Howell, 4-3271 típusú nyomás-jelátalakítóval mértük, ami a vérnyomás értékét regisztráló IFD készülékkel volt összekötve. A szívverést frekvenciamérővel mértük, amit az artériás pulzushullámok működtettek.
Kis medianus bemetszést ejtettünk a hasfalon, és a húgyhólyagot 1 g nyugalmi feszültségű erő-jelátalakítóval kötöttük össze. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularison keresztül injekcióztuk be a kísérleti állatba, majd 5 perccel később acetilcholin beadása (50 gg/kg ív. és ia.) után mértük a húgyhólyag feszültségnövekedését (g-ban), a hörgők ellenállását (%-ban) és a szívverés szaporaságának csökkenését (perc-1ben). A bronchoconstrictiónak, a bradycardiának és a húgyhólyag feszültségnövekedésének százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázoltuk. Az eredményeket az I. táblázatban, mint középértékeket (n = 4-6) adtuk meg.
2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon
Lavy és Mulder módszere szerint [lásd Arch. Int.
Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] az 1,2 g/kg dózisú uretánnal narkotizált hím THOM-patkányok a vizsgálandó vegyületek növekvő iv. dózisait kapták. A kísérleti állatban a nyálelválasztást 2 mg/kg se. dózisú Pilocarpin beadásával váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral felitattuk, és a nyálas felületet 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. Grafikusan határoztuk meg azt a dózist, amelyik a nyáltérfogatot 50%-kal csökkentette. Az eredményeket lásd a II. táblázatban.
3. In situ spasmolitikus hatás vizsgálata tengerimalacokon
500-600 g testtömegu hím tengerimalacokat
1,2 g/kg ip. dózisú uretánnal narkotizáltunk; majd a légcsőbe, a véna jugularisba és a bal oldali nyaki ütőérbe kanülöket vezettünk be. A kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, 80 perc-1 szaporaságú pozitív nyomópumpa segítségével. A hasfalon 3-4 cm-es vágást ejtettünk, és az ileumból mintegy 15 cm hosszú, mozgékony hurkot, a vérkeringés fenntartása mellett, distalisan lekötöttünk. A proximális részt Krebs-Ringer- oldattal töltöttük fel, és a bélbe (PC-450, SF típusú) Millar-mikrohegyű katéteres nyomásmérőt vezettünk be. A hasba függőlegesen üvegcsövet helyeztünk, amit a környező hasfalhoz erősítettünk hozzá,, hogy az üvegcsőnek a Krebs-Ringeroldattal való töltésénél maga a kísérleti állat, mint saját szervfürdője funkcionált.
Az üvegcsövet a Krebs-Ringer-oldattal addig töltöttük, amíg az egész alhas bele nem merült. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularisba injekcióztuk; 5 perc múlva metacholin beadásával (20 μg/kg ia.) összehúzódásokat váltottunk ki. A metacholin által kiváltott összehúzódások százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázolva nyertük a dózis-hatás görbét.
Az eredményeket a II. táblázatban, mint középértékeket adtuk meg (n = 4-8).
A fenti módszernél vizsgáltuk például a következő vegyületeket:
A = 5,11-Dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
B = 5,11 -DihidiO-8-metil-1 l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ó-on
C = 5,11-Dihidro-l l-[(6-metil-2,5-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D = 5,ll-Dihidro-8-etiI-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro7
HU 206 882 B [3.4] okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]ben zodiazepin-6-on
E = 5,11 -Dihidro-8-metil-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3.4] okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, valamint összehasonlító vegyületekként az alábbiakat
X = ll-[(2-((Dietil-arnino)-metil)-1 -piperidinil)-acetil]-5, ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on (lásd 4550 107 számú USA szabadalmat),
Y = 5,11-Dihidro-l l-[(4~metil-l-piperazinil)-acetil]6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, Pirenzepin (lásd 3660380 számú USA szabadalmat) és
Z = atropin
l. táblázat
Tengerimalacoknál a bronchospamolitikus aktivitás szelektivitása
Acelilcholin-antagonizmus
Hatóanyag | Hörgők logEDso (mól/kg) i.v. | Húgyhólyag iogEDjo (mól/kg) i.v. | Szív logED,,, (mól/kg) i.v. | A bradikar- diára és a bronchokonstrikcióra kifejtett hatás viszonya |
A | 6,44 | 5,48 | 5,10 | 22 |
B | 6,65 | 6,29 | 5,45 | 16 |
C | 7,30 | 6,79 | 5,88 | 26 |
D | 6,97 | 6,82 | 6,01 | 9 |
E | 7,27 | 6,98 | 5,76 | 32 |
X | 5,58 | 4,93 | 5,84 | 0,5 |
Y | 6,57 | 5,84 | 5,90 | 5 |
z | 8,09 | 7,28 | 7,57 | 3 |
11. táblázat
Az in sitii spasmolitikus hatás szelektivitása a nyálelválasztást gátló hatáshoz képest
Hatóanyag | in situ spasmolizís tengeri malac ileumán -logEDa, (mól/kg) i.v. | Nyálelválasztás gátlása patkányon -logEDso (mól/kg) i.v. | Nyálelválasz- tás-gállásnak a spasmolitikus hatáshoz, való viszonya |
A | 6,05 | 5,46 | 4 |
C | 7,32 | 6,37 | 9 |
E | 6,97 | 6,60 | 2 |
X | 5,48 | 5,0 | 3 |
Y | 6,08 | 6,42 | 0,5 |
z | 7,28 | 7,60 | - 0,5 |
III. táblázat
Disszociációs konstansok (K]; értékek) a tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán
Hatóanyag | Szív KB (mól/1) | Ileum KB (mól/1) | A KB-szív szelektivitása a Ka-iletimhoz képest |
A | 1,23x10’6 | 2,69x10’7 | 4,6 |
B | 2,51xl0-7 | 5,89x10'8 | 4,3 |
C | 3,39x10'7 | 7,24x10-8 | 4,7 |
D | 1 ,lxl0~7 | 2,24x10-6 | 4,9 |
E | 4,68x10'7 | 6,46x10'8 | 7,2 |
X | l,05xl0’7 | 6,17xl0'7 | 0,17 |
Y | 1,23x10’7 | l,94xl0‘7 | 0,63 |
Z | 1,41xl0'9 | 8,13x10-’° | 1,7 |
Az eredmények kiértékelése
Az (I) általános képletű vegyületek kis dózisban gátolják a kívülről bevitt acetilkolinnak vagy metakolinnak a hörgők, a hólyag vagy a vékonybél simaizomzatára kifejtett hatását, anélkül azonban, hogy a szívverés frekvenciájára kifejtett agonista hatást befolyásolnák (lásd I. és III. táblázatot). Például a C és az E hatóanyag nagyon kifejezett simaizomszelektivitást mutat; az acetilcholin által kiváltott bradycardiához képest 26-32-szer kisebb dózis kell ahhoz, hogy az acetilcholin által kiváltott bronchokonstrikciőt gátolják (lásd I. táblázatot). Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak szelektívek a simaizomzatra nézve. Összehasonlítva azokkal a hatásokkal, amelyeket a szívizomzat muszkarinreceptorai váltanak ki, hanem nagyobb dózisuk szükséges a Pilocarpin által kiváltott nyáladzás gátlására is (lásd II. táblázatot).
A hatóanyagoknak a simaizomzattal szemben mutatott in vivő szelektivitása egyezik az in vitro vizsgálatok eredményeivel. A hatóanyagoknak nagyobb affinitásuk van az ileum, mint a szívizomzat muszkarinreceptoraihoz (lásd III. táblázatot).
Az eredményekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek már olyan kis dózisban is gátolják a muszkarínagonistáknak a simaizomzatra, például a hörgők, a húgyhólyag vagy az ileum simaizomzatára kifejtett hatását, amelyben még semmilyen hatást sem fejtenek ki a szívverés frekvenciájára vagy a nyálelválasztásra. Az összehasonlító hatóanyagok közül a Pirenzepin (Y hatóanyag) és az atropin (Z hatóanyag) nem szelektívek, és a fenti hatásokat ugyanabban a dózistartományban befolyásolják. Az X összehasonlító hatóanyagnak pedig még nagyobb is a hatása a szívizomzat muszkarinreceptoraira.
Minden (I) általános képletű vegyidet kitűnik a hidrolízissel szembeni kifejezett stabilitásával. Ezáltal válik lehetővé, a parenterális alkalmazás céljára jól tárolható okiatokat készíteni.
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására;
A példákban a százalékok, ha nincs más megjelölve, mindig tömegszázalékot jelentenek. A vékonyrétegkromatográfiás (VRK) vizsgálatoknál a VRK lap Macherey-Nagel, PolygramtR) SIL G/UV254, pre-coated plastic sheets fór TLC lapot jelent.
HU 206 882 B
7. példa
5,ll-DÍhidro-ll-[(7-inetil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
9,0 g (33 mmól) 11 -klór-karboniI-5,11 -dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 4,3 g (41 mmól) vízmentes nátrium-karbonát, 5,6 g (40 mmól) 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]-nonán és 100 ml acetonitril elegyét 50 °C-on, fél óra hosszan keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a viszszamaradt nagyon viszkózus bepárlási maradékot 30 ml vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (35-70 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/koncentrált ammónia oldat=50:11:9:9: 1 térfogatarányú elegye). A megfelelő eluátum bepárlása után nyert maradékot metanol/víz = 9:1 arányú elegyből átkristályosítva színtelen kristályokként 5,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 48%).
Olvadáspontja: 271-274 °C.
2. példa
9-Klór-5,ll-dÍhidro-Il-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonll]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-llklór-karbonil-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onbóI és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 41%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 257-259 °C (dimetil-acetamidból átkristályosítva).
3. példa
5,17 -Dihidro-8-met.il-1 7 -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodi.azepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 71%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 212-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva és a tisztításhoz aktívszenet használva).
5. példa
5,11 -Dihidro-8-etil-l I -[(7-metil-2,7-diazaspiro [4,4] non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 57%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva és a tisztításhoz aktívszenet használva)
6. példa
5,lI-Dihidro-9-metil-ll-[(7-metll-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b] [ 1,4Jbenzodiazepm-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-klórkarbonil-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 9%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 253-255 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
7. példa
8-Bróm-5,ll-dihidro-Il -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4] non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][ 7,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-bróm11 -kIór-karbonil-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 64%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 227-229 °C (bomlik) (acetonitril/etanol = 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva).
8. példa
5,ll-Dihidro-ll-[(7-etÍl-2,7-diazasplro[4,4]non-2ll)-karbonil]-6H-pirido[2,3 -b][ 1,4Jbenzodiazepin6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 85%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 214-215 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
4. példa
8-KlOr-5,ll-dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4] non-2-il )-karbonil]-6H-pi.rido[2,3 b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-klór-llklór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benz odiazepin-6-onból és 2-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 47%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 214-215 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
9. példa
5,11 -Dihidro- ll-[ (7-etil-2,7-dlazaspiro[4,4]non-2il)-karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepln-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 74%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 178-180 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
HU 206 882 B
10. példa
5,11 -Dihiclro-11 -[(7-etil-2,7-diazaspiro[4,4lnon-2il)-karboni.l]-9-metil-6H-pirido[2,3-bl[ 1,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 85%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 244-246 °C (aceton itriIből átkrislályosít va).
11. példa
9-Klór-5,11 -dihidro-I í -[(7-elil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2 -il )-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][l ,4 jbenzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-11klór-karbonil-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 75%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 224,0225,5 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
12. példa
5,ll-Dihidro-lI-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okí2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-bl[I,4]be>izodiazepin-6-on
a) 221,6 g (0,90 mól) 1,1,2-etán-trikarbonsav-trietil-észter, 116,3 g (0,90 mól) 1,3,5-trimetil-hexahidro1,3,5-triazin és 20,6 g (0,18 mól) trifluor-ecetsav elegyét 100 °C-on, 20 óra hosszan keverjük. Kihűlése után a reakcióelegyet í liter toluollal meghígítjuk, és ezt 100-100 ml 10%-os vizes sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes sósavas extraktumot 100 ml etil-acetáttal egyszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázist 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal egyszer kirázzuk, majd 300-300 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáttal megszántjuk és vákuumban bepároljuk. így színtelen olajként 200 g 4,4-bisz(etoxí-karbonil)-l-metil-2-pirrolidinont nyerünk (kitermelés: 91%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
b) 75,0 g (1,976 mól) lítium-alumínium-hídridnek 1 liter vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójába úgy csepegtetjük be 160,0 g (0,658 mól) 4,4bisz(etoxi-karbonil)-l-metil-2-pirrolidinonnak 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, hogy a reakciót ellenőrzés alatt tudjuk tartani, és a tetrahidrofurán csak gyengén forrjon. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet keverés közben, 4 óra hosszan visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a reakcióelegybe keverés és jeges vizes külső hűtés közben becsepegtetünk 75 ml vizet, 75 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 215 ml vizet. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szüredéket tetrahidrofuránnal feliszapoljuk és felfőzzük, majd újból kiszűrjük. A kapott szőrieteket egyesítjük, nátriumszulfáttal gondosan megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így színtelen, viszkózus olajként 71,4 g 3,3bisz(hidroxi-metil)-l-metil-pinOlidint nyerünk (kitermelés: 75%), amit minden további tiszítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználhatunk.
c) 28,0 g (0,193 mól) 3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-metil-pirrolidin és 250 ml 63%-os vizes hidrogén-bromid elegyét bombacsőben 24 óra hosszan, 180 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a vízben viszonylag nehezen oldódó maradékot 400 ml vízzel felvesszük, és az oldatot kálium-karbonát feleslegével kezeljük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal teljesen kiextraháljuk, és az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után színtelen olajként 49,0 g 3,3bisz(bróm-metil)-l-metil-piiTolidint nyerünk (kitermelés: 94%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
Rf értéke: 0,9 (VRK lap; futtatószer: etil-acetát/melanol/cc. ammónia oldat = 100:30:3 térfogatarányú elegye)
d) 51,3 g (0,3 mól) p-toluolszulfonamid és 33,6 g (0,6 mól) kálium-hidroxid 160 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 80,0 g (0,295 mól) 3,3-bisz(brómmetil)-1 -metil-pirrolidinnek 4,8 1 dioxánnal készült oldatát, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 17 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 10,0 g (0,0584 mól) p-toluolszulfonamidnak és 6,7 g (0,12 mól) kálium-hidroxidnak 30 ml vízzel készült oldatát, majd újabb 24 óra múlva ezt megismételjük, és végül a reakcióelegyet még újabb 24 óráig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetát/víz kétfázisú elegyével felvesszük, a szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs készüléken vákuumban bepároljuk. A 64,0 g tömegű bepárlási maradékot diizopropil-éterrei kikeverjük és leszívatjuk, majd a szüredéket forró ciklohexánból átkristályosítva, a tisztításhoz aktívszenet is használva, színtelen kristályokként 50,5 g 6-metil-2[(4-metil-fenil)-szulfoni1]-2,5-diazaspiro[3,4]oktánt nyerünk (kitennelés: 61%).
Olvadáspontja: 83-85 °C.
e) Nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátnak 3,5 mólos toluolos oldatából 199 ml-t (kb. 0,7 mól), 48,5 g (0,173 mól) 6-metil-2-[(4-metil-fenil)szulfohil]-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt és 300 ml vízmentes toluolt tartalmazó elegy hőmérsékletét, keverés közben, 15 óra hosszan 60 °C-on, majd 6 óra hosszan 80 °C-on tartjuk. A reakció befejeződése után, külső jeges vizes hűtés közben a reakcióelegybe óvatosan addig csepegtetünk be 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, amíg a hidrogénfejlődés tart. Ezután a toluolos fázist leválasztjuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk, és az oldatot Vigreux-kolonnán át, 66,5xl02 Pa nyomáson óvatosan bepároljuk. Majd 29,3xl02 Pa nyomáson 8085 °C-on frakcióként nyerünk 7,5 g 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt, mint színtelen, könnyen mozgó, aminszagú folyadékot (kitermelés: 34%).
A 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-klórkarbonil-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4jbenzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 26%-ós kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.
HU 206 882 B
A színtelen kristályok olvadáspontja: 225,5227,0 °C (acetonitrilből átkristályosítva),
13. példa
5,11 -Dihidi'o-8-etil-ll-[( 6-metll-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 -il)-karbonU]-6H-pirído[2,3b][l,4]benzx>diazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 47%-os kitermeléssel,
A színtelen kristályok olvadáspontja: 215-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
14. példa
5,11 -Dihidro-8-metil-l 1 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onbóI és 6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 34%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-223 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
75. példa
5,11 -Dihidro-9-metil-l 1 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pÍrído[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazopin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 41%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 242-245 °C (acetonitrilből kétszer átkristályosítva).
16. példa
9-Klór-5,l 1 -di.hidro-11 -[(6-m.etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 -il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][ 1,4]benzodiazepln-6-on
Az 1. példában analóg módon állítjuk elő 9-klórll-klór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 37%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 229-230 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
17. példa
5,ll-Dihidro-lí-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6-U)-karboni.l]-6H-pi.ri.do[2,3-b][l,4]benzodi.azepin-6-on
a) 1,1,2-Etán-trikarbonsav-trietilészterből és 1,3,5trisz(fenil-metil)-hexahidro- 1,3,5-triazinból, trifluorecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 90%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4,4-bisz(etoxi-karbonil)-l-(fenil-metil)-2-piiTolidinont, mint színtelen viszkózus olajat, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
b) 4,4-bisz(etoxi-karbonil)-l-(fenil-metil)-2-pirrolidinonból lítium-alumínium-hidriddel, a 12b) példával analóg módon, 78%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3,3bisz(hidroxi-metil)-l-(fenil-metil)-pirrolidint, mint színtelen, nagyon viszkózus olajat, ami egyhetes, szobahőmérsékleten való állás után kikristályosodott, és amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
c) 22,0 g (0,1 mól) 3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-(fenilmetil)-pirrolidin és 130 ml 63%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyének hőmérsékletét bombacsőben, 24 óra hosszan 180 °C-on tartjuk. Lehűlése után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kristályos bepárlási maradékot 100 ml hideg vízzel kikeverjük és lenuccsoljuk. A szüredéket forrásban levő vízből átkristályosítva színtelen kristályokként 35,0 g 3,3bisz(bróm-metil)-l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromidot nyerünk (kitermelés: 82%).
Olvadáspontja: 222-225 °C
d) A 3,3-bisz(bróm-metil)-l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromidból és p-toluoiszulfonamidból, kálium-hidroxiddal, a 12d) példával analóg módon, 60%os kitermeléssel állítjuk elő a kristályos 6-(fenil-metil)2-(4-metil-feníl)-szulfonil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt, amit átkristályosítás és minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
e) A 6-(fenil-metil)-2-[(4-metil-fenil)-szulfonil]2.6- diazaspiro[3,4]oktánból nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-dihidro-alumináttal, a 12e) példával analóg módon, 41%-os kitermeléssel állítjuk elő a 6-(fenil-metil)2.6- diazaspiro[3,4]oktánt, mint színtelen folyadékot.
Forráspontja: 161-170 °C/23,7xl02Pa.
Rf értéke: 0,25 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/koncentrált ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
f) 10,8 g (53,4 mól) 6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt 300 ml etanolban oldunk, az oldathoz 5 ml (kb. 62 mmól) 37%-os vizes formaiin oldatot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 50 percen át forraljuk. A lehűlt reakcióelegyhez 5,0 g Raney-nikkel katalizátort adunk, és ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 4 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszan hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten, nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/koncentrált vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 arányú elegye). A megfelelő frakció bepárlása után színtelen, nagyon viszkózus olajként 6,1 g 2-metil-6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt nyerünk (kitermelés: 53%).
Rf értéke: 0,54 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
g) 6,1 g (28,2 mmól) 2-metil-6-(fenil-metil)-2,6diazaspiro[3,4]oktánnak 60 ml etanollal készült oldatához adunk 4,0 g 10%-os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszan hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 133xl02 Pa nyomáson bepárolva színtelen olajként 3,2 g 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt nyerönk (kitermelés: 90%).
HU 206 882 Β
Rf értéke: 0,1 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:10:5 térfogatarányú elegye).
h) A 2-metil-2,6-diazaspíro[3,4]oktánból és 11(klór-karbonil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 46%os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 273-275 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).
18. példa
5,]l-Dihidro-l]-[(6-(fenil-meti,l)-2,6-diazaspiro[3,4]okl-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][ 1,4] benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarboniI)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-ból és 6-(fenii-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 20%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 193-195 °C (diizopropil-éterbő! átkristályosítva).
19. példa
5.11- Dihidro-8-metil-íl-[(2-tneti.l-2,6-di.azaspiro[3,4]okt-6~il)-karbonil]-611-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihídro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 43%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 184,0—
184,5 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).
20. példa.
5.11- Diludro-8-ctil-lI-[(2-m.etil-2,6-dÍazaspi.ro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 34%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 245-246 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).
21. példa
5,11 -Dihidro-9-metil-l 1 -[(2-metil-2,6-diazasplro[3,4]okt-6-il)-karbonU]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1, példával analóg módon állítjuk elő I l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4)benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4joktánból, 41%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 284-285 °C (aceton itri Iből átkri stály osítva).
22. példa
9-Klór-5,ll-dihidro-Il-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l,4Jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór- l l(klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]ben12 zodiazepin-6-onból és 2-metil-2,5-diazaspiro[3,4]oktánból, 18%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 276-277 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).
23. példa
8-Klór-5,11 -dihidro-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-Íl)-karbonil]-6H-pÍrido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-klór-ll(klór-karbonil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 50%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 231-232 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).
24. példa
5,ll-Dihidro-Il-[(6-inetil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-8-metil-61l-pi.rido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 2-ciano-borostyánkősav-dietilészterből és 1,3,5trietil-hexahidro-l,3,5-triazinból, trifluor-ecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 89%-os kitermeléssel, színtelen olajként nyerjük a 4-ciano-4(etoxi-karbonil)-l-etiI-2-pirrolidinont, amit, mint nyers terméket, minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
b) A 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-l-etil-2-pirrolidinonból, tetrahidrofuránban, lítium-alumínium-hidriddel, a 12b) példával analóg módon, 74%-os kitermeléssel, színtelen olajként nyerjük a 3-(amino-metil)-3(hidroxi-metil)-l-etil-pirrolidint.
Rf értéke: 0,25 (VRK lap; futtatószer: etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
c) A 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-etil-pirrolídinből és 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatból, a 12c) példával analóg módon, 94%-os kitermeléssel nyerjük a 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-etil-pírrolidin-dihidrobromidot, mint barnás színű sótömeget, amit minden további tisztítás nélkül a következő gyűrú'zárási reakcióhoz felhasználhatunk.
d) 149,4 g (0,39 mól) 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-etil-pirrolidinnek 2 1 dioxánnal készült oldatához óvatosan hozzáadjuk 130 g (3,25 mól) nátrium-hidroxid és 120 ml víz elegyét, és a reakcióelegyet keverés közben, 8 óra hosszan, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlése után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletbó'l a vizes fázist leválasztjuk és elöntjük, a szerves fázisból 133x7O2 Pa nyomáson, Vigreux-kolonnán keresztül az oldószert kihajtjuk. A bepárlási maradékot vízsugárszivattyúval létesített vákuumban desztillálva színtelen olajként 15,8 g 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]-oktánt (MS, IR- és ’H-NMR-spektrumok alapján azonosítva) nyerünk (kitermelés: 29%).
Forráspontja: 83-87 °C/26,6xlO2 Pa.
e) A 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8-metiI-6H-pirido[2,3~b][l,4]benzodiazepin-6-onból, az I. példával analóg módon, 27%-os kitermeléssel nyerjük á cím szerinti vegyületet.
HU 206 882 B
A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
25. példa
5,J]-Dihidro-lI-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2il)-karbonil]-6H-pirldo[2,3-b][ 1,4Jbenzodiazepin6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,11-d ih id ro-6H-p irido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-ból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 15%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 221-223 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
26. példa
5,11 -Dihidro-11 -[ (6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 il)-karbonil]-9-metil-6H-piri.do[2,3-b][ / ,4Jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 26%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 169-171 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
27. példa
9-Klór-5,11-dihidro-11 -[ (6-etil-2,6-diazaspiro[3,4] okt-2-il)-karbonil]-6H -pirido[2,3 b][l ,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-kIór-l 1 (klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 19%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 158-160 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,63 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 62:16:7:10:10:1,3 térfogatarányú elegye)·
28. példa
5,11 -Dihidro-11 -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4 ]okt2-il)-karbonll]-6H-plrldo]2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
a) Ciano-borostyánkősav-dietilészterből és 1,3,5tripropil-hexahidro-l,3,5-triazinból, trifluor-ecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 65%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-lpropil-2-pirrolidinont mint színtelen folyadékot.
Rf értéke: 0,72 (VRK lap; futtatószer: etil-acetát/petroléter =1:1 térfogatarányú elegye).
b) A 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-l-propil-2-pirrolidinonból, lítium-alumínium-hidriddel, a 12b) példával analóg módon, 28%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-propil-pirrolidint mint színtelen, viszkózus olajat, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználhatunk.
c) A 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-propilpirrolidinonból és 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatból a 12c) példával analóg módon, 91%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-lpropil-pirrolidin-dihidrobromidot, mint barnás színű sótömeget, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
d) A 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-propiI-pirrolidin dioxános oldatát a 24d) példával analóg módon reagáltatjuk a vizes nátrium-hidroxid oldattal. A reakcióelegy feldolgozása során kapott nyers termék Rf értéke: 0,5 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:10:5 térfogatarányú elegye), amit a fenti futtatószerrel, Kieselgel tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítva nyerjük a 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]dioxánt (MS és 'H-NMR spektrum alapján azonosítva), 47%os kitermeléssel, a 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)1-propil-pirrolidinre vonatkoztatva.
e) A 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 11(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból, az 1. példáéval analóg módon, 74%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 208-209 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
29. példa
5,11 -Dihidro-8-metil-l 1 -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][1,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példáéval analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 60%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 219-221 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
30. példa
8-Klór-5,JI-dihidro-ll-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-klór-ll(k lór-kar bon i 1) -5,11 -d ihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 44%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 210-212 °C (diizopropil-éterből és acetonitrilből átkristályosítva).
31. példa
5,11 -Dihidro-8-etil-l 1 -[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 -il)-karbonil]-6H -pirido[2,3 b][1,4] benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,l l-dihidro-8-etiI-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 12%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 190-191 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,65 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 62:16,7:10:10:3 térfogatarányú elegye).
HU 206 882 Β
32. példa
5.11- Dihidro-9-metll- / / -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-Íl)-karbonil]-6H-pirido[2,3b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
Az I. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 39%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 183-184 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,51 (VRK lap; futlatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13: l1: 11:1,5 lérfogatarányú elegye).
33. példa
5,11 -Díhidro-8-etil-l!-f(6-pmpil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karb(milj-6H-piridof2,3b][l .4 ] benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1I-(klórkarbonil)-5,l l-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 55%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja; 170-172 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,52 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5: 13:11:11:1,5 lérfogatarányú elegye.)
34. példa
5.11- Dihidro-lJ-[(2-etU-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2il)-karboni.l]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin6-on
a) 70,8 g (0,35 mól) 6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánnak 300 ml etanollal készült oldatába intenzív keverés közben becsepegtetünk 37,7 ml (0,4 mól) ecetsavanhidridet. A kapott elegyel visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgósítjuk és dietil-éterrel teljesen kiextraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot szilárd nátríum-hidroxiddal megszárítjuk, oldószermentesítjük. A bepárlási maradékot finomvákuumban desztillálva színtelen olajként 69,3 g 2-acetil-6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt nyerünk (kitermelés: 81%).
Forráspontja: 155-168 °C/4,66 Pa.
b) A 2-acetil-6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból vízmentes tetrahidrofuránban, lítium-alumínium-hidriddel a 12b) példával analóg módon színtelen olajként nyerjük a 2-etil-6-(fenil-ntetil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt (kitermelés: 73%).
Forráspontja: 91-93 °C/53,2 Pa.
Rf értéke: 0,6 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
c) A 2-etil-6-(fenil-meti])-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, a 17g) példával analóg módon, színtelen olajként 2-etil-2,6-diazaspiiO[3,4]oktánt nyerünk (kitermelés: 96%).
Rf értéke: 0,45 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/etil-acetát/konc. vizes ammónia oldat =62: 10:10: 16,7: 1,3 térfogatarányú elegye) d) A 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-(klórkarbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 60%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 251-254 °C (dioxánból átkristályosítva).
Rf értéke: 0,3 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13:11:11:1,5 térfogatarányú elegye).
35. példa
5,11-Dihidro-11 -[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6il)-karbonil]-8-metil-6H-pirldo[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidiO-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61 %-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 213-215 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
36. példa
5,11 -Dihidro-11 -[ (2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-211 )-karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarboniI)-5,11 -dihidro-9-meti l-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 56%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 251-253 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
37. példa
9-Klór-5 ,1 1 -dihidro-11 -[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4 ]okl-2-il)-karbonilJ-6H-pirido[2,3 b] [ 1,4 ]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-ll(klór-karbonil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 45%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 248-250 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
38. példa
5,11 -Dihidro-11-[(6-(2-inetil-propil)-2,6-diazasplro[3,4)okt-2-il)-karbonil}-6H-pirido[2,3b][ l ,4 / benzodlazepi’η-6-οη
a) Ciano-borostyánkősavból és hexahidro-1,3,5trisz-(2-metil-propil)-triozinból, trifluor-ecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 74%-os kitermeléssel nyerjük a 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-l-(2-metil-propil)-2-pirrolidinont, mint olajat.
Rf értéke: 0,8 (VRK lap; futtatószer: etil-acelát/petroléter= 1:1 térfogatarányú elegye).
b) A 4-ciano-4-(etoxi:karbonil)-l-(2-metil-propil)2-pinOÜdinont a 12b) példával analóg módon, lítiltm14
HU 206 882 B alumínium-hidriddel redukálva, 35%-os kitermeléssel, színtelen olajként nyerjük a 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-pirrolidint.
Rf értéke: 0,26 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc, vizes ammóniaoldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
c) A 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-(2-metilpropil)-pirrolidinből és 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatból, a 12c. példával analóg módon nyerjük a 3(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-(2-metil-propil)-pirrolidin-dihidrobromidot mint barnás színű sótömeget, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
d) A 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-(2-metiIpropil)-pirrolidin-dihidrobromidból, a 28d) példával analóg módon, 62%-os kitermeléssel, nátrium-hidroxiddal állítjuk elő a 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt, víz és dioxán jelenlétében.
A színtelen olaj Rf értéke: 0,45 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:20:2 térfogatarányú elegye).
e) A 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-(klór-karbonil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 49%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 199-201 °C (acetonitrilből átkristályosítva), és Rf értéke: 0,48 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13:11:11:1,5 térfogatarányú elegye).
39. példa
5,ll-Dihidro-8-metil-ll-[6-(2-metÍl-propil)-2,6diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 52%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-188 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
40. példa
5,11 -Dihidra-9-metil-l 1 -[(6-(2-metil-propil)-2 ,δάϊαζαςρίινίΒ^Ιο^^-ΙΙΕΙαιώοηΙΙΙ-όΗ-ρΙίΊάοβ^^ίΙ^]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-(2-metiI-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 24%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 163-165 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
41. példa
9-Klór-5,l 1-dihidro-11 -[(6-(2-metil-propil)-2,6diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][l,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-l 1(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 45%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 177-179 °C (diizopropil-éterből átkristályosítva).
42. példa
6,11 -Dihidro-11 -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b] [1,5]benzodlazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 84%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 212-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
43. példa
6,]]-DÍhidro-]]-[(7-etÍl-2,7-diazaspiro[4,4]non-2il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l ,5Jbenzodiazepin5- on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 68%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 151,0—
152,5 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
44. példa
6,]]-Dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-U)-karbonil]-5H-pirído[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 38%-os kitermeléssel,
A színtelen kristályok olvadáspontja: 239-241 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
45. példa
6,11-Dihidro-lJ -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6- il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][I,5]benzodiazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 50%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-221 °C (acetonitri lből átkristályosítva).
46. példa
6,11 -Dihidro-11 -[ (6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2il)-karbonil]-5H-pirido[2,3 -b][1,5]benzodiazepin5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 10%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 196-200 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,62 (VRK lap; futtatószer diklór-me15
HU 206 882 B tán/etil-acetát/metanol/ciklohcxán/konc. vizes ammónia oldat = 62:16,7:10:10: 1,3 térfogalarányú elegye).
47. példa
6.11- Dil^id^^o-JI-[(6-p>·opil-2,6-diazaspiι^o[3,4Jokt2-il)-karbonίl]-5H-pi.ιίdo[2,3-b][J ,5]benzodiazeρίη-5-οη
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 51%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 195-197 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,58 (a vizsgálati feltételeket lásd a 46. példánál).
48. példa
6.11- Dihidro-lI-[(2-etil-2,6-diaza.'ipiro[3,4]okt-6il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-bl[ 1 ,5 jbenz.odiaz.epin5-on l-(Klór-karbonil)-6,11 -d ihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61%-os kitermeléssel, az 1. példával analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitril helyett tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-189 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,32 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5: 13: 11: 11; 1,5 térfogatarányú elegye).
49. példa
6.11- Dih.idro-ll-[(6-(2-inetil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karboni.l]-5H-pii'ido[2,3bj[l ,5]benzodiazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,11 -dihidro-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 60%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 187-189 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
50. példa
5,10-Dihidi-o-5-[(7-fn£til-2,7-diazaspiro[4,4]non-2il)-karhonil]-llH-dibenz.o[b,e][l ,4 ]diaz.epin-ll -on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 5-(klórkarbonil)-5,10-dihidro-l lH-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin11-on-ból és 2-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 75%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 190 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
57. példa
4,9-Dihldro-3-ni£til-4-[(7-nicti.l-2,7-diazasplro[4,4]non-2-il)-karbonil]-lOH-ti.eno[3,4b] [ 1,5] benzodi.azepin-10-on 4-(Klór-karbonil)-4,9-dihidro-3-metiI-10H-tieno[3,4b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 44%-os kitermeléssel, az 1. példával analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitril helyett diklór-metánt használunk.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 213-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
52. példa
4.9- Dihidro-4-[(7-etil-2,7-diazaspiro[4,4Jnon-2il)-karbonil] -3-metil-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin- 1 0-on
Az 51. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metiI- 10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 65%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 215-216 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
53. példa
4.9- Dihidro-3-metil-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okl-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4b][! ,5]benzodiazepln-I0-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metil- 10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 52%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 200-203 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
54. példa
4.9- Díhidro-3-metil-4-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karboni.lJ-I0H-fleno[3,4bj[l ,5 Jbenzodlazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-lOH-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 2-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 28%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 135-137 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
55. példa.
4.9- Dihidro-4-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-3 -metil-1 OH-tieno[3,4-b] [ 1,5jbenzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbon il)-4,9 -dihidro-3 -metil - 10H-tieno[3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-onbóI és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 30%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 208-210 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
56. példa
4.9- Dihidro-3-meti.l-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-l0H-tieno[3,4b][ 1,51 benzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbon iI)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 44%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 180-181 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
HU 206 882 B
Rf értéke: 0,54 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13:11:11:1,5 térfogatarányú elegye).
57. példa
4.9- Dihidro-4-[(2-etU.-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(kIórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metiI-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazopin-10-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,47 (a vizsgálati feltételeket lásd az 56. példánál).
58. példa
4.9- Dihidro-3-metil-4-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4b][ 1,5]benzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánbóí, 71%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-188 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
59. példa
-Klór-1 -metil-4-[(7-metil-2,7-diazasplro[4,4 ]non2-il)-karbonil]-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5] benzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)- 1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 80%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 205-206 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
60. példa l-MetU-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-U)karbonil]-l,4,9,10-tet.rahidropirrolo[3,2b][J ,5]benzodiazep!n-J0-on
3,5 g (8,46 mmól) 3-klór-l-metil-4-[(7-metil-2,7diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-l,4,9,10-tetrahidropiffolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-ont 350 ml forró etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 3 g 20%os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet 40 °C-on, 50 bar hidrogénnyomáson 2 óra hosszan hidrogénezzük. A reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kristályos hidrokloridot 20 ml vízzel felvesszük, a kapott oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot n-propanolból átkristályosítva, színtelen kristályokként 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 34%).
Olvadáspontja: 223-225 °C.
61. példa
3-Klór-l-metil-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4jokt2- 11 )-karbonil]-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2 b][l ,5]benzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-propiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 51%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 164-165 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
62. példa
3- Klór-l -metil-4-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonUJ-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][J ,5] benzodiazepin-] 0-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropinOlo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-(2-metil-propil)2.6- diazaspiro[3,4]oktánból, 23%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 163-165 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
63. példa
3-Klór-l -metil-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-11 )-karborül]-l ,4,9,10-tetrahidroplrrolo[3,2 b][1,5]benzodiazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)- 1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 215-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Rf értéke: 0,7 (VRK lap; futtatószen diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
64. példa
5,11 -Dihidro-Il -[ (6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodlazepin-6-on
Foszgén 20%-os, toluolos oldatából 22,5 ml-t, 100 ml acetonitrilt és 4,75 g (45 mmól) vízmentes nátrium-karbonátot tartalmazó elegybe külső jeges hűtés közben becsepegtetünk 5,36 g (42,5 mmól) 6-metil2.6- diazaspiro[3,4]oktánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óráig keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 9,0 g (42,8 mmól) 5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, majd 4 óra hosszan visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, amit ezután forrás közben szűrünk. A szüredéket
10-10 ml forró acetonitrillel háromszor alaposan kimossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban 50 ml össztérfogatúra bepároljuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd üvegbottal időnként megkeverve, hőmérsékletét két órán keresztül 0 °C és 5 °C között tartjuk. A kivált kristálykását kiszűrve, acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 35%).
Olvadáspontja: 225,5-227,0 °C.
A cím szerinti vegyület keverékolvadáspont, IR- és
HU 206 882 B
Ή-NMR-spektrum alapján azonos a 12. példa cím szerinti vegy ti letéve!.
Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
(±)-5,l 1-Dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on.
Olvadáspontja: 272-274 °C (acetonitrilből átkristályosítva.
5,ll-Dihidro-8-metil-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4] non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4)benzodiazepin-6-on.
Olvadáspontja: 212-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
5,1 l-Dihídro-8-etil-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4] okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ori.
Olvadáspontja: 215-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
5,1 l-Dihidro-8-metil-l l-[(2-metil-2,6-diazaspíro[3.4] okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodÍazepin-6-on.
Olvadáspontja: 184,0-184,5 (acetonitrilből átkristályosítva).
65. példa
5,11 -Dihidro-11 -[(6-meli.l-2,6-diazasplro[3,4]okl2-il)-karboni.l]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodi.azeρίη-6-οιι
2,6 g (9,50 mmól) 11 -(klór-karbonil)-5,11 -dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onnak 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten becsepegtetjük 1,2 g (9,51 mmól) 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kezdetben tiszta oldat néhány perc múlva újból megzavarosodik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óráig keverjük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és a sziiredéket háromszor, 3-3 ml jéghideg etanollal alaposan kimossuk. A kapott színtelen terméket - ami a cím szerinti vegyület monoklórhidrátja - 10 ml vízben oldjuk, és ezt az oldatot telített vizes kálium-karbonát oldattal erősen meglúgosítjuk, majd szűrjük. A sztiredéket vízzel alaposan kimosva, vákuumszárítószekrényben 50 °C-on, majd foszfor-pentoxid felett megszárítva, forró acetonitrilből átkristályosítva és vákuumban újból megszárítva színtelen kristályokként 2,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 68%).
Olvadáspontja: 225,5-227,0 °C.
A cím szerinti vegyület keverékolvadáspont, IR- és lH-NMR-spektrum alapján azonos a 12. példa cím szerinti vegyületével.
66. példa
-Metil-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4 )non-2-ll )karboni.1]-I ,4,9,IO-telrahidropirrolo[3,2b][l ,5 ] benzodiazepln-10-on
4,02 g (9,71 mmól) 3-kIór-l-metil-4-[(7-metil-2,7diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-ont 5 ml 85%-os hangyasav és 25 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, és oldathoz adunk 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátort, majd ezt a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszan forraljuk. A reakcióelegyhez 7,0 ml hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet még 6 óra hosszan forraljuk, majd a reakcióelegyhez 4,0 ml hangyasavat és 0,8 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk és a reakcióelegyet még további 8 óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítva (eluálószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/konc. ammónia oldat = 3,5: 1,5:0,46:0,06 térfogatarányú elegye) színtelen kristályokként 1,14 g cím szerinti vegyülettel nyerünk (kitermelés: 31%).
Olvadáspontja: 223-225 °C (n-propanolból átkristályosítva).
A cím szerinti vegyület a vékonyrétegkromatogram, IR-, UV- és ’H-NMR-spektrum alapján azonos a 60. példa cím szerinti vegyületével.
67. példa
J-Metil-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)karbonil]-l ,4,9,10- tetrahidropirrolo]3,2 b][l ,5] benzodiazepln-10-on
4,14 g (0,01 mól) 3-klór-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-íl)-karbonil]-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 83,3 g (0,001 mól) 2: l-trisz(o-tolil)-foszfin-palládium-acetát katalizátor, 2,025 g (0,044 mól) hangyasav, 5,77 g (0,057 mól) trietil-amin és 200 ml tetrahidrofurán elegyét nitrogén védőgáz alatt, autoklávban 40 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. A megszárított és bepárolt szerves fázist a 66. példában ismertetett módon oszlopkromatográfiásan tisztítva, színtelen kristályokként 1,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 38%).
Olvadáspontja: 223-225 °C (n-propanolból átkristályosítva).
A cím szerinti vegyület a vékonyrétegkromatogram, a keverékolvadáspont és IR-spektrum alapján azonos a 60. példa cím szerinti vegyületével.
68. példa
5,11 -Dihidro-8,9-dimetil-l l-[(6-inetil-2,6-dlazasplro[3,4]okl-2-i.l)-karbonil] -6H -p irido[2,3b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,l l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 59%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja; 247-249 °C.
69. példa
5,ll-Dihidro-8,9-dimetil.-ll-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karboníl.l-6H-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid
3,01 g (9,98 mmól) ll-(klór-karbonil)-5,11-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-618
HU 206 882 B on, 1,4 g (9,98 mmól) 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktán és 100 ml vízmentes acetonitril elegyének hőmérsékletét keverés közben 2 óra hosszan 60 °C-on tartjuk. A lehűlés után kivált színtelen kristályos csapadékot kiszűrjük. A szüredéket vízmentes, forrásban levő etanolból átkristályosítva, színtelen kristályokként 2,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 52%).
Olvadáspontja: 268-270 °C.
70. példa
5,11 -Dlh.idro-8,9-dlmetil-l 1 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][í ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 30%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 292-294 °C.
71. példa
5, IJ-Dihidm-U -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3 ]hept2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][],4]benzodiazepin-6-on
a) 40,65 g (0,1 mól) 2,6-bisz[(4-metil-fenil)-szulfonil]-2,6-diazaspiro[3,3]heptán és 300 ml koncentrált vizes hidrogén-bromid oldat elegyének hőmérsékletét üvegautoklávban, rázás közben, 12 óra hosszat 180 °Con tartjuk. A lehűlt reakcióelegyet vízzel háromszoros térfogatúra hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és a világosbarna színű bepárlási maradékot 100-100 ml vízmentes etanollal kétszer gondosan kikeverjük és lenuccsoljuk. A kapott kristálykását 3 rész etanol és 1 rész víz forrásban levő elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokként 35,7 g 2,2-bisz(bróm-metil)1,3-diamino-propán-dihidrobromidot nyerünk (kitermelés: 85%).
Olvadáspontja: 283-285 °C.
b) 16,87 g (0,04 mól) 2,2-bisz(bróm-metil)-l,3-diamino-propán-dihidrobromidnak 500 ml acetonitrillel készült szuszpenziójába szobahőmérsékleten, keverés közben becsepegtetjük 6,4 g (0,16 mól) nátrium-hidroxidnak 25 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vízmentes nátrium-karbonáttal megszárítjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 9,0 g (0,033 mól) 1 l-(klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-ont és 4,3 g (0,041 mól) vízmentes nátrium-karbonátot, és a reakcióelegyet 50 °C-on fél óra hosszat keverjük. Végül az oldószert vákuumban kihajtjuk, és a nagyon viszkózus bepárlási maradékot 300 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 4 ml (kb. 0,05 mól) 37%-os vizes formalin oldatot adunk, és a reakcióelegyet 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, ezután a reakcióelegyhez adunk 5,0 g Raney-nikkel katalizátort, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 4 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (35-70 mesh) kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/konc. ammónia oldat = 50:11:9:9:1 térfogatarányú elegye). A megfelelő eluátum bepárlása után nyert bepárlási maradékot forró acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 29%).
Olvadáspontja: 226-228 °C.
Analóg módon nyerjük a következő vegyületet:
5,11 -d ihidro-8,9-d imetil-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on.
Olvadáspontja: 296-298 °C.
72. példa
5,ll-Dihidro-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 52,0 g (0,265 mól) 4-ciano-l-metil-4-piperidinkarbonsav-etilésztert 400 ml jégecetben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 10 ml koncentrált kénsavat, és a reakcióelegyet 3 g platina(IV)-oxid katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 40 bar kezdeti hidrogénnyomáson, a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékhoz 100 g jeget adunk, majd keverés és jég/konyhasó elegygyel való jó külső hűtés közben a reakcióelegy pH-ját koncentrált nátrium-hidroxid oldat becsepegtetésével 8ra állítjuk be. Ezután további külső hűtés közben a reakcióelegybe apránként beadunk 250 g vízmentes káliumkarbonátot, és az eközben keletkező sűrű pépet éterrel teljesen kiextraháljuk. Az egyesített éteres oldatot kálium-karbonáttal megszárítva, majd bepárolva színtelen olajként 40,0 g 4-(amino-metil)-l-metil-4-piperidinkarbonsav-etilésztert nyerünk (kitermelés: 75%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
b) 13,6 g (0,559 gatom) magnéziumból, 61,1 g (0,561 mól) bróm-etánból és 350 ml dietil-éterből előállított, 0-5 °C-os Grignard-oldatba lassan, keverés közben becsepegtetjük 37,5 g (0,187 mól) 4-(aminometil)-l-metil-piperidin-karbonsav-etilészternek
100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 óra, majd szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet újból 0-5 °C-ra lehűtjük, és a reakcióelegybe keverés közben, nagyon lassan becsepegtetünk 50 ml 10%-os vizes ammónium-klorid oldatot, majd a reakcióelegyet 50 ml konc. ammónia oldattal erősen meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel teljesen kiextraháljuk, az egyesített éteres fázist 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 80 ml vízmentes dietil-éterrel felvesszük, és az így kapott oldatot olyan sebességgel csepegtetjük be 5,9 g (0,16 mól) Iítium-alumínium-hidridnek 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójába, hogy az éter csak enyhén forrjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 4 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat
HU 206 882 B forraljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd keverés és jeges vizes külső hűtés közben a reakcióé légy be becsepegtetünk sorban 6 ml vizet, 6 ml 15% nátrium-hidroxid oldatot, majd 18 ml vizet. A kapott csapadékot leszívatjuk, dietil-éterrel feliszapoljuk és felfőzzük, majd újból leszívatjuk. Az egyesített szűrletet nátrium-szulfáttal megszárítva és bcpárolva színtelen olajként 19,0 g 7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánt nyerünk (kitermelés: 72%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.
c) A 7-metíl-2,7-diazaspiro[3,5]nonánból és 11(klór-karbonil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 61%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 201-203 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
73. példa
5,1 J-Dihidro-8,9-dimelil-íl-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)-karb(mil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, 11 -(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánból, 46%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 222-224 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
74. példa
5,Il-Dihidro-IJ-[(2-meill-2,7-diazaspiro[3,5]non7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-bJl l ,4]bcnzodiazepin-6-on
a) A 72a) és 72b) példával analóg módon előállított
7-(fenil-metil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonán 11,55 grammját (53,4 mmól) 300 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 5 ml (kb. 62 mmól) 37%-os vizes formaiin oldatot, és a reakcióelegyet 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez, kihűlése után, hozzáadunk 5,0 g Raney-nikkel katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten és 4 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel tölteten nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 arányú elegye). A megfelelő frakció bepárlásával színtelen, viszkózus olajként 6,7 g 2-metil7-(feniI-metil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonánt nyerünk (kitermelés: 54%).
Rf értéke: 0,58 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).
b) 6,5 g (28,2 mmól) 2-metil-6-(feniI-metil)-2,6diazaspiro[3,4]oktánnak 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g 10%-os Pd/C katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten és'5 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 133,3x 102 Pa nyomáson bepárolva színtelen olajként 3,2 g 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánt nyerünk (kitennelés: 81%).
Rf értéke: 0,13 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanoi/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:10: 5 térfogatarányú elegye).
c) A 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánbóI és 11(klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból, az 1. példával analóg módon, 59%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-188 °C (diizopropil-éterből átkristályosítva).
75. példa
5,11 -Di.hidm-8,9-dimetil-11 -[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4 ] benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,l l-dibidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánból, 43%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 245-247 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
/. példa
Tabletták, egyenként 5,0 mg 5,lI-dihidro-Il-[(6metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on hatóanyagtartalommal
Összetétel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 148,0 mg
Burgonyakeményítő 65,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
Burgonyakeinényítőből melegítéssel 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. A granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, a f'e’nti szitán átdörzsöljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a kapott keverékből tablettákat préselünk.
Tableuatömeg: 220 mg.
Bélyeg: 9 mm.
//. példa
Drazsék, egyenként 5,0 mg 5,11 -dihidro-11-[(6-metil-2,6~diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][I,4]benzodiaz.epin-6-on hatóanyagtartalommal
Az 1. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk) , Drazsétömeg: 300 mg..
HU 206 882 B ///. példa
Ampullák, 10,0 mg/ml koncentrációjú 5,U-dihldrolI-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonilj6H-pirido[2,3-b][ 1,4]-benzodi.azepln-6-on hatóanyagtartalommal
Összetétel:
ampulla tartalmaz:
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 8,0 mg
Desztillált víz ad 1 ml
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba töltjük.
Sterilezés: 20 perc 120 °C-on.
IV példa
Kúpok, egyenként 20,0 mg 5,11 -dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on hatóanyagtartalommal
Összetétel:
kúp tartalmaz:
Hatóanyag 20,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol W 45(R) 1680,0 mg 1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-osra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A 37 °C-os masszát enyhén előhűtött kúpformákba töltjük.
Kúptömeg: 1,7 g.
V. példa
Cseppek, 0,5 g/100 ml koncentrációjú5,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonU]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on hatóanyagtartalommal
Összetétel:
100 ml oldat tartalmaz:
p-Hidroxl-benzoesav-metilészter 0,035 g p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g
Ánizsolaj 0,05 g
Mentol 0,06 g
Etanol, purum 10,0g
Hatóanyag 0,5 g
Nátrium-ciklamát 1,0 g
Glicerin 15,0 g
Desztillált víz ad 100,0 ml
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot körülbelül 70 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a glicerint. A p-hidroxi-benzoesavésztereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt az etanolban oldjuk, és ezt az alkoholos oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Végül az oldatot desztillált vízzel 100 ml térfogatúra feltöltjük, majd az oldatot szálmentesre szűrjük.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKl. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben aB kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (T) vagy (U) általános képletű kétértékű csoportot jelent,X nitrogénatom, ha B (S) általános képletű csoport, illetveX metincsoport, ha B (V) képletű vagy (S), (T) vagy (U) általános képletű csoport,R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amit adott esetben metil-fenilcsoport szubsztituálhat, az (S), (T) és (U) általános képletekben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, elsősorban fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,R6 hidrogén- vagy klóratomot jelent,R7ésR8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m, η, o és p értéke 1 vagy 2 lehet, azzal a megszorítással, hogy m+n+o+p összege kisebb vagy egyenlő mint 6 - szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) az (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (U), (Τ’) általános képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben R4, R3, R7, R8 a fenti jelentésű és R6’ klóratomot jelent - előállítására egy (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti, és Y halogénatomot vagy -OR11 általános képletű csoportot jelent, a képletben R11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy (Illa) általános képletű fémvegyületével reagáltatjuk - a képletekben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti, és M alkálifématomot vagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent - 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben bázisnak vagy a (III) általános képletű vegyület feleslegének a jelenlétében, vagyb) a fenti (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok előállítására egy (IV) általános képletű triciklusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész a fenti jelentésű egy (V) általános képletű klór-szénsavszármazékkal reagáltatunk - a képletben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti - közömbös oldószerben, 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében, vagyc) az (Ib) általános képletű, pirrolgyűrűvel kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fent megadott - előállítására egy megfelelő, olyan (la) általános képletű vegyületetHU 206 882 B hidrogénezünk, amelynek képletében a B’ kondenzált rész (Τ’) általános képletű kétértékű csoportot jelent, a képletben R6' jelentése klóratom, és kívánt esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savakkal élettanílag elfogadható savaddíciós sóivá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok, szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanílag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletébenX nitrogénatomot és a B kondenzált részt (S) általános képletű csoportot jelent, vagyX metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,R metilcsoportot jelent,R‘‘ és R5 egymástól függetlenül hidrogén, fluor-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m és n értéke 1, és n és o értéke, egymástól függetlenül 1 vagy 2 lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás5,11-dihidro-1 l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbónil]-6H-pirido[2,3-b][l,4)benzodiazepin-6on,5.11- dihidro-8-metil-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido(2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,5.11- dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-iI)karbonil]-6H-pirido[2,3-b)[l,4]benzoidazepin-6-on,5,1 l-dihidro-8-etil-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karboníl]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on,5,Il-dihidro-8-metil-ll-[(2-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, és szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettaniig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist az elemek periódusos rendszerének Vili. mellékcsoportjához tartozó fémeknek, mint katalizátoroknak a jelenlétében végezzük el, oldószerben, 1-300 bar hidrogénnyomáson és 0130 °C hőmérsékleten.
- 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenilízist hangyasavval végezzük el, oldószerben, palládium/szén katalizátor jelenlétében, 70 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, vagy trietil-ammónium-forrniáttal végezzük el, trietilamin feleslegének és palládium/szén katalizátornak a jelenlétében, vagy palládium-acetáttal és triaril-foszfinokkal végezzük el, 40 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű - a képletben X, B, R, m, n, p és o jelentése az 1. igénypont szerinti - kondenzált diazepinonszármazékokat, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett élettanílag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3930262A DE3930262A1 (de) | 1989-09-11 | 1989-09-11 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU905852D0 HU905852D0 (en) | 1991-03-28 |
HUT55393A HUT55393A (en) | 1991-05-28 |
HU206882B true HU206882B (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=6389152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU905852A HU206882B (en) | 1989-09-11 | 1990-09-10 | Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0417631A3 (hu) |
JP (1) | JPH03209382A (hu) |
KR (1) | KR910006286A (hu) |
AU (1) | AU626452B2 (hu) |
CA (1) | CA2025005A1 (hu) |
DD (1) | DD299308A5 (hu) |
DE (1) | DE3930262A1 (hu) |
FI (1) | FI904469A0 (hu) |
HU (1) | HU206882B (hu) |
IL (1) | IL95622A (hu) |
NO (1) | NO903941L (hu) |
NZ (1) | NZ235270A (hu) |
PL (1) | PL165197B1 (hu) |
PT (1) | PT95259A (hu) |
RU (1) | RU2017740C1 (hu) |
YU (1) | YU47372B (hu) |
ZA (1) | ZA907199B (hu) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3930266A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US6956042B2 (en) | 2002-07-05 | 2005-10-18 | Targacept, Inc. | N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof |
SE0202133D0 (sv) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0303090D0 (sv) | 2003-11-20 | 2003-11-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0303541D0 (sv) | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US8809552B2 (en) * | 2011-11-01 | 2014-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azetidine compounds, compositions and methods of use |
SG11201407534PA (en) * | 2012-06-13 | 2014-12-30 | Hoffmann La Roche | New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane |
AU2013322838B2 (en) | 2012-09-25 | 2018-02-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic derivatives |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
RS56776B1 (sr) | 2013-11-26 | 2018-04-30 | Hoffmann La Roche | Derivati oktahidro-ciklobuta [1,2-c;3,4-c']dipirola kao inhibitori autotaksina |
CN110204550B (zh) | 2014-03-26 | 2022-05-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物 |
WO2015144609A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
MX2020004504A (es) | 2015-09-04 | 2021-11-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de fenoximetilo. |
KR20180054634A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물 |
JP6845230B2 (ja) | 2015-09-24 | 2021-03-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | デュアルatx/ca阻害剤としての新規な二環式化合物 |
RU2018112230A (ru) | 2015-09-24 | 2019-10-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения в качестве ингибиторов atx |
CA2983782A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
EP3596060B1 (en) | 2017-03-16 | 2023-09-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
KR20190129924A (ko) | 2017-03-16 | 2019-11-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 유용한 헤테로환형 화합물 |
AU2018330423B2 (en) * | 2017-09-05 | 2023-04-06 | Neumora Therapeutics, Inc. | Vasopressin receptor antagonists and products and methods related thereto |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3930266A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-11 DE DE3930262A patent/DE3930262A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-05 EP EP19900117078 patent/EP0417631A3/de not_active Withdrawn
- 1990-09-10 YU YU171590A patent/YU47372B/sh unknown
- 1990-09-10 HU HU905852A patent/HU206882B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 DD DD90343932A patent/DD299308A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 NO NO90903941A patent/NO903941L/no unknown
- 1990-09-10 CA CA002025005A patent/CA2025005A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-10 IL IL9562290A patent/IL95622A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 PT PT95259A patent/PT95259A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-11 AU AU62352/90A patent/AU626452B2/en not_active Ceased
- 1990-09-11 FI FI904469A patent/FI904469A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-09-11 NZ NZ235270A patent/NZ235270A/xx unknown
- 1990-09-11 JP JP2241064A patent/JPH03209382A/ja active Pending
- 1990-09-11 KR KR1019900014616A patent/KR910006286A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-09-11 ZA ZA907199A patent/ZA907199B/xx unknown
- 1990-09-11 PL PL90286835A patent/PL165197B1/pl unknown
-
1992
- 1992-03-18 RU SU925011116A patent/RU2017740C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO903941L (no) | 1991-03-12 |
NO903941D0 (no) | 1990-09-10 |
IL95622A0 (en) | 1991-06-30 |
EP0417631A2 (de) | 1991-03-20 |
YU171590A (sh) | 1993-05-28 |
PL286835A1 (en) | 1991-08-26 |
NZ235270A (en) | 1991-11-26 |
DE3930262A1 (de) | 1991-03-21 |
HU905852D0 (en) | 1991-03-28 |
PT95259A (pt) | 1991-05-22 |
PL165197B1 (pl) | 1994-11-30 |
AU626452B2 (en) | 1992-07-30 |
DD299308A5 (de) | 1992-04-09 |
HUT55393A (en) | 1991-05-28 |
AU6235290A (en) | 1991-03-14 |
IL95622A (en) | 1994-04-12 |
ZA907199B (en) | 1992-05-27 |
JPH03209382A (ja) | 1991-09-12 |
RU2017740C1 (ru) | 1994-08-15 |
FI904469A0 (fi) | 1990-09-11 |
YU47372B (sh) | 1995-01-31 |
KR910006286A (ko) | 1991-04-29 |
CA2025005A1 (en) | 1991-03-12 |
EP0417631A3 (en) | 1991-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU206882B (en) | Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
US6174884B1 (en) | 1,5-dihydro-pyrazolo[34-D]-pyrimidinone derivatives | |
EP0808318B1 (en) | Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists | |
HU219987B (hu) | Imidazodiazepinek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
NZ233047A (en) | Heterocyclic derivatives of diazepine and pharmaceutical compositions | |
CH682151A5 (hu) | ||
EA004500B1 (ru) | Антигистаминные спиросоединения | |
EP0377238A1 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
CA1311752C (en) | Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds | |
IE922342A1 (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics | |
NO167146B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. | |
US5002943A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
IE903279A1 (en) | Condensed diazepinones | |
DD275243A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kondensierten diazepinonen | |
NZ229409A (en) | Substituted diazepinones and pharmaceutical compositions | |
US5179090A (en) | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds | |
NZ229523A (en) | Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |