FI87073C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kondenserande diazepinoner - Google Patents

Description

j 87(,/ 3

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kondensoitu-ja diatsepinoneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla kondenserande diazepinoner 5 Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita kondensoituja diatsepinoneja, joiden yleiskaava

( I) on HO

l M

CX X

10 c = o l (I)

X

N .R \ ö jossa i) kun X on =CH-ryhmä, niin 1(b) tarkoittaa kaksiarvoista ryhmää (T), (U) tai (V)

il,, '-Q Ϊ-J

. . (T) (U) CH^ (V) tai j ii) kun X on typpiatomi, ηϋηΊ(ίΓ) on kaksiarvoinen ryhmä 25 (S), X>r4 A on alkyleeniryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, bivalent- tiryhmä -CH2-CH2-O-CH2-CH2- tai bivalentti ryhmä 30 -(CH2)n-N(CH3)-(CH2)n~, jossa n on 2 tai 3, R* on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, R^ on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentso- yyli-, asetyyli-, fenetyyli- tai 4-hydroksisykloheksyyli- ryhmä, 1 o 35 Rx ja R^ voivat yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa muodostaa 1-piperidinyyliryhmän, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, karbamoyyli- tai dimetyyliaminokarbamoyy- 2 8 7 07 Λ 1iryhmä 1lä, 4-metyyli-l-piperatsinyyliryhmän tai 1-pyrroli-dinyy1iryhmän, joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyyliryhmä1lä, , R1'.

5 ryhmä - A - ϊί I , voi myös tarkoittaa l-metyyli-4- piperidinyyliryhmää, tarkoittaa vety- tai klooriat°mia·

10 Patenteista EP-A-0 039 519 ja 0 057 428 sekä US-A

3.660.380, 3.691.159, 4.213.984, 4.213.985, 4.210.648, 4.410.527. 4.424.225, 4.424.222 ja 4.424.226 ovat kondensoidut ditasepinonit jo tunnettuja haavoja ja mahanesteen erittymistä ehkäisevine ominaisuuksineen.

15

Patentissa EP-A-0 156 191 (US-patentti 4.550.107) mainitaan kondensoituihin diatsepinoneihin liittyen, että ottamalla käyttöön uudenlaisia aminoasyylijäännöksiä voidaan saada täysin toisenlaisia, arvokkaita farmakologisia ominaisuuk-20 siä edellä mainittujen julkaisujen yhdisteisiin verrattuna. Näihin yhdisteisiin verrattuna keksinnön mukaiset kondensoidut diatsepinonit osoittavat yllättäen verrattavissa olevaa tai parempaa selektiivisyyttä johtuen oleellisesti vahvemmasta vaikutuksesta ja imeytymisestä suun kautta 25 tapahtuneen lääkkeen oton jälkeen.

Keksinnön mukaan saadut yhdisteet osoittavat samantapaisella tai parannetulla seiektiivisyydellä verrattuna suomalaisen patentin 81342 (vastaa EP-A-0 156 191) mukaisiin yhdis-30 teisiin huomattavasti korkeampaa affiniteettia sydämen muskariinisiin reseptoreihin (l^-reseptorit); keksinnön mukaiset yhdisteet kohottavat sydämen 1yöntitaajuutta annoksilla, jotka eivät aiheuta mitään sivuvaikutuksia.

35 Keksinnön mukaisesti saadaan yleisen kaavan I uusia, emäk-sisesti korvautuneita, kondensoituja diatsepinoneja seuraa-vien menetelmien mukaisesti: 3 87073 a) Emäksisestä korvautuneita kondensoituja diatsepinoneja, jolla on yleinen kaava Ia

S HO

t II

Of O

Us (Ia)'

10 c = O

CH, I 3 ί o ^ · r V\ - n\ , · n-—-15 jossa X, Z, A sekä R^· ja ovat kuten edellä on määritelty ja (^j) esittää yhtä kaksiarvoisista jäännöksistä (S), (U), (V) tai (Τ') CH..

20 | 3 VN\ I I „6* (Τ')

/-R

. . . 25 jossa R^, on klooriatomi tai metyyliryhmä, haiogeeniyhdis-

.1 teitä, joita esittää yleiskaava II

H O I II

* y N — C.

rt o V (in, c - o •f".

.35 ,',„1 4 87073

jossa X:llä ja · B' :llä on edellä mainitut merkitykset ja Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, sekundaaristen amiinien kanssa, joita esittää yleinen kaava III

5

H

1 1 · / /R \ — a - n ; <:ΙΙ> 10 jossa A:lla, Z:lla Reillä ja Railia on mainitut merkitykset .

15

Aminoiminen tapahtuu inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa -10°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä, mieluummin siten, että läsnä on joko vähintään 2 moolia yleisen kaavan III sekundaarista amiinia tai 1-2 moolia : 20 yleisen kaavan III sekundaarista amiinia ja apuemäs. Liuot- “.· . timina tulevat kysymykseen esimerkiksi klooratut hiilive- ; dyt, kuten mety1eenik1oridi, kloroformi tai dikloorietaani; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten dietyy1ieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, 25 kuten bentsoli, toluoli, ksyloli, klooribentsoli tai pyri-diini; alkoholit, kuten etanoli tai isopropano1i; ketonit, kuten asetoni, asetonitrii1i, dimetyy1iformamidi tai 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni. Apuemäksistä mainittakoon : - j esimerkiksi tertiaariset orgaaniset emäkset, kuten trietyy- 30 liemiini, N-metyy 1 ipiperidi ini , dietyl iani 1 i ini , pyridiini ja 4-(dimetyy1iamino)pyridiini, tai epäorgaaniset emäkset, kuten a 1 ka 1 imetä 11i- tai maa-a1 ka 1 imeta 11ikarbonaatit tai -bi karbonaat i t, -hydoksidit tai -oksidit. Reaktiota voidaan . ' mahdollisesti kiihdyttää lisäämällä o 1 ka 1imeta 11ijodideja.

.35 Reaktioaika on 15 minuutista 80 tuntiin käytetyn yleisen 5 87073 kaavan III amiinin määrän ja lajin mukaan.

b) Samoja emäksisestä korvautuneita kondensoituja diatse-pinoneja, joita esittää yleinen kaava Ia, saadaan asyloi-5 maila diatsepinoneja, joita esittää kaava IV

H O I II

/V — CV

10 f I |@ 0 <IV)·

H

15 jossa X:llä ja 1 1 a on edellä annetut merkitykset,

karbonihappojohdannaisten kanssa, joita esittää kaava V

O

II

/S

: 20 Nu CH, - ^ 3-a-n ; (V), ...·· z XR · % „ «*► 25 • jossa Z:lla, A:lla, Reillä ja R2:lla on edellä annetut merkitykset ja Nu esittää nukleofuugia ryhmää tai poisto-ryhmää .

30 Yleisen kaavan IV yhdisteiden vaihtoreaktio yleisen kaavan V happojohdannaisten kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Poistoryhmä Nu on ryhmä, joka muodostaa reaktiivi-sen karbonihappojohdannaisen yhdessä karbonyyl iryhmän . kanssa, johon se on sitoutunut. Reaktiivisina karbonihappo- . 35 johdannaisina mainittakoon esimerkiksi happohalogenidit, - 6 87073 eeterit, -anhydridit tai sekoitetut anhydridit, kuten ne muodostuvat vastaavien happojen (Nu=OH) ja happokloridien, kuten fos forioksidik1 oridin, difosforihappotetrakloridin suoloista tai kloorimuurahaishappoestereistä, tai yleisen 5 kaavan V (Nu=0H) yhdisteiden vaihtoreaktiossa N-alkyyli-2-ha1ogeenipyridiumsuo1 ojen kanssa syntyvät N-alkyyli-2-asyy1ioksipyridiumsuolat.

Reaktio toteutetaan mieluummin käyttäen vahvojen mineraali-10 happojen, erityisesti dik1oorifos forihapon anhydridiseoksia. Reaktio toteutetaan mahdollisesti happoa sitovan aineen (protoninakseptorin) läsnäollessa. Sopivina pro-toninakseptoreina mainittakoon esimerkiksi aikaiimetal1i-karbonaatit tai -bikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti 15 tai ka 1iumbikarbonaatti, tertiaariset orgaaniset amiinit, kuten pyridiini, trietyy1iamiini, etyy1idi-isopropyy1iamii-ni, 4-(dimetyyliamino)pyridiini, tai natriumhydridi. Reaktio toteutetaan -25-130°C:n lämpötilassa inertissä liuotti-messa. Inertteinä liuottimina tulevat kysymykseen esiraer-: 20 kiksi klooratut alifaatiset hiilivedyt, kuten mety1eeniklo- ridi, 1 , 2-dikloorietaani ; avoketjuiset tai sykliset eette-; ·. rit, kuten dietyy1ieetteri, tetrahydrofuraani tai 1,4- dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentsoli, to-' luoli, ksyloli, o-diklooribentsol i ; polaariset aproottiset 25 liuottimet, kuten asetonitrii1i, dimetyy1iformamidi tai heksametyy1ifosforihappotriamidi; tai edellä mainittujen seokset. Reaktioaika on 15 minuutista 80 tuntiin yleisen kaavan V käytetyn asylointiaineen määrän ja lajin mukaan.

Ei ole tarpeen valmistaa yleisen kaavan V yhdisteitä puh-30 taassa muodossa, niitä voidaan tuottaa pikemminkin reaktio-annoksena in situ tunnetulla tavalla.

c) Yleisen kaavan I alaisia uusia pyrrolokondensoituja dintsepinoneja, joita esittää yleinen kaava Ib · '. 35 7 87073 H O ΓΗ ^ » i 3

Il T tl (Ib1' . 1 1 c » i 5

C = O I

CH0 Γγ /rI'·· C,3- v·^,,·· jossa X : 1 1 ä , Z : 1 1 a , A:11 a, Reillä ja Ritilä on alussa f\ 11 mainitut merkitykset, ja jossa R° esittää vetyatomia, voidaan valmistaa hydraamalla yleisen kaavan Ia yhdisteis-15 tä, joissa^j tarkoittaa kaksiarvoista jäännöstä (Τ’) ja R^ tarkoittaa klooriatomia.

Hydrogenointi toteutetaan alkuaineiden jaksollisen järjes-; telmän VIII sivuryhmän metal 1 ikatalyyttien , esim. eläinhii- 20 Ien kantaman palladiumin, bariumsulfaatin kantaman palla-. diumin, Raney-nikke1 in tai Raney-koboltin läsnäollessa

·’"· ’ vetypaineen ollessa 100-30000 kPa ja lämpötilan 0-130°C

··— liuottimien, esimerkiksi alkoholien, kuten metanolin, eta- nolin; eetterien, kuten dioksaanin, tetrahydrof uraanin, 25 karbonihappojen, esimerkiksi etikkahapon, tai tertiaaristen amiinien, esim. trietyy1iamiinin, läsnäollessa. Jos tällöin työskennellään ilman ylimääräisiä kloorivetyaksepto-. . reita, esimerkiksi ilman natriumkarbonaattia, kaliumbikar- bonaattia, trietyyl iami inia tai natriumasetaatt ia, niin 30 muodostuu suoraan haluttujen yhdisteiden hydroklorideja, jotka voidaan eristää katalyytin poistamisen jälkeen haihduttamalla reaktioliuos. Jos korvataan seuraavassa hydro-genointireaktiossa vety muurahaishapolla, niin vaihtoreak-tio onnistuu periaatteessa jo paineettomassa työskentelys-35 sä. Näissä toisinnoissa on osittautunut hyväksi erityises- 8 87073 ti vaihtoreaktio muurahaishapon kanssa dimetyyliformamidin ollessa liuottimena ja hiilen kantaman palladiumin katalysaattorina lämpötilan ollessa 70-110°C, sekä myös pelkistä-5 minen trietyy1iammoniumformiaati11 a trietyyliamiinin ylimäärän ja eläinhiilen kantaman palladiumin läsnäollessa tai pal 1adiumasetaatin ja triaryylifosfiinien, kuten trifenyy-lifosfiinin, tris-(o-tolyy1i)fosfiinin, tris-(2,5-di-iso-propyy1ifenyy1i)fosfiinin läsnäollessa, 40-110°C:n lämpöti-10 lassa.

Näin saadut kaavan I mukaiset emäkset voidaan muuttaa seu-raavaksi niiden happoadditiosuoloksi tai saadut happoaddi-tiosuolat vapaiksi emäksiksi tai muiksi farmakologisesti 15 siedettäviksi happoadditiosuoloiksi.

Yleisen kaavan I mukaiset emäksisesti korvatut kondensoidut 6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onit, erityisesti kun (1Γ) esittää kaksiarvoista jäännöstä (U) ja jäännös 20 r1'\

- A - N

\ \ ✓ 25 on tyydytetyn heterosyklisen renkaan 2- tai 3-asemassa, sisältävät enintään kolme riippumatonta kiraalia ainesosaa, joista enintään kaksi on asymmetristä hiiliatomia sivuket-30 jussa. Toiseksi kiraaliseksi ainesosaksi on katsottava asy-loitu trisykli itse, joka voi esiintyä kahdessa peilikuvan muodostavassa muodossa. Trisyklin luonteesta riippuu, onko energiaeste inversiolle tässä keskuksessa niin suuri, että yksittäiset isomeerit ovat huoneen lämpötilassa stabiileja 35 ja eristettävissä. On käynyt ilmi, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on typpiatomi ja diatsepino-nirenkaan vierekkäiset asemast ovat korvautumattomia, vaa- 9 87073 dittava akti voitumisenergia on niin voimakkaasti vähentynyt, että diastereomeereja ei voida enää osoittaa huoneen lämpötilassa puhumattakaan että ne voitaisiin eristää preparaattina.

5

Yleisen kaavan I mukaiset aminoasy1oidut kondensoidut di-atsepinonit sisältävät siis enintään kolme kiraliteetti-osaa, joista yksi ei ole huoneen lämpötilassa konfiguraa-tioltaan stabiili. Tällaiset yhdisteet voivat sen vuoksi 10 esiintyä useammissa diastereomeerimuodoissa ja joskus enantiomeerisissa (+)- ja (-)-muodoissa. Keksintö käsittää sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset. Kulloistenkin diastereomeerien erottaminen onnistuu niiden erilaisten fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien perusteella, 15 esimerkiksi käyttäen fraktioitua uudelleenkiteyttämistä liuottimesta tai korkeapainenestekromatografia-, pylväskro-matografia- tai kaasukromatografiamenetelmää.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisten rase-20 maattien pilkkominen voidaan toteuttaa käyttäen tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi käyttäen optisesti aktiivista happoa, kuten (+)- tai (-)-viinihappoa, tai sen johdannaista, kuten (+)- tai (-)-monometyylitartraattia tai (+)-kamferi-sulfonihappoa.

V : 2 5

Tavanomaisen menetelmän mukaan isomeerien erottamiseksi yleisen kaavan I yhdisteen rasemaatin ja jonkin edellä mainitun optisesti aktiivisen hapon vaihtoreaktio toteutetaan ekvimolaarisesti 1iuottimessa ja saadut kiteiset 30 diastereomeeriset suolat erotetaan käyttäen hyväksi niiden erilaista liukoisuutta. Tämä vaihtoreaktio voidaan toteuttaa missä tahansa 1iuottimessa, mikäli liuottimen liukoisuus poikkeaa riittävästi suolan liukoisuudesta. Mieluummin käytetään metanolia, etanolia, tai niiden seoksia, esimer-35 kiksi tilavuussuhteessa 50:50. Sitten jokainen diastere- omeerinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan emäksellä, 10 87075 kuten natriumkarbonaatilla tai kaliumkarbonaatilla, ja siten saadaan vastaava vapaa yhdiste (+)- tai (-)-muodossa.

Joskus yleisen kaavan I alaisen optisesti aktiivisen kahden 5 diastereomeerisen yhdisteen seos tai enantiomeeri saadaan myös siten, että edellä kuvatut synteesit toteutetaan käyttäen vain yhtä yleisen kaavan III tai V mukaista enan-tiomeeria.

10 Yleisen kaavan II mukaisten haiogeeniasyyliyhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan vaihtoreaktio yleisen kaavan IV mukaisten 1ähtöyhdisteiden

15 HO

oc> X N ^ 20 >

H

ja yleisen kaavan Hal-CI^CO-Hal' (VII) tai [Hai-CH2_CO]2O 25 (VIII) mukaisten yhdisteiden välillä, jolloin Hai' tarkoittaa jotakin Hai:lie annetuista merkityksistä ja Hai on kuten edellä on määritelty. Tämä asylointi suoritetaan ilman inerttiä liuotinta tai mieluummin sitä käyttäen huoneen lämpötilassa tai korkeammassa lämpötilassa maksimaalisen 30 lämpötilan ollessa liuottimen kiehumis1ämpöti1 a, mahdollisesti apuemäksen ja/tai asylointikatalyytin läsnäollessa. Yleisen kaavan VII mukaiset happohalogenidit ovat etusijalla yleisen kaavan VIII mukaisiin happoanhydrideihin nähden. Yleisen kaavan VII mukaisena happohalogenidina etusijalla — 35 on kl ooriasetyy 1 iki oridi , yleisen kaavan VIII happoanhydri-dina etusijalla on kloorietikkahappoanhydridi. Liuottimina mainittakoon esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten n 87075 toluoli, ksyloli, klooribentsoli; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten di-isopropyylieetten tai dioksaani; klooratut hiilivedyt, kuten dikloorietaani, muut liuottimet, kuten pyridiini, asetonitrii1i tai dimetyy1iformamidi.

5 Apuamäksinä mainittakoon esim. tertiaariset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini ja etyylidi-isopropyyliamii-ni tai pyridiini; tai epäorgaaniset emäkset, kuten vedettömät a 1 kaiimetal1i- tai maa-alkalimetal1ikarbonaatit tai -bikarbonaatit tai maa-alkalimetal1ioksidit. Asylointikata-10 lyytteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi imidatosli, pyridiini tai 4-dimetyy1iamiopyridiini. Jos yleisen kaavan II mukaisessa yhdisteessä Hai tarkoittaa klooriatomia, niin se voidaan vaihtaa helposti reaktiivisempaan jodiin asetonissa tai etanolissa tapahtuvassa vaihtoreaktiossa natriumjodidin 15 kanssa (tässä yhteydessä viitattakoon myös US-patenttiin 4 550 107).

Yleisen kaavan III mukaisia väliyhdisteitä, joissa on tyydytetyn heterosyklin β-asemassa alkyleenijäännös, jonka 20 hiiliketju on heteroatomin keskeyttämä, voidaan valmistaa patentissa DE-A-36 26 095 yksityiskohtaisesti selostettujen menetelmien mukaisesti.

Yleisen kaavan II mukaisia välituotteita, joissa Z tarkoit-25 taa metyleeniryhmää, valmistetaan tarkoituksenmukaisesti r vastaavista korvautuneista pyridiineistä esim. hydraamalla katalyyttisesti etanolia sisältävässä suolahappoisessa liuoksessa ja käyttämällä platina(IV)oksidia katalyyttinä (katso myös F. F. Blickke ym., J. Ore. Chemistry 2: 3258 30 (1961)) tai jääetikassa ja piatina(IV)oksidin läsnäollessa (katso myös V. W. Minor ym., J. Med. Pharm. Chem. 5: 96, 105 jatkuen seuraaville sivuille (1962) ja A. H. Sommers . . ym., J. Amer. Chem. Soc. 75: 57, 58 jatkuen seuraaville sivuille (1953)). Korvautuneita pyridiineja on puolestaan 35 helppo valmistaa ammattilaiselle tuttujen menetelmien mukaisesti, esim. lisäämällä vastaavia sekundaarisia i2 87 073 amiineja, dialkyyliaminoalkanoleja tai dia 1 kyy 1iaminoa1-kaanitioleja vinyy1ipyridiiniin, pelkistämällä sopivat pyri di inialkaani happoami d it 1i t iumalumiini hydri d i11ä, alkyloimalla pikoliinit dia 1 kyy 1iaminoa1 kyy 1iha1ogenidei11 a 5 1 itiumdi-isopropyy1iamidin tai natriumamidin läsnäollessa (katso myös A. E. Tschitschibabin, Bull. Soc. Chim. France 1938, 436) tai toteuttamalla vaihtoreaktio (uj-halogeenial-kyy 1 i)pyridiinien ja di a 1 kyy 1iaminoa1kano1ien, dialkyy-1iaminoalkaanitiolien tai sekundaaristen amiinien (katso 10 myös L. Rondahl, Acta Pharm. Suec. 13, 229-34 (1976) ) tai niiden meta 11 oitujen johdannaisten välillä.

Yleisesti käyttökelpoinen menetelmä yleisen kaavan III amiinien valmistamiseksi käsittää sopivien heterosyklises-15 ti korvautuneiden ja mahdollisesti a 1 ky 1eenijäännöksessä heteroatomei11 a keskeytettyjen a 1 kaanikarbonihappodia 1kyy-liamidien pe 1kistämisen, esim. 1 itiuma1umiinihydridi11ä.

Jo esiasteista lähtien mahdollisesti tyydytetyn heterosyk-lin typpifunktiossa vielä olevat suojaryhmät voidaan seu-20 raavaksi pilkkoa pois tavanomaisesti, bentsyy1ijäännös esim. hydrogenoinnin avulla pa 11adiumin/e1äinhiiIen läsnä-! ollessa. Voidaan esimerkiksi toteuttaa 5-okso-2-pyrroli- diinietikkahapon vaihtoreaktio (G. L. Evans ym., J. Amer. Chem. Soc., 72: 2727 (1950)) peräjälkeen tionyy1ikloridin 25 ja kiinnostavan dialkyy1iamiinin kanssa ja pelkistää näin valmistettu N,N-di alkyy1i-5-okso-2-pyrro1idi ini aset amidi seuraavaksi 1itiumalumiinihydridi1 la toivotuksi 2-(2-(dial-kyy1iamino)-etyy1i]pyrro1idiiniksi; tai voidaan muuttaa 4-bentsyyli-3-(hydroksimetyyli)-morfoliinista (G. R. ym. , '· 30 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985, 2577) tionyy1ikloridin vaikutuksesta saatava 4-bentsyyli-3-(kloorimetyy1i)-morfo-1iinihydrokloridi pidentämällä ketjua tavanomaisesti (4-bentsyy1i-3-morfo 1inyy1i)a 1kaanihapoiksi ja siten siirtyä 3-(dialkyyliaminoalkyy1i)morfoiiinien synteesiin.

• . 35 i3 8 7073

Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitää, joissa R2 on liittynyt ryhmän -A- vastaavan hiiliatomin kanssa 4-piperi-dinyylijäännökseksi, saadaan esimerkiksi yleisen kaavan 5 N y—(CH2) nMgHal , jossa n on kokonaisluku 1-4, yhdisteen vaihtoreaktiosta yleisen kaavan 10 0= ^ ^N-R1, yhdisteen kanssa, kun edellä mainitussa yleisessä kaavassa R1 on kuten dellä on määritelty, jolloin muodostuu veden poistamisen jälkeen toinen isomeereistä, joita esittää 15 yleinen kaava (CH2>n-l - CHH^N-R1, 20 tai niiden seos, joka hydrataan seuraavaksi platinadioksi-dikatalyytin läsnäollessa etikkahapossa halutuksi diamii-• niksi.

25 Yleisen kaavan V lähtöyhdisteitä, joissa Nu tarkoittaa alkoksiryhmää, saadaan toteuttamalla yleisen kaavan III diamiinien vaihtoreaktio haiogeenietikkahappoestereiden kanssa käyttäen mahdollisesti ylimääräisiä apuemäksiä, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia, tai katalyytteja, 30 esimerkiksi Triton B:tä. Saippuoimalla saadut esterit, esim. bariumhydroksidiliuoksella, saadaan yleisen kaavan V alaisia karbonihappoja, joita voidaan käyttää johdannaisten valmistamiseksi muiden nukleofugien ryhmien kanssa.

35 Keksinnön toisena aiheena ovat lääkeaineet, jotka sisältävät yhden tai useamman yleisen kaavan kondensoidun diatse-pinonin tai niiden fysiologisesti siedettäviä suoloja.

14 8707 5

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä on mahdollista valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisten farmaseuttisten valmisteiden muotoon, esim. liuoksiksi, peräpuikoiksi, tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi tai teevalmis-5 teiksi. Päiväannos on yleensä 0,02 - 5 mg/kg, mieluummin 0,02 - 2,5 mg/kg, erityisesti 0,05 - 1,0 mg/kg kehon painoa, jolloin päiväannos jaetaan mieluummin 1-3 yksit-täisannokseen toivottujen tulosten saavuttamiseksi.

10 Yleisen kaavan I mukaisilla emäksisesti korvautuneilla kondensoiduilla diatsepinonei11 a ja niiden happoadditio-suoloilla on arvokkaita ominaisuuksia; erityisesti niillä on suotuisia vaikutuksia sydämen 1yöntitiheyteen ja ne sopivat otettaessa huomioon puuttuvat mahahappojen eritystä 15 estävät, syljen eritystä estävät ja pupilleja laajentavat vaikutukset kiertäjähermoon liittyvinä tahdistimina sydämen hidaslyöntisyyden ja rytmihäiriöiden hoitoon sekä ihmisettä eläinlääketieteessä; osalla yhdisteistä on myös spas-molyyttisiä vaikutuksia perifeerisiin elimiin, erityisesti 20 paksusuoleen ja virtsarakkoon.

Toisaalta sydämen lyöntitiheyttä kiihdyttävien vaikutusten • ja toisaalta asetyylikoliinin kaltaista vaikutusta vastus- ; tavia vaikutusosia sisältävissä lääkkeissä esiintyvien 25 pupillin laajuuteen ja kyynelten, syljen ja mahahappojen erittymiseen kohdistuvien epämieluisten vaikutusten välisellä suotuisalla suhteella on erityisen suuri merkitys aineiden terapeuttiseen käyttöön. Seuraavat kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä tapauk-30 sessa yllättävän suotuisat suhteet.

i5 87073 A. Tutkimukset, jotka koskevat muskariini si in reseptoreihin ki innittymistä ICjQ-arvon määrittäminen in vitro 5 Elinten luovuttajina toimivat urospuoliset Sprague-Daw1ey-rotat, joiden ruumiinpaino oli 180-220 g. Sydämen, alaleuan alaisen osan ja isojen aivojen kuoren poistamisen jälkeen kaikki muut vaiheet tapahtuivat jääkylmässä Hepes-HCl-puskurissa (pH 7,4, 100 mi 11imo1aarinen NaCl, 10 millimo-10 laarinen MgC^)· Sydän kokonaisuudessaan pienennettiin saksilla. Kaikki elimet homogenoitiin seuraavaksi saviruukussa.

Sitoutumiskoetta varten homogenoitu elinmassa laimennettiin 15 seuraavalla tavalla:

Sydän 1: 400

Isojen aivojen kuori 1:3000 Alaleuan alainen osa 1: 400.

: .·. 20

Homogenoidun elinmassan inkubointi tapahtui tietyssä väke-• . . vyydessä radio 1igandia ja määrätyssä konsentraatiosarjassa ei-radioaktiivisia koeaineita Eppendorf-sentrifugiputkissa 30°C:n lämpötilassa. Inkubointiaika oli 45 minuuttia.

* * ^ 25 Radioiigandina käytettiin 0,3 nmolaarista H-N-metyy1lsko- poliamiinia (^H-NMS). Inkubointi lopetettiin lisäämällä jääkylmää puskuria, mitä seurasi tyhjösuodatus. Suodatin huuhdottiin kylmällä puskurilla ja sen radioaktiivisuus määritetiin. Se edustaa H-NMS:n spesifisen ja ei-spesifi- 30 sen sitoutumisen summaa. Ei-spesifisen sitoumisen osuus määritettiin radioaktiivisuutena, joka oli sitoutunut 1 μ-molaarisen kinuklidinyy1ibentsi1aatin läsnäollessa. Aina suoritettiin nelinkertaiset määritykset. Merkitsemättömien koeaineiden IC-arvot määritettiin graafisesti. Ne edustavat 35 koeaineen konsentraatiota, jossa ^H-NMS:n spesifinen sitou- i6 8707 5 tuminen muskariini siin reseptoreihin eri elimissä estyy 50 %:sest i . Tulokset ovat nähtävissä taulukosta 1.

B. Antimuskariinisen vaikutuksen toiminnallisen selektiivi-5 syyden tutkiminen

Aineet, joilla on antimuskariinis ia ominaisuuksia, estävät eksogeenisesti lisättyjen agonistien tai asetyy1iko1iinin vaikutuksia asetyy1ikoliinin vapautuessa asetyy1ikoliinia 10 tuottavista hermopäätteistä. Seuraavassa kuvataan uudelleen menetelmät, jotka ovat sopivia kardiose1ektiivisten antimuskariinien ymmärtämiseksi.

In vivo -menetelmät 15 Käytetyillä menetelmillä oli päämääränä antimuskariinisen vaikutuksen selektiivisyyden osoittaminen. Aineista, jotka oli valittu in vitro -tutkimusten perusteella, tutkittiin 1. niiden -/P^-se 1 ekti ivisyys rottaan, ·„ 20 2. niiden syljen eritystä ehkäisevä vaikutus rottaan, !. 3. marsun virtsarakkoon, keuhkoputkiin ja sydämen lyötiti- heyteen kohdistuvan asetyy1iko1iinivaikutuksen ehkäisy.

1. M^-/M2~selektiivisyys rottaan ' . 25 Käytettyjä menetelmiä ovat kuvanneet Hammer ja Giachetti (Life Sciences 31: 2991-2998 (1982)). Viiden minuutin kuluttua siitä, kun ainetta oli annettu lisääntyviä määriä laskimonsisäisesti ruiskeena, stimuloitiin sähköisesti joko ‘30 oikeata kiertäjähermoa (vagus) (taajuus 25 Hz, pulssin leveys 2 ms, ärsytyksen kesto 30 s, volttiluku supramaksi-maalinen) tai urospuolisiin THOM-rottiin ruiskutettiin laskimonsisäisesti 0,3 mg/kg McN-A-343:a. Kiertäjähermon stimuloinnista aiheutunut sydämen hidaslyöntisyys ja McN-35 A-343: aiheuttama verenpaineen kohoaminen määritettiin.

i7 87 07 3

Annos ainetta, joka joko vähensi kiertäjähermoon liittyvää sydämen hidaslyöntisyyttä (M2) tai verenpaineen kohoamista (Mj) 50 %:lla, määritettiin graafisesti. Tulokset ovat nähtävissä taulukosta II.

5 2. Syljen eritystä ehkäisevä vaikutus rottaan

Lavyn ja Mulderin menetelmän (Arch. int. Pharmacodyn. 178: 437-445 (1969)) mukaisesti saivat uretaanilla (1,2 g/kg) 10 nukutetut urospuoliset THOM-rotat lisääntyviä annoksia ainetta laskimonsisäisesti. Syljen eritys saatiin alkamaan antamalla ihon alaisesti 2 mg/kg pi 1okarpiinia. Sylki imeytettiin imupaperiin, josta määritettiin syljen valtaama ala joka 5. minuutti planimetrisesti. Annos ainetta, joka 15 vähensi syljen tilavuutta 50 %, määritettiin graafisesti. Tulokset ovat nähtävissä taulukosta II.

3. Marsun virtsarakkoon, keuhkoputkiin ja sydämen lyöntiti-heyteen kohdistuvan asetyyliko1iinivaikutuksen ehkäisy : 20 : : :* Nukutetut marsut saivat ruiskeena annetun koeaineen jälkeen 10 pg/kg asetyyl iko 1 i inia laskimonsisäisesti sekä myös samanaikaisesti va1timonsisäisesti ruiskeena. Tällöin .·, rekisteröitiin suoraan sydämen lyöntitiheys EKG:n ruumiin 25 ulkopuolisen johdon avulla, uioshengityksen vastus Konzett-Rösslerin mukaan ja avoimena olleen virtsarakon supistuminen. Tutkittuihin elimiin kohdistuneen asetyylikoliinivaikutuksen ehkäisyä varten tehtiin annos-vaikutus-käyrät ja niistä määritettiin -log ED^q -arvot. Tulokset ovat nähtä-30 vissä taulukosta III.

35 18 8 7 G 7 <

Edellä olevien tietojen mukaisesti tutkittiin esimerkin vuoksi seuraavat yhdisteet: A = 4,9-dihydro-3-metyyli-4-[[4-[3-(1-piperididinyyli)- 5 propyyli]-1-piperidinyy1i]asetyyli]-10H-tieno[3,4-b]- [1,5]-bentsodiatsepin-10-oni (esim. 27), B = 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-(l-piperidinyyli)propyyli-l- piperidinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]bentso-10 diatsepin-6-oni (esim. 3), C = 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-(1-piperidinyyli)butyyli]-1- piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentso-ditasepin-6-oni (esim. 1), 15 D = 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)- propyyli]-1-piperidinyy1i]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b]- [1,4]-bentsodiatsepin-6-oni (esim. 2), 20 E = 4-[[4-[(4-dietyyliamino)butyyli]-l-piperidinyyli]-ase- tyyli]-4,9-dihydro-3-metyy1i-lOH-tieno[3,4-b][l,5]-bentsodiatsepin-10-oni (esim. 6), F = 4,9-dihydro-3-metyyli-4-[[4-[4-(1-piperidinyyli)-bu- 25 tyyli]-1-piperidinyy1i]asetyyli]-10H-tieno[3,4-b]- ' ; [1,5]bentsodiatsepin-10-oni (esim. 29), ::· G = 6,11-dihydro-ll-[[4-[4-(1-piperidinyy1i)butyyli]-1- .:. pi per idinyy 1 i ]asetyyl i]-5H-pyrido[2,3-b][l, 5]bentsodi- 30 atsepin-5-oni (esim. 4), 19 87073 J = 4-[[4-[4-(dietyy1iamino)butyy1i]-1-piperidinyy1i]- asetyyli]-1-metyy1i-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b]- [1,5]bentsodiatsepin-10-oni (esim. 39), 5 ja vertailuaineina K = 11-[[2-[(dietyyliamino)metyyli]-1-piperidinyyli]-ase- tyyl i ] -5 , ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat-sepin-6-oni (kts. US-patentti 4 550 107, EP 156 191), 10 L = 5,11-dihydro-ll-[(4-metyyli-1-piperatsinyy1i)-asetyy li]- 6H-pyrido[2,3-b][l,4]bents odiatsepin-6-oni (pi -rentsepiini, kts. US-patentti 3 660 380), ja 15 M = atropiini

TAULUKKO I

Reseptorisitoutumiskokeet, in vitro. Tulokset: 20

Reseptorisitoutumiskokeet IC50 [nMl”1]

Aine Aivokuori Sydän Alaleuan alaosa A 60 5 200 25 B 200 20 550 C 50 9 200 : ·' D 500 50 1500 : E 20 3 40 F 10 3 70 30 G 50 10 400 H 100 9 200 I 40 10 100 : : : J 10 2 50 K 1200 140 5000 : 35 L 100 1500 200 M 2 4 4

Edellä olevan taulukon I tiedot osoittavat, että yleisen ' kaavan I uudet yhdisteet erottavat eri kudosten muskariini- 40 set reseptorit. Tästä seuraa huomattavasti pienemmät IC50-arvot sydämen näytteitä tutkittaessa isojen aivojen kuoren ·;· ja alaleuan alaosan näytteisiin verrattuna.

20 8 7 0 7 3

TAULUKKO TT

Mi-/M2_selektiivisyys ja syljen erityksen ehkäisy rotalla.

5 Tulokset: -log ED50 [molkg-·'·]

Aine Sydän Verenpaine Syljen eritys A 7,14 5,82 5,20

10 B

C 6,94 5,42 <4,5

D

K 6,42 5,63 5,00 L 5,60 6,94 6,22 15 M 7,94 7,34 7,60

TAULUKKO III

Marsun virtsarakkoon, keuhkoputkiin ja sydämen lyöntiti-20 heyteen kohdistuvan asetyy1iko1iinivaikutuksen ehkäisy.

Tulokset: -log ED5q [ mo 1 kg 1 ]

Aine Sydän Keuhkoputket Virtsarakko 25 A 6,91 6,55 5,56 B 6,91 6,33 5,74 C 7,06 6,18 5,58 •'•‘I. D 6,45 6,07 <5,0 E 7,1 6,6 5,6 :.-.-40 F 6,9 6,1 5,4 '··' G 6,8 5,9 5,2 • ··· H 6,6 6,2 5,2 I 6,8 6,1 5,2 K 5,84 5,58 4,73 :.-.-45 L 5,85 6,57 5,36 M 7,7 0 7,9 6 7,0 3

Edellä olevien taulukoiden II ja III farmakologiset tiedot I 1 -l·-:. osoittavat - täydellisessä sopusoinnussa reseptorisitoutu- ~_40 mistutkimusten kanssa-, että sydämen lyöntitiheys nousee mainittuja yhdisteitä käytettäessä jo annoksilla, joilla ei *» · · vielä havaita syljen erittymisen vähentymistä.

>·· .

· ^ * ·/··/ 21 87073

Lisäksi edo 1 lii eleven (en lukon 111 f armoko 1 og i se l tiedot, merkitsevät myös yllättävän suurta erotuskykyä sydämen ja sileän lihaksiston välillä.

5 Mainitut aineet osoittavat jo tunnettuun yhdisteeseen K verrattuna olennaisesti lisääntynyttä vaikutuksen voimakkuutta. Tällöin säilyy terapeuttisesti hyödyllinen selek-tiivisyys. Tästä on seurauksena vähäisempi potilaan kuormittaminen aineella lisäämättä muskariinisten sivuvaikutus-10 ten riskiä.

Lisäksi keksinnönmukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyvin siedettäviä, joten farmakologisissa tutkimuksissa ei havaittu toksisia sivuvaikutuksia suurimpiakaan annoksia 15 käytettäessä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 20 5,11-dihydro-11-((4-(4-(1-piperidinyy1i)butyy1i]-1-piperi- / dinyy 1 i] asetyy 1 i ] -6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4] bentsodiatsepin-. ; 6-oni

Seosta, jossa on 5,32 g (0,018 mol) 1l-(klooriasetyy1i)— 25 5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b](1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 150 ml asetonitrii1iä, 4,02 g (0,018 mol 4-(4-(1-piperi-dinyyli)butyyli]piperidiinia ja 1,93 g (0,019 mol) trietyy-liamiinia, kuumennetaan kolme tuntia sekoittaen paluuvir-rassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin 30 tyhjössä. Jäännös uutetaan kyllästettyyn kai iumkarbonaatt i-liuokseen, jolloin muodostuu kaksi faasia. Orgaaninen faasi erotetaan erotussuppi1ossa ja vesifaasia uutetaan useita *:*· kertoja etikkaesteri 1 lä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet .'.'J pestään useita kertoja kyllästetyllä natriumkloridi 1 iuok- ·;·; 35 sella, suodatetaan aktiivihiilellä ja väkevöidään haihdut- 22 8 7 0 7 3 tamlla sen jälkeen, kun ne on kuivattu tyhjössä natriumsul-faatilla. Jäänöksestä tehdään kromatografinen analyysi piihappogee1 in avulla käyttäen e 1uointiaineena metyleeni-kloridin, sykloheksaanin, metanolin, etikkaesterin ja am-5 moniakin seosta (tilavuuden mukaaii suhteessa 750:57:57:195:7,5).

Vastaavien fraktioiden haihduttamisen jälkeen saadaan e 1uaattijäännös, joka kiteytetään uudelleen etikkaesteristä 10 ja etanolista. Saadaan värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 228-229°C.

Saanto: 3,8 g (45 % teoreettisesta saannosta).

Esimerkki 2 15 5,11-dihydro-11-[[4-[3-(1-metyy1i-4-piperidinyy1i)propyy- 1 i]-1-piperidinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentso-diatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i)-. 20 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 4-[3-(1-metyy1i-4-piperidinyy1i)propyyli]piperidiinistä, käyttäen kuitenkin liuottimena dimetyy1iformamidia ase-tonitriilin sijasta, jolloin saanto oli 20 % teoreettisesta saannosta. Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 192-25 194°C ( isopropanol i /di-i sopropyy 1 ieetteri ).

Esimerkki 3 5.11- dihydro-11-[[4-(3-(1-piperidinyyli)propyyli]-1-pipe-ridinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin- 30 6-oni "... Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 1 l-(klooriasetyy 1 i )- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-oni sta ja 4-[3-(1-piperidinyy1i)propyy1i]piperidiinista, jolloin 35 saanto oli 87 % teoreettisesta saannosta. Värittömiä kitei- 23 87073 tä, joiden sulamispiste oli 202-203°C (etikkaesteri). Esimerkki 4 6.11- dihydro-l1-[[4-[4-(1-piperidinyy1i)butyy1i]-1-piperi-5 dinyy1i]asetyy1i]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]bentsodiatsepin- 5-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i)- 6.11- dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1.5]bentsodiatsepin-5-onista 10 ja 4-[4-(1-piperidinyy1i)butyyli]piperidiinistä, jolloin saanto oli 37 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 167-168°C.

C28H37N5°2 (^75»64)

Laskettu: C 70,71 H 7,84 N 14,72 15 Määritetty: 70,44 7,75 14,65

Esimerkki 5 ll-[[4-[4-(dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyyli]asetyy-1i]-6,1l-dihydro-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]bentsodi atsepin-5-oni : ’ j 20 ; Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 6,1 l-dihydro-5H-pyrido [2,3-b] [ 1,5 ) bentsodiatsepin-5-onista ja 4-[4-(dietyyl iamino )butyyl i ] piper idi inistä , jolloin *!’! saanto oli 24 % teoreettisesta saannosta.

• i » * · *

) 25 Värittömiä kiteitä, joiden sulmaispiste oli 147-148°C

’· ·' ’ (etikkaesteri).

C27H37N5°2 (^63,63)

Laskettu: C 69,95 H 8,04 N 15,11 Määritetty: 69,62 7,89 15,18 30 35 24 87 073

Esimerkki 6 4-[(4-(4-dietyy1iami no)butyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyy1i]- 4.9- dihydro-3-metyy1i-ΙΟΗ-t ieno[3,4-b] [1,5]bentsodiatsepin-10-oni 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(k 1ooriasetyy1i)- 4.9- dihydro-3-metyy1i-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[4-(dietyy1iamino)butyy1i]piperidiinistä, jolloin saanto oli 58 % teoreettisesta saannosta.

10 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 192-194°C.

Esimerkki 7 1 1 —[[2—[3—(di etyy1i ami no)propyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyy-1i]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3~b][1,4)bentsodiatsepin-6-oni 15

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(k 1ooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[3-(dietyy1iamino]propyy1i]piperidiinista, jolloin saanto oli 74 % teoreettisesta saannosta.

: 20 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 151-153°C (ase- :: ·': tonitri i 1 i ) .

Esimerkki 8 5.11- dihydro-l1-[[3-[3-(4-(aminokarbonyy1i)-1-piperidinyy- 25 1i]-propyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3- b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido(2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista 30 ja 3-[3-[4-(aminokarbonyy1i)-1-piperidinyy1i]propyyli]pipe- ridiinista, käyttäen kuitenkin liuottimena dimetyy1iforma-midia asetonitrii1 in sijasta, jolloin saanto oli 33 % teoreettisesta saannosta.

35 87073 IR (CH2C12): 1670 cm1 (C = 0), 1H-NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): 6: 8,30 (br. (leveä), s, 1H) ; 7,95 (br.(leveä), s, 1H) ,’ 7,65 (m, 3H); 7,50 (m, 1H); 7,40 (m, 1H); 3,65-3,35 (m, 5 2H); 3,30-2,90 (m, 3H); 2,75 (br.(leveä), s, 1H); 2,50- 2,15 (m, 4H); 2,15-1,30 (m, 13H; 1,10 (br.(leveä), s, 3H); 0,75 (m, 1H).

MS: M+ 504 m/e (laskettu mo 1ekyy1ipaino 504,644 g/mol).

10

Esimerkki 9 5.11- dihydro-11-[[2-[3-(dimetyyli amino )propyyli]-l-piperi-dinyy1i]asetyy1iJ-6H-pyrido[2,3-b] [1,4) bentsodiatsepin-6-oni 15

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisest i 1 1-(k 1ooriasetyy1 ί)-5 , 1 l-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-bJ [ t , 4 J bon tsod i n tsepiri-6-oni a t a ja 2-[3-(dimetyyliamino)propyy1iJpiperidiinista, jolloin saanto oli 25 % teoreettisesta saannosta.

: · : 20 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 174-176°C (ase- : f - töni tr i i 1 i ) .

,;,·.· Esimerkki 10 .· 11-[[2-[4-(dietyy1iamino)butyy1i)-1-piperidinyy1i)asetyy- .’ . 25 1 i ]-5,1 l-dihydro-6H-pyr ido [ 2,3-b) [ 1,4 ] bentsodiatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 1l-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b)[l,4)bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-(dietyy1iami no)butyy1i]piperidiinista, jolloin 30 saanto oli 54 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 149-150°C (et ikkaesteri).

35 26 87073

Esimerkki 11 5,11, dihydro-11-[[2—[^-(dimetyyliamino]butyyli]-l-piperi-dinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-bJ[1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-[4-(dimetyyliamino)butyyliJpiperidiinistä, jolloin saanto oli 25 % teoreettisesta saannosta.

10 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 157-159°C (etikkaesteri).

Esimerkki 12 5.11- dihydro-11-[[3-[3-(dimetyy1iamino)propyy1i]-1-piperi-15 dinyyl i ] asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6- oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 1l-(klooriasetyyli)-5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onista 20 ja 3-[3-(dimetyy1iamino)propyy1i]piperidiinista, jolloin [ saanto oli 7 % teoreettisesta saannosta.

Rp 0,35 (Merck DC-valmislevyt, piihappogee1i F254' : Liuotin: Dikloorimetaani/metanoli/väkevöity ammoniakki 25 90/10/1.

IR (CH2C12): 1665 cm'1 (C=0), 1680 cm"1 (C=0); 1H-NMR (DMSO-d6/CD3OD, 80 MHz): 6: 8,2 (d, 1H); 8,0-7,2 (m, 6H); 4,0-2,2 (m, ft 9H) .

. 2,15 (d,6H,N(CH3)2); 2,0-0,6 (m, *9H).

30 35 27 87 073

Esimerkki 13 3.11- dihydro-11-((4-(1-metyy1i-4-piperid inyyli)-l-piperi-dinyy1i)asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bent sodiatsepin-6-on i 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)— 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 4-(1-metyy1i-4-piperidinyy1i)piperidiinista, jolloin saanto oli 23 % teoreettisesta saannosta.

10 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 208-211°C (et ikkaesteri).

Esimerkki 14 5.11- dihydro-11-[[2-(1-metyy1i-4-piperidinyy1i)-l-piperi-15 dinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]bentsodiatsepin-6- oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista • ·'; 20 ja 2-(l-metyyli-4-piperidinyyli]piperidiinista, jolloin . · saanto oli 27 % teoreettisesta saannosta.

: Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 172-173°C (di — ! isopropyy1ieetteri).

; ; 25 Esimerkki 15 5.11- dihydro-l 1-[ [2- [4-( 1-piperidinyy 1 i )butyyl i ]-1-piperi-dinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido(2-3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-on i : 30 Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido(2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 2-(4-(1-piperidinyy1i)butyyli]piperidiinistä, jolloin saanto oli 42 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 144-145°C .35 (asetonitrii1i).

28 87 07 3

Esimerkki 16 11—[[3-[4-[(bentsoyy1i)metyyliamino]butyyli]-l-piperidinyy-li]-asetyyli]-5, 11 -di hydro-611-pyr i do [ 2.3—b J (1,4]bentsod i at-sepin-ö-onihydrok 1 oridi 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(k 1ooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyr ido[2,3-b] [l,4)bentsodiatsepin-6-onista ja 3[4-[(bentsoyyli)metyyliamino]butyyli]piperidiinista. Liuottamalla emäs etikkaesteriin ja lisäämällä eetteripi- 10 toista suolahappoa saatiin hydrokloridia saannon ollessa 62 % teoreettisesta saannosta.

IR (CH2C12): 1630 cm"1; 1670-1700 cm"1 (C=0); 1H-NMR (DMS0-d6; 400 MHz): 6: 11,1 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,0-7,3 (m, UH); 15 4,7-4,4 (m, 1H) , 4,1-3,9 (br. (leveä), s, 1H); 3,8- 2,5 (m, *10H); 2,0-0,8 (m, *10H).

Esimerkki 17 5.11- dihydro-([3-[4-[(2-fenyy1ietyy1i)metyy1iamino]butyy- ·'. . 20 1 i ]-1-piper idinyy 1 i ] asetyy 1 i ]-6H-pyr ido [2,3—b] f 1,4 ] bentso- .· diatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen kuitenkin liuottimena dimetyy 1 if ormamidia asetoni tr i i 1 in sijasta 11-\:::25 (klooriasetyyli)-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-bentso-diatsepin-6-onista ja 3[4-[(2-fenyy1ietyy1i)metyy1iamino]-butyyli]piperidiinistä, jolloin saanto oli 46 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 154-155°C 30 (etikkaesteri).

35 29 8 7 0 7 3

Esimerkki 18 ll-[[3-[4-[asetyyli)metyy1iamino]butyyli]-1-piperidinyyli]-asetyy1i]-5, 11-di hydro-6H-pyr ido[2,3-b] [l,4]bentsodiatse-pin-6-onihydrokloridi 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i)- 5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 3-[4-[(asetyy1i)metyliamino]butyyli]piperidiinista käyttäen kuitenkin liuottimena dimetyy1iformamidia ase-10 tonitriilin sijasta. Liuottamalla emäs etikkaesteriin ja lisäämällä eetteripitoista kloorivety 1iuosta saatiin hydro-kloridia, jolloin saanto oli 73 % teoreettisesta saannosta. IR (CH2C12): 1660 cm-1 (C=0); 1H-NMR (DMS0-d6/CD30D; 80 MHz): 15 6: 8,3 (d, 1H) ; 7,9-7,3 (m, 6H) ; <»,2-2,5 (m, 10H) ; 2,1-1,0 (m, 14H).

MS: M+: 463 m/e (vastaa : a ) .

Esimerkki 19

• I

• 20 11-[[3-[3-[(asetyy1i)metyy1iamino]propyy1i]-1-piperidinyy- ’···: 1 i ]-asetyy 1 i]-5,1 l-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]bentsodiat- sepin-6-oni : : : Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11 —(klooriasetyy1i) — ; - 2 5 5, ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] bentsodiatsepin-6-onista ja 3-[3-[(asetyy1i)metyyliamino]propyy1i]piperidiinista käyttäen kuitenkin liuottimena dimetyy1iformamidia ase-tonitriilin sijasta, jolloin saanto oli 11 % teoreettisesta saannosta.

30 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 170-172°C (etikkaesteri).

- 35 30 87073

Esimerkki 20 11-[[3-[3-[(bentsoyy1i)metyy1iamino]propyy1i]-l-piperi-dinyy1i]asetyy1i]-5,1l-dihydro-6H-pyrido f 2,3—b} [1,4]bent-sodiatsepin-6-oni 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(k 1ooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 3-[3-[(bentsoyy1i)metyy1iamino]propyy1ijpiperidiinista, jolloin saanto oli 61 % teoreettisesta saannosta.

10 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 172-175°C (etikkaesteri).

Esimerkki 21 5.11- dihydro-11-([3-[3-[[2-(dimetyy1iamino)etyy1i]metyy-15 li amino]propyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyyli]-6H-pyrido[2,3- b] [1,4]bentsodiatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista i . 20 ja 3-[3-[[2-(dimetyy1iamino)etyy1i]metyy1iamino]propyy1i]- ;piperidi ini sta käyttäen kuitenkin liuottimena asetonitrii-! Iin sijasta dimetyy 1 i f ormamidia , jolloin saanto oli 57 % 1 teoreettisesta saannosta.

- 25 Rp = 0,3 (mety leenikloridi/metanol i/ammoniakki = 50:10:1 :: tilavuuden mukaan; Merck-DC-valmislevyt Kieselgel (piihap- pogeeli) F-254) .

IR CH2C12: 3370 cm-1 (N-H) 30 1680 cm-1 : · , (C=0) 1665 cm-1 35 31 87073 1H-NMR (CDC13/CD3OD; 400 MHz): 6: 8,4-7,3 (5H, aromaattinen H) ; 3,7-3,0 (2H, N-C0-CH2-N); 3,0-2,1 (17H); 2,0-0,6 (13H).

5 MS: M+: 478 m/e, laskettu molekyy1ipaino 478,6 g/mooli). Esimerkki 22 11-[[3-[3-[3-(dimetyy1iaminokarbonyy1i)-1-piperid inyy1i]-10 propyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyri-do[2,3-b][1,4]-bentsodiatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(k1ooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista 15 ja 3-[3-[3-(dietyyliaminokarbonyy1i)-1-piperidinyy1i]propyy 1 i ] piper idi ini sta käyttäen kuitenkin liuottimena dimetyy 1 iformamidia asetoni trii1 in sijasta, jolloin saanto oli 64 % teoreettisesta saannosta.

• - 20 IR (CH2C12): 1665, 1675 cm-1 (C=0) MS: M+ 478.

Esimerkki 23 5.11- dihydro-l1-[[3-[3-(1-piperidinyy1i)propyy1i]-l-piperi-25 dinyy1i]asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6- oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(klooriasetyy1i)- 5.11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista 30 ja 3-[3-(1-piperidinyy1i)propyyliJpiperidiinistä käyttäen : kuitenkin liuottimena diraetyyliformamidia asetoni trii1 in sijasta, jolloin saanto oli 42 % teoreettisesta saannosta. Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 192-194°C (di-isopropyylieetteri).

35 87073

Esimerkki 24 5,11-dihydro-11-[[4-(3-(1-piperidi nyy1i)propyy1i]-l-piperi-dinyy1i}asetyy1i]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni 5

Kuumennetaan seosta, jossa on 16,90 g (0,063 moolia) 4-[3-(1-piperidinyy1i)propyy1i]piperidi iniet ikkahappoa ja 2,0 g 75 lista parafiiniöljyssä olevaa natriumhydrididis-persiota 160 ml:ssa dimetyy1iformamidia, 50-80°C:n lämpöti-10 lassa, kunnes vedyn kehittyminen on päättynyt. Muodostuvaan mainitun hapon natriumsuolaan lisätään 13,0 g (0,062 moolia) 5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja seokseen tiputetaan -10°C:n lämpötilassa 9,8 g (0,064 moolia) fosforioksidikloridia 10 minuutin kuluessa. 15 Sekoitetaan 4 tuntia -10°C:n lämpötilassa, 4 tuntia 0°C:n lämpötilassa ja 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Seuraavaksi seos sekoitetaan 300 g'.an jäätä, seoksen pH-arvo säädetään natriumhydroksidi1 la 9:ksi ja seosta ravistellaan perusteellisesti dikloorimetaanin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset .·. 20 faasit pestään kerran pienellä määrällä jäävettä, kuivataan ; natriumsulfaati1 la ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös ki- ; teytetään uudelleen etikkaesteristä käyttäen aktiivihiiltä.

- Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 202-203°C ja jotka ovat täysin identtisiä esimerkin 3 mukaisesti saadun 25 näytteen kanssa ohut 1evykromatografiän, seoksen sulamispis-: teen, IR-, UV- ja ^H-NMR-spektrin mukaan.

Saaanto 4,57 g (16 % teoreettisesta saannosta).

Esimerkki 25 30 4,9-dihydro-4-[(4-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-l-piperi-dinyyli]asetyyli]-3-metyy1i-1OH-tieno[3,4-b][1,5]bentso-diatsepin-10-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)-35 4,9-dihydro—3-metyy1i-10-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin- 33 87073 10-onista ja 4-[3-(dimetyy1iami no)propyy1i]piperidiinista, jolloin saanto oli 27 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 196-197°C (et ikkaesteri).

5

Esimerkki 26 4-[[4-[3-(dietyyliamino)propyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyy-1i]-A,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno[3,A-b][1,5]bentsodiat-sepin-1O-oni 10

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti A-(klooriasetyy1iΙΑ ,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno[3,A-b][1,5]bentsodiatsepin- 10- onista ja A-[3-(dietyyliamino)propyyli]piperidiinistä, jolloin saanto oli 32 % teoreettisesta saannosta.

15 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 209-210°C (tert. butyy1imetyy1ieetteri).

Esimerkki 27 A,9-dihydro-3-metyy1i-A-[[A-[3-(1-piperidinyy1i)propyy1i]-: 20 1-piperidinyy 1 i] asetyyl i ]-10H-tieno [3 , A-b] [ 1,5] bentsodiat- sepin-10-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti A-(klooriasetyyli)-A,9-dihydro-3-metyy1i-10H-tieno[3,A-b][1,5]bentsodiatsepin-’ 25 10-onista ja A-[3-(1-piperidinyy1i)propyyli]piperidiinistä, jolloin saanto oli A6 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 21A-215°C (et ikkaesteri).

30 Esimerkki 28 11— [A—[3—[(dietyy1iamino)propyy1i]-1-piperidinyy1i]asetyy-li]-6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]bentsodiatsepin-5-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 1l-(klooriasetyyli)-35 6,1l-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]bentsodiatsepin-5-onista 34 87073 ja 4-[ 3-(dietyy1iamino)propyyli]piperidiinista, jolloin saanto oli 24 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 168-169°C 5 (etikkaesteri).

Esimerkki 29 4.9- dihydro-3-metyy1i-4-[[4-[4-(l-piperidinyyli)butyyli]-l-piperidinyyli]asetyyli ] -10H-1ieno[3,4-b][1,5]bentsodi atse- 10 pin-10-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)- 4.9- dihydro-3-metyy1i-10H-tieno[3,4-b][l,5]bentsodi atsepin-10-onista ja 4-[4-(1-piperidinyli)butyyli]piperidiinista, 15 jolloin saanto oli 50 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulampisiste on 195-197°C (etik-kahappoetyy1iesteri ) .

Esimerkki 30 20 ll-[[4-[4-(dietyyli amino)butyy1i]-1-piperidinyylijasetyy- 1 i ] - 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodaitsepin-6-oni ’ Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti ll-(klooriasetyyli)- .- 5 , ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4]bentsodiastepin-6-onista 25 ja 4-[ 4-(di etyy 1 i amino)butyy 1 i ]piperidi inistä , jolloin Y saanto oli 43 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 155-156°C.

Esimerkki 31 .Y 30 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli]propyy- . . 1 i ]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentso- ·. : diatsepin-6-oni ·’’·. Valmistettiin esimerkin 1 mukaiseti ll-(klooriasetyyli)- ‘· Y 35 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l, 4]bentsodiatsepin-6-onista ···. ja 4 - [ 3 - ( 2-metyy 1 i-l-pyrrolidinyyli)propyyli]piperidiinis- 35 87073 ta, jolloin saanto oli 32 % teoreettisesta saannosta. Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 207-209°C (ase-tonitri ili).

5 Esimerkki 32 ll-[[4-[5-(dietyyliamino)pentyyli]-1-piperidinyyli]asetyy-1i]-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(k 1ooriasetyy1i)-10 5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista ja 4-[5-(dietyyliamino)pentyy1i]piperidiinistä, jolloin saanto oli 21 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 137-138°C (etikkahappoetyy1iesteri).

15

Esimerkki 33

Trans-4,9-dihydro-4-[[4-[3-[(4-hydroksi sykioheksyy1i)metyy-1iamino]propyy1i]-1-piperidinyyli]asetyy1i]-3-metyy1i-lOH-tieno-[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni : . 20 : Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(klooriasetyyli)- .·.·. 4,9-dihydro-3-metyy 1 i-10H-t ieno [3,4-b) [ 1,5] bentsodiatse- pin-6-onista ja trans-4-[3-[(4-hydroksisykloheksyyli)metyy-1 iamino] propyy 1 i ] piper idi inistä , jolloin saanto oli 10 % * ) 25 teoreettisesta saannosta.

*·’·' Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 150-151°C

(etikkahappoetyyliesteri/dikloorimetaani, 3:1 tilavuus/ti-lavuus).

30 Esimerkki 34 4,9-dihydro-3-metyy1i — 4—[[4-[3-(4-metyy1i-l-piperatsinyy-1i)propyy1i]-1-piperidinyylijasetyyli]-1 OH-tieno[3,4b]- [1,5]bentsodiatsepin-10-oni 35 Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(klooriasetyy1i)- 36 87073 4 ,9-dihydro-3-metyy1i-1OH-t ieno[3,4-b] [1,5]bentsodi atsepin- 10- onista ja 4-[3-(4-metyyli-l-piperatsinyy1i)propyyli]pi-peridiinista, jolloin saanto oli 40 % teoreettisesta saannosta .

5 Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 217-218°C (etikkahappoetyy1iesteri).

Esimerkki 35 11- [ [2-[2-(2-(dietyyliamino)etoksi]etyyli]-1-piperidinyy-10 li]asetyy1i]-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat- sepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 1l-(klooriasetyyli)- 5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-onista 15 ja 2-[2-[2-(dietyy1iamino)etoksi]etyy1i]piperidiinista (kp. 95-99°C, 53,3 Pa), jolloin saanto oli 44 % teoreettisesta saannosta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 102-104°C (kiteytetty uudelleen di-isopropyy1ieetteristä ja syklohek-' - - 20 saanista).

*; Esimerkki 36 • 11-{[4-[2-[2-(dietyy1iamino)etoksi]etyy1i]-1-piperidinyy- li]asetyyli]-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiat-..· 25 sepin-6-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 11-(k 1ooriasetyy1i)-• ·.: 5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]bentsodiätsepin-6-oni sta ja 4-[ 2-[ 2-(dietyy 1 iamino) etoks i ] etyy 1 i ] piper idi ini sta 30 (kp. 96-102°C, 1,2 Pa), jolloin saanto oli 46 % teoreettisesta saannosta.

' Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 130-131°C (ase- tonitri i1i).

35 π 8 7 073

Esimerkki 37 9-kloori,-ll-[[4-[2-[2-(dietyyliamino)etoksi]etyyli]-l-piperidinyy1i]asetyyli]-5,ll-dihydro-6H-pyrido(2,3-b]- [1.4) bentsodi atsepin-6-oni 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 9-kloori-ll-(kloo-riasetyy1i)-5,1l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatse-pin-6-onista ja 4-[2-[2-(dietyy1iamino)etoksi]etyy1i]pipe-ridiinista, jolloin saanto oli 35 % teoreettisesta saannos-10 ta.

Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 165,5-166,5°C (asetonitrii1i/n-propanoli, 3:1 ti1avuus/ti1avuus).

Esimerkki 38 15 3-kloori-4-( [4-[4-(dietyy1iamino)butyy1i]-1-piperidinyy1i]-asetyyli]-1-metyy1i-1,4,9,10-tetrahydropyrro1 o[3,2-b]- [1.5] bentsodiatsepin-10-oni

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 3-kloori-4-(kloori- *'.·_ 20 asetyy1i)-1-metyyli-1,4,9,10-tetrahydropyrro1 o[3,2-b)- * «...

; 11,5] bentsodiatsepin-10-onista ja 4-[4-(dietyy 1 iamino)bu- • * t .

tyy 1 i ] piperidi ini sta , jolloin saanto oli 34 % teoreettises- • « , . .

J;. . ta saannosta.

» Värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 158-160°C.

25

Esimerkki 39 4-[[4—[4-(dietyyliamino)butyy1i]-1-piperid inyy1i]asetyy1i]-1-metyy1i-1,4,9,10-tetrahydropyrro1 o[3,2-b] [1,5]bentsodi at sepin-10-oni 30 3,957 g (8,14 mmol) 3-kloori-4-((4-[4-(dietyyliamino)butyy-1i]-1-piperidinyy1i]asetyy1i]-1-metyy1i-1,4,9,10-tetrahyd-ropyrro1 o[3,2-b] [1,5]bentsodi atsepin-10-onia liuotettiin 350 ml:an kuumaa etanolia ja liuosta hydrattiin 5000 kPa:n 35 vetypaineessa 20 tunnin ajan 40°C:n lämpötilassa, sen 38 87073 jälkeen kun siihen oli lisätty 3 g eläinhiilen kantamaa palladiumia (20 %) . Katalysaattori suodatettiin pois, suodos väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä, kiteinen hydro-kloridi otettiin 20 m1:an vettä, saatu liuos tehtiin nat-5 riumbikarbonaati11 a emäksiseksi ja sitä uutettiin perusteellisesti dikloorimetaani1 la. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsu1 faati11 a ja haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännnös kiteytettiin uudelleen. Saatiin 1 g (26,3 % teoreettisesta saannosta) värittömiä kiteitä, 10 joiden sulamispiste oli 196-198°C.

Esimerkki 40 4-[[4-[4-(dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyy1i]asetyyli]-1-metyy1i-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo(3,2-b][1,5]bentsodiat-15 sepin-10-oni 4,715 g (9,7 mmo1) 3-k1oori-4-[[4-[4-(dietyy1iamino)butyy-1i]-1-piperidinyy1ijasetyyli]-1-metyyli-1,4,9,10-tetrahyd-ropyrro1 o-[3,2-b] [1,5]bentsodiatsepin-10-onia liuotettiin 20 seokseen, jossa oli 5 ml 85 %;sta muurahaishappoa ja 25 ml dimetyy1iformamidia, ja seosta keitettiin 3 tuntia paluuvirran alla, kun ensin oli lisätty 0,5 g 10 %:sta · pal ladiumia/akti ivihi i Itä. Lisättiin 7,0 ml muurahaishap poa, keitettiin edelleen 6 tuntia paluuvirran alla ja 25 kuumennettiin seuraavaksi vielä 8 tuntia paluuvirran alla sen jälkeen, kun oli lisätty uudelleen 4,0 ml muurahaishappoa ja 0,8 10 %:sta pa 11adiumia/aktiivihii1tä. Seos suoda-.·, : tettiin kuumana, suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin käyttäen py1väskromatografiaa (pii-30 happogeeli; dikloorimetääni/etikkahappoetyy1iesteri/me-tanoli/väkevöity ammoniakki 3,5:1,5:0,46:0,06, tilavuuden mukaan). Saatiin 1,45 g (33 % teoreettisesta saannosta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 196-198°C (ase-tonitriili) ja jotka todettiin esimerkin 39 mukaisesti 35 saadun näytteen kanssa identtisiksi ohut 1evykromatogra- 39 8 7 07 3 fian, IR-, UV- ja ^H-NMR-spektrin mukaan.

Esimerkki 41 4-[[4-[4-(dietyyliamino)butyyli]-1-piperidinyylijasetyyli-5 1-metyy1i-1i4,9,10-tetrahydropyrro1 o[3,2-b] [ 1,5]bentsodiat-sepin-10-oni

Seosta, jossa oli 4,66 g (0,01 mol) 3-kloori-4-([4-[4-(dietyy1iamino)butyy1i]-1-piperidinyy1ijasetyyli]-1-metyy-10 1i-1,4,9,10-tetrahydropyrro1 o[3,2-b] [ 1 , 5]bentsodiatsepin- 10-onia, 83,3 mg (0,001 mol) 2:1-tris(o-tolyy1i)-fosfiinipä 1 1 adiumasetaatt i -katalyyttia, 2,025 g (0,044 mol) muurahaishappoa ja 5,77 g (0,057 mol) trietyy1iamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennettiin typpi-ilmakehässä 15 autoklaavissa 40 tuntia 100°C:n lämpötilassa. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännös tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, ja sitä uutettiin perusteellisesti dik1oorimetaani11 a. Kuivatut ja haihdutetut orgaaniset faasit puhdistettiin kuten esimerkissä 40 20 käyttäen py1väskromatografiaa. Saatiin 1,76 g (3 % teoreettisesta saannosta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste oli 196-198°C (asetonitrii1i) ja jotka todettiin identtisiksi esimerkin 39 mukaisesti saadun näytteen kanssa ohut-1evykromatografiän ja IR-spektrin mukaan.

Claims (5)

40 8 7 O 7 ί

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita konden-soituja diatsepinoneja, joiden yleiskaava (I) on 5 H 0 CXT> X N ^ 10 C = 0 I (T) N -R *. O 15 jossa i) kun X on =CH-ryhmä, niin (b) tarkoittaa kaksiarvoista ryhmää (T), (U) tai (V) CU-, ^ liL p ö (T) 3 (U) ch3 (V) * : r tai 25 ii) kun X on typpiatomi, niin ^(b) on kaksiarvoinen ryhmä (1>' I ·’ 30 . . A on aikyleeniryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, bivalent- . tiryhmä -CH2-CH2-O-CH2-CH2- tai bi vai ent ti ryhmä • ~ (CH2 )n-N(CH3 ) - (CH2 )n-, jossa n on 2 tai 3, on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 35 on ai kyy 1 i ryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentso- ···. yyl i- , asetyyli-, fenetyyli- tai 4-hydroksisykioheksyy 1 i- - ryhmä, 41 87073 ja voivat yhdessä välillä olevan typpiatomin kanssa muodostaa 1-piperidinyy1iryhmän, joka voi olla substituoitu metyy1iryhmäl1ä, karbamoyyli- tai dimetyyliaminokarbamoyy-liryhmällä, 4-metyyli-1-piperatsinyyliryhmän tai 1-pyrroli-5 dinyyliryhmän, joka mahdollisesti voi olla substituoitu metyy1i ryhmäl1ä, R1' ryhmä - A - N , voi myös tarkoittaa l-metyyli-4- ^ *?./ 10 piperidinyy1iryhmää , tarkoittaa vety- tai klooriatomia, tunnettu siitä, että a) emäksisesti substituoituneiden kondensoitujen diatse-pinonien valmistamiseksi, joiden yleiskaava (Ia) on

15. O I M da), c = o 20 i ? 25 jossa X, a ja ja R^ ovat kuten edellä on määritelty ja j© esittää jotakin kaksiarvoisista jäännöksistä (S), (ϋ), (V) tai (Τ') .· CH-, 30 | 3 Y" N \ J.—LL Rf>· <τ· i C I . 35 jossa R° esittää klooriatomia tai metyy1iryhmää, halo-geeniasyyliyhdisteitä, joiden yleiskaava (II) on, 42 8 7 0 73 H O I li /N — c.

5 CXL D© ^ ~~ V (II) c = o CH, I 2 Hai 10 jossa X:11ä ja )© :llä on edellä mainitut merkitykset ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, saatetaan reagoimaan sekundääristen amiinien kanssa, joiden amiinien yleiskaava (III) on ό jossa Arlla, Reillä ja Railia on mainitut merkitykset, 20 liuottimessa lämpötilan ollessa -10oC:n ja reaktioseoksen kiehumislämpöti1 an välillä, mieluummin apuemäksen läsnäollessa tai yleisen kaavan III amiinin ylimäärän läsnäollessa, tai b) yleisen kaavan Ia emäksisesti substituoituneiden diatse-25 pinonien valmistamiseksi, diatsepinone ja, joiden yleiskaava (IV) on , oö© (iv) ' H 35 43 87073 jossa X:11ä ja ]© :llä on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan karbonihappojohdannaisten kanssa, joiden yleiskaava (V) on o li 5 xc\ Nu CH2 (v) c> <V-; io " jossa Z:lla, A:lla, Reillä ja R^rlla on edellä annetut merkitykset ja Nu esittää nukleofugista ryhmää tai poistuvaa ryhmää, inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa -25 - 130oC tai 15 c) yleisen kaavan (I) mukaisten pyrrolokondensoitujen diat-sepinonien valmistamiseksi, joiden kaava (Ib) on OCXl,~ X N R C = O (Ib) 3 k • - 25 Ky X_r2·· jossa X:llä, A:lla, R-^llä ja R2:lla on edellä mainitut £»· merkitykset ja R° on vetyatomi, yhdisteet, joiden yleiskaava (Ia) on f cxL> : V 35 ί “ 0 o ? O*-: v,,1 • t . . 44 87073 jossa X, A ja R^ ja ovat kuten edellä on määritelty ja }© esittää kaksiarvoista ryhmää (Τ') CH , 5. s Ύ N \ J_U-R6' rr, 10 jossa on klooriatomi, hydrogenoidaan liuottimen läsnä ollessa 0 - 130oC:n lämpötilassa ja alkuaineiden jaksollisen järjestelmän VIII sivuryhmän metal 1ikatalyyttien läsnäollessa 100 - 30000 kPa:n vetypaineessa tai paineettomasti, mikäli vety korvataan muurahaishapolla tai trietyyliammo-15 niumformiaati11 a trietyyliamiinin läsnäollessa; saadut kaavan I yhdisteet erotetaan mahdollisesti seuraa-vaksi diastereomeerisiksi tai enantiomeeriksiksi muodoik-seen ja/tai saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi ja/tai saadut vapaat emäkset muutetaan fysiologisesti 20 siedettäviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että että valmistetaan 5,11-dihydro-ll-[[4-[4-25 (1-piperidinyyli)butyy1i]-1-piperidinyyli]asetyyli]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni ja sen fysiologisesti siedettävä suola, joka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)propyyli]-1-pipendinyyli]asetyy-1 i]-6H-pyrido[2,3b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni ja sen fysiologisesti siedettävä suola, joka on muodostettu epäorgaa-35 nisten tai orgaanisten happojen kanssa. 45 87073

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 5,ll-dihydro-ll-[[4-[3-(l-piperidinyyli)propyyli]-l-piperidinyyli]asetyyli]-6H-pyri-do[2,3-b][1,4]bentsodiatsepin-6-oni ja sen 1ysioiogisesti 5 siedettävä suola, joka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4,9-dihydro-3-metyy1i-4- 10 [[4-[3-(l-piperidinyyli)propyyli]-l-piperidinyyli]asetyy-1i]-10H-tieno[3,4-b][1,5]bentsodiatsepin-10-oni ja sen fysiologisesti siedettävä suola, joka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 46 8 7 07 3