HU206882B

HU206882B - Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU206882B
Application number: HU905852A
Authority: HU
Inventors: Wolfhard Engel; Wolfgang Eberlein; Guenter Trummlitz; Gerhard Mihm; Henri Doods; Norbert Mayer; Jonge Adriaan De
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1990-09-10
Publication date: 1993-01-28
Also published as: ZA907199B; YU47372B; IL95622A; CA2025005A1; HU905852D0; HUT55393A; DE3930262A1; DD299308A5; JPH03209382A; NO903941L; EP0417631A2; IL95622A0; FI904469A0; PL165197B1; YU171590A; PT95259A; KR910006286A; AU626452B2; NO903941D0; AU6235290A

Description

A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 206 882 Β metilcsoportlal szubsztituált fenilcsoport szubsztituálhat; R⁴ és R⁵ hidrogén-, halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, R⁶ hidrogén-, klóratomot jelent; R⁷ és R⁸hidrogénatomot, alkilcsoportot jelent, m, η, o és p értéke 1 vagy 2 lehet, azonban m+n+o+p összege legfeljebb 6 lehet.

(la) általános képletű vegyület előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot (III) vagy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatnak, vagy (IV) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk; vagy (Ib) általános képletű vegyület. előállítására a megfelelő (la) általános képletű vegyületet hidrogénezik.

Az (I) általános képletű hatóanyagok alkalmasak a koiinergfiiggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis, valamint az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógy- 15 szerkészítmények előállítására.

A szakirodalomból már ismertek gyomorfekélyt (ulcust) és gyomornedvelválasztást gátló hatású kondenzált diazepinonszármazékok (lásd EP-A-0039 519 és 0057 428, valamint US-A 3660380; 3691 159; 20 4213984; 4213985; 4210648; 4410527; 4424225;

4424222 és 4424226 számú szabadalmi leírások).

Az EP-A-0156191 számú szabadalmi leírás (4550107 számú USA szabadalom) ismerteti, hogy a kondenzált diazepinonszármazékoknál új amino-acilcso- 25 porttal való szubsztitúció a fenti szakirodalmi források vegyületeihez képest teljesen más, értékes farmakológiai tulajdonságokat hozhat létre. A fenti, gyomorfekélyt gátló, valamint az előbb említett, antibradikardia hatású kondenzált diázepinonszármazékokkal szemben ezen találmány szerinti vegyületek - közeli kémiai szerkezeti rokonságuk ellenére - meglepő módon további, a fentiektől eltérő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a koiinergfiiggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív inkontinentia kezelésére, amit a sphincter- és detrusor tónus hibás aránya okoz, az asztma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának elfojtásával, valamint az isémiás szívbetegségek kezelésére a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúértónus csökkentésével. A találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok a megadott hatásokon kívül nagyon szelektív hatásúak, és főleg a terápiásán fontos dózistartományban nincsenek tachycardiás mellékhatásaik.

Az (I) általános képletben a

B kondenzált részt (V) képletű vagy (S), (T), (U) általános képletű kétértékű csoportot jelent,

X nitrogénatom, ha B (S) általános képletű csoport, illetve

X metincsoport, ha Β (V) képletű, illetve (S), (T) vagy (U) általános képletű csoport,

R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amit adott esetben metil-fenilcsoport szubsztituálhat, ' :

az (S), (T) és (U) általános képletekben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, elsősorban fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R⁶ hidrogén- vagy klóratomot jelent,

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot. jelent, m, η, o és p értéke 1 vagy 2 lehet, azzal a megszorítással, hogy m+n+o+p összege kisebb vagy egyenlő mint 6.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyiiletek, amelyek képletében

X nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagy

X metincsoportol és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,

R metilcsoportot jelent,

R⁴és R⁵ egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m és n értéke 1, és n és o értéke, egymástól függetlenül 1 vagy 2 lehet.

Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltam élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav.

Példaként felsorolunk néhány (I) általános képletű vegyületet:

8-klór-5,11 -díhidro-11 -[(7-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

8-bróm-5,l 1-dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspíro[4,4]non-2-iI)-karboniI]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5,1 l-dihidro-8-etil-l 1 -[(7-metil-2,7-d iazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b](l,4]benzodiazepin-6-on

5,1 l-dihidro-9-metil-1 l-[(7-nietil-2,7-diazaspiro[4,4)non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-l l-[(7~etil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-iI)karbon il]-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on 5,11 -dihidro-8-rnetil-11 -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on .

5.11- dihidro-I l-[(7-etiI-2,7-diázaspiro[4,4]non-2-il)HU 206 882 B karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on

5.11- dihidro-ll-[(7-etil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on

9-klór-5,11 -dihidro-11 -[(7 -etil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on

5.11- dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8-etil-ll-[(6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8-metil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5,1 l-dihidro-9-metil-11 -[(6-metíl-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

9-klór-5,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8,9-dimetil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-11 -[(6-feni l-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5,1 l-dihidro-8-metil-l 1 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6 - i l)-karbon i I] -6H-p i rido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on

5,1 l-dihidro-8-etil-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][],4]benzodiazepin-6-on

5,1 l-dihidro-9-metil-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-ii)-karbonil]-6H-pÍrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oh

9-klór-ll-[(2-metil-2,6-diazaspitO[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

8- klór-ll-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-iI)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-ll-[(6-etil-2,6-diazaspiiO[3,4]okt-2-il)karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on

5.11- dihidro-11 -[(6-eti 1-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-ll-[(6-etH-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin6-on

9- kIór-5,l 1-dihidro-l l-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on

5,1 l-dihidro-8-etil-1 l-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6on

5.11- dihidro-1 l-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8-metiI-l l-[(6-propÍl-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karboni I]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on

8- klór-5,11-dihidro-l l-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-9-metil-ll-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8-etil-ll-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-ll-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-l l-[(2-etiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-l l-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on

9- klór-5,l 1-dihidro-l l-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on

5,11 -dihidro-11 -[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8-metil-ll-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-9-metil-ll-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

9-klór-5,l 1-dihidro-l 1 -[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-8-metil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-Íl)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-9-metil-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-iI)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidiO-8-metil-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

9-klór-5,11 -dihidro-1 l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-U-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

5.11- dihidro-9-metil-ll-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

8-k lór-5,11 -dihidro-11 -[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

8-bróm-5,ll-dihidro-Il-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

HU 206 882 B

6.11- dihidro-1 l-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4)okt-6-il)karbonilJ-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihidro-ll-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbon il ]-5 H-pi rido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihidro-11 -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihídro-ll-[(2-etiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihidro-1 l-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][ l,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2i!)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihidro-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on

6.11- dihidro-ll-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on 5,10-dihidro-5-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil)-l lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on

4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2- il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin10-on

4.9- dihidro-3-metiI-4-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][I,5]benzodiazepin10-on

4.9- dihidro-4-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-3-metil- 10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin10-on·

4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

4.9- dihidro-4-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin10-on

4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-(2-melil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-iI)-karbonil]-I0H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

4.9- dihidro-3-metil-4-[(6-metiI-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on

4.9- dihidro-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)karbonil J-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on

4.9- dihidro-3-metiI-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-ÍI)-karboniI]-10H-ticno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

4.9- dihidro-3-meüi-4-[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on

3- klór-l-metil-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2íl)-karbonil]-1,4,9,10-tétrahidropirrolo[3,2-b)[l,5]benzodiazepin-10-on

3-klór-l-metil-4-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4}okt-2-il)-karbonii]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][I,5]benzodiazepin-10-on

3-klór-l-metil-4-[(6-inelil-2,6-diazaspnO[3,4]okt-2-Íl)karbonil]-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][I,5]benzodiazepin-10-on

3-klór-l-metil-4-[(6-metiI-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2il)-karbonil]-l,4,9,10-tetrahidiOpirroIo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on.

' λ

Az (I) általános képletű, új, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékokat, a következő, találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:

a) (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és a B’ kondenzált rész (V) képletű, (S), (U) vagy (Τ’) általános képletű, kétértékű csoportot jelent, a képletekben R⁴-R⁸ _a fenti jelentésű és R⁶' klóratomot jelent - előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti, és Y halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot vagy -OR¹¹ általános képletű csoportot jelent, a képletben R¹¹ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.

A reakciót oldószer nélkül vagy előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így például vízben, toluolban vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen aprotikus poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyeiben, -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös a reakcióelegyhez még szervetlen vagy szerves bázist is adni, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat vagy -karbonátokat, így nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot, kálium-terc-butiIátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, tercier aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropilamint, Ν,Ν-dimetiI-anilint, piridint vagy 4-(dimetilamino)-piridint; vagy a reakciót a (III) általános képletű vegyület feleslegében végrehajtani.

Ha a (III) általános képletű spirodiaminokat és a (II) általános képletű szénsavszármazékokat ekvimoláris arányban reagáltatjuk, úgy - amennyiben az Y halogénatomot jelent - közvetlenül nyerjük a kívánt (la) általános képletű vegyületeknek a hidrogén-halogenidekkel képzett sóit.

A reakciót azonban (Illa) általános képletű fémvegyiiletekkel is elvégezhetjük, a képletben M alkálifémvagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent. A (Illa) általános képletű fémvegyületeket in situ könnyen előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyiileteknek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, báriummal, vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidridekkel, így nátrium-, kálium-, kalcium-hidriddel, vagy szerves alkálifém- vagy alkáliföldfémvegyöletekkel, így n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal való reakciójával.

b) Az (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű, megfelelő tricik1

HU 206 882 B lusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti - (V) általános képletű, megfelelő klór-szénsavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.

A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, xilolban, éterekben, így diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ketonokban, így 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így l, 2-diklór-etánban vagy más oldószerekben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre, adott esetben tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

c) Az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (Ib) általános képletű új, pirrolgyűrűvel kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fent megadott - úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet hidrogénezzük, amelynek képletében R⁶’ klóratomot jelent.

A hidrogenolízist az elemek periódusos rendszerének VIII. mellékcsoportjához tartozó fémeknek, mint katalizátoroknak, például palládium/szén, palládium/bárium-szulfát, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátoroknak a jelenlétében végezzük el, 1-300 bar hidrogénnyomáson, 0-130 °C hőmérsékleten, oldószerben, például alkoholokban, így metanolban, etanolban, éterekben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, karbonsavakban, így ecetsavban vagy tercier aminokban, így trietíl-aminban. Ha a reakcióelegyhez nem adunk sósavakceptorokat, például nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, trietil-amint vagy nátriumacetátot, így közvetlenül a kívánt termék hidrokloridját nyerjük, amit a reakcióelegyből a katalizátor eltávolítása után az oldószer lepárlásával nyerhetünk ki. Ha a hidrogenolízishez hidrogén helyett hangyasavat használunk, úgy a reakciót elvileg légköri nyomáson is megvalósíthatjuk. Ennél a változatnál előnyös a reakciót hangyasavval dimetil-formamidban, mint oldószerben végezni, palládium/szén, mint katalizátor jelenlétében, 70 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, valamint előnyös a redukciót trietil-ammónium-formiáttal végezni feleslegben adott trietil-amin és palládium/szén jelenlétében vagy palládium-acetát és triaril-foszfin, így trifenil-foszfin, trisz(o-tolil)-foszfin, trisz(2,5-diizopropil-fenil)-foszfin jelenlétében, 40 °C és 110 °C közti hőmérsékleten.

Végül az így nyert (I) általános képletű szabad bázisokat savaddíciós sóikká, illetve a kapott savaddíciós sókat szabad bázisokká vagy más, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át.

Ha a találmány szerinti (I) általános képletű aminokarbonilezett, kondenzált diazepinonszármazékokban m=o=l, n=p=2, úgy ezek királis vegyületek, mivel ezekben a vegyietekben az aszimmetriás szénatom az oldalláncban van. így ezek a vegyületek (+)- és (-)enantiomerekként létezhetnek.

A köztitermékként használt (II) általános képletű szénsavszármazékok előállítását kimerítően ismerteti a DE-3726908-A1, számú szabadalmi leírás.

A (III) általános képletű köztitermékeket, amelyeknek egy része új, és amelyeket eddig még nem írtak le, például a következő módszerekkel állíthatjuk elő:

a) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[4,4]nonánszánnazékokat a Warner-Lambert Comp. adatainak megfelelő vagy vele teljesen analóg módon állítjuk elő (lásd AU 8318698 Derwent 107 300 számú szabadalmi leírások).

b) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 6-os helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,4]oktánszármazékokat például l,L2-etán-trikarbonsavészterekből állíthatjuk elő, ezt a megfelelő, az 1,3 és 5-ös helyzetben triszubsztituált hexahidro-l,3,5-triazinszármazékkal, katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatva, jó kitermeléssel nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 2-pirroIidinon-4,4dikarbonsavésztert. Ezt lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 3,3bisz(hidroxi-metil)-pirrolidint, amit koncentrált vizes hidrogén-bromiddal, bombacsőben simán a megfelelő bisz(bróm-metil)-pirrolidin-hidrobromiddá alakítunk át. Ezt koncentrált kálium-hidroxid oldat jelenlétében, dioxánban vagy dimetil-formamidban p-toluolszulfonamiddal reagáltatva nagyon jó kitermeléssel nyerjük a 6-os helyzetben szubsztituált 2-(4-metiI-benzolszulfonil)-2,6-diazaspiiO[3,4]oktánszármazékot, amit előnyösen toluolban például nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumínium-hidriddel (RED-A1^R) detozilezve nyerjük a kívánt, a 6-os helyzetben szubsztituált 2,6diazaspiro[3,4]oktánszármazékot.

Úgy is eljárhatunk, hogy az 1, 3, 5-ös helyzetben triszubsztituált hexahidro-triazinszármazékokkal való reakcióhoz l,L2-etántrikarbonsavészterek helyett 2-ciano-borostyánkősavésztert használunk. Ennél a reakciónál 1-es helyzetben szubsztituált 4-ciano-4-alkoxi-karbonil-2-pÍrrolidinonszármazékok keletkeznek, amelyeket lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 3-(amino-metil)-3(hidroxi-metil)-pirrolidinszármazékokat. Ezt koncentrált vizes hidrogén-bromid oldattal reagáltatva jó kitermeléssel nyerjük az 1-es helyzetben szubsztituált 3(amino-metil)-3-(bróm-metil)-pim)lidinszármazékokat, amelyeket vízzel elegyedő oldószerben, például dioxánban, etanolban, metanolban, dimetil-formamidban koncentrált nátrium- vagy kálium-hidroxid oldattal gyűrűzárási reakcióban, simán a kívánt, a 6-os helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,4]oktánszánnazékokká alakítunk át.

c) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,4]oktánszármazékokat - ab) pont szerinti eljárások egyikévei - úgy is előállíthatjuk, a könnyen nyerhető 6-(fenilmetil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánszármazékokból, hogy ezeket a szokásos módon, a 2-es helyzetben alkilezzük, például a megfelelő acilezőszerrel való reakcióval, majd az ezt követő lítium-alumínium-hidrides

HU 206 882 B redukcióval, és végül a benzilcsoportnak hidrogenolízissel való lehasításával.

d) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazaspiro[3,3]heptánszármazékokat, a már ismert szubsztituálatlan 2,6diazaspiro[3,3]heptánból [lásd A. Litherland és E G. Mann, J. Chem. Soc. (London) 1938, 15 88; E Govaert és M. Beyaert, Bull. Soc. Chim. Béig. 55, 106, 112(1946); F. G. Mann és A. Litherland, Natúré 141, 789-790(1938)] a szokásos módon állítjuk elő, például monoacilezéssel, majd ezt követően dietiléterben, lítium-alumínium-hidriddel végzett óvatos redukcióval.

e) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonánszármazékokat, az L. Ciszewski eljárásával [lásd Pol. .1. Chem. 62, 451-455(1988)] analóg módon nyert, az 1-es helyzetben szubsztituált 4-ciano-4-piperidinkarbonsavészterekből állíthatjuk elő. Például az i-es helyzetben szubsztituált 4-ciano-4-piperidinkarbonsavésztereket jégecetben, platina(IV)-oxid és koncentrált kénsav jelenlétében katalitikusán a megfelelő (3-aIaninészterekké hidrogénezzük. Ezeket azután 0-5 °C-on, éterben, Grignard-reagenssel, például etil-magnéziumbromiddal gyűrűzárási reakcióban a 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonán-l-on-származékokká alakítjuk át, amelyeket éterben lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a kívánt, a 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5)nonánszármazékokat. A 7-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonán-l-on-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti β-alaninésztereket a megfelelő β-alaninszármazékokká hidrolizáljuk, és ebben a vegyületben, elvileg ismert módon azetidinon-gyűrűt zárunk, például trifenil-foszfin és széntetraklórid, illetve N-brómszukcinimid, továbbá etil-dikiór-foszfát, fenil-diklórfoszfát vagy fenil-foszfonsav-diklorid behatására, acetonitrilben, trietil-amin jelenlétében.

f) Az e) pont szerint szintetizált 7-(feni1-metil)-2,7diazaspiro[3,5]nonánból a c) pontban megadott reakciólépésekkel, probléma nélkül állíthatjuk elő a (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a 2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazaspiro[3,5]nonánszármazékokat.

A (IV) általános képletű triciklusos vegyületek a szabadalmi leírásokból ismertek, vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

Az (V) általános képletű klór-szénsavszármazékokat ismert eljárásokkal analóg módon könnyen előállíthatjuk a (II) általános képletű megfelelő spirodiaminokból és foszgénből.

A találmány tárgya továbbá az egy vagy több (I) általános képletű, bázikusan szubsztituált diazepinonszármazékot, illetve élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozhatjuk fel. A napi dózis, orális alkalmazás esetén általában 0,01-10, előnyösen 0,02-5, főleg azonban 0,052,5 mg hatóanyag/kg testtömeg, amit a kívánt hatás elérése céljából több, előnyösen egy-három adagra oszthatunk szét.

Az (I) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékoknak és savaddíciós sóiknak értékes tulajdonságaik vannak; mint azt már a bevezetőben említettük, ezek szelektív görcsoldó hatásúak a periferikus szervekre, főleg az ileumra és a húgyhólyagra, továbbá mivel ezeknek a terápiás dózistartományban nincsen a szívritmust fokozó, a gyomornedvelválasztást gátló, a nyáladzást gátló és a szem alkalmazkodási képességét befolyásoló hatásuk, így ezek az állat- és humángyógyászatban alkalmasak a kolinergfüggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusortonus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának az elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusán okozott koszorúérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúértónus csökkentésével.

Ezeknél a hatóanyagoknál igen nagy jelentőségű a kedvező arány egyfelől a görcsoldó hatás, másfelől az antikolinerg hatóanyagokkal végzett terápiánál fellépő, a szívritmusra, a pupillaszélességre, a könny-, nyál- és gyomomedvelválasztásra kifejtett nemkívánt mellékhatások között. A következő farmakológiai kísérletek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknél ez a hatásarány milyen meglepően kedvező.

A) Az antimuszkarin hatás funkcionális szelektivitásának a vizsgálata

Az antimuszkarin tulajdonságú vegyületek gátolják a kívülről bevezetett agonislák vagy a kolinerg idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin hatását. Az alábbiakban ismertetjük azokat a kísérleti módszereket, amelyek alkalmasak a görcsoldó, antimuszkarin vegyületek hatásának a megértésére.

„In vitro szervpreparátumok

A tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán a disszociációs konstansokat (K_B értékek) „in vitro” határoztuk meg. Az ileumot az állatból eltávolítottuk, és szervfíirdőben, Krebs-Henseleit-oldatban inkubáltuk. Ametacholin (M) növekvő koncentrációjával úgy váltottuk ki az összehúzódásokat, hogy az egész koncentráció-hatás görbét fel tudjuk venni. Ezután a szervből kimostuk a metacholint, a szervfürdőhöz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyiiletet, amit a szervvel fél óra hosszan állni hagytunk, majd a metacholinnal újra felvettük a koncentráció-hatás görbét.

A dózisarányból (DR), ami a koncentráció-hatás görbe eltolódásának a mértéke, számítottuk ki a disszociációs konstansokat, Arunlakshana és Schild módszerével (lásd Brit. J. Plíarmacol. 14,48,1959).

HU 206 882 B

A metacholin koncentrációfüggően csökkentette az izolált, spontán működő jobb szívpitvar szívverését. Antimuszkarin vegyületnek a szervpreparátumhoz való hozzáadásával ezt a hatást újból felfüggesztettük. A szívpitvar muszkarinreceptorainak disszociációs konstansait a fentiek szerint határoztuk meg. A mindkét szövetben meghatározott disszociációs konstans összehasonlítása lehetővé teszi a szelektíven görcsoldó hatóanyagok azonosítását. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.

„In vivő módszerek

Az alkalmazott módszereknek az volt a céljuk, hogy az antimuszkarin hatás szelektivitását igazolják. Minden hatóanyagot, amit az „in vitro” vizsgálatok alapján kiválasztottunk, a következőkre vizsgáltunk meg:

1. tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása,

2. patkányoknál a nyálelválasztást gátló hatás, és

3. tengerimalacoknál az in situ spasmolitikus aktivitás.

1. Narkotizált tengerimalacoknál a hörgők, a szív és a húgyhólyag M-receptoraira kifejtett hatás

Módszer:

Mindkét nembeli, 550-600 g testtömegű tengerimalacokat uretánnal (1,4 g/kg ip.) narkotizáltunk. A hatóanyagok beinjekciózása céljából a véna jugularisba kanült vezettünk be. 220 nemzetközi egység/kg heparint intravénásán injekcióztunk be az állatba. A légcsőbe kanült vezettünk be; a kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, pozitív nyomópumpa (Braun-Melsungen) segítségével, 80 perc^-1 szaporasággal. A légcsőkanül egyik ágát 980 Pa-os manométerrel kötöttük össze. A belélegzett levegő térfogatát úgy állítottuk be, hogy a légzés során a légcsőben a maximális nyomás értéke éppen 980 Pa legyen.

Néhány módosítástól eltekintve a hatóanyagoknak a hörgőtónusra kifejtett hatását Konzett és Rössler (1940) módszerével határoztuk meg. A vízmanométeren átáramló, a bronchoconstrictio által meghatározott légzési gázelegy térfogatot (overflow) eső-pneumotachométerrel (Fleisch, Model 1000) mértük, ami SP 2040D differenciálnyomás-jelátalakítóval volt összekötve. A mért értékeket IFD készülék regisztrálta. A kísérlet előtt rövid időre leszorítottuk a légcsövet, hogy kalibrálás céljából a bronchoconstrictio lehető legnagyobb fokát megállapíthassuk. A bal oldali nagy nyaki ütőérbe kanült vezettünk be; az artériás vérnyomást Bell and Howell, 4-3271 típusú nyomás-jelátalakítóval mértük, ami a vérnyomás értékét regisztráló IFD készülékkel volt összekötve. A szívverést frekvenciamérővel mértük, amit az artériás pulzushullámok működtettek.

Kis medianus bemetszést ejtettünk a hasfalon, és a húgyhólyagot 1 g nyugalmi feszültségű erő-jelátalakítóval kötöttük össze. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularison keresztül injekcióztuk be a kísérleti állatba, majd 5 perccel később acetilcholin beadása (50 gg/kg ív. és ia.) után mértük a húgyhólyag feszültségnövekedését (g-ban), a hörgők ellenállását (%-ban) és a szívverés szaporaságának csökkenését (perc^-1ben). A bronchoconstrictiónak, a bradycardiának és a húgyhólyag feszültségnövekedésének százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázoltuk. Az eredményeket az I. táblázatban, mint középértékeket (n = 4-6) adtuk meg.

2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon

Lavy és Mulder módszere szerint [lásd Arch. Int.

Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] az 1,2 g/kg dózisú uretánnal narkotizált hím THOM-patkányok a vizsgálandó vegyületek növekvő iv. dózisait kapták. A kísérleti állatban a nyálelválasztást 2 mg/kg se. dózisú Pilocarpin beadásával váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral felitattuk, és a nyálas felületet 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. Grafikusan határoztuk meg azt a dózist, amelyik a nyáltérfogatot 50%-kal csökkentette. Az eredményeket lásd a II. táblázatban.

3. In situ spasmolitikus hatás vizsgálata tengerimalacokon

500-600 g testtömegu hím tengerimalacokat

1,2 g/kg ip. dózisú uretánnal narkotizáltunk; majd a légcsőbe, a véna jugularisba és a bal oldali nyaki ütőérbe kanülöket vezettünk be. A kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, 80 perc^-1 szaporaságú pozitív nyomópumpa segítségével. A hasfalon 3-4 cm-es vágást ejtettünk, és az ileumból mintegy 15 cm hosszú, mozgékony hurkot, a vérkeringés fenntartása mellett, distalisan lekötöttünk. A proximális részt Krebs-Ringer- oldattal töltöttük fel, és a bélbe (PC-450, SF típusú) Millar-mikrohegyű katéteres nyomásmérőt vezettünk be. A hasba függőlegesen üvegcsövet helyeztünk, amit a környező hasfalhoz erősítettünk hozzá,, hogy az üvegcsőnek a Krebs-Ringeroldattal való töltésénél maga a kísérleti állat, mint saját szervfürdője funkcionált.

Az üvegcsövet a Krebs-Ringer-oldattal addig töltöttük, amíg az egész alhas bele nem merült. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularisba injekcióztuk; 5 perc múlva metacholin beadásával (20 μg/kg ia.) összehúzódásokat váltottunk ki. A metacholin által kiváltott összehúzódások százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázolva nyertük a dózis-hatás görbét.

Az eredményeket a II. táblázatban, mint középértékeket adtuk meg (n = 4-8).

A fenti módszernél vizsgáltuk például a következő vegyületeket:

A = 5,11-Dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

B = 5,11 -DihidiO-8-metil-1 l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ó-on

C = 5,11-Dihidro-l l-[(6-metil-2,5-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

D = 5,ll-Dihidro-8-etiI-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro7

HU 206 882 B [3.4] okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]ben zodiazepin-6-on

E = 5,11 -Dihidro-8-metil-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3.4] okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, valamint összehasonlító vegyületekként az alábbiakat

X = ll-[(2-((Dietil-arnino)-metil)-1 -piperidinil)-acetil]-5, ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on (lásd 4550 107 számú USA szabadalmat),

Y = 5,11-Dihidro-l l-[(4~metil-l-piperazinil)-acetil]6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, Pirenzepin (lásd 3660380 számú USA szabadalmat) és

Z = atropin

l. táblázat

Tengerimalacoknál a bronchospamolitikus aktivitás szelektivitása

Acelilcholin-antagonizmus

Hatóanyag	Hörgők logEDso (mól/kg) i.v.	Húgyhólyag iogEDjo (mól/kg) i.v.	Szív logED,,, (mól/kg) i.v.	A bradikar- diára és a bronchokonstrikcióra kifejtett hatás viszonya
A	6,44	5,48	5,10	22
B	6,65	6,29	5,45	16
C	7,30	6,79	5,88	26
D	6,97	6,82	6,01	9
E	7,27	6,98	5,76	32
X	5,58	4,93	5,84	0,5
Y	6,57	5,84	5,90	5
z	8,09	7,28	7,57	3

11. táblázat

Az in sitii spasmolitikus hatás szelektivitása a nyálelválasztást gátló hatáshoz képest

Hatóanyag	in situ spasmolizís tengeri malac ileumán -logEDa, (mól/kg) i.v.	Nyálelválasztás gátlása patkányon -logEDso (mól/kg) i.v.	Nyálelválasz- tás-gállásnak a spasmolitikus hatáshoz, való viszonya
A	6,05	5,46	4
C	7,32	6,37	9
E	6,97	6,60	2
X	5,48	5,0	3
Y	6,08	6,42	0,5
z	7,28	7,60	- 0,5

III. táblázat

Disszociációs konstansok (K_]; értékek) a tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán

Hatóanyag	Szív K_B (mól/1)	Ileum K_B (mól/1)	A K_B-szív szelektivitása a K_a-iletimhoz képest
A	1,23x10’⁶	2,69x10’⁷	4,6
B	2,51xl0-⁷	5,89x10'⁸	4,3
C	3,39x10'⁷	7,24x10-⁸	4,7
D	1 ,lxl0~⁷	2,24x10-6	4,9
E	4,68x10'⁷	6,46x10'⁸	7,2
X	l,05xl0’⁷	6,17xl0'⁷	0,17
Y	1,23x10’⁷	l,94xl0‘⁷	0,63
Z	1,41xl0'⁹	8,13x10-’°	1,7

Az eredmények kiértékelése

Az (I) általános képletű vegyületek kis dózisban gátolják a kívülről bevitt acetilkolinnak vagy metakolinnak a hörgők, a hólyag vagy a vékonybél simaizomzatára kifejtett hatását, anélkül azonban, hogy a szívverés frekvenciájára kifejtett agonista hatást befolyásolnák (lásd I. és III. táblázatot). Például a C és az E hatóanyag nagyon kifejezett simaizomszelektivitást mutat; az acetilcholin által kiváltott bradycardiához képest 26-32-szer kisebb dózis kell ahhoz, hogy az acetilcholin által kiváltott bronchokonstrikciőt gátolják (lásd I. táblázatot). Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak szelektívek a simaizomzatra nézve. Összehasonlítva azokkal a hatásokkal, amelyeket a szívizomzat muszkarinreceptorai váltanak ki, hanem nagyobb dózisuk szükséges a Pilocarpin által kiváltott nyáladzás gátlására is (lásd II. táblázatot).

A hatóanyagoknak a simaizomzattal szemben mutatott in vivő szelektivitása egyezik az in vitro vizsgálatok eredményeivel. A hatóanyagoknak nagyobb affinitásuk van az ileum, mint a szívizomzat muszkarinreceptoraihoz (lásd III. táblázatot).

Az eredményekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek már olyan kis dózisban is gátolják a muszkarínagonistáknak a simaizomzatra, például a hörgők, a húgyhólyag vagy az ileum simaizomzatára kifejtett hatását, amelyben még semmilyen hatást sem fejtenek ki a szívverés frekvenciájára vagy a nyálelválasztásra. Az összehasonlító hatóanyagok közül a Pirenzepin (Y hatóanyag) és az atropin (Z hatóanyag) nem szelektívek, és a fenti hatásokat ugyanabban a dózistartományban befolyásolják. Az X összehasonlító hatóanyagnak pedig még nagyobb is a hatása a szívizomzat muszkarinreceptoraira.

Minden (I) általános képletű vegyidet kitűnik a hidrolízissel szembeni kifejezett stabilitásával. Ezáltal válik lehetővé, a parenterális alkalmazás céljára jól tárolható okiatokat készíteni.

Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására;

A példákban a százalékok, ha nincs más megjelölve, mindig tömegszázalékot jelentenek. A vékonyrétegkromatográfiás (VRK) vizsgálatoknál a VRK lap Macherey-Nagel, Polygram^tR) SIL G/UV₂₅₄, pre-coated plastic sheets fór TLC lapot jelent.

HU 206 882 B

7. példa

5,ll-DÍhidro-ll-[(7-inetil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on

9,0 g (33 mmól) 11 -klór-karboniI-5,11 -dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 4,3 g (41 mmól) vízmentes nátrium-karbonát, 5,6 g (40 mmól) 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]-nonán és 100 ml acetonitril elegyét 50 °C-on, fél óra hosszan keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a viszszamaradt nagyon viszkózus bepárlási maradékot 30 ml vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (35-70 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/koncentrált ammónia oldat=50:11:9:9: 1 térfogatarányú elegye). A megfelelő eluátum bepárlása után nyert maradékot metanol/víz = 9:1 arányú elegyből átkristályosítva színtelen kristályokként 5,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 48%).

Olvadáspontja: 271-274 °C.

2. példa

9-Klór-5,ll-dÍhidro-Il-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonll]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-llklór-karbonil-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onbóI és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 41%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 257-259 °C (dimetil-acetamidból átkristályosítva).

3. példa

5,17 -Dihidro-8-met.il-1 7 -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodi.azepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 71%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 212-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva és a tisztításhoz aktívszenet használva).

5. példa

5,11 -Dihidro-8-etil-l I -[(7-metil-2,7-diazaspiro [4,4] non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 57%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva és a tisztításhoz aktívszenet használva)

6. példa

5,lI-Dihidro-9-metil-ll-[(7-metll-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b] [ 1,4Jbenzodiazepm-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-klórkarbonil-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 9%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 253-255 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

7. példa

8-Bróm-5,ll-dihidro-Il -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4] non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][ 7,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-bróm11 -kIór-karbonil-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 64%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 227-229 °C (bomlik) (acetonitril/etanol = 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva).

8. példa

5,ll-Dihidro-ll-[(7-etÍl-2,7-diazasplro[4,4]non-2ll)-karbonil]-6H-pirido[2,3 -b][ 1,4Jbenzodiazepin6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 85%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 214-215 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

4. példa

8-KlOr-5,ll-dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4] non-2-il )-karbonil]-6H-pi.rido[2,3 b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-klór-llklór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benz odiazepin-6-onból és 2-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 47%-os kitermeléssel.

9. példa

5,11 -Dihidro- ll-[ (7-etil-2,7-dlazaspiro[4,4]non-2il)-karbonil]-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepln-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 74%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 178-180 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

HU 206 882 B

10. példa

5,11 -Dihiclro-11 -[(7-etil-2,7-diazaspiro[4,4lnon-2il)-karboni.l]-9-metil-6H-pirido[2,3-bl[ 1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 85%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 244-246 °C (aceton itriIből átkrislályosít va).

11. példa

9-Klór-5,11 -dihidro-I í -[(7-elil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2 -il )-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][l ,4 jbenzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-11klór-karbonil-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 75%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 224,0225,5 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

12. példa

5,ll-Dihidro-lI-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okí2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-bl[I,4]be>izodiazepin-6-on

a) 221,6 g (0,90 mól) 1,1,2-etán-trikarbonsav-trietil-észter, 116,3 g (0,90 mól) 1,3,5-trimetil-hexahidro1,3,5-triazin és 20,6 g (0,18 mól) trifluor-ecetsav elegyét 100 °C-on, 20 óra hosszan keverjük. Kihűlése után a reakcióelegyet í liter toluollal meghígítjuk, és ezt 100-100 ml 10%-os vizes sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes sósavas extraktumot 100 ml etil-acetáttal egyszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázist 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal egyszer kirázzuk, majd 300-300 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáttal megszántjuk és vákuumban bepároljuk. így színtelen olajként 200 g 4,4-bisz(etoxí-karbonil)-l-metil-2-pirrolidinont nyerünk (kitermelés: 91%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

b) 75,0 g (1,976 mól) lítium-alumínium-hídridnek 1 liter vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójába úgy csepegtetjük be 160,0 g (0,658 mól) 4,4bisz(etoxi-karbonil)-l-metil-2-pirrolidinonnak 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, hogy a reakciót ellenőrzés alatt tudjuk tartani, és a tetrahidrofurán csak gyengén forrjon. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet keverés közben, 4 óra hosszan visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a reakcióelegybe keverés és jeges vizes külső hűtés közben becsepegtetünk 75 ml vizet, 75 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 215 ml vizet. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szüredéket tetrahidrofuránnal feliszapoljuk és felfőzzük, majd újból kiszűrjük. A kapott szőrieteket egyesítjük, nátriumszulfáttal gondosan megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így színtelen, viszkózus olajként 71,4 g 3,3bisz(hidroxi-metil)-l-metil-pinOlidint nyerünk (kitermelés: 75%), amit minden további tiszítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználhatunk.

c) 28,0 g (0,193 mól) 3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-metil-pirrolidin és 250 ml 63%-os vizes hidrogén-bromid elegyét bombacsőben 24 óra hosszan, 180 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a vízben viszonylag nehezen oldódó maradékot 400 ml vízzel felvesszük, és az oldatot kálium-karbonát feleslegével kezeljük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal teljesen kiextraháljuk, és az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után színtelen olajként 49,0 g 3,3bisz(bróm-metil)-l-metil-piiTolidint nyerünk (kitermelés: 94%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

R_f értéke: 0,9 (VRK lap; futtatószer: etil-acetát/melanol/cc. ammónia oldat = 100:30:3 térfogatarányú elegye)

d) 51,3 g (0,3 mól) p-toluolszulfonamid és 33,6 g (0,6 mól) kálium-hidroxid 160 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 80,0 g (0,295 mól) 3,3-bisz(brómmetil)-1 -metil-pirrolidinnek 4,8 1 dioxánnal készült oldatát, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 17 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 10,0 g (0,0584 mól) p-toluolszulfonamidnak és 6,7 g (0,12 mól) kálium-hidroxidnak 30 ml vízzel készült oldatát, majd újabb 24 óra múlva ezt megismételjük, és végül a reakcióelegyet még újabb 24 óráig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetát/víz kétfázisú elegyével felvesszük, a szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs készüléken vákuumban bepároljuk. A 64,0 g tömegű bepárlási maradékot diizopropil-éterrei kikeverjük és leszívatjuk, majd a szüredéket forró ciklohexánból átkristályosítva, a tisztításhoz aktívszenet is használva, színtelen kristályokként 50,5 g 6-metil-2[(4-metil-fenil)-szulfoni1]-2,5-diazaspiro[3,4]oktánt nyerünk (kitennelés: 61%).

Olvadáspontja: 83-85 °C.

e) Nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminátnak 3,5 mólos toluolos oldatából 199 ml-t (kb. 0,7 mól), 48,5 g (0,173 mól) 6-metil-2-[(4-metil-fenil)szulfohil]-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt és 300 ml vízmentes toluolt tartalmazó elegy hőmérsékletét, keverés közben, 15 óra hosszan 60 °C-on, majd 6 óra hosszan 80 °C-on tartjuk. A reakció befejeződése után, külső jeges vizes hűtés közben a reakcióelegybe óvatosan addig csepegtetünk be 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, amíg a hidrogénfejlődés tart. Ezután a toluolos fázist leválasztjuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk, és az oldatot Vigreux-kolonnán át, 66,5xl0² Pa nyomáson óvatosan bepároljuk. Majd 29,3xl0² Pa nyomáson 8085 °C-on frakcióként nyerünk 7,5 g 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt, mint színtelen, könnyen mozgó, aminszagú folyadékot (kitermelés: 34%).

A 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-klórkarbonil-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][1,4jbenzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 26%-ós kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.

HU 206 882 B

A színtelen kristályok olvadáspontja: 225,5227,0 °C (acetonitrilből átkristályosítva),

13. példa

5,11 -Dihidi'o-8-etil-ll-[( 6-metll-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 -il)-karbonU]-6H-pirído[2,3b][l,4]benzx>diazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 47%-os kitermeléssel,

A színtelen kristályok olvadáspontja: 215-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

14. példa

5,11 -Dihidro-8-metil-l 1 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onbóI és 6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 34%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-223 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

75. példa

5,11 -Dihidro-9-metil-l 1 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pÍrído[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazopin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 41%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 242-245 °C (acetonitrilből kétszer átkristályosítva).

16. példa

9-Klór-5,l 1 -di.hidro-11 -[(6-m.etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 -il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][ 1,4]benzodiazepln-6-on

Az 1. példában analóg módon állítjuk elő 9-klórll-klór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 37%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 229-230 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

17. példa

5,ll-Dihidro-lí-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6-U)-karboni.l]-6H-pi.ri.do[2,3-b][l,4]benzodi.azepin-6-on

a) 1,1,2-Etán-trikarbonsav-trietilészterből és 1,3,5trisz(fenil-metil)-hexahidro- 1,3,5-triazinból, trifluorecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 90%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4,4-bisz(etoxi-karbonil)-l-(fenil-metil)-2-piiTolidinont, mint színtelen viszkózus olajat, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

b) 4,4-bisz(etoxi-karbonil)-l-(fenil-metil)-2-pirrolidinonból lítium-alumínium-hidriddel, a 12b) példával analóg módon, 78%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3,3bisz(hidroxi-metil)-l-(fenil-metil)-pirrolidint, mint színtelen, nagyon viszkózus olajat, ami egyhetes, szobahőmérsékleten való állás után kikristályosodott, és amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

c) 22,0 g (0,1 mól) 3,3-bisz(hidroxi-metil)-l-(fenilmetil)-pirrolidin és 130 ml 63%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyének hőmérsékletét bombacsőben, 24 óra hosszan 180 °C-on tartjuk. Lehűlése után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kristályos bepárlási maradékot 100 ml hideg vízzel kikeverjük és lenuccsoljuk. A szüredéket forrásban levő vízből átkristályosítva színtelen kristályokként 35,0 g 3,3bisz(bróm-metil)-l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromidot nyerünk (kitermelés: 82%).

Olvadáspontja: 222-225 °C

d) A 3,3-bisz(bróm-metil)-l-(fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromidból és p-toluoiszulfonamidból, kálium-hidroxiddal, a 12d) példával analóg módon, 60%os kitermeléssel állítjuk elő a kristályos 6-(fenil-metil)2-(4-metil-feníl)-szulfonil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt, amit átkristályosítás és minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

e) A 6-(fenil-metil)-2-[(4-metil-fenil)-szulfonil]2.6- diazaspiro[3,4]oktánból nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-dihidro-alumináttal, a 12e) példával analóg módon, 41%-os kitermeléssel állítjuk elő a 6-(fenil-metil)2.6- diazaspiro[3,4]oktánt, mint színtelen folyadékot.

Forráspontja: 161-170 °C/23,7xl0²Pa.

R_f értéke: 0,25 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/koncentrált ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

f) 10,8 g (53,4 mól) 6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt 300 ml etanolban oldunk, az oldathoz 5 ml (kb. 62 mmól) 37%-os vizes formaiin oldatot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 50 percen át forraljuk. A lehűlt reakcióelegyhez 5,0 g Raney-nikkel katalizátort adunk, és ezt a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 4 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszan hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten, nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/koncentrált vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 arányú elegye). A megfelelő frakció bepárlása után színtelen, nagyon viszkózus olajként 6,1 g 2-metil-6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt nyerünk (kitermelés: 53%).

R_f értéke: 0,54 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

g) 6,1 g (28,2 mmól) 2-metil-6-(fenil-metil)-2,6diazaspiro[3,4]oktánnak 60 ml etanollal készült oldatához adunk 4,0 g 10%-os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszan hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 133xl0² Pa nyomáson bepárolva színtelen olajként 3,2 g 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt nyerönk (kitermelés: 90%).

HU 206 882 Β

R_f értéke: 0,1 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:10:5 térfogatarányú elegye).

h) A 2-metil-2,6-diazaspíro[3,4]oktánból és 11(klór-karbonil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 46%os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 273-275 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).

18. példa

5,]l-Dihidro-l]-[(6-(fenil-meti,l)-2,6-diazaspiro[3,4]okl-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][ 1,4] benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarboniI)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-ból és 6-(fenii-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 20%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 193-195 °C (diizopropil-éterbő! átkristályosítva).

19. példa

5.11- Dihidro-8-metil-íl-[(2-tneti.l-2,6-di.azaspiro[3,4]okt-6~il)-karbonil]-611-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihídro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 43%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 184,0—

184,5 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).

20. példa.

5.11- Diludro-8-ctil-lI-[(2-m.etil-2,6-dÍazaspi.ro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 34%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 245-246 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).

21. példa

5,11 -Dihidro-9-metil-l 1 -[(2-metil-2,6-diazasplro[3,4]okt-6-il)-karbonU]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1, példával analóg módon állítjuk elő I l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4)benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4joktánból, 41%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 284-285 °C (aceton itri Iből átkri stály osítva).

22. példa

9-Klór-5,ll-dihidro-Il-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l,4Jbenzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór- l l(klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]ben12 zodiazepin-6-onból és 2-metil-2,5-diazaspiro[3,4]oktánból, 18%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 276-277 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).

23. példa

8-Klór-5,11 -dihidro-11 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-Íl)-karbonil]-6H-pÍrido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-klór-ll(klór-karbonil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 50%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 231-232 °C (acetonitrilbó'l átkristályosítva).

24. példa

5,ll-Dihidro-Il-[(6-inetil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-8-metil-61l-pi.rido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

a) 2-ciano-borostyánkősav-dietilészterből és 1,3,5trietil-hexahidro-l,3,5-triazinból, trifluor-ecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 89%-os kitermeléssel, színtelen olajként nyerjük a 4-ciano-4(etoxi-karbonil)-l-etiI-2-pirrolidinont, amit, mint nyers terméket, minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

b) A 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-l-etil-2-pirrolidinonból, tetrahidrofuránban, lítium-alumínium-hidriddel, a 12b) példával analóg módon, 74%-os kitermeléssel, színtelen olajként nyerjük a 3-(amino-metil)-3(hidroxi-metil)-l-etil-pirrolidint.

R_f értéke: 0,25 (VRK lap; futtatószer: etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

c) A 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-etil-pirrolídinből és 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatból, a 12c) példával analóg módon, 94%-os kitermeléssel nyerjük a 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-etil-pírrolidin-dihidrobromidot, mint barnás színű sótömeget, amit minden további tisztítás nélkül a következő gyűrú'zárási reakcióhoz felhasználhatunk.

d) 149,4 g (0,39 mól) 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-etil-pirrolidinnek 2 1 dioxánnal készült oldatához óvatosan hozzáadjuk 130 g (3,25 mól) nátrium-hidroxid és 120 ml víz elegyét, és a reakcióelegyet keverés közben, 8 óra hosszan, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlése után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletbó'l a vizes fázist leválasztjuk és elöntjük, a szerves fázisból 133x7O² Pa nyomáson, Vigreux-kolonnán keresztül az oldószert kihajtjuk. A bepárlási maradékot vízsugárszivattyúval létesített vákuumban desztillálva színtelen olajként 15,8 g 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]-oktánt (MS, IR- és ’H-NMR-spektrumok alapján azonosítva) nyerünk (kitermelés: 29%).

Forráspontja: 83-87 °C/26,6xlO² Pa.

e) A 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8-metiI-6H-pirido[2,3~b][l,4]benzodiazepin-6-onból, az I. példával analóg módon, 27%-os kitermeléssel nyerjük á cím szerinti vegyületet.

HU 206 882 B

A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

25. példa

5,J]-Dihidro-lI-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2il)-karbonil]-6H-pirldo[2,3-b][ 1,4Jbenzodiazepin6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,11-d ih id ro-6H-p irido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-ból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 15%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 221-223 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

26. példa

5,11 -Dihidro-11 -[ (6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 il)-karbonil]-9-metil-6H-piri.do[2,3-b][ / ,4Jbenzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 26%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 169-171 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

27. példa

9-Klór-5,11-dihidro-11 -[ (6-etil-2,6-diazaspiro[3,4] okt-2-il)-karbonil]-6H -pirido[2,3 b][l ,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-kIór-l 1 (klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 19%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 158-160 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,63 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 62:16:7:10:10:1,3 térfogatarányú elegye)·

28. példa

5,11 -Dihidro-11 -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4 ]okt2-il)-karbonll]-6H-plrldo]2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

a) Ciano-borostyánkősav-dietilészterből és 1,3,5tripropil-hexahidro-l,3,5-triazinból, trifluor-ecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 65%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-lpropil-2-pirrolidinont mint színtelen folyadékot.

R_f értéke: 0,72 (VRK lap; futtatószer: etil-acetát/petroléter =1:1 térfogatarányú elegye).

b) A 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-l-propil-2-pirrolidinonból, lítium-alumínium-hidriddel, a 12b) példával analóg módon, 28%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-propil-pirrolidint mint színtelen, viszkózus olajat, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználhatunk.

c) A 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-propilpirrolidinonból és 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatból a 12c) példával analóg módon, 91%-os kitermeléssel állítjuk elő a 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-lpropil-pirrolidin-dihidrobromidot, mint barnás színű sótömeget, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

d) A 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-propiI-pirrolidin dioxános oldatát a 24d) példával analóg módon reagáltatjuk a vizes nátrium-hidroxid oldattal. A reakcióelegy feldolgozása során kapott nyers termék R_fértéke: 0,5 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:10:5 térfogatarányú elegye), amit a fenti futtatószerrel, Kieselgel tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítva nyerjük a 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]dioxánt (MS és 'H-NMR spektrum alapján azonosítva), 47%os kitermeléssel, a 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)1-propil-pirrolidinre vonatkoztatva.

e) A 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 11(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból, az 1. példáéval analóg módon, 74%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 208-209 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

29. példa

5,11 -Dihidro-8-metil-l 1 -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][1,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példáéval analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 60%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 219-221 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

30. példa

8-Klór-5,JI-dihidro-ll-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][1,4]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 8-klór-ll(k lór-kar bon i 1) -5,11 -d ihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 44%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 210-212 °C (diizopropil-éterből és acetonitrilből átkristályosítva).

31. példa

5,11 -Dihidro-8-etil-l 1 -[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2 -il)-karbonil]-6H -pirido[2,3 b][1,4] benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,l l-dihidro-8-etiI-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 12%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 190-191 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,65 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 62:16,7:10:10:3 térfogatarányú elegye).

HU 206 882 Β

32. példa

5.11- Dihidro-9-metll- / / -[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-Íl)-karbonil]-6H-pirido[2,3b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on

Az I. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 39%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 183-184 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,51 (VRK lap; futlatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13: l1: 11:1,5 lérfogatarányú elegye).

33. példa

5,11 -Díhidro-8-etil-l!-f(6-pmpil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karb(milj-6H-piridof2,3b][l .4 ] benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1I-(klórkarbonil)-5,l l-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 55%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja; 170-172 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,52 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5: 13:11:11:1,5 lérfogatarányú elegye.)

34. példa

5.11- Dihidro-lJ-[(2-etU-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2il)-karboni.l]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin6-on

a) 70,8 g (0,35 mól) 6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánnak 300 ml etanollal készült oldatába intenzív keverés közben becsepegtetünk 37,7 ml (0,4 mól) ecetsavanhidridet. A kapott elegyel visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgósítjuk és dietil-éterrel teljesen kiextraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot szilárd nátríum-hidroxiddal megszárítjuk, oldószermentesítjük. A bepárlási maradékot finomvákuumban desztillálva színtelen olajként 69,3 g 2-acetil-6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt nyerünk (kitermelés: 81%).

Forráspontja: 155-168 °C/4,66 Pa.

b) A 2-acetil-6-(fenil-metil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból vízmentes tetrahidrofuránban, lítium-alumínium-hidriddel a 12b) példával analóg módon színtelen olajként nyerjük a 2-etil-6-(fenil-ntetil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt (kitermelés: 73%).

Forráspontja: 91-93 °C/53,2 Pa.

R_f értéke: 0,6 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

c) A 2-etil-6-(fenil-meti])-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, a 17g) példával analóg módon, színtelen olajként 2-etil-2,6-diazaspiiO[3,4]oktánt nyerünk (kitermelés: 96%).

R_f értéke: 0,45 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/etil-acetát/konc. vizes ammónia oldat =62: 10:10: 16,7: 1,3 térfogatarányú elegye) d) A 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-(klórkarbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 60%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 251-254 °C (dioxánból átkristályosítva).

R_f értéke: 0,3 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13:11:11:1,5 térfogatarányú elegye).

35. példa

5,11-Dihidro-11 -[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6il)-karbonil]-8-metil-6H-pirldo[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidiO-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61 %-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 213-215 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

36. példa

5,11 -Dihidro-11 -[ (2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-211 )-karbonil]-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarboniI)-5,11 -dihidro-9-meti l-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 56%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 251-253 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

37. példa

9-Klór-5 ,1 1 -dihidro-11 -[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4 ]okl-2-il)-karbonilJ-6H-pirido[2,3 b] [ 1,4 ]benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-ll(klór-karbonil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 45%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 248-250 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

38. példa

5,11 -Dihidro-11-[(6-(2-inetil-propil)-2,6-diazasplro[3,4)okt-2-il)-karbonil}-6H-pirido[2,3b][ l ,4 / benzodlazepi’η-6-οη

a) Ciano-borostyánkősavból és hexahidro-1,3,5trisz-(2-metil-propil)-triozinból, trifluor-ecetsav jelenlétében, a 12a) példával analóg módon, 74%-os kitermeléssel nyerjük a 4-ciano-4-(etoxi-karbonil)-l-(2-metil-propil)-2-pirrolidinont, mint olajat.

R_f értéke: 0,8 (VRK lap; futtatószer: etil-acelát/petroléter= 1:1 térfogatarányú elegye).

b) A 4-ciano-4-(etoxi_:karbonil)-l-(2-metil-propil)2-pinOÜdinont a 12b) példával analóg módon, lítiltm14

HU 206 882 B alumínium-hidriddel redukálva, 35%-os kitermeléssel, színtelen olajként nyerjük a 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-pirrolidint.

R_f értéke: 0,26 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc, vizes ammóniaoldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

c) A 3-(amino-metil)-3-(hidroxi-metil)-l-(2-metilpropil)-pirrolidinből és 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatból, a 12c. példával analóg módon nyerjük a 3(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-(2-metil-propil)-pirrolidin-dihidrobromidot mint barnás színű sótömeget, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

d) A 3-(amino-metil)-3-(bróm-metil)-l-(2-metiIpropil)-pirrolidin-dihidrobromidból, a 28d) példával analóg módon, 62%-os kitermeléssel, nátrium-hidroxiddal állítjuk elő a 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánt, víz és dioxán jelenlétében.

A színtelen olaj R_f értéke: 0,45 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:20:2 térfogatarányú elegye).

e) A 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból és 1 l-(klór-karbonil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 49%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 199-201 °C (acetonitrilből átkristályosítva), és R_f értéke: 0,48 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13:11:11:1,5 térfogatarányú elegye).

39. példa

5,ll-Dihidro-8-metil-ll-[6-(2-metÍl-propil)-2,6diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 52%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-188 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

40. példa

5,11 -Dihidra-9-metil-l 1 -[(6-(2-metil-propil)-2 ,δάϊαζαςρίινίΒ^Ιο^^-ΙΙΕΙαιώοηΙΙΙ-όΗ-ρΙίΊάοβ^^ίΙ^]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-(2-metiI-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 24%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 163-165 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

41. példa

9-Klór-5,l 1-dihidro-11 -[(6-(2-metil-propil)-2,6diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3 b][l,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-l 1(klór-karbonil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 45%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 177-179 °C (diizopropil-éterből átkristályosítva).

42. példa

6,11 -Dihidro-11 -[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b] [1,5]benzodlazepin-5-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 84%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 212-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

43. példa

6,]]-DÍhidro-]]-[(7-etÍl-2,7-diazaspiro[4,4]non-2il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l ,5Jbenzodiazepin5- on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 68%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 151,0—

152,5 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

44. példa

6,]]-Dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-U)-karbonil]-5H-pirído[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 38%-os kitermeléssel,

A színtelen kristályok olvadáspontja: 239-241 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

45. példa

6,11-Dihidro-lJ -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt6- il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][I,5]benzodiazepin-5-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 50%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-221 °C (acetonitri lből átkristályosítva).

46. példa

6,11 -Dihidro-11 -[ (6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2il)-karbonil]-5H-pirido[2,3 -b][1,5]benzodiazepin5-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 10%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 196-200 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,62 (VRK lap; futtatószer diklór-me15

HU 206 882 B tán/etil-acetát/metanol/ciklohcxán/konc. vizes ammónia oldat = 62:16,7:10:10: 1,3 térfogalarányú elegye).

47. példa

6.11- Dil^id^^o-JI-[(6-p>·opil-2,6-diazaspiι^o[3,4Jokt2-il)-karbonίl]-5H-pi.ιίdo[2,3-b][J ,5]benzodiazeρίη-5-οη

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 51%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 195-197 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,58 (a vizsgálati feltételeket lásd a 46. példánál).

48. példa

6.11- Dihidro-lI-[(2-etil-2,6-diaza.'ipiro[3,4]okt-6il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-bl[ 1 ,5 jbenz.odiaz.epin5-on l-(Klór-karbonil)-6,11 -d ihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]-benzodiazepin-5-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61%-os kitermeléssel, az 1. példával analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitril helyett tetrahidrofuránt alkalmazunk.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-189 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

R_f értéke: 0,32 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5: 13: 11: 11; 1,5 térfogatarányú elegye).

49. példa

6.11- Dih.idro-ll-[(6-(2-inetil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karboni.l]-5H-pii'ido[2,3bj[l ,5]benzodiazepin-5-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-6,11 -dihidro-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 60%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 187-189 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

50. példa

5,10-Dihidi-o-5-[(7-fn£til-2,7-diazaspiro[4,4]non-2il)-karhonil]-llH-dibenz.o[b,e][l ,4 ]diaz.epin-ll -on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 5-(klórkarbonil)-5,10-dihidro-l lH-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin11-on-ból és 2-metiI-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 75%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 190 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

57. példa

4,9-Dihldro-3-ni£til-4-[(7-nicti.l-2,7-diazasplro[4,4]non-2-il)-karbonil]-lOH-ti.eno[3,4b] [ 1,5] benzodi.azepin-10-on 4-(Klór-karbonil)-4,9-dihidro-3-metiI-10H-tieno[3,4b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 44%-os kitermeléssel, az 1. példával analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acetonitril helyett diklór-metánt használunk.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 213-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

52. példa

4.9- Dihidro-4-[(7-etil-2,7-diazaspiro[4,4Jnon-2il)-karbonil] -3-metil-10H-tieno[3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin- 1 0-on

Az 51. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metiI- 10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-etil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 65%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 215-216 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

53. példa

4.9- Dihidro-3-metil-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okl-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4b][! ,5]benzodiazepln-I0-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metil- 10H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 6-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 52%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 200-203 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

54. példa

4.9- Díhidro-3-metil-4-[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karboni.lJ-I0H-fleno[3,4bj[l ,5 Jbenzodlazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-lOH-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 2-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 28%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 135-137 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

55. példa.

4.9- Dihidro-4-[(6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)karbonil]-3 -metil-1 OH-tieno[3,4-b] [ 1,5jbenzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbon il)-4,9 -dihidro-3 -metil - 10H-tieno[3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-onbóI és 6-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 30%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 208-210 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

56. példa

4.9- Dihidro-3-meti.l-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-l0H-tieno[3,4b][ 1,51 benzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbon iI)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-onból és 6-propil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 44%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 180-181 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

HU 206 882 B

R_f értéke: 0,54 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 63,5:13:11:11:1,5 térfogatarányú elegye).

57. példa

4.9- Dihidro-4-[(2-etU.-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)karbonil]-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(kIórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metiI-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazopin-10-onból és 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61%-os kitermeléssel.

R_f értéke: 0,47 (a vizsgálati feltételeket lásd az 56. példánál).

58. példa

4.9- Dihidro-3-metil-4-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-10H-tieno[3,4b][ 1,5]benzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-(klórkarbonil)-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]oktánbóí, 71%-os kitermeléssel.

59. példa

-Klór-1 -metil-4-[(7-metil-2,7-diazasplro[4,4 ]non2-il)-karbonil]-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5] benzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)- 1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[4,4]nonánból, 80%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 205-206 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

60. példa l-MetU-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-U)karbonil]-l,4,9,10-tet.rahidropirrolo[3,2b][J ,5]benzodiazep!n-J0-on

3,5 g (8,46 mmól) 3-klór-l-metil-4-[(7-metil-2,7diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-l,4,9,10-tetrahidropiffolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-ont 350 ml forró etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 3 g 20%os Pd/C katalizátort, és a reakcióelegyet 40 °C-on, 50 bar hidrogénnyomáson 2 óra hosszan hidrogénezzük. A reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kristályos hidrokloridot 20 ml vízzel felvesszük, a kapott oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot n-propanolból átkristályosítva, színtelen kristályokként 1,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 34%).

Olvadáspontja: 223-225 °C.

61. példa

3-Klór-l-metil-4-[(6-propil-2,6-diazaspiro[3,4jokt2- 11 )-karbonil]-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2 b][l ,5]benzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-propiI-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 51%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 164-165 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

62. példa

3- Klór-l -metil-4-[(6-(2-metil-propil)-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonUJ-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][J ,5] benzodiazepin-] 0-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropinOlo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-(2-metil-propil)2.6- diazaspiro[3,4]oktánból, 23%-os kitermeléssel.

63. példa

3-Klór-l -metil-4-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-11 )-karborül]-l ,4,9,10-tetrahidroplrrolo[3,2 b][1,5]benzodiazepin-10-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4(klór-karbonil)- 1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 61%-os kitermeléssel.

Rf értéke: 0,7 (VRK lap; futtatószen diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

64. példa

5,11 -Dihidro-Il -[ (6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodlazepin-6-on

Foszgén 20%-os, toluolos oldatából 22,5 ml-t, 100 ml acetonitrilt és 4,75 g (45 mmól) vízmentes nátrium-karbonátot tartalmazó elegybe külső jeges hűtés közben becsepegtetünk 5,36 g (42,5 mmól) 6-metil2.6- diazaspiro[3,4]oktánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óráig keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 9,0 g (42,8 mmól) 5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, majd 4 óra hosszan visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, amit ezután forrás közben szűrünk. A szüredéket

10-10 ml forró acetonitrillel háromszor alaposan kimossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban 50 ml össztérfogatúra bepároljuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd üvegbottal időnként megkeverve, hőmérsékletét két órán keresztül 0 °C és 5 °C között tartjuk. A kivált kristálykását kiszűrve, acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 35%).

Olvadáspontja: 225,5-227,0 °C.

A cím szerinti vegyület keverékolvadáspont, IR- és

HU 206 882 B

Ή-NMR-spektrum alapján azonos a 12. példa cím szerinti vegy ti letéve!.

Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:

(±)-5,l 1-Dihidro-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on.

Olvadáspontja: 272-274 °C (acetonitrilből átkristályosítva.

5,ll-Dihidro-8-metil-l l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4] non-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4)benzodiazepin-6-on.

Olvadáspontja: 212-214 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

5,1 l-Dihídro-8-etil-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4] okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-ori.

Olvadáspontja: 215-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

5,1 l-Dihidro-8-metil-l l-[(2-metil-2,6-diazaspíro[3.4] okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodÍazepin-6-on.

Olvadáspontja: 184,0-184,5 (acetonitrilből átkristályosítva).

65. példa

5,11 -Dihidro-11 -[(6-meli.l-2,6-diazasplro[3,4]okl2-il)-karboni.l]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodi.azeρίη-6-οιι

2,6 g (9,50 mmól) 11 -(klór-karbonil)-5,11 -dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onnak 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten becsepegtetjük 1,2 g (9,51 mmól) 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kezdetben tiszta oldat néhány perc múlva újból megzavarosodik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óráig keverjük, majd a szilárd terméket kiszűrjük, és a sziiredéket háromszor, 3-3 ml jéghideg etanollal alaposan kimossuk. A kapott színtelen terméket - ami a cím szerinti vegyület monoklórhidrátja - 10 ml vízben oldjuk, és ezt az oldatot telített vizes kálium-karbonát oldattal erősen meglúgosítjuk, majd szűrjük. A sztiredéket vízzel alaposan kimosva, vákuumszárítószekrényben 50 °C-on, majd foszfor-pentoxid felett megszárítva, forró acetonitrilből átkristályosítva és vákuumban újból megszárítva színtelen kristályokként 2,35 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 68%).

Olvadáspontja: 225,5-227,0 °C.

A cím szerinti vegyület keverékolvadáspont, IR- és ^lH-NMR-spektrum alapján azonos a 12. példa cím szerinti vegyületével.

66. példa

-Metil-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4 )non-2-ll )karboni.1]-I ,4,9,IO-telrahidropirrolo[3,2b][l ,5 ] benzodiazepln-10-on

4,02 g (9,71 mmól) 3-kIór-l-metil-4-[(7-metil-2,7diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-ont 5 ml 85%-os hangyasav és 25 ml dimetil-formamid elegyében oldunk, és oldathoz adunk 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátort, majd ezt a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszan forraljuk. A reakcióelegyhez 7,0 ml hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet még 6 óra hosszan forraljuk, majd a reakcióelegyhez 4,0 ml hangyasavat és 0,8 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk és a reakcióelegyet még további 8 óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítva (eluálószer: diklór-metán/etil-acetát/metanol/konc. ammónia oldat = 3,5: 1,5:0,46:0,06 térfogatarányú elegye) színtelen kristályokként 1,14 g cím szerinti vegyülettel nyerünk (kitermelés: 31%).

Olvadáspontja: 223-225 °C (n-propanolból átkristályosítva).

A cím szerinti vegyület a vékonyrétegkromatogram, IR-, UV- és ’H-NMR-spektrum alapján azonos a 60. példa cím szerinti vegyületével.

67. példa

J-Metil-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)karbonil]-l ,4,9,10- tetrahidropirrolo]3,2 b][l ,5] benzodiazepln-10-on

4,14 g (0,01 mól) 3-klór-4-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-íl)-karbonil]-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 83,3 g (0,001 mól) 2: l-trisz(o-tolil)-foszfin-palládium-acetát katalizátor, 2,025 g (0,044 mól) hangyasav, 5,77 g (0,057 mól) trietil-amin és 200 ml tetrahidrofurán elegyét nitrogén védőgáz alatt, autoklávban 40 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. A megszárított és bepárolt szerves fázist a 66. példában ismertetett módon oszlopkromatográfiásan tisztítva, színtelen kristályokként 1,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 38%).

Olvadáspontja: 223-225 °C (n-propanolból átkristályosítva).

A cím szerinti vegyület a vékonyrétegkromatogram, a keverékolvadáspont és IR-spektrum alapján azonos a 60. példa cím szerinti vegyületével.

68. példa

5,11 -Dihidro-8,9-dimetil-l l-[(6-inetil-2,6-dlazasplro[3,4]okl-2-i.l)-karbonil] -6H -p irido[2,3b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,l l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 59%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja; 247-249 °C.

69. példa

5,ll-Dihidro-8,9-dimetil.-ll-[(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karboníl.l-6H-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid

3,01 g (9,98 mmól) ll-(klór-karbonil)-5,11-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-618

HU 206 882 B on, 1,4 g (9,98 mmól) 2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]oktán és 100 ml vízmentes acetonitril elegyének hőmérsékletét keverés közben 2 óra hosszan 60 °C-on tartjuk. A lehűlés után kivált színtelen kristályos csapadékot kiszűrjük. A szüredéket vízmentes, forrásban levő etanolból átkristályosítva, színtelen kristályokként 2,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 52%).

Olvadáspontja: 268-270 °C.

70. példa

5,11 -Dlh.idro-8,9-dlmetil-l 1 -[(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][í ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő ll-(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]oktánból, 30%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 292-294 °C.

71. példa

5, IJ-Dihidm-U -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3 ]hept2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][],4]benzodiazepin-6-on

a) 40,65 g (0,1 mól) 2,6-bisz[(4-metil-fenil)-szulfonil]-2,6-diazaspiro[3,3]heptán és 300 ml koncentrált vizes hidrogén-bromid oldat elegyének hőmérsékletét üvegautoklávban, rázás közben, 12 óra hosszat 180 °Con tartjuk. A lehűlt reakcióelegyet vízzel háromszoros térfogatúra hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és a világosbarna színű bepárlási maradékot 100-100 ml vízmentes etanollal kétszer gondosan kikeverjük és lenuccsoljuk. A kapott kristálykását 3 rész etanol és 1 rész víz forrásban levő elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokként 35,7 g 2,2-bisz(bróm-metil)1,3-diamino-propán-dihidrobromidot nyerünk (kitermelés: 85%).

Olvadáspontja: 283-285 °C.

b) 16,87 g (0,04 mól) 2,2-bisz(bróm-metil)-l,3-diamino-propán-dihidrobromidnak 500 ml acetonitrillel készült szuszpenziójába szobahőmérsékleten, keverés közben becsepegtetjük 6,4 g (0,16 mól) nátrium-hidroxidnak 25 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vízmentes nátrium-karbonáttal megszárítjuk és szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 9,0 g (0,033 mól) 1 l-(klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-ont és 4,3 g (0,041 mól) vízmentes nátrium-karbonátot, és a reakcióelegyet 50 °C-on fél óra hosszat keverjük. Végül az oldószert vákuumban kihajtjuk, és a nagyon viszkózus bepárlási maradékot 300 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 4 ml (kb. 0,05 mól) 37%-os vizes formalin oldatot adunk, és a reakcióelegyet 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, ezután a reakcióelegyhez adunk 5,0 g Raney-nikkel katalizátort, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 4 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten (35-70 mesh) kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer diklór-metán/etil-acetát/ciklohexán/metanol/konc. ammónia oldat = 50:11:9:9:1 térfogatarányú elegye). A megfelelő eluátum bepárlása után nyert bepárlási maradékot forró acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 29%).

Olvadáspontja: 226-228 °C.

Analóg módon nyerjük a következő vegyületet:

5,11 -d ihidro-8,9-d imetil-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,3]hept-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on.

Olvadáspontja: 296-298 °C.

72. példa

5,ll-Dihidro-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on

a) 52,0 g (0,265 mól) 4-ciano-l-metil-4-piperidinkarbonsav-etilésztert 400 ml jégecetben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 10 ml koncentrált kénsavat, és a reakcióelegyet 3 g platina(IV)-oxid katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 40 bar kezdeti hidrogénnyomáson, a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban lehajtjuk, a bepárlási maradékhoz 100 g jeget adunk, majd keverés és jég/konyhasó elegygyel való jó külső hűtés közben a reakcióelegy pH-ját koncentrált nátrium-hidroxid oldat becsepegtetésével 8ra állítjuk be. Ezután további külső hűtés közben a reakcióelegybe apránként beadunk 250 g vízmentes káliumkarbonátot, és az eközben keletkező sűrű pépet éterrel teljesen kiextraháljuk. Az egyesített éteres oldatot kálium-karbonáttal megszárítva, majd bepárolva színtelen olajként 40,0 g 4-(amino-metil)-l-metil-4-piperidinkarbonsav-etilésztert nyerünk (kitermelés: 75%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

b) 13,6 g (0,559 gatom) magnéziumból, 61,1 g (0,561 mól) bróm-etánból és 350 ml dietil-éterből előállított, 0-5 °C-os Grignard-oldatba lassan, keverés közben becsepegtetjük 37,5 g (0,187 mól) 4-(aminometil)-l-metil-piperidin-karbonsav-etilészternek

100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 óra, majd szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet újból 0-5 °C-ra lehűtjük, és a reakcióelegybe keverés közben, nagyon lassan becsepegtetünk 50 ml 10%-os vizes ammónium-klorid oldatot, majd a reakcióelegyet 50 ml konc. ammónia oldattal erősen meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel teljesen kiextraháljuk, az egyesített éteres fázist 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 80 ml vízmentes dietil-éterrel felvesszük, és az így kapott oldatot olyan sebességgel csepegtetjük be 5,9 g (0,16 mól) Iítium-alumínium-hidridnek 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójába, hogy az éter csak enyhén forrjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 4 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat

HU 206 882 B forraljuk. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd keverés és jeges vizes külső hűtés közben a reakcióé légy be becsepegtetünk sorban 6 ml vizet, 6 ml 15% nátrium-hidroxid oldatot, majd 18 ml vizet. A kapott csapadékot leszívatjuk, dietil-éterrel feliszapoljuk és felfőzzük, majd újból leszívatjuk. Az egyesített szűrletet nátrium-szulfáttal megszárítva és bcpárolva színtelen olajként 19,0 g 7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánt nyerünk (kitermelés: 72%), amit minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez felhasználhatunk.

c) A 7-metíl-2,7-diazaspiro[3,5]nonánból és 11(klór-karbonil)-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból az 1. példával analóg módon, 61%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 201-203 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

73. példa

5,1 J-Dihidro-8,9-dimelil-íl-[(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-2-il)-karb(mil]-6H-pirido[2,3b][l ,4]benzodiazepin-6-on

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő, 11 -(klórkarbonil)-5,ll-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánból, 46%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 222-224 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

74. példa

5,Il-Dihidro-IJ-[(2-meill-2,7-diazaspiro[3,5]non7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-bJl l ,4]bcnzodiazepin-6-on

a) A 72a) és 72b) példával analóg módon előállított

7-(fenil-metil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonán 11,55 grammját (53,4 mmól) 300 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 5 ml (kb. 62 mmól) 37%-os vizes formaiin oldatot, és a reakcióelegyet 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez, kihűlése után, hozzáadunk 5,0 g Raney-nikkel katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten és 4 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel tölteten nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 arányú elegye). A megfelelő frakció bepárlásával színtelen, viszkózus olajként 6,7 g 2-metil7-(feniI-metil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonánt nyerünk (kitermelés: 54%).

R_f értéke: 0,58 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanol/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye).

b) 6,5 g (28,2 mmól) 2-metil-6-(feniI-metil)-2,6diazaspiro[3,4]oktánnak 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g 10%-os Pd/C katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten és'5 bar hidrogénnyomáson 5 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 133,3x 10² Pa nyomáson bepárolva színtelen olajként 3,2 g 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánt nyerünk (kitennelés: 81%).

R_f értéke: 0,13 (VRK lap; futtatószer: diklór-metán/metanoi/ciklohexán/konc. vizes ammónia oldat = 68:20:10: 5 térfogatarányú elegye).

c) A 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánbóI és 11(klór-karbonil)-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-onból, az 1. példával analóg módon, 59%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 186-188 °C (diizopropil-éterből átkristályosítva).

75. példa

5,11 -Di.hidm-8,9-dimetil-11 -[(2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]non-7-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3b][l ,4 ] benzodiazepin-6-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 1 l-(klórkarbonil)-5,l l-dibidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonánból, 43%-os kitermeléssel.

A színtelen kristályok olvadáspontja: 245-247 °C (acetonitrilből átkristályosítva).

Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:

/. példa

Tabletták, egyenként 5,0 mg 5,lI-dihidro-Il-[(6metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on hatóanyagtartalommal

Összetétel:

tabletta tartalmaz:

Hatóanyag 5,0 mg

Tejcukor 148,0 mg

Burgonyakeményítő 65,0 mg

Magnézium-sztearát 2,0 mg

220,0 mg

Előállítási eljárás:

Burgonyakeinényítőből melegítéssel 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. A granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, a f'e’nti szitán átdörzsöljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a kapott keverékből tablettákat préselünk.

Tableuatömeg: 220 mg.

Bélyeg: 9 mm.

//. példa

Drazsék, egyenként 5,0 mg 5,11 -dihidro-11-[(6-metil-2,6~diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][I,4]benzodiaz.epin-6-on hatóanyagtartalommal

Az 1. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk) , Drazsétömeg: 300 mg..

HU 206 882 B ///. példa

Ampullák, 10,0 mg/ml koncentrációjú 5,U-dihldrolI-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonilj6H-pirido[2,3-b][ 1,4]-benzodi.azepln-6-on hatóanyagtartalommal

Összetétel:

ampulla tartalmaz:

Hatóanyag 10,0 mg

Nátrium-klorid 8,0 mg

Desztillált víz ad 1 ml

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba töltjük.

Sterilezés: 20 perc 120 °C-on.

IV példa

Kúpok, egyenként 20,0 mg 5,11 -dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on hatóanyagtartalommal

Összetétel:

kúp tartalmaz:

Hatóanyag 20,0 mg

Kúpmassza (például Witepsol W 45^(R) 1680,0 mg 1700,0 mg

Előállítási eljárás:

A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-osra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A 37 °C-os masszát enyhén előhűtött kúpformákba töltjük.

Kúptömeg: 1,7 g.

V. példa

Cseppek, 0,5 g/100 ml koncentrációjú5,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karbonU]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on hatóanyagtartalommal

Összetétel:

100 ml oldat tartalmaz:

p-Hidroxl-benzoesav-metilészter 0,035 g p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g

Ánizsolaj 0,05 g

Mentol 0,06 g

Etanol, purum 10,0g

Hatóanyag 0,5 g

Nátrium-ciklamát 1,0 g

Glicerin 15,0 g

Desztillált víz ad 100,0 ml

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot körülbelül 70 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a glicerint. A p-hidroxi-benzoesavésztereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt az etanolban oldjuk, és ezt az alkoholos oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Végül az oldatot desztillált vízzel 100 ml térfogatúra feltöltjük, majd az oldatot szálmentesre szűrjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

l. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben a

B kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (T) vagy (U) általános képletű kétértékű csoportot jelent,

X nitrogénatom, ha B (S) általános képletű csoport, illetve

X metincsoport, ha B (V) képletű vagy (S), (T) vagy (U) általános képletű csoport,

R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amit adott esetben metil-fenilcsoport szubsztituálhat, az (S), (T) és (U) általános képletekben R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, elsősorban fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R⁶ hidrogén- vagy klóratomot jelent,

R⁷ésR⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m, η, o és p értéke 1 vagy 2 lehet, azzal a megszorítással, hogy m+n+o+p összege kisebb vagy egyenlő mint 6 - szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (U), (Τ’) általános képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben R⁴, R³, R⁷, R⁸ a fenti jelentésű és R⁶’ klóratomot jelent - előállítására egy (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti, és Y halogénatomot vagy -OR¹¹ általános képletű csoportot jelent, a képletben R¹¹ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy (Illa) általános képletű fémvegyületével reagáltatjuk - a képletekben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti, és M alkálifématomot vagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent - 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben bázisnak vagy a (III) általános képletű vegyület feleslegének a jelenlétében, vagy

b) a fenti (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok előállítására egy (IV) általános képletű triciklusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész a fenti jelentésű egy (V) általános képletű klór-szénsavszármazékkal reagáltatunk - a képletben R jelentése, m, η, o és p értéke a fenti - közömbös oldószerben, 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében, vagy

c) az (Ib) általános képletű, pirrolgyűrűvel kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R jelentése, m, η, o és p értéke a fent megadott - előállítására egy megfelelő, olyan (la) általános képletű vegyületet

HU 206 882 B hidrogénezünk, amelynek képletében a B’ kondenzált rész (Τ’) általános képletű kétértékű csoportot jelent, a képletben R⁶' jelentése klóratom, és kívánt esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savakkal élettanílag elfogadható savaddíciós sóivá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok, szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanílag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében

X nitrogénatomot és a B kondenzált részt (S) általános képletű csoportot jelent, vagy

X metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,

R metilcsoportot jelent,

R‘‘ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogén, fluor-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m és n értéke 1, és n és o értéke, egymástól függetlenül 1 vagy 2 lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás

5,11-dihidro-1 l-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non2-il)-karbónil]-6H-pirido[2,3-b][l,4)benzodiazepin-6on,

5.11- dihidro-8-metil-ll-[(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-karbonil]-6H-pirido(2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,

5.11- dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-iI)karbonil]-6H-pirido[2,3-b)[l,4]benzoidazepin-6-on,

5,1 l-dihidro-8-etil-1 l-[(6-metil-2,6-diazaspiro[3,4]okt-2-il)-karboníl]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin6-on,

5,Il-dihidro-8-metil-ll-[(2-metiI-2,6-diazaspiro[3,4]okt-6-il)-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, és szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettaniig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist az elemek periódusos rendszerének Vili. mellékcsoportjához tartozó fémeknek, mint katalizátoroknak a jelenlétében végezzük el, oldószerben, 1-300 bar hidrogénnyomáson és 0130 °C hőmérsékleten.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenilízist hangyasavval végezzük el, oldószerben, palládium/szén katalizátor jelenlétében, 70 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, vagy trietil-ammónium-forrniáttal végezzük el, trietilamin feleslegének és palládium/szén katalizátornak a jelenlétében, vagy palládium-acetáttal és triaril-foszfinokkal végezzük el, 40 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten.
6. Eljárás az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű - a képletben X, B, R, m, n, p és o jelentése az 1. igénypont szerinti - kondenzált diazepinonszármazékokat, vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett élettanílag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.