NO167146B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. Download PDF

Info

Publication number
NO167146B
NO167146B NO884698A NO884698A NO167146B NO 167146 B NO167146 B NO 167146B NO 884698 A NO884698 A NO 884698A NO 884698 A NO884698 A NO 884698A NO 167146 B NO167146 B NO 167146B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidinyl
general formula
dihydro
benzodiazepine
group
Prior art date
Application number
NO884698A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884698D0 (no
NO167146C (no
NO884698L (no
Inventor
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Guenter Trummlitz
Gerhard Mihm
Norbert Mayer
Henri Doods
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO884698D0 publication Critical patent/NO884698D0/no
Publication of NO884698L publication Critical patent/NO884698L/no
Publication of NO167146B publication Critical patent/NO167146B/no
Publication of NO167146C publication Critical patent/NO167146C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår fremgangsmåter for fremstilling av nye kondenserte diazepinoner og legemidler som inneholder disse forbindelsene.
Fra EP-A-0 039 519 og 0 057 428 samt fra US-patent 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 og 4.424.226 er det allerede kjent kondenserte diazepinoner med ulcushemmende og mavesaftsekresjons-hemmende egenskaper.
I EP-A-0 156 191 (US-patent 4.550.107) er det for kondenserte diazepinoner beskrevet at innføring av nye typer aminoacylrester kan gi verdifulle farmakologiske egenskaper som er helt anderledes enn forbindelsene omtalt i ovennevnte publikasjoner. I forhold til disse forbindelsene utmerker de nye kondenserte diazepinoner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, seg ved en vesentlig forsterket virkning og resorbsjon etter oral administrasjon ved sammenlignbar eller forbedret selektivitet.
De nye kondenserte diazepinonene har den generelle formel
I
og A, X, R<1>, R<2>, R<4>, R<6> og R<8> har de følgende betydninger:
X er en =CH-gruppe eller et nitrogenatom,
A er en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkylenrest med 3 til 7 karbonatomer, som også kan være avbrutt med et oksygenatom, R1 er en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med en di-( C^- C^-alkyl)amino-gruppe, en 4-hydroksycykloheksylgruppe, en fenylgruppe, en C^-C4~alkanoylgruppe eller en benxoylgruppe;
R<2> betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,
R<1> og R<2> kan imidlertid også sammen med det mellomliggende nitrogenatom, danne en 4-metylpiperazinylrest eller en piperidinyl- eller pyrrolidinylrest som kan være substituert med en metylgruppe, eller for piperidinylresten også substituert med en aminokarbonyl- eller di-( C^- C2-alkyl)aminokarbonylgruppe;
R<2> kan imidlertid også være knyttet sammen med et karbonatom i A-kjeden på en slik måte at det sammen med gruppen NR<1> oppstår en N-metylpiperidinylrest,
R<4> betyr et hydrogen- eller koratom,
R<6> er et hydrogen- eller kloratom,
R<8> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer ,
og deres fysiologiske akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer.
Foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I er slike hvor gruppen
sitter i 3- eller 4-stillingen i piperidinylresten, og hvor A er en rett eller forgrenet alkylenrest med 3 til 5 karbonatomer, x utgjør et nitrogenatom eller =CH-gruppen, B er den toverdige rest (S) eller (U), hvori R<4> og R<8> er hydrogenatomer, eller R<8> utgjør en metylgruppe, R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige, er alkylrester med 1 til 3 karbonatomer, eller sammen med det mellomliggende nitrogenatom utgjør en 1-piperidinylrest, eller hvor R<2> sammen med det tilsvarende karbonatom i gruppen -A- utgjør en 4-piperidinylrest med formel
hvor Ri utgjør en metylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel I kan foreligge i form av deres fysiologisk akseptable salter etter omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Eksempelvis har saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metylsvovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, glukonsyre, eplesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller amido-sulfonsyre vist seg egnet.
Som eksempler på forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen skal nevnes: 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(l-metyl-4-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(l-piperidinyl)propyl]-l-piperidinyl]-acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on.
I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel I etter følgende fremgangsmåter: a) Basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel Ia hvor -w X, A og R1 og R2 er som ovenfor definert, og er den toverdige rest (S), (U), (V) eller (T')
hvor R<6>' er et kloratom,
oppnår man ved omsetning av halogenacylforbindelser med den generelle formel II
hvor X og har de tidligere angitte betydninger og Hal er et klor-, brom- eller jodatom, med sekundære aminer med den generelle formel III
med de for A, R<1> og R<2> angitte betydninger.
Amineringen skjer i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis enten med minst 2 mol av det sekundære amin III eller med 1 til 2 mol av et sekundært amin med den generelle formel III og en hjelpebase. Som oppløsningsmidler kan eksempelvis benyttes klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; alifatiske eller cykliske etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, klorbenzen eller pyridin; alkoholer som etanol eller isopropanol; ketoner som aceton; acetonitril, dimetylformamid eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Hjelpebaser kan eksempelvis være tertiære organiske baser som trietylamin, N-metylpiperidin, dietylanilin, pyridin og 4-(dimetylamino)-pyridin, eller uorganiske baser, så som alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, -hydroksyder eller -oksyder. Reaksjonen kan eventuelt påskyndes ved tilsetning av alkalimetalljodider. Reaksjonstidene utgjør avhengig av mengden og arten av det anvendte amin III, mellom 15 minutter og 80 timer.
b) De samme basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel Ia oppnår man også ved acylering av
diazepinoner med den generelle formel IV
hvor X og har de ovenfor angitte betydninger, med karboksylsyre<d>derivater med den generelle formel V hvor A, R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og Nu utgjør en nukleofug gruppe, resp. utgående gruppe. Omsetningen av forbindelsene IV med syre-derivatene V, skjer på kjent måte. Den utgående gruppe Nu er en gruppe som sammen med karbonylgruppen som den er bundet til, danner et reaktivt karboksylsyre-derivat. Som reaktive karboksylsyre-derivater kan eksempelvis nevnes syrehalogenider, -estere, -anhydrider eller blandede anhydrider, som dannes av salter av de tilsvarende syrer (Nu = OH) og syreklorider, så som fosforoksyklorid, difosforsyretetraklorid eller klormaursyreestere, eller de N-alkyl-2-acyloksypyridiniumsalter som oppstår ved omsetning av forbindelser med den generelle formel V (Nu = OH) med N-alkyl-2-halogenpyridiniumsalter.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis med blandede anhydrider av sterke mineralsyrer, spesielt diklorfosforsyre. Reaksjonen utføres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel (proton-akseptor). Som egnede proton-akseptorer kan eksempelvis nevnes alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, så som natriumkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat; tertiære organiske aminer som pyridin, trietylamin, etyldiisopropylamin, 4-(dimetylamino)pyridin eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -25°C og 130°C i et inert oppløsnings-middel. Som inerte oppløsningsmidler kan det for eksempel være tale om klorerte alifatiske hydrokarboner som metylenklorid, 1,2-dikloretan; alifatiske eller cykliske etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, o-diklorbenzen; polare og aprotiske oppløsningsmidler som acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller blandinger derav. Reaksjonstidene som avhenger av mengden og arten av det anvendte acyleringsmiddel V, utgjør mellom 15 minutter og 80 timer. Det er ikke nødvendig å fremstille forbindelsene med formel V i ren form. De kan derimot fremstilles in situ i reaksjonsblandingen på kjent måte.
c) De nye pyrrolo-kondenserte diazepinoner med den generelle formel Ib
som faller inn under den generelle formel I,
hvor
X, A, R<1> og R<2> har de tidligere angitte betydninger, og
R<6>" utgjør et hydrogenatom, kan fremstilles ved hydrogenolyse
av forbindelser med den generelle formel Ia, hvor
betyr
den toverdige rest (T") og R6 et kloratom.
Hydrogenolysen utføres i nærvær av katalysatorer av metaller fra den VIII. undergruppe i det periodiske system, eksempelvis av palladium på aktivkull, palladium på bariumsulfat, Raney-nikkel eller Raney-kobolt, ved hydrogentrykk på 1-300 bar og temperaturer på 0-130°C i nærvær av oppløsningsmidler, eksempelvis alkoholer som metanol og etanol; etere som dioksan, tetrahydrofuran, karboksylsyrer, eksempelvis eddiksyre, eller tertiære aminer, eksempelvis trietylamin. Arbeides det herunder uten ytterligere hydrogenklorid-akseptorer, eksempelvis natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, trietylamin eller natriumacetat, oppstår hydrokloridene av de ønskede forbindelser direkte. Disse kan etter fjerning av katalysatoren isoleres ved inndampning av reaksjonsblandingen. Erstattes hydrogen i den ovennevnte hydrogenolysereaksjon med maursyre, skjer omsetningen prinsipielt allerede uten overtrykk. Ved denne variant er det fordelaktig å foreta omsetningen med maursyre i nærvær av dimetylformamid som oppløsningsraiddel, og med palladium på kull som katalysator, ved temperaturer mellom 70 og 110°C, samt foreta reduksjonen med trietylammoniumformiat i nærvær av et overskudd av trietylamin og med palladium på aktivkull eller med palladiumacetat og triarylfosfiner, som trifenylfosfin, tris(o-tolyl)fosfin, tris-(2,5-diisopropylfenyl)fosfin ved temperaturer mellom 40 og 110°C.
De således oppnådde baser med den generelle formel I kan deretter overføres i deres syreaddisjonssalter, og oppnådde syreaddisjonssalter kan overføres i deres frie baser eller i andre farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
De basisk substituerte kondenserte 6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazeDin-6-oner med den crenerelle formel I inneholder.
spesielt når
er den toverdige rest (U), og resten befinner seg i 2- eller 3-stillingen av den piperidinylresten, inntil tre uavhengige chirale elementer, hvorav inntil to asymmetriske karbonatomer i sidekjeden. Som ytterligere chiralt element kan den ansees den acylerte tricyklus selv som foreligger i to speilbilledlige former. Tricyklus-naturen avgjør om energibarrieren for en inversjon ved dette sentrum er så høy at de enkelte isomerer er stabile og isolerbare ved romtemperatur. Det har vist seg at den nødvendige aktiveringsenergi for forbindelser med den generelle formel I, hvor X er et nitrogenatom og diazepinonringens nabostillinger er usubstituert, nedsettes så sterkt at diastereomerer ikke lenger kan påvises, langt mindre isoleres preparativt ved romtemperatur. Amino-acylerte kondenserte diazepinoner med formel I inneholder således inntil tre chiralitets-elementer, hvorav det ene tildels ikke er konfigurasjonsstabilt ved romtemperatur. Slike forbindelser kan derfor opptre i flere diastereomere og/eller hver som enantiomere (+)- og (-)-former. Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av de enkelte isomerer så vel som blandinger av disse. Spaltningen av de respektive diastereomerer muliggjøres på grunn av de forskjellige fysikalsk/kjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert omkrystallisasjon fra egnede oppløsnings-midler, ved høytrykks væskekromatografi, søylekromatografi eller gasskromatografi. Spaltningen av eventuelle racemater av forbindelser med den generelle formel I kan foretas etter kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved bruk av en optisk aktiv syre, så som (+)-eller (-)-vinsyre, eller et derivat derav, så som (+)- eller (-)-diacetylvinsyre, (+)- eller (-)-monometyltartrat eller (+)-kamfersulfonsyre.
Ifølge en vanlig fremgangsmåte for isomerspaltning, omsettes racematet av en forbindelse I med en av de nevnte optisk aktive syrer i ekvimolare mengder i et oppløsningsmiddel, hvorpå de oppnådde krystallinske diastereomere salter adskilles på basis av deres forskjellige løselighet. Denne omsetning kan foretas i et hvilket som helst oppløsningsmiddel så lenge saltene har en tilstrekkelig forskjell i løselighet i dette. Fortrinnsvis benyttes metanol, etanol eller blandinger av disse, for eksempel i volumforholdet 50:50. Herunder oppløses hver av de diastereomere salter i vann, hvoretter de nøytraliseres med en base, så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og derved gir de tilsvarende frie forbindelser i (+)- eller (-)-formen.
En enkelt enantiomer, eller en blanding av to optisk aktive diastereomere forbindelser som faller inn under den generelle formel I, oppnås også ved at man utfører den ovenfor beskrevne syntese med kun én enantiomer med den generelle formel III, resp. V.
For fremstilling av halogenacylforbindelser med den generelle formel II, omsettes utgangsforbindelsene IV
med forbindelser med den generelle formel Hal-CH2CO-Hal' (VII) eller [Hal-CH2-C0]20 (VIII), hvor Hal' har en av de betydninger som er angitt for Hal, og Hal er som ovenfor definert. Denne acylering utføres uten eller fortrinnsvis med, et inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur eller høyere temperatur, maksimalt ved oppløsningsmidlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en hjelpebase og/eller en acyleringskatalysator. Syre-halogenidene med den generelle formel VII er å foretrekke fremfor syreanhydridene med formel VIII. Som syrehalogenid med formel VII foretrekkes kloracetylklorid, som syreanhydridet VIII, kloreddiksyreanhydrid. Som oppløsningsmidler kan eksempelvis nevnes aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen eller klorbenzen; alifatiske eller cykliske etere som diisopropyleter eller dioksan; klorerte hydrokarboner som dikloretan, eller andre oppløsningsmidler som pyridin, acetonitril eller dimetylformamid.
Som hjelpebaser kan f.eks. nevnes tertiære organiske baser som trietylamin og etyldiisopropylamin eller pyridin; eller uorganiske baser som vannfrie alkalimetall- eller jordalkali-meta11karbonater eller -hydrogenkarbonater eller jordalkali-metalloksyder. Som acyleringskatalysatorer kommer eksempelvis imidazol, pyridin eller 4-dimetylaminopyridin på tale.
Dersom Hal i en forbindelse med formel II betyr et kloratom, kan det ved omsetning med natriumjodid i aceton eller etanol, lett byttes ut med det mer reaktive jod (i denne forbindelse skal det også henvises til US-patent 4.550.107).
Mellomprodukter med den generelle formel III som i p-stilling til piperidinylresten har en alkylenrest A som er avbrutt av et oksygenatom, kan syntetiseres analogt med frem-gangsmåten mer utførlig diskutert i DE-A-36 26 095.
Mellomforbindelser med den generelle formel III fremstilles hensiktsmessig fra tilsvarende substituerte pyridiner, eksempelvis ved katalytisk hydrering i etanolisk saltsur oppløsning under bruk av platina(IV)oksyd som katalysator (se også: F.F. Blicke et al., J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)) eller i iseddik i nærvær av platina(IV)oksyd (se også W.F.
Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105 (1962) og A.H. Sommers et al., J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58 (1953)).
De substituerte pyridinene kan på sin side lett syntetiseres etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved addisjon av tilsvarende sekundære aminer, dialkylaminoalkanoler eller dialkylaminoalkan-tioler på vinylpyridiner, ved reduksjon av egnede pyridinalkan-syreamider med litiumaluminiumhydrid, ved alkylering av pikoliner med dialkylaminoalkylhalogenider i nærvær av litiumdiisopropyl-amid eller natriumamid (se også A.E. Tschitschibabin, Bull.
Soc. Chim. France, 1938, 436) eller også ved omsetning av ( - halogenalkyl)pyridiner med dialkylaminoalkanoler, dialkylamino-alkantioler eller sekundære aminer (se også L. Rondahl, Acta Pharm. Suec. 13., 229-34 (1976) , resp. deres metalerte derivater.
En generelt anvendelig fremgangsmåte for syntese av aminer med den generelle formel III, består i reduksjon av egnede piperidinyl-substituerte alkankarboksylsyre-dialkylamider, som i alkylenresten eventuelt er avbrutt av et oksygenatom, for eksempel med litiumaluminiumhydrid. Eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper på nitrogenfunksjonen av piperidinringen, som skriver seg fra forutgående trinn, kan avslutningsvis avspaltes på vanlig måte, en benzylrest, f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av palladium/aktivkull.
Forbindelsene med den generelle formel III hvor R<2> er forbundet til en 4-piperidinylrest med det tilsvarende karbonatom i gruppen -A-, oppnår man eksempelvis ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor n utgjør et heltall fra 1 til 4, med en forbindelse med den generelle formel hvor R<1> er metyl, hvorved det etter avspaltning av vann dannes en av de to isomerene med den generelle formel
eller blandinger av disse, som deretter hydreres i eddiksyre i nærvær av platina-dioksyd som katalysator, til det ønskede diamin.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V, hvor Nu betyr en alkoksygruppe, oppnår man ved omsetning av diaminer med den generelle formel III, med halogeneddiksyreestere, eventuelt under anvendelse av ytterligere hjelpebaser, f.eks. trietylamin, eller katalysatorer, eksempelvis Triton B. Ved hydrolyse av den oppnådde ester, f.eks. med bariumhydroksyd, oppnår man en karboksylsyre med formel V som kan tjene til fremstilling av derivater med andre nukleofuge grupper.
Forbindelsene med formel I kan på kjent måte innarbeides i vanlige farmasøytiske preparatformer, f.eks. i oppløsninger, suppositorier, tabletter, drasjéer, kapsler eller te-former. Døgndosen ligger i alminnelighet mellom 0,02 og 5 mg/kg, fortrinnsvis 0,02 og 2,5 mg/kg, spesielt 0,05 og 1,0 mg/kg legemsvekt, og kan eventuelt gis i form av flere, fortrinnsvis 1 til 3, enkeltdoser for å oppnå de ønskede resultater.
De basisk substituerte kondenserte diazepinoner med formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle egenskaper. De har således spesielt gunstige virkninger på hjertefrekvensen, og på grunn av manglende mavesyresekresjonshemmende, salivasjonshemmende og mydriatiske virkninger, er de egnet som vågal pacemaker for behandling av bradykardier og bradyarytmier innen human- og veterinærmedisinen. En del av forbindelsene oppviser også spasmolytiske egenskaper på perifere organer, spesielt tykktarm og blære.
Et gunstig forhold mellom tachykarde virkninger og de uønskede virkninger på pupillediameteren og på tåre-, spytt- og mavesyresekresjonen som opptrer ved terapeutika med anti-kolinerg virkestoffkomponent, er spesielt viktig for den terapeutiske anvendelse av substansene. De etterfølgende forsøk viser at de nye forbindelsene i så henseende oppviser overraskende gunstige forhold.
A. Studier av binding til muskarine reseptorer:
Bestemmelse av ICsp- verdiene in vitro
Organer ble tatt fra Sprague-Dawley hannrotter med 180-22 0 g legemsvekt. Etter uttak av hjerte, submandibularis og stor-hjernebark, ble alle ytterligere trinn foretatt i iskald Hepes-HC1-buffer (pH 7,4; 100 mmolar NaCl, 10 mmolar MgCl2). Hele hjertet ble oppdelt med en saks. Samtlige organer ble tilslutt homogenisert (Potter).
For bindingstesten ble organ-homogenatene fortynnet på følgende måte:
Inkuberingen av organ-homogenatene foregikk ved 30°C i Eppendorf-sentrifugerør ved en bestemt konsentrasjon av radioligand og etter en konsentrasjonsrekke av de ikke-radio-aktive testsubstanser. Inkubasjonstiden utgjorde 45 minutter. Som radioligand ble 0,3 nmolar <3>H-N-metylskopolamin (<3>H-NMS) benyttet. Inkuberingen ble avsluttet ved tilsetning av iskald buffer etterfulgt av vakuum-filtrering. Filterne ble spylt med kald buffer, og deres radioaktivitet ble bestemt. Denne representerer summen av spesifikk og uspesifikk binding av <3>H-NMS. Andelen av uspesifikk binding ble definert som den radioaktivitet som ble bundet ved nærvær av 1 nmolar quinuclidinylbenzilat. Det ble foretatt fire bestemmelser hver gang. IC50~verdiene av umerket testforbindelse ble bestemt grafisk. De representerer den konsentrasjon av testforbindelse som hemmer den spesifikke binding av <3>H-NMS til muskarine reseptorer i de forskjellige organer med 50%.
Resultatene fremgår av Tabell I.
B. Undersøkelse på funksjonell selektivitet av anti- muskarin-virkninaen
Substanser med anti-muskarine egenskaper hemmer virkningen av eksogent tilførte agonister eller av acetylkolin som fri-gjøres fra kolinerge nerveender. I det følgende gjengis en beskrivelse av metoder som er egnet til å fastslå kardio-selektiv anti-muskarin virkning.
" In vivo" metoder.
Hensikten med de anvendte metoder var å bekrefte selektiviteten av den anti-muskarine virkning. Substanser som var utvalgt på basis av "in vitro" undersøkelser, ble undersøkt med henblikk på deres
1. M!-/M2-selektivitet hos rotte
2. Spyttsekresjonshemmende virkning hos rotte
3. Hemming av acetylkolinvirkning på blære, bronkier og på hjertefrekvens hos marsvin
1• M1-/ M3- selektivitet hos rotte
Den anvendte metode er beskrevet av Hammer & Giachetti (Life Sciences .31, 2991-2998 (1982)). 5 minutter etter intravenøs inj eksj on av økende doser testsubstans, ble enten den høyre vagusnerve elektrisk stimulert (frekvens 25 Hz; pulsbredde: 2ms; stimulansetid: 3Os; Volt-tall: supramaksimal) eller 0,3 mg/kg McN-A-343 injisert intravenøst i THOM-hannrotter. Bradykardi forårsaket av vagusstimulering og blodtrykksøkning forårsaket av McN-A-343 ble bestemt. Den substansdose som enten senket vagus-bradykardien (M2) eller blodtrykksøkningen (Mj^
med 50%, ble bestemt grafisk. Resultatene er angitt i Tabell II.
2. Spyttsekresjonshemmende virkning hos rotte
Etter Lavy & Mulder (Arch. Int. Pharmacodyn. 178. 437-445
(1969)) fikk THOM-hannrotter som var anestetisert med 1,2 g/kg uretan, økende i.v. doser av testsubstans. Spyttsekresjonen ble utløst ved s.c. tilførsel av 2 mg/kg pilokarpin. Spyttet ble oppsuget med trekkpapir og flaten som dette inntok ble bestemt planimetrisk hvert 5. minutt. Den substansdose som reduserte spyttvolumet med 50%, ble fastlagt grafisk. Resultater er angitt i Tabell II.
3. Hemming av acetylkolinvirknina på blære, bronkier oa hjertefrekvens hos marsvin
Anestetiserte marsvin ble 5 minutter etter tilførsel av testsubstansen, injisert 10 jjg/kg acetylkolin intravenøst og samtidig også intra-arterielt. Hjertefrekvensen ble registrert ved ekstrakorporal avledning av EKG, utåndingsmotstanden bestemt etter Konzett-RdPler og kontraksjonen av den frilagte urinblære direkte registrert. For hemmingen av acetylkolin-virkningen på de undersøkte organer ble det tatt opp dose-virkningskurver som ble benyttet til bestemmelse av -log ED5Q-verdier. Resultatene er angitt i Tabell III.
Ved hjelp av de ovenfor angitte metoder ble eksempelvis følgende forbindelser undersøkt: A = 4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1- piperidinyl]acetyl]-lOH-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
B = 5,il-dihydro-ll-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
C = 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-(l-piperidinyl)butyl]-l-pipéridinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
D = 5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(l-metyl-4-piperidinyl)propyl]-l-piperidinyl]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, og som sammenligningsforbindelser
E = 11-[[2-dietylamino)metyl-l-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
(se US-patent 4.550.107)
F = 5,11-dihydro-ll-[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
(Pirenzepin, se US-patent 3.660.380)
<\>og
G = Atropin
Tallene i Tabell I beviser at de nye forbindelsene med den generelle formel I skjelner mellom muskarine reseptorer i forskjellige vev. Dette fremgår av de betydelig lavere IC50-verdier for preparater av hjerte i forhold til preparater av storhjerne-bark og submandibularis.
Av de farmakologiske data i Tabell II og III fremgår det - helt i overensstemmelse med reseptor-bindings-studiene -, at hjertefrekvensen økes av de nevnte forbindelser allerede ved doseringer hvor nedsatt spyttsekresjon enda ikke kan observeres.
Dessuten tyder de farmakologiske data i Tabell III på en overraskende høy evne til å registrere forskjell mellom hjerte og glatt muskulatur.
De nevnte substanser oppviser en vesentlig sterkere virkning enn den allerede kjente forbindelse E. Derved opp-rettholdes den terapeutisk anvendelige selektivitet. Dette fører til en mindre substansbelastning av pasienten uten å øke risikoen for muskarine bivirkninger.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er dessuten vel tolererbare og selv ved de høyest anvendte doser kunne det ikke iakttas toksiske bivirkninger ved de farmakologiske undersøkelsene.
De etterfølgende eksempler skal gi en nærmere belysning av oppfinnelsen: Eksempel 1
5, 11-dihydro-ll-[[4-[4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl~|- 6H- pyridor2 , 3- b] fl . 41benzodiazepin- 6- on
En blanding av 5,32 g (0,018 mol) 11-(kloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 150 ml acetonitril, 4,02 g (0,018 mol) 4-[4-(l-piperidinyl)butyl]-piperidin og 1,93 g (0,019 mol) trietylamin oppvarmes 3 timer under tilbakeløpskjøling og omrøring. Etter avkjøling foretas inndampning til tørrhet i vakuum. Residuet utgnis i mettet kaliumkarbonatoppløsning, hvorved det dannes to faser. Den organiske fase fraskilles i skilletrakt, og den vandige fase ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte oragniske ekstraktene vaskes flere ganger med mettet natriumklorid-oppløsning, filtreres over aktivkull og inndampes i vakuum etter tørking over natriumsulfat. Residuet kromatograferes på kiselgel under bruk av en blanding av metylenklorid/cykloheksan/metanol/etylacetat/ammoniakk (750:57:57:195:7,5, volumdeler) som elueringsmiddel.
Etter inndampning av de respektive fraksjoner oppnås et eluat-residuum som omkrystalliseres fra etylacetat/etanol. Det oppnås farveløse krystaller med smp. 228-229°C.
Utbytte: 3,8 g (45% av det teoretiske).
Eksempel 2
5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(l-metyl-4-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl] acetyl]- 6H- pyrido f 2. 3- b] f 1. 41benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra ll-(kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[3-(1-mety1-4-piperidinyl)propyl]piperidin, men ved bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsningsmiddel,
i et utbytte på 20% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 192-194°C (isopropanol/diisopropyleter).
Eksempel 3
5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 6H- pyrido f 2. 3- b][ 1 . 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[3-(1-piperidinyl)propyl]piperidin i et utbytte på 87% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 202-203°C (etylacetat).
Eksempel 4
6,11-dihydro-ll-[[4-[4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 5H- pyridof2, 3- b] f 1. 5] benzodiazepin- 5- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl-6 ,ll-dihydro-5H-pyrido[2 ,3-b]_[l ,5]benzodiazepin-5-on og 4-[4-(1-piperidinyl)butyl]piperidin i et utbytte på 37% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 167-168°C
C28<H>37N502 (475,64)
Beregnet: C, 70,71; H, 7,84; N, 14,72
Funnet: C, 70,44; H, 7,75; N, 14,65
Eksempel 5
11-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6,11-dihvdro- 5H- pyrido( ;2 . 3- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 5- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl-6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on og 4-[4-
(dietylamino)butyl]piperidin i et utbytte på 24% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 147-148°C (etylacetat).
C27H37<N>5°2 (463,63)
Beregnet: C, 69,95; H, 8,04; N, 15,11
Funnet: C, 69,62; H, 7,89; N, 15,18
Eksempel 6
4-[[4-(4-dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-4,9-dihvdro- 3- metvl- 10H- tienor3 . 4- b] [ 1. 5" lbenzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[4-(dietylamino)butyl]piperidin i et utbytte på 58 av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 192-194°C.
Eksempel 7
11-[[2-[3-(dietylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihvdro- 6H- pvrido|' 2 . 3- b] fl. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-[3-(dietylamino)propyl]piperidin i et utbytte på 74% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 151-153°C (acetonitril).
Eksempel 8
5,11-dihydro-ll-[[3-[3-[4-(aminokarbonyl)-1-piperidinyl]propyl]-1- piperidinyl1 acetyl]- 6H- pyridof 2. 3- b] fl. 41benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[4-(aminokarbonyl)1-piperidinyl]propyl]piperidin, men ved bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsnings-middel, i et utbytte på 33% av det teoretiske.
IR (CH2C12)<:> 1670 cm"<1> (C=0);
<1->H-NMR (CDCI3/CD3OD, 400 MHZ):
5: 8,30 (br, s, 1H); 7,95 (br., s, 1H); 7,65 (m, 3H); 7,50 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,30-2,90 (m, 3H); 2,75
(br., s, 1H); 2,50-2,15 (m, 4H); 2,15-1,30 (m, 13H); 1,10 (br., s, 3H); 0,75 (m, 1H).
MS: M<+> 504 m/e (beregnet molekylvekt 504,644 g/mol).
Eksempel 9
5,11-dihydro-ll-[[2-[3-(dimetylamino)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl1- 6H- pyridor2. 3- b]\ 1 . 41benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-[3-(dimetylamino)propyl]piperidin i et utbytte på 25% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 174-176°C (acetonitril).
Eksempel 10
11-[[2-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro- 6H- pyridor2, 3- b] fl. 41benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-[4-(dietylamino)butyl]piperidin i et utbytte på 54% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 149-150°C (etylacetat).
Eksempel 11
5,11-dihydro-ll-[[2-[4-(dimetylamino)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 6H- pyridor2, 3- b] fl. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-[4-(dimetylamino)butyl]piperidin i et utbytte på 25% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 157-159°C (etylacetat).
Eksempel 12
5,11-dihydro-ll-[[3—[3—(dimetylamino)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 6H- pyridor2. 3- b] r 1. 4lbenzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-(dimetylamino)propyl]piperidin i et utbytte på 7% av det teoretiske.
Rf 0,35 (Merck DC-Fertigplatten, Kieselgel F254;
eluent: diklormetan/metanol/kons. ammoniakk 90/10/1)
IR (CH2C12)<:> 1665 cm"<1> (C=0), 1680 cm"<1> (C=0);
<1>H~NMR (DMSO-d6/CD3OD, 80 MHz) :
S: 8,2 (d, 1H); 8,0-7,2 (m, 6H); 4,0-2,2 (m, ca. 8H); 2,15 (d, 6H, N(C<H>3)2); 2,0-0,6 (m, ca. 9H).
Eksempel 13
5,11-dihydro-ll-[[4-(l-metyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-acetyl1- 6H- pyridor2. 3- b]\ 1 . 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-(l-metyl-4-piperidinyl)piperidin i et utbytte på 23% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 208-211°C (etylacetat).
Eksempel 14
5,11-dihydro-ll-[[2-(l-metyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-acetvl1~ 6H- pyrido f 2. 3- b] r 1. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-(l-metyl-4-piperidinyl)piperidin i et utbytte på 27% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 172-173°C (diisopropyleter).
Eksempel 15
5,11-dihydro-ll-[[2-[4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 6H- pyridor2. 3- blfl. 41benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-[4-(1-piperidinyl)butyl]piperidin i et utbytte på 42% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 144-145°C (acetonitril).
Eksempel 16
11-[[3-[4-[(benzoyl)metylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5. ll- dihydro- 6H- pyridor2. 3- b] f 1. 4] benzodiazepin- 6- on- hvdroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[4-t(benzoyl)metylamino]butyl]piperidin. Ved oppløsning av basen i etylacetat og tilsetning av eterisk saltsyre, ble hydrokloridet oppnådd i et utbytte på 62%.
IR (CH2C12)<:> 1630 cm"<1>; 1670-1700 cm"<1> (C=0);
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
S: 11,1 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,0-7,3 (m, 11H); 4,7-4,4 (m, 1H); 4,1-3,9 (br., s, 1H); 3,8-2,5 (m, ca. 10H); 2,0-0,8 (m,
ca. 10H).
Eksempel 17
5,11-dihydro-ll-[[3-[4-[(2-fenyletyl)metylamino]butyl]-1-pjperidinyl] acetyl1- 6H- pvrido[ 2. 3- b][ 1. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1, men ved bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsningsmiddel, fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 3-[4-[(2-fenyletyl)metylamino]butyl]piperidin i et utbytte på 46% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 154-155°C (etylacetat).
Eksempel 18
11-[[3-[4-[(acetyl)metylamino]butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[4-[(acetyl)metylamino]butyl]piperidin, men ved bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsningsmiddel. Ved oppløsning av basen i etylacetat og tilsetning av eterisk hydrogenkloridoppløsning, ble hydrokloridet oppnådd i et utbytte på 73% av det teoretiske.
IR (CH2C12): 1660 cm"<1> (C=0);
<1>H-NMR (DMSO-d6/CD3OD; 80MHz):
S: 8,3 (d, 1H); 7,9-7,3 (m, 6H) ; 4,2-2,5 (m, 10H); 2,1-1,0 (m, 14H) .
MS: M<+>: 463 m/e (tilsvarende C26<H>33N503).
Eksempel 19
ll-[[3-[3-[(acetyl)metylamino]propyl]-l-piperidiny1]acetyl]-5. ll- dihydro- 6H- pyridor2. 3- b]\ 1 . 41benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[(acetyl)metylamino]propyl]piperidin men med bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsningsmiddel i et utbytte på 11% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 170-172°C (etylacetat).
Eksempel 20
ll-[[3-[3-[(benzoyl)metylamino]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5. ll- dihydro- 6H- pyridor2. 3- b] f 1. 4] benzodiazepjn- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[(benzoyl)metylamino]propyl]piperidin i et utbytte på 61% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 172-175°C (etylacetat).
Eksempel 21
5,11-dihydro-ll-[[3-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]propyl]-1- piperidinvl1 acetyl1- 6H- pvrido[ 2. 3- bl r 1. 41- benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]propyl]piperidin men med bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsningsmiddel i et utbytte på 57% av det teoretiske.
Rp = 0,3 (metylenklorid/metanol/ammoniakk = 50:10:1, volumdeler) Merck-DC-Fertigplatten Kieselgel F-254).
IR (CH2C12): 3370 cm"1 (N-H)
1680 cm"<1> (C=0)
1665 cm"<1>
^-NMR (CDCI3/CD3OD; 400 MHz) :
S: 8,4-7,3 (5H, aromatisk H); 3,7-3,0 (2H, N-C0-CH2-N); 3,0-2,1 (17H); 2,0-0,6 (13H).
MS: M<+>: 478 m/e, beregnet molekylvekt: 478,6 g/mol.
Eksempel 22
11-[[3-[3-[3-(dietylaminokarbonyl)-1-piperidinyl]propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-[3-(dietylaminokarbonyl)-l-piperidinyl]propyl]piperidin men ved bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsnings-middel i et utbytte på 64% av det teoretiske.
IR (CH2C12): 1665, 1675 cm"<1> (C=0)
MS: M<+> 478.
Eksempel 23
5,11-dihydro-ll-[[3-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl ]- 6H- pyr ido f 2 . 3- b] fl . 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3-[3-(1-piperidinyl)propyl]piperidin men ved bruk av dimetylformamid i stedet for acetonitril som oppløsningsmiddel i et utbytte på 42% av det teoretiske. Farveløse krystaller med smp. 192-194°C (diisopropyleter).
Eksempel 24
5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 6H- pyridof2, 3- b] fl. 4] benzodiazepin- 6- on
En blanding av 16,90 g (0,063 mol) 4-[3-(1-piperidinyl)-propyl]piperidineddiksyre og 2,0 g av en 75% natriumhydrid-dispersjon i parafinolje oppvarmes i 160 ml dimetylformamid til 50-80°C inntil hydrogenutvikiingen er avsluttet. Til det dannede natriumsalt av nevnte syre tilsettes 13,0 g (0,062 mol) 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og ved -10°C tilsettes dråpevis 9,8 g (0,064 mol) fosforoksyklorid i løpet av 10 minutter. Blandingen omrøres i 4 timer ved -10°C, 4 timer ved 0°C og 20 timer ved romtemperatur. Blandingen røres deretter inn i 300 g is, innstilles på pH 9 med natronlut og utristes fullstendig med diklormetan. Se samlede organisek faser vaskes én gang med litt isvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra etylacetat under bruk av aktivkull.
Farveløse krystaller med 202-203°C som ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt, IR-, UV- og ^-H-NMR-spektra var helt identisk med en prøve oppnådd ifølge Eksempel 3. Utbytte: 4,57 g (16% av det teoretiske).
Eksempel 25
4,9-dihydro-4-[[4-[3-(dimetylamino)propyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 3- metyl- 10H- tienor3. 4- bl\ 1 . 5] benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[3-(dimetylamino)propyl]piperidin i et utbytte på 27% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 196-197°C (etylacetat).
Eksempel 26
4-[[4-[3-(dietylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-4,9-dihydro- 3- metyl- 10H- tieno[ 3. 4- blfl. 51benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[3-(dietylamino)propyl]piperidin i et utbytte på 32% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 2Q9-210°C (t-butylmetyleter).
Eksempel 27
4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl1acetvl]- 10H- tienor3, 4- b] fl. 51benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[3-(l-piperidinyl)propyl]piperidin i et utbytte på 46% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 214-215°C (etylacetat).
Eksempel 28
11-[4-[3-[(dietylamino)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-6,11-dihydro- 5H- pyridof2 . 3- b] fl. 51benzodiazepin- 5- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on og 4-[3-(dietylamino)propyl]piperidin i et utbytte på 24% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 168-169°C (etylacetat).
Eksempel 29
4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[4-(1-piperidinyl)butyl]-l-piperidinyl] acetyl]- 10H- tieno f 3. 4- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[4-(1-piperidinyl)butyl]piperidin i et utbytte på 50% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 195-197°C (etylacetat).
Eksempel 30
11-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro- 6H- pyridor2, 3- b]\ 1 . 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[4-(dietylamino)butyl]piperidin i et utbytte på 43% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 155-156°C.
Eksempel 31
5,11-dihydro-ll-[[4-[3-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)propyl]-1-piperidinyl] acetyl]- 6H- pyridof2. 3- b] f 1. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[3-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)propyl]piperidin i et utbytte på 32% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 207-209°C (acetonitril).
Eksempel 32
11-[[4-[5-(dietylamino)pentyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihvdro- 6H- pyridor2 , 3- b] [ 1. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[5-(dietylamino)pentyl]piperidin i et utbytte på 21% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 137-138°C (etylacetat).
Eksempel 33
trans-4,9-dihydro-4-[[4-[3-[(4-hydroksycykloheksyl)metylamino]-propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-6-on og trans-4-[3-[(4-hydroksycykloheksyl)metylamino]propyl]piperidin i et utbytte på 10% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 150-151°C (etylacetat/diklormetan 3:1 volumdeler).
Eksempel 34
4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-I- piperidinyl] acetyl]- 10H- tieno[ 3, 4- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-3-metyl-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]piperidin i et utbytte på 40% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 217-218°C (etylacetat).
Eksempel 35
II- [[2-[2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5. ll- dihvdro- 6H- pyrido[ 2. 3- b] fl. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-[2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl]piperidin (Kp. 0>4 mmHg 95-99°C) i et utbytte på 44% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 102-104°C (omkrystallisert fra diisopropyleter og cykloheksan).
Eksempel 36
11-[[4-[2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5. ll- dihvdro- 6H- pyridor2. 3- bl n . 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl]piperidin (Kp. o,009mmHg 96-102°C) i et utbytte på 46% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 130-131°C (acetonitril).
Eksempel 37
9-klor-ll-[[4-[2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl]-1-piperidinyl]-acetyl]- 5. ll- dihydro- 6H- pyridor2. 3- b][ 1. 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 9-klor-ll-(klor-acetyl) -5 ,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 4-[2-[2-(dietylamino)etoksy]etyl]piperidin i et utbytte på 35% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 165,5-166,5°C (acetonitril/n-propanol 3:1 volumdeler).
Eksempel 38
3- klor-4-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metvl- l. 4. 9. 10- tetrahydropyrrolor3. 2- blf 1. 5] benzodiazepin- 10- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 3-klor-4-(klor-acetyl) -1-metyl-l ,4 ,9 , 10-tetrahydropyrrolo[3 ,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 4-[4-(dietylamino)butyl]piperidin i et utbytte på 34% av det teoretiske.
Farveløse krystaller med smp. 158-160°C.
Eksempel 39
4- [[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-1. 4 . 9 . 10- tetrahydropvrrolor3 . 2- b] |~ 1. 5] benzodiazepin- 10- on 3,957cg (8,14 mmol) 3-klor-4-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on ble oppløst i 350 ml varm etanol og etter tilsetning av 3 g palladium på aktivkull (20%) hydrert i 20 timer under et hydrogentrykk på 50 bar ved en temperatur på 40°C. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet inndampet i vakkum, det krystallinske hydroklorid tatt opp i 20 ml vann,
hvoretter den oppnådde oppløsning ble gjort alkalisk og ekstrahert fullstendig med diklormetan. De samlede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet og det gjenværende residuum omkrystallisert. Det ble oppnådd 1 g (26,3% av det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 196-198°C.
Eksempel 40
4-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-1. 4. 9. 10- tetrahvdropyrrolor3. 2- b] ri, 51benzodiazepin- 10- on
4,715 g (9,7 mmol) 3-klor-4-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-l-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on ble oppløst i en blanding av 5 ml 85% maursyre og 25 ml dimetylformamid og etter tilsetning av 0,5 g 10% palladium/aktivkull kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. 7,0 ml maursyre ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 6 timer, hvoretter ytterligere 4,0 ml maursyre og 0,8 g 10% palladium/aktivkull ble tilsatt og kokingen under tilbakeløpskjøling fortsatt i 8 timer. Blandingen ble filtrert i varm tilstand, filtratet inndampet i vakuum og residuet renset søylekromatografisk (kiselgel; diklormetan/etylacetat/- metanol/kons. ammoniakk 3,5:1,5:0,46:0,06 volumdeler). Det ble oppnådd 1,45 g (33% av det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 196-198°C (acetonitril) som ifølge tynnskiktkromatogram, IR-, UV- og ^-NMR-spektra var identisk med forbindelsen oppnådd ifølge Eksempel 39.
Eksempel 41
4-[[4-[4-(dietylamino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-1. 4. 9. 10- tetrahydropvrrolor3. 2- b] fl. 5] benzodiåzepin- 10- on
En blanding av 4,86 g (0,01 mol) 3-klor-4-[[4-[4-(dietyl-amino)butyl]-1-piperidinyl]acetyl]-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 83,3 mg (0,001 mol) 2:1-Tris(o-tolyl)-fosfin-palladiumacetat-katalysator, 2,025 g (0,044 mol) maursyre og 5,77 g (0,057 mol) trietylamin i 200 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til 100°C i en autoklav i 40 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum, residuet gjort alkalisk og fullstendig ekstrahert med diklormetan. De tørre og inndampede organiske faser ble renset søylekromatografisk som i Eksempel 40. Det ble oppnådd 1,76 g (3% av det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 196-198°C (acetonitril) som ifølge tynnskiktkromatogram og IR-spektrum var identisk med en prøve oppnådd ifølge Eksempel 39.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner med den generelle formel I hvor B utgjør en av de toverdige restene og A, X, R<1>, R<2>, R<4>, R<6> og R<8> har de følgende betydninger: X er en =CH-gruppe eller et nitrogenatom, A er en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkylenrest med 3 til
7 karbonatomer, som også kan være avbrutt med et oksygenatom, R<1> er en forgrenet eller uforgrenet alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med en di-(C^-C^alkyl)amino-gruppe, en 4-hydroksycykloheksylgruppe, en fenylgruppe, en C^-C^alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe; R<2> betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R<1> og R2 kan imidlertid også sammen med det mellomliggende nitrogenatom, danne en 4-metylpiperazinylrest eller en piperidinyl- eller pyrrolidinylrest som kan være substituert med en metylgruppe, eller for piperidinylresten også substituert med en aminokarbonyl- eller di-(C1-C2-alkyl)aminokarb-onylgruppe; R<2> kan imidlertid også være knyttet sammen med et karbonatom i A-kjeden på en slik måte at det sammen med gruppen NR<1> oppstår en N-metylpiperidinylrest, R<4> betyr et hydrogen- eller kloratom, R<6> er et hydrogen- eller kloratom, R<8> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer , og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert veda) for fremstilling av basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel hvor X, A, R<1> og R<2> er som ovenfor definert, og B' utgjør en av de toverdige restene (S), (U), (V) eller (T') hvor R<6>' er et kloratom, omsetning av halogenacylforbindelser med den generelle formel II hvor X og B' har de ovenfor angitte betydninger og Hal er et klor-, brom- eller jodatom, med sekundære aminer med den generelle formel III hvor A, R<1> og R<2> har de nevnte betydninger, i et oppløsnings-middel ved temperaturer mellom -10°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis i nærvær av en hjelpebase eller et overskudd av aminet med den generelle formel III, eller b) for fremstilling av basisk substituerte diazepinoner med den generelle formel Ia, omsetning av diazepinoner med den generelle formel IV hvor X og B' har de ovenfor angitte betydninger, med karboksylsyre-derivater med den generelle formel V hvor A, R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og Nu utgjør en nukleofug eller utgående gruppe, i et inert opp-løsningsmiddel ved temperaturer mellom -25°C og 130°C, eller c) for fremstilling av pyrrolo-kondenserte diazepinoner med den generelle formel Ib hvor X, A, R<1> og R<2> har de tidligere nevnte betydninger, og R<6>" er et hydrogenatom, forbindelser med den generelle formel Ia, hvor X, A, R<1> og R<2> er som ovenfor definert og B' utgjør den toverdige rest (T') hvor R<6/> er et kloratom, i nærvær av et oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0°C til 130°C og i nærvær av katalysatorer av metaller fra den VIII. undergruppe av det periodiske system, underkastes en hydrogenolyse ved hydrogentrykk på 1 til 300 bar eller, dersom hydrogenet erstattes med maursyre eller trietylammoniumformiat i nærvær av trietylamin, uten anvendelse av trykk, hvoretter de oppnådde forbindelser med den generelle formel I eventuelt spaltes i deres diastereomere eller enantiomere former, og/eller de oppnådde salter overføres i de frie baser, og/eller de oppnådde frie baser overføres i deres fysiologisk akseptable salter med organiske eller uorganiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-(1-piperidinyl)butyl]-1-piperidinyl]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og dets fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4,9-dihydro-3-metyl-4-[[4-[3-(1-piperidinyl)propyl]-1-piperidinyl]acetyl]-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og dets fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO884698A 1987-10-23 1988-10-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. NO167146C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873735895 DE3735895A1 (de) 1987-10-23 1987-10-23 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884698D0 NO884698D0 (no) 1988-10-21
NO884698L NO884698L (no) 1989-04-24
NO167146B true NO167146B (no) 1991-07-01
NO167146C NO167146C (no) 1991-10-09

Family

ID=6338927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884698A NO167146C (no) 1987-10-23 1988-10-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5175158A (no)
EP (1) EP0312895A3 (no)
JP (1) JPH0660172B2 (no)
KR (1) KR890006646A (no)
AU (1) AU609530B2 (no)
CA (1) CA1321996C (no)
DD (1) DD283141A5 (no)
DE (1) DE3735895A1 (no)
DK (1) DK586188A (no)
FI (1) FI87073C (no)
HU (1) HU199471B (no)
IL (1) IL88121A (no)
NO (1) NO167146C (no)
NZ (1) NZ226681A (no)
PT (1) PT88808B (no)
ZA (1) ZA887877B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
ATE103918T1 (de) * 1989-06-28 1994-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung.
CA2030056C (en) * 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
IE912239A1 (en) * 1990-07-24 1992-01-29 Akzo Nv Tetrahydropyridinyldibenzazepine derivatives
DE4112014A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
US5610155A (en) * 1992-04-09 1997-03-11 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
PT693070E (pt) * 1993-04-05 2002-12-31 Pharmaceutical Discovery Corp Pirido(2,3-b)(1,4)benzodiazepinonas como ligando do receptor m2 para o tratamento de desordens neurologicas
US6316623B1 (en) * 1998-08-21 2001-11-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Ethylenediamine compound libraries
JPWO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2005-11-24 アステラス製薬株式会社 ナトリウムチャネル阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3235795A1 (de) * 1982-09-28 1984-03-29 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-11-((4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl)- 6h-pyrido(2,3-b)(1,4)- benzodiazepin-6-on
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI884863A0 (fi) 1988-10-21
EP0312895A3 (de) 1990-08-16
NZ226681A (en) 1991-06-25
IL88121A0 (en) 1989-06-30
DK586188A (da) 1989-04-24
FI87073C (fi) 1992-11-25
ZA887877B (en) 1990-06-27
NO884698D0 (no) 1988-10-21
FI87073B (fi) 1992-08-14
HUT48629A (en) 1989-06-28
AU609530B2 (en) 1991-05-02
CA1321996C (en) 1993-09-07
FI884863A (fi) 1989-04-24
NO167146C (no) 1991-10-09
DE3735895A1 (de) 1989-05-03
US5175158A (en) 1992-12-29
JPH01230580A (ja) 1989-09-14
DK586188D0 (da) 1988-10-21
NO884698L (no) 1989-04-24
HU199471B (en) 1990-02-28
JPH0660172B2 (ja) 1994-08-10
PT88808B (pt) 1993-01-29
IL88121A (en) 1993-06-10
AU2412288A (en) 1989-04-27
EP0312895A2 (de) 1989-04-26
DD283141A5 (de) 1990-10-03
KR890006646A (ko) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171023B1 (da) Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser
NO167146B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner.
DK169722B1 (da) Substituerede pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner, lægemidler med indhold af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
AU608641B2 (en) Condensed diazepinones
US5002943A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU617814B2 (en) Condensed diazepinones
NO163099B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-6-on-derivater.
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
CA1320198C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO168586B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepinon-forbindelser
NZ229523A (en) Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof