EA004500B1 - Антигистаминные спиросоединения - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), к их пролекарствам, N-оксидам, солям присоединения, четвертичным аминам или их стереохимически изомерным формам, где Rпредставляет собой водород, Cалкил, галоген, формил, карбоксил, Cалкилоксикарбонил, Cалкилкарбонил, N(RR)C(=O)-, N(RR)C(=O)N(R)-, этенил, замещенный карбоксилом или Cалкилоксикарбонилом, или Cалкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонилом, N(RR)С(=O)-, Cалкил-C(=O)N(R)-, Салкил-S(=O)N(R)- или N(RR)С(=O)N(R)-, где каждый Rи каждый R, независимо, представляют собой водород или Салкил и Rпредставляет собой водород или гидрокси; Rпредставляет собой водород, Cалкил, гидроксиСалкил, Cалкилокси-Салкил, N(RR)C(=O)-, арил или галоген; n равно 1 или 2; -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы -Y-CH=CH-, -CH=CH-Y- или -СН=СН-СН=СН-, где каждый атом водорода может быть независимо замещен R, где Rпредставляет собой Cалкил, галоген, гидрокси, Cалкилокси, этенил, замещенный карбоксилом или Cалкилоксикарбонилом, гидроксиСалкилом, формилом, карбоксилом или гидроксикарбонилСалкилом, и каждый Y, независимо, представляет собой двухвалентный радикал формулы -О-, -S-или -NR-, где Rпредставляет собой водород, Cалкил или Cалкилкарбонил; Z представляет собой двухвалентный радикал формулы -(СН)-, -СН=СН-, -СН-СНОН-, -СН-O-, -СН-С(=O) или -СН-С(-NOH)-, при условии что двухвалентные радикалы присоединены к азоту имидазольного кольца через их -СН- фрагменты; и где р равно 1, 2, 3 или 4; L представляет собой водород; Cалкил; Салкенил; Cалкилкарбонил; Cалкилоксикарбонил; Cалкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонилом, арилом, арилокси, циано или RHN-, где Rпредставляет собой водород, Cалкил, Cалкилоксикарбонил, Cалкилкарбонил; или L представляет радикал формулы -Alk-Y-Het, -Alk-NH-CO-Hetили -Alk-Hetгде Alk представляет Салкандиил; Y

Description

Настоящее изобретение относится к спиросоединениям, имеющим антигистаминную активность. Оно, кроме того, относится к их использованию в качестве лекарственного средства, к их получению, а также к композициям, содержащим их.

УС) 97/24356, опубликованная 10 июля 1997, раскрывает спиро-соединения 4-(имидазоазепин)пиперидина в качестве промежуточных соединений при получении спиросоединений 1-(1,2-дизамещенного пиперидинил)-4(имидазоазепин)пиперидина, имеющих активность антагонистов тахикинина.

Неожиданно спиро-соединения 4-(имидазоазепин)пиперидина по настоящему изобретению демонстрируют представляющие интерес свойства антигистаминной активности.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для использования в качестве лекарственного средства, при этом соединения формулы (I) определяются как

их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, где К¹ представляет собой водород, С_1-6алкил, галоген, формил, карбоксил, С_1-6алкилоксикарбонил, С _1-6алкилкарбонил,

Ν(Κ³Κ⁴)Ο(=Ο)-, Ν(Κ³Κ⁴)Ο(=Ο)Ν(Κ⁵)-, этенил, замещенный карбоксилом или С1-6алкилоксикарбонилом, или С1-6алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонилом, Ν(Κ³Κ⁴)Ο(=Ο)-, С1-6алкил φ=Ο)Ν(Κ⁵)-, С₁.₆алкил8(=О)^(К⁵)- или

Ν(Κ³Κ⁴)Ο(=Ο)Ν(Κ⁵)-;

где каждый К³ и каждый К⁴, независимо, представляют собой водород или С_1-4алкил;

К⁵ представляет собой водород или гидрокси;

К² представляет собой водород, С_1-4алкил, гидроксиС _1-6алкил, С _1-6алкилоксиС _1-6алкил,

Ν(Κ³Κ⁴)φ=Ο)-, арил или галоген;

η равно 1 или 2;

-А-В- представляет двухвалентный радикал формулы

-У-СН=СН- (а-1)

-СН=СН-У- (а-2) или

-СН=СН-СН=СН- (а-3) где каждый атом водорода в радикалах (а-1)-(а3) может быть независимо замещен К⁶, где К⁶ выбран из С_1-6алкила, галогена, гидрокси, С_1-6 алкилокси, этенила, замещенного карбоксилом или С_1-6алкилоксикарбонилом, гидроксиС _1-6 алкилом, формилом, карбоксилом и гидроксикарбонилС _1-6алкилом; каждый Υ, независимо, представляет собой двухвалентный радикал формулы -О-, -8- или -ΝΒ⁷-;

где К⁷ представляет собой водород, С_1-6 алкил или С_1-6алкилкарбонил;

Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы

(СН2)р-	(Ь-1)
СН=СН-	(Ь-2)
	(Ь-3)
СНг-Ο-	(Ь-4)
СНг-СС^)-	(Ь-5) или
СН2-С(=^Н)-	(Ь-6)

при условии, что двухвалентные радикалы (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5) и (Ь-6) присоединены к азоту имидазольного кольца через их -СН₂-остаток, где р равно 1, 2, 3 или 4;

С представляет собой водород; С_1-6алкил; С_2-6алкенил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый, независимо, выбран из гидрокси, карбоксила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, арила, арилокси, циано или К ΗΝ-, где К представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонил; или С представляет радикал формулы

-ΑΙΕΥ-Не!¹(с-1)

-ΛΙΡ-ΝΗ^Ο-^ί² (с-2) или

-А1к-Не!³(с-3) где А1к представляет С_1-4алкандиил;

Υ представляет Ο, 8 или ΝΗ;

23

Не! , Не! и Не! , каждый, представляют фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, каждый из них необязательно замещен одним или двумя С_1-4 алкильными заместителями; пирролил или пиразолил, необязательно замещенный формилом, гидроксиС _1-4алкилом, гидроксикарбонилом, С_1-4 алкилоксикарбонилом или одним или двумя С_1-4 алкильными заместителями; тиадиазолил или оксадиазолил, необязательно замещенный амино или С _1-4алкилом; пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый необязательно замещен С_1-4алкилом, С_1-4алкилокси, амино, гидрокси или галогеном; и

Не!³ может также представлять собой 4,5дигидро-5-оксо-1Н-тетразолил, замещенный С_1-4 алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинилом, 2,3дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1-илом, или радикал формулы

О где А-Ζ представляет 8-СН=СН, 8-СН₂-СН₂, 8СН2-СН2-СН2, СН=СН-СН=СН, или СН2-СН2-СН2-СН2;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбран из галогена, гидрокси, С_£-4 алкила, полигалогенС_1-4алкила, циано, аминокарбонила, С_1-4алкилокси или полигалогенС_1-4 алкилокси.

Соединения формулы (I), как предполагается, являются новыми, при условии, что 5,6дигидроспиро [имидазо [1,2-Ь][3]-бензазепин11[11Н],4'-пиперидин] и их фармацевтически приемлемые соли присоединения исключаются и, таким образом, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как определено выше, при условии, что 5,6дигидроспиро [имидазо [1,2-Ь][3]бензазепин11[11Н],4'-пиперидин] и его фармацевтически приемлемые соли присоединения исключаются.

Термин пролекарство, как используется по тексту, обозначает фармакологически приемлемые производные, такие, например, как сложные эфиры и амиды, так что получаемый в результате биологического превращения соединения продукт представляет собой активное лекарственное средство, как определено для соединений формулы (I). Сюда включается ссылка Сообтап аиб Сбтаи (Тйе Рйагтасо1од1са1 Ва818 о£ Тйегареийсз, 8^4Ь еб., МсСга^-НШ, Ιηΐ. Еб. 1992, ВюйапзГогтабоп о£ Игидз, р. 13-15), описывающая пролекарства в целом.

Как он используется здесь, термин С_£-4алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и тому подобное; С1_-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила и пентила, гексила, 2-метилпропила, 2-метилбутила и тому подобное; С_2-6алкенил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил, и тому подобное.

Используемый здесь знак (=0) образует карбонильный остаток, когда он присоединяется к атому углерода, и сульфонильный остаток, когда он присоединяется через двойную связь к атому серы. Знак (=ΝΟΗ) образует гидроксилиминовый остаток, когда присоединяется к атому углерода.

Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. Как он используется выше и далее, термин полигалогенС1-4алкил в качестве группы или части группы определяется как моно-или полигалогензамещенный С_1-4алкил, в частности, метил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил. В случае, когда более чем один атома галогена присоединен к алкильной группе, подпадающей под определение полигалогенС1-4 алкил, они могут быть одинаковыми или различными.

Когда каждая группа (например, В³, Я⁴ и так далее) присутствует более чем один раз в каждом заместителе, каждое определение является независимым от других.

Очевидно, что некоторые из соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей присоединения, четвертичных аминов и стереохимически изомерных форм могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин стереохимически изомерные формы, как он используется выше, определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I), их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не указывается или не рассматривается иное, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси, включающие все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей присоединения или четвертичных аминов, по существу свободную, то есть связанную с менее чем 10%, предпочтительно менее, чем 5%, особенно, менее чем 2% и наиболее предпочтительно, менее чем 1% других изомеров. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), разумеется, включены в объем настоящего изобретения.

При терапевтическом использовании, соли присоединения соединений формулы (I) являются такими, что противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и нет, включаются в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований, как рассмотрено выше, включают, как подразумевается, терапевтически активные формы нетоксичных солей присоединения кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот удобно получать с помощью обработки основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому по добные кислоты; или органические кислоты такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиойная), малоновая, янтарная (то есть бутандиойная кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

Подобным же образом указанные солевые формы могут быть преобразованы с помощью обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть преобразованы в форму их солей присоединения с нетоксичными металлами или аминами с помощью обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция, и тому подобное, соли органических оснований, например, соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, таких, например, как аргинин, лизин, и тому подобное.

Термин соль присоединения, как он используется выше, также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя они не указываются конкретно в указанной выше формуле, являются включенными, как предполагается, в объем настоящего изобретения.

Представляющая интерес группа соединений включает такие соединения формулы (I), где Ь представляет собой водород, С1_-6алкил, С1_-6 алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил или С_1-6 алкил, замещенный гидрокси, карбоксил, С1-6 алкилокси или С1-6алкилоксикарбонил.

Другая представляющая интерес группа соединений включает такие соединения формулы (I), где -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а3).

Также представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I), где -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-У- (а-2).

Далее, представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (I), где Ζ представляет собой -(СН₂)_р- (Ь1), -СН=СН- (Ь-2), или -СН₂-О- (Ь-4).

Другие представляющие интерес соединения представляют собой соединения формулы (I), где Ь представляет собой водород, С_1-6алкил, карбоксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, или С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкил.

Далее представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I), где Ь представляет собой гидроксиС_1-6алкил или С_1-6алкил, замещенный арилом и С_1-6алкилоксикарбонилом.

Также дополнительно представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (I), где В¹ представляет собой гидроксиС_1-6алкил, формил, С_1-6алкилоксикарбонил, Ν(Β³Β⁴)ί.’(=Ο)-. галоген или водород.

Другие представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (I), где В¹ представляет собой С_1-6алкилоксиС_1-6алкил.

Конкретные соединения представляют собой такие соединения формулы (I), где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

-А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-3), где каждый водород может быть независимо замещен С_1-6алкилом, С_1-6алкилокси, галогеном или гидрокси;

Ζ представляет собой -(СН2)р-, где р равно 1, 2, 3 или 4, -СН2-С(=О)-, -СН2-СНОН-, -СН=СН-, -СН2-О-;

Ь представляет собой водород, С_1-6алкил или С1-6алкилоксикарбонил;

В¹ представляет собой водород, формил, карбоксил, амид, галоген, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный гидрокси, С1-6 алкилокси, -NН-С(=Ο)-С_1-6алкил, -№Н-С(=О)ΝΗ₂, -NН-§Ο₂-С_1-6алкил;

В² представляет собой гидроксиС1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, галоген, амид.

Наиболее предпочтительными соединениями являются

5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]-3 -карбоксамида дигидрохлорид (соед. 17);

1'-бутил-5,6-дигидроспиро [имидазо [2,1-Ь] [3]бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин] (соед. 3);

6,11 -дигидро-1'-метилспиро [5Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин- 11,4'-пиперидин] циклогексилсульфамат (1:2) (соед. 1);

6,11 -дигидроспиро [5-имидазо [2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3 -метанол](Е)-2бутендиоат (2:1) (соед. 18а);

3-хлор-6,11-дигидроспиро[5Н-имидазо[2,1Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин](Е)-2-бутендиоат (1:1) (соед. 20);

6,11 -дигидро-3 -(метоксиметил)спиро [5Нимидазо [2,1 -Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин] (Е)-2-бутендиоат (1:1) (соед. 58);

6,11-дигидро-1'-(2-гидроксиэтил)спиро [5Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-карбоксамид (соед. 62);

6.11- дигидро-1'-метилспиро [5Н-имидазо [2,1 -Ь] [3]бензазепин- 11,4'-пиперидин]-3-карбоксамида моногидрат (соед. 80);

этил 3-(аминокарбонил)-6,11 -дигидро-αфенилспиро[5Н-имидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин11,4'-пиперидин]-1'-пропаноата моногидрохлорид (соед. 64);

3-(аминокарбонил)-6,11-дигидроспиро[5Нимидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'-пиперидин]1'-карбоксилат (соед. 79);

спиро[10Н-имидазо [1,2-а]тиено [3,2-б]азепин-10,4'-пиперидин] (соед. 56а);

6.11- дигидроспиро[5Н-имидазо[2,1-Ь] [3] бензазепин-11,4'-пиперидин]-2,3-дикарбоксамида дигидрохлорида моногидрат (соед. 53);

их пролекарство, Ν-оксид, соль присоединения, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы

их N-оксидам, солям присоединения, четвертичным аминам и стереохимически изомерным формам, где К¹ представляет собой водород, С1-6алкил, галоген, формил, карбоксил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, МК^ЗК⁴)С(=О)-, ^К.^ЗК⁴)С(=О)ЭДК.⁵)-, этенил, замещенный карбоксилом или С1-6алкилоксикарбонилом, или С_1-6 алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, амино, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонилом, МК^ЗК⁴)С(=О)-, С1-6алкилС(=О)МХ⁵)-, С1-6алкил 8(=Ο)₂Ν(Κ⁵)- или ^К³К⁴)С(=О^(К⁵)-;

где каждый К³ и каждый К⁴ независимо представляют водород или С_1-4алкил;

К⁵ представляет собой водород или гидрокси;

₂

-А-В-, Ζ, К , и η являются такими, как определено для соединений формулы (I); и Р представляет собой защитную группу, например, бензил, или такие защитные группы, которые приведены в главе 7 Рго1есйуе Огоирз ιη Огдашс 8уп1йез1з Ьу Т. Огеепе апб Р. Ану1з (,1о11п \\'йеу & 8опз, 1пс. 1991), при условии, что 6,11дигидро-1 '-(фенилметил)-5Н-спиро[имидазо-[1,2-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин](Е)-2-бутендиоат (1:2) исключен.

Соединения формулы (ΙΙ-а) являются пригодными для использования при получении соединений формулы (I).

Представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (ΙΙ-а), где Р представляет собой бензил.

Также представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (ΙΙ-а), где К¹ представляет собой водород, галоген, формил, ^К³К⁴)С(=О)-, или С_1-6алкил, замещенный гидрокси, амино, С_1-6алкилС(=О) Ν(^)-, С1-6алкил8(=ОЖК⁵)- или ^К³К⁴)С(=О) Ν(^)-.

Дополнительно представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (ΙΙ-а), где -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-3), где каждый атом водорода может быть, независимо, замещен С1-6алкилом, галогеном, гидрокси, или С_1-6алкилокси.

Другими представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (ΙΙ-а), где Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы (Ь-1), и п равно 1.

Соединения формулы (Ι), могут быть получены снятием защиты с промежуточного соединения формулы (ΙΙ), где Р является защитной группой, например, бензилом, или такими защитными группами, которые рассмотрены в главе 7 Рго1есбуе Огоирз ш Огдатс 8уп1йез1з Ьу Т. Огеепе и Р. Ану1з (1ойп \\'Пеу & 8опз, Шс. 1991). Указанная реакция снятия защиты может быть осуществлена с помощью, например, каталитического гидрирования в присутствии водорода и соответствующего катализатора в реакционноинертном растворителе. Соответствующим катализатором в указанной выше реакции является, например, платина-на-угле, палладийна-угле, и тому подобное. Соответствующим реакционно-инертным растворителем для указанного взаимодействия является, например, спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол, и тому подобное, сложный эфир, например этилацетат, и тому подобное, кислота, например, уксусная кислота, и тому подобное. Все полученные таким образом соединения со снятой защитой могут быть необязательно дополнительно дериватизованы либо заменой водорода на азоте пиперидина остатком, принадлежащим к Ь, либо введением на имида12 зольном остатке группы К или группы К , или групп К¹ и К², либо с помощью дериватизации как пиперидинового остатка, так и имидазольного остатка.

Промежуточное соединение формулы ΙΙ может быть также сначала дериватизовано по имидазольному остатку с помощью введения группы К¹ или группы К², или групп К¹ и К², что приводит к получению промежуточного соединения формулы (ΙΙ-а), а затем лишено защиты с последующей необязательной дериватизацией по азоту пиперидина.

где Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН₂-С(=О)- (Ь-5), указанные соединения, представленные формулой (Ι-а), могут быть получены с помощью циклизации промежуточного соединения формулы (III) в присутствии кислоты, например, трифторметансульфоновой кислоты, и тому подобное.

Соединения формулы (I) могут, кроме того, быть получены с помощью превращения (преобразования) одного из соединений формулы (I) в другое, в соответствии с одной из реакций преобразования групп, известных в данной области.

Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в данной области процедурам для преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления может быть, как правило, осуществлена с помощью взаимодействия исходного материала формулы (I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические перекиси могут включать пероксикислоты такие, например, как бензолкарбоперокси кислота или галоген-замещенная бензолкарбоперокси кислота, например, 3-хлорбензолкарбоперокси кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например, третбутил гидроперекись. Соответствующими растворителями являются, например, вода, низкоатомные спирты, например, этанол, и тому подобное, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I), где Ь является иным, чем водород, указанный Ь представлен Ь_а, и указанные соединения, представлены формулой (ГЬ), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (I), где Ь представляет собой водород, указанные соединения представлены формулой (Гс), с реагентом формулы Ь_а-^1 (IV), где представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как атом галогена, например, атом хлора, или мезилат, тозилат, трифторметансульфонат.

Указанное взаимодействие удобно проводить в реакционно-инертном растворителе таком, например, как ароматический углеводород, алканол, кетон, простой эфир, диполярный апротонный растворитель, галогенированный углеводород или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания такого, например, как карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, бикарбонат, алкоксид, гидрид, амид, гидроксид или оксид, или органического основания, такого, например, как амин, может использоваться для удаления кислоты, которая освобождается в ходе взаимодействия. В некоторых случаях желательно добавление йодидной соли, предпочтительно, йодида щелочного металла. Слегка повышенные температуры и перемешивание могут повысить скорость реакции.

Соединения формулы (ГЬ), где Ь_а является необязательно замещенным С_1-6алкилом (указанный Ь_а представлен Ь_а1) и указанные соединения - формулой (^Ь-1), могут быть преобразованы в соединения формулы (Гс) деалкилированием и последующим карбонилированием соединений формулы (^Ь-1) с помощью реагента формулы (V), где \\'₂ представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлор, и Ь_а2 представляет собой С_1-6алкилоксикарбонил, что приводит к получению соединений формулы (^Ь-2), и последующего гидролиза полученных таким образом соединений формулы ^-6-2).

гл гл

Взаимодействие с реагентом (V) удобно проводить с помощью перемешивания и нагревания исходного материала с реагентом в соот ветствующем растворителе и в присутствии соответствующего основания. Соответствующими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, например, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол; простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан; метиленхлорид, и тому подобные растворители. Соответствующими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, бикарбонаты, гидроксиды, или органические основания, такие как, Ν,Ν-диэтилэтанамин, Ν(1-метилэтил)-2-пропанамин, и тому подобное. Соединения формулы (1-Ь-2) гидролизируют в кислотных или основных средах, следуя обычным способам. Например, могут быть использованы концентрированные кислоты, такие как бромисто -водородная, хлористо -водородная кислота или серная кислота, или альтернативно, могут быть использованы основания, такие как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, в воде, в алканоле или в смеси водаалканол. Соответствующими алканолами являются метанол, этанол, 2-пропанол и тому подобное. В порядке увеличения скорости реакции, является полезным нагревание реакционной смеси, в частности, до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения формулы (1-Ь-2) могут быть также получены взаимодействием соединений формулы (Ι-с) с реагентом формулы (V) в присутствии соответствующего основания, например, Ν,Ν-диэтилэтанамина, в реакционноинертном растворителе, например, метиленхлориде, или с помощью взаимодействия соединений формулы (Ι-с) с реагентом формулы (VI), например, трет-бутилоксиангидридом, в соответствующем растворителе, таком, например, как метиленхлорид.

Соединения формулы (Ι-Ь), где Я¹ или Я¹ и Я² представляют собой гидроксиметил (указанные соединения представлены формулой (1-Ь-З) и (1-Ь-4)), могут быть получены взаимодействием соединений формулы (I), где Ь представляет собой Ь_а, и Я¹ и Я² представляют собой водород, указанные соединения представлены формулой (1-Ь-5), с формальдегидом, необязательно в присутствии соответствующей смеси карбоновая кислота - карбоксилат, такой как, например, уксусная кислота - ацетат натрия, и тому подобное. Для увеличения скорости реакции полезно нагревание реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником.

Полученные таким образом соединения формулы (Ι-Ь-З) и (1-Ь-4) могут быть дополнительно окислены до соответствующего альдегида, представленного формулами (1-Ь-6) и (1-Ь-7), или до соответствующей карбоновой кислоты, представленной формулами (1-Ь-8) и (1-Ь-9), взаимодействием соответствующих реагентов, таких, например, как окись марганца (IV), соответственно, нитрат серебра.

Соединения формулы (1-Ь-8) и (1-Ь-9) могут быть дополнительно преобразованы в соответствующий амид, представленный формулами (1-Ь-10) и (1-Ь-11) соответственно, взаимодействием с соответствующим карбодиимидом, например, 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидом, в присутствии аммиака и соответствующего катализатора, например, Ν,Νдиметиламинопиридина, в реакционноинертном растворителе, например, метиленхло-

Соединения формулы (I), где Ь представляет собой Ь_а, и Я¹ или Я¹ и Я² представляют собой галоген (указанные соединения представлены формулами (1-Ь-12) и (1-Ь-13)) могут быть получены галогенированием соединения формулы (1-Ь-5) с помощью соответствующего галогенирующего реагента в инертном растворителе.

Реакционно-

Соответствующим галогенирующим реагентом для указанной выше реакции является, например, Ν-галогенированный амид, например, Ν-бромсукцинимид. Соответствующим реакционно-инертным растворителем для указанной реакции галогенирования является, например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, метиленхлорид, и тому подобное. Другим под ходящим галогенирующим реагентом является, например, тетрабутиламмонийтрибромид в присутствии соответствующего основания, напри мер, карбоната натрия, в соответствующем растворителе, например, 3-метил-2-бутаноне или в смеси дихлорметан/вода.

Соединения формулы Ц-Ь-12) могут быть преобразованы в соединение формулы (1-Ь-10) взаимодействием с СиСЫ в присутствии соответствующего растворителя, например, смеси Ν,Ν-диметил-формамид/вода.

Соединения формулы (Ι-Ь), где Я¹ представляет собой С_1-6 алкилоксикарбонилэтенил (указанные соединения представлены формулой (1-Ь-14)) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (1-Ь-6) с реагентом формулы (VII) в присутствии основания, например, пиперидина, пиридина, и тому подобное.

Соединения формулы (1-Ь-14) могут быть дополнительно гидролизированы в соединение формулы (Ι-Ь), где Я¹ представляет собой карбоксиэтенил, в присутствии кислоты или основания, в случае, когда Б_а представляет собой С)_-6 алкил, или в присутствии основания, в случае, когда Б_а представляет собой С_!6алкилоксикарбонил.

Соединения формулы (Ι-Ь), где Б_а представляет собой замещенный этил (указанный Б_а представлен Б_а3-СН₂-СН₂-, и указанные соединения - формулой (ЫЬ-15)) могут быть получены взаимодействием соединения формулы 0-с) с реагентом формулы (VIII) в присутствии соответствующего основания, например, бикарбоната натрия или триэтиламина, в соответствующем реакционно-инертном растворителе, например, N,N-диметилформамиде, или в соответствующем алканоле, например, в метаноле.

Соединения формулы 0-с) могут также быть преобразованы в соединения формулы (IЬ-15) (где Б_а3 представляет собой гидрокси, указанные соединения представлены формулой (IЬ-15-1)) взаимодействием с этиленоксидом в присутствии соответствующего основания, например, триэтиламина, в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как алканол, например, метанол.

Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы СН₂-СНОН- (Ь-3) (указанные соединения представлены формулой Ц-б)) могут быть получены восстановлением соединения формулы (Ба) в присутствии восстанавливающего реагента, например, боргидрида натрия, в реакционноинертном растворителе, например, в метаноле, и

Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы СН₂-С(=Ы-ОН)- (Ь-6) (указанные соединения представлены формулой (Бе)), могут быть получены взаимодействием соединения формулы Ц-а) с гидроксиламином или с его солью, например, с гидрохлоридной солью, в реакционноинертном растворителе, например, в пиридине, и тому подобное.

Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы СН=СН- (Ь-2) (указанные соединения представлены формулой (I-!)), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (Бб) в присутствии кислоты, например, метансульфоновой кислоты, и тому подобное.

гл

Соединения формулы Ц-Ь) (где Б_а представляет собой С)_-6алкил, замещенный С)_-6 алкилоксикарбонилом или С)_-6алкилоксикарбонилЫН-) могут быть преобразованы в соединения формулы 0-Ь), где Б_а представляет собой С)_-6алкил или аминоС1_-6алкил, реакцией гидролиза, описанной выше для получения соединений формулы Ц-с).

В приведенных выше и последующих получениях, реакционная смесь удаляется, следуя методикам, известным в данной области, и продукт реакции выделяется и, если это необходимо, дополнительно очищается.

Как описано выше, промежуточные соединения формулы (II) могут быть дериватизованы по имидазольному фрагменту (указанные соединения представлены формулой (П-а)) перед снятием защиты.

Введение В¹ или В¹ и В², где В¹ и В² представляют гидроксиметил, формил, карбоксил или амид, в соединение формулы (II) может быть осуществлено таким образом, как описывается выше для получения соединений формул (1-Ь-3), (ПЬ-4), (Ι-Ь-б), (ПЬ-7), (ПЬ-8), (1-Ь-9), (1-Ь10), (1-Ь-11).

Промежуточные соединения формулы (IIа), где В¹ представляет собой аминометил, и В² представляет собой водород (указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-Ь)) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (П-с) с водородом и смесью метанол/аммоний в присутствии соответствующего катализатора, например, родия на алюминии, в присутствии каталитического яда, например, раствора тиофена.

Промежуточные соединения формулы (IIа), где В¹ представляет собой -ΟΗ₂ΝΗΟ(=Θ)ΝΗ₂, и В² представляет собой водород (указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-а)) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (П-Ь) с изоцианатом калия в соответствующей кислоте, такой как хлористо-водородная кисло-

Промежуточные соединения формулы (IIЬ) могут также быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (П-а), где В¹ представляет собой -СΗ2NΗС(=Ο)С1-балкил, и В² представляет собой водород (указанное промежуточное соединение представлено формулой (П-е)) взаимодействием с реагентом формулы (IX), где XV 3 представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в присутствии соответствующего основания, например, Ν,Ν-диэтилэтанамина, в реакционно-инертном растворителе, таком, например, как метиленхлорид.

Промежуточные соединения формулы (IIЬ) могут далее быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (П-а), где В¹ представляет собой -СН^Н8(=О)3С|-балкил. и В² представляет собой водород (указанное промежуточное соединение представлено формулой (П-£)) взаимодействием с реагентом формулы (X), где ν4 представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, в присутствии соответствующего основания, например Ν,Ν-диэтилэтанамина, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид.

Промежуточные соединения формулы (II) могут также быть галогенированы согласно процедуре, описанной для получения соединений формулы ^-0-12) и (ЫЬ-ХЗ), с получением промежуточного соединения формулы (П-д) и

Промежуточные соединения формулы (IIд) и (П-й) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (Π-ί) и (II-)) взаимодействием в атмосфере аммиака и моноокиси углерода при повышенных температурах в присутствии соответствующего катализатора, например, уксусной кислоты, соли палладия, и соответствующего лиганда, например, 1,3бис(дифенилфосфино)пропана, в реакционноинертном растворителе, например, тетрагидрофуране.

В следующих далее абзацах описаны несколько способов получения исходных материалов для указанных выше получений.

Промежуточные соединения формулы (II), где Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_р- (Ь-1), указанный Ζ представлен Ζι, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-к), могут быть получены с помощью циклизации спирта формулы (XI). Промежуточные соединения формулы (П-к) могут быть, необязательно, дериватизованы по имидазольному фрагменту с получением промежуточного соединения формулы (П-а-1) согласно методикам, описанным для получения соединения формулы ^-Ь-З), (ВЬ4), (ПЪ-буЦ-Ъ-П) и промежуточного соединения формулы (П-Ь)-(П--)).

Указанную реакцию циклизации удобно проводить с помощью обработки промежуточного соединения формулы (XI) соответствующей кислотой, при этом получается реакционноспособное промежуточное соединение, которое циклизуется до промежуточного соединения формулы (ΙΙ-к). Соответствующими кислотами являются, например, сильные кислоты, например метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, и в особенности, системы суперкислот, например трифторметансульфоновая кислота, или кислоты Льюиса, такие как А1С1₃ или 8пС1₄. Очевидно, только те соединения формулы II, где Р является стабильным при данных условиях реакции, могут быть получены согласно указанной выше процедуре реакции.

Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены с помощью взаимодействия имидазольного соединения формулы (XII) с кетоном формулы (XIII).

Указанную реакцию удобно проводить в реакционно-инертном растворителе таком, например, как тетрагидрофуран, в присутствии соответствующего основания, такого как литий диизопропиламид и бутиллитий.

Промежуточные соединения формулы (II), где Ζ представляет двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_Р- (Ь-1), или -СН₂-О- (Ь-4), указанный Ζ представлен Ζ₂, и указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-1), могут также быть получены с помощью взаимодействия трициклического остатка формулы (XIV) с реагентом формулы (XV), где Ж представляет соответствующую уходящую группу, например, атом галогена, такой как хлор, в инертной атмосфере и в реакционноинертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии соответствующего основания, такого как, например, литий диизопропиламид и бутиллитий. Промежуточные соединения формулы (II-1) могут, необязательно, быть дериватизованы по имидазольному фрагменту с получением промежуточного соединения формулы (П-а-2) согласно процедурам, описанным для получения соединения формулы (ШЬ-3), (ПЬ4), (ПЬ-бХПЬ-П) и промежуточного соединения формулы (П-Ь)-(П-Д

Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены циклизацией промежуточного соединения формулы (XVI) согласно процедуре, описанной для получения промежуточного соединения формулы (П-к).

(XVI) могут быть получены восстановлением из соответствующих альдегидов, указанные промежуточные соединения представлены форму лой (XVII).

Указанное восстановление может быть осуществлено в соответствующем растворителе, таком, например, как метанол, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия.

Промежуточные соединения формулы (XVI) могут также быть получены с помощью взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с 38% раствором формола под давлением.

Альтернативно, трициклические остатки формулы (XIV), где Ζ представляет двухвалентный радикал формулы -СН2-, указанный Ζ представлен Ζ₃, и указанные трициклические остатки представлены формулой ^Ш-а), могут быть получены также сначала циклизацией промежуточного соединения формулы (XVII), где Ζ₂ представляет Ζ₃, указанное промежуточное соединение представлено формулой ^УП-а), обработкой указанного промежуточного соедине ния соответствующей кислотой, например, трифторуксусной кислотой, с получением промежуточного соединения формулы (XIX), а затем восстановлением в присутствии соответствующего восстанавливающего агента.

(XIX) (Χΐν-а)

Указанная реакция восстановления может быть осуществлена в присутствии водорода и соответствующего катализатора в реакционноинертном растворителе. Соответствующим катализатором в указанной выше реакции является, например, платина-на-угле, палладий-наугле, и тому подобное. Соответствующим реак ционно-инертным растворителем для указанной реакции является, например, спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол, и тому подобное, сложный эфир, например, этилацетат, и тому подобное, кислота, например, уксусная кислота, и тому подобное.

Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XX) с реагентом формулы (XXI), где Ж, представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в присутствии соответствующего основания, например, гидри да натрия, в реакционно-инертном растворителе, например в Ν,Ν-диметилформамиде, и тому подобное.

(хх)

(III)

Промежуточные соединения формулы (XX), где К¹ и К² представляют собой водород (указанные промежуточные соединения представлены формулой (ХХ-а)), могут быть получены с помощью дебензилирования промежуточного соединения формулы (XXII).

Указанная реакция дебензилирования может осуществляться с помощью, например, каталитического гидрирования в присутствии водорода и соответствующего катализатора в реакционно-инертном растворителе. Соответствующим катализатором для указанной выше реакции является, например, платина-на-угле, палладий-на-угле, и тому подобное. Соответст вующим реакционно-инертным растворителем для указанной реакции является, например, спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол, и тому подобное, сложный эфир, например, этилацетат, и тому подобное, кислота, например, уксусная кислота, и тому подобное.

Промежуточные соединения формулы (XXII) могут быть получены с помощью образования имидазола из промежуточного соединения формулы (XXIII) в кислоте, такой как хло-

Промежуточные соединения формулы (XXIII) могут быть получены с помощью взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) с 2,2-диметоксиэтиламином в реакционно-инертном растворителе, таком, например, как Ν,Ν-диметилформамид, и тому по-

Промежуточные соединения формулы (XXIV) могут быть получены с помощью взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXV) с тионилхлоридом.

Промежуточные соединения формулы (XXV) могут быть получены с помощью замещения промежуточного соединения формулы (XXVI) бензиламином в присутствии соответствующего основания, например, Ν,Νдиэтилэтанамина, в реакционно-инертном растворителе, например, в метиленхлориде, и тому

формы соединения формулы (I) могут быть получены с помощью применения процедур, известных в данной области. Диастереомеры могут быть разделены с помощью физических методов, таких как селективная кристаллизация и хроматографические методики, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография, и тому подобное.

Соединения формулы (I), как они получаются в описанных выше способах, являются, как правило, рацемическими смесями энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга, следуя известным в данной области процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, могут быть преобразованы в соответствующие формы диастереомерных солей с помощью взаимодействия с соответствующей хиральной кислотой или хиральным основанием, соответственно. Указанные формы диастереомерных солей впоследствии разделяются, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождаются из них с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соеди21 нений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что взаимодействие осуществляется стереоспецифично. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируется с помощью стереоспецифических способов получения. Эти способы предпочтительно используют стереохимически чистые исходные материалы.

Ряд промежуточных соединений и исходных материалов являются коммерчески доступными или являются известными соединениями, которые могут быть получены в соответствии с известными методами взаимодействий, в целом известными в данной области. Например, получение 1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазола описано в АО 92/22551.

Соединения формулы (I), их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами. В частности, они являются активными антигистаминными агентами, активность которых может быть продемонстрирована, например, с помощью НЫатте-тбисеб Ье1йа1йу ίη Сшиеа Р1дз' 1ек1 (Агсй. Ιηΐ. Рйагтасобуп. Тйег., 251, 39-51, 1981), РгоЮсОоп о£ Кай £гот Сотроипб 48/80 - шбисеб Ье1йа1йу' 1ек1 (Агсй. Ιηΐ. Рйагтасобуп. Тйег., 234, 164-176, 1978), и 'АзсаΓΙ5 А11егду ίη Эодз' 1ез1 (Агсй. Ιηΐ. Рйагтасобуп. Тйег., 251, 39-51, 1981 апб Эгид Эеу. Кез., 8, 95102, 1986).

Некоторые из промежуточных соединений формулы (ΙΙ-а) также имеют фармакологические свойства, представляющие интерес.

Соединения по настоящему изобретению имеют селективную аффинность связывания по отношению к Н1 рецептору, более конкретно, они имеют очень низкую аффинность по отношению к рецептору серотонина 5НТ2А и к рецептору серотонина 5НТ_2С. Эта разница между аффинностью связывания с рецептором Щ и аффинностью связывания с рецепторами 5НТ_2С и 5НТ_2А делает маловероятным для настоящих соединений стимуляцию аппетита и нежелательное увеличение веса, о котором сообщается для некоторых других антагонистов Н1.

Важным достоинством настоящих соединений является отсутствие у них седативных свойств при терапевтических уровнях доз, что является вызывающим проблемы побочным действием, связанным со многими антигистаминными и противоаллергическими соединениями. Неседативные свойства настоящих соединений могут быть продемонстрированы, например, с помощью результатов, полученных при изучении цикла сон-бодрствование у крыс (Р8усйорйагтасо1оду, 97,436-442, (1989)) и состояния бессонницы с использованием спектров ЭЭГ у бодрствующих крыс (81еер Кезеагсй 24А, 118, (1995)).

Соединения по настоящему изобретению характеризуются также отсутствием сопутствующих кардио-гемодинамических и электрофизиологических эффектов, таких как пролонгация ОТс.

Дополнительным преимуществом некоторых из настоящих соединений является то, что они проявляют небольшие изменения метаболизма в печени животных и человека или их отсутствие, таким образом, указывая на низкий риск метаболических взаимодействий.

Другая особенность настоящих соединений, представляющая интерес, относится к быстрому наступлению их действия и приемлемой длительности их действия. Последняя характеристика может сделать возможным введение соединения только раз в день.

Настоящие соединения имеют благоприятные физико-химические свойства, в частности, в отношении растворимости и химической стабильности.

Ввиду их физико-химических и фармакологических свойств, соединения формулы (Ι), их пролекарства, Ν-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы являются очень полезными при лечении большого набора аллергических заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, хроническая крапивница, зуд, аллергическая астма, и тому подобное.

Также, ввиду их полезных физикохимических и фармакологических свойств, рассматриваемые соединения могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Для приготовления противоаллергических композиций по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения, в форме соли присоединения основания или кислоты, в качестве активного ингредиента объединяется в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, этот носитель может принимать множество различных форм, в зависимости от желаемого препарата для введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительно находятся в форме единичных стандартных дозировок, вводимых перорально, парентерально, подкожно, ректально или местно, для системного действия или для местного действия. В случае жидких фармацевтических препаратов для перорального введения, содержащих растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и эмульсии, могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие, например, как вода, гликоли, масла, спирты, и тому подобное, в то время как в случае твердых фармацевтических препаратов для перорального введения, содержащих порошки, пилюли, капсулы и таблетки, могут быть использованы наполнители, такие как крахмалы, сахара, каолин, связывающие вещества, связующие, разрыхляющие агенты, и тому подобное. Благодаря простоте их введения, таблетки и капсулы представляют собой самые преимущественные формы стандартных пероральных доз, в этом случае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае фармацевтических композиций для инъекций, носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, такие, например, как полуполярные растворители, для повышения растворимости. Примеры носителей для растворов для инъекций включают солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения указанных выше формул, могут также быть приготовлены в масле для пролонгирования их действия. Соответствующие масла для этой цели представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. Для приготовления суспензий для инъекций могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты, и тому подобное. В композициях, предназначенных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент для улучшения проницаемости и/или соответствующий смачивающий агент, необязательно объединенный с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, эти добавки не должны оказывать никаких значительных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или быть полезными для приготовления желаемых композиций. Эти композиции могут различными путями, например, как накожный пластырь, мушка, как мазь или как гель. В случае фармацевтических композиций для ректального введения, могут быть использованы любые обычные наполнители, включая наполнители на основе жиров и водорастворимые наполнители, необязательно объединенные с соответствующими добавками, такими как суспендирующие или смачивающие агенты. В качестве соответствующих композиций для местного нанесения могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для местного введения лекарственных средств, например, кремы, гели, повязки, примочки, шампуни, настойки, пасты, мази, лечебные мази, драже, порошки, ингаляции, спреи для носа, глазные капли, и тому подобное. Полутвердые композиции, такие как лечебные мази, кремы, гели, мази, и тому подобное, удобно использовать, но нанесение указанных композиций может происхо дить, например, также с помощью аэрозоля, например, с помощью пропеллента, такого как азот, двуокись углерода, фреон, или без пропеллента, например, с помощью механического распылителя или капель.

Особенно удобно приготовление указанных выше фармацевтических композиций в форме стандартных единичных доз, для простоты введения и однородности дозирования. Единичная стандартная доза, как она используется в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанного на осуществление желаемого терапевтического воздействия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных единичных доз являются таблетки (включая разделяемые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, суппозитории, драже, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозы для чайной ложки, дозы для столовой ложки, и тому подобное, и их наборы с разделением дозировок.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от аллергических заболеваний, введением указанным теплокровным животным эффективного противоаллергического количества соединения формулы (I), его пролекарства, Νоксида, соли присоединения, четвертичного амина или их стереохимически изомерной формы.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), их пролекарствам, Νоксидам, солям присоединения, четвертичным аминам и их стереохимически изомерным формам для использования в качестве лекарственного средства, и, следовательно, использование настоящих соединений для производства лекарственного средства для лечения теплокровных животных, страдающих от аллергических заболеваний, также является частью настоящего изобретения.

Как правило, предполагается, что эффективное противоаллергическое количество может составлять от около 0,001 мкг/кг до около 2 мг/кг массы тела, и более предпочтительно, от около 0,01 до около 0,5 мг/кг массы тела. В любом случае, эффективное противоаллергическое количество может зависеть от типа и тяжести заболевания, подлежащего лечению, и оценки врача, предписывающего лечение с помощью рассматриваемых лекарственных средств.

Следующие далее примеры предназначаются для иллюстрации объема настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

Далее, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, ΌΙΡΕ обозначает диизопропиловый сложный эфир, ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид, ΌΙΡΑ обозначает диизопропиламин.

А. Приготовление промежуточных соединений.

Пример А1.

a) Смесь ΌΙΡΑ (1,4 моль) в ТГФ (3000 мл) перемешивают при -70°С в потоке Ν₂. По частям добавляют бутиллитий 2,5 М/гексан (1,3 моль) при температуре ниже -40°С. Смесь перемешивают при -70°С в течение 15 мин. 1Фенилэтил-1Н-имидазол (1 моль), растворенный в ТГФ, добавляют по каплям при температуре ниже -55°С. Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. 1-(Фенилметил)-4-пиперидинон (1,2 моль), растворенный в ТГФ, добавляют по каплям при температуре ниже -55°С. Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, затем температуру доводят до комнатной, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разлагают с помощью Н₂О. Органический растворитель выпаривают. Водный концентрат экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΌΙΡΕ (1100 мл). Осадок отфильтровывают, промывают ΌΙΡΕ и сушат, получая 271 г 4-[1-(2-фенилэтил)-1Н-имидазол-2-ил]-1(фенилметил)-4-пиперидинола (75%) (промежуточное соединение 1).

b) Смесь промежуточного соединения (1) (0,75 моль) в трифторметансульфоновой кислоте (1500 мл) перемешивают при 65°С в течение 120 ч, затем охлаждают, выливают на лед, подщелачивают ΝαΟΗ 50% и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΟΙΡΕ/ί'Ή,ί’Ν (99/1) (1200 мл). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 169,6 г 5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро[11Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидина] (66%) (промежуточное соединение 2).

Пример А2.

1-(Фенилметил)-4-[1-(фенилметил)-1Нимидазол-2-ил]-4-пиперидинол (0,124 моль) и А1С1₃ (0,31 моль) перемешивают в расплаве при 120°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают, добавляют А1С1₃ (0,31 моль), и смесь перемешивают при 120°С в течение 1 ч. Смесь выливают на лед, подщелачивают ΝαΟΗ 50% и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат (Мд§О₄), отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент: СН₂С1₂/ (СН₃ОН/NН₃) 99/1). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток преобразуют в соль хлористо-водородной кислоты (1:2) в (С2Н5)2О, получая 0,91 г 1'-(фенилметил)спиро [имидазо [1,2-Ь]изохинолин-10[5Н],4'-пиперидин]дигидрохлорида дигидрата (2%) (промежуточное соединение 3; т.пл. 161,2°С).

Пример Α3.

а) Смесь промежуточного соединения (2) (0,09 моль) в СН₂С1₂ (1000 мл) охлаждают до 0°С.

По частям добавляют 1-бром-2,5-пирролидиндион (0,09 моль) в течение 1-часового периода. Органический слой отделяют, промывают Н₂О, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97,5/2,595/5). Чистую фракцию собирают, и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этаноле и преобразуют в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты (1:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 17,3 г 3-бром-5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро [ 11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидина (Е)-2-бутендиоата (1:1) (36%) (промежуточное соединение 4). Часть этой фракции (16,5 г) извлекают с помощью Н₂О, К₂СО³ и СН₂С1₂. Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и растворитель выпаривают, получая 12,9 г 3-бром-5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин11,4'-пиперидина (промежуточное соединение 4а).

Ь) Смесь промежуточного соединения (4а) (0,21 моль), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфина] (2,5 г) и уксусной кислоты, соли палладия (2+) (0,68 г) в ТГФ (567 мл) перемешивают в автоклаве при 150°С в течение 16 ч в атмосфере Ν4₃ (10 атм) и СО (30 атм). Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают. Этот остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/С2Н5ОН 100/0 в течение 46 мин до 70/30). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают, получая 36 г 5,6дигидро-1'-(фенилметил)спиро[11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин- 11,4'-пиперидин]-3 -карбоксамида (44%) (промежуточное соединение 5).

Пример А4.

a) Смесь промежуточного соединения (2) (0,16 моль) и ацетата натрия (45 г) в формоле 38% (300 мл) и уксусную кислоту (30 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают, выливают на лед и подщелачивают раствором №ОН. Осадок отфильтровывают и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1). Целевые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток растирают в СН₃СХ отфильтровывают и сушат, получая 13 г 5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро [11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-метанола (промежуточное соединение 6).

b) Смесь промежуточного соединения (6) (0,032 моль) и МпО₂ (65 г) в хлороформе (250 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают, фильтруют через дикалит, и фильтрат выпаривают, получая 11 г 5,6-дигидро-1'-(фенилметил) спиро [11Н-имидазо-[2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'пиперидин]-3 -карбоксальдегида (промежуточное соединение 7).

c) Смесь промежуточного соединения (7) (0,0296 моль) в СЩОН/Ν^ (500 мл) гидрируют при 50°С, с Кй/А1₂О₃ 5% (2 г) в качестве катали затора, в присутствии раствора тиофена (2 мл). После поглощения Н₂ (1 эквив.), катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают, получая 11 г 5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-метанамина (промежуточное соединение

8) . Часть этой фракции (1 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЫН₃) 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноле и преобразуют в соль хлористо-водородной кислоты (1:3) с помощью 2-пропанол/НС1. Смесь кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,8 г 5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь] [3]бен-зазепин-11,4'пиперидин]-3-метанамин гидрохлорида (1:3) гидрата (1:1) (промежуточное соединение 8а).

б) Смесь промежуточного соединения (8) (0,0198 моль) в 1н НС1 (50 мл) перемешивают при 50°С. Добавляют по частям КОСЫ (0,023 моль) (4х0,5 г). Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч, затем охлаждают, нейтрализуют раствором ЫаНСО₃ и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, промывают Н₂О, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:

СН₂с1₂/(СН₃ОН/ЫН₃) 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 4,3 г Ы-[[5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро [11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин]-3 -ил]метил] метил]мочевины (промежуточное соединение

9) .

Пример А5.

Смесь промежуточного соединения (8) (0,0295 моль) и триэтиламина (0,035 моль) в СН₂С1₂ (140 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют по каплям раствор ацетилхлорида (0,03 моль) в СН₂С1₂ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают в Н2О. Добавляют К2СО3 (2 г). Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:

СН₂с1₂/Сн₃ОН 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Часть остатка (1,3 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток растирают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают и сушат, получая N-[[5,6дигидро-1'-(фенилметил)спиро [ 11Нимидазо [2,1 -Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]3-ил] метил] ацетамид (промежуточное соединение 10).

Пример А6.

Смесь промежуточного соединения (8) (0,012 моль) и триэтиламина (0,015 моль) в СН₂С1₂ (150 мл) перемешивают при 0°С в пото ке Ν₂. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,013 моль). Смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют Н2О, и смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, промывают Н₂О, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают, получая 2,1 г Ы-[[5,6-дигидро-1'-(фенилметил)спиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3 -ил] метил] метансульфонамида (промежуточное соединение 11).

Пример А7.

a) 1 -Метил-4-фенил-4-пиперидинкарбонилхлорид (0,49 моль) добавляют по частям при комнатной температуре к перемешиваемой смеси бензолметанамина (0,49 моль) и триэтиламина (1,223 моль) в СН₂С1₂ (2500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют К₂СО₃ (150 г) и Н₂О. Смесь перемешивают и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 144 г 1метил-4-фенил-Ы-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамида (95%) (промежуточное соединение 12).

b) Смесь промежуточного соединения (12) (0,47 моль) в тионилхлориде (750 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Дважды добавляют толуол и выпаривают снова, получая 190 г Ы-[хлор(1-метил-4-фенил-4-пиперидинил)метилен]бензолметанамин моногидрохлорида (100%) (промежуточное соединение 13).

c) Смесь промежуточного соединения (13) (0,47 моль) в ДМФ (750 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям 2,2-диметоксиэтанамин (0,54 моль), растворенный в ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, получая 210 г Ы-(2,2-диметоксиэтил)1-метил-4-фенил-Ы'-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксимидамид дигидрохлорида (100%) (промежуточное соединение 14).

б) Смесь промежуточного соединения (14) (0,47 моль) в НС1 6н (1500 мл) перемешивают до тех пор, пока раствор не помутнеет, затем промывают СН₂С1₂ (900 мл), перемешивают при 80°С в течение 1 ч, охлаждают, подщелачивают 50% раствором ЫаОН и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СЫ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 38,3 г 1-метил-4фенил-4-[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидина (25%) (промежуточное соединение 15).

е) Смесь промежуточного соединения (15) (0,195 моль) в метаноле (350 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 18 ч с палладием-на-угле 10% (3 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (1 эквив.), катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СМ Осадок отфильтровывают и сушат, получая 42,3 г 4-(1Нимидазол-2-ил)-1 -метил-4-фенилпиперидина (90%) (промежуточное соединение 16).

ί) Смесь гидрида натрия 60% (0,232 моль) в ДМФ (150 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют по каплям промежуточное соединение (16) (0,145 моль), растворенное в ДМФ (400 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям метил 2-хлорацетат (0,232 моль), растворенный в ДМФ (400 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, выливают в раствор №1НСО₃ (20 г) в Н₂О (2000 мл) и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СНзОН/ЛНз) 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают, получая 40,1 г метил 2-(1-метил-4-фенил-4-пиперидинил)-1Нимидазол-1-ацетата (88%) (промежуточное соединение 17).

Пример А8.

a) Взаимодействие в атмосфере Ν₂. Смесь ΌΙΡΆ (0,455 моль) в ТГФ (500 мл) перемешивают при -78°С. Бутиллитий, 2,5М/гексан (0,390 моль) добавляют по каплям при -40°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем повторно охлаждают до -78°С. Раствор 1-(4фенилбутил)-1Н-имидазола, полученный согласно процедуре, описанной в 1. Сйет. 8ос., Реткш Ттаи8., 1 (1975), 17,1670-1671, (0,325 моль), в ТГФ (350 мл) добавляют по каплям при -60°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем повторно охлаждают до -78°С. Эту смесь добавляют по каплям к смеси Ν,Ν-диметилформамида (0,390 моль, сухой, ида.) в ТГФ (500 мл), перемешивают при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при -78°С, затем дают возможность нагреться до комнатной температуры, при этом перемешивая в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ₃ΓΊ (400 мл), и эту смесь экстрагируют ТГФ. Отделенный органический слой сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 74,2 г 1-(4-фенилбутил)-1Н-имидазол2-карбоксамида (промежуточное соединение 18).

b) Смесь промежуточного соединения (18) (0,325 моль) в метаноле (1400 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют по частям №1ВН₃ (0,650 моль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток извлекают в воду, и эту смесь экстрагируют СН₂С1₂. Отделенный органический слой сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1,97/3, 96/4, 95/5 и 93/7). Целевые фракции собирают, и растворитель выпаривают, получая 49,5 г 1-(4-фенилбутил)-1Н-имидазол-2-метанола (66%) (промежуточное соединение 19).

с) Смесь промежуточного соединения (19) (0,417 моль) в метансульфоновой кислоте (960 мл) перемешивают при 120°С в течение 40 ч, затем охлаждают, выливают на лед и подщелачивают с помощью ΝΗ₄ΟΗ. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Эту фракцию очищают с помощью ВЭЖХ на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Чистую фракцию собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 15,7 г 6,7,8,13 -тетрагидро-5Н-имидазо [2,1Ь][3]бензазонина (18%) (промежуточное соединение 20).

ά) Смесь ΌΙΡΆ (0,151 моль) в ТГФ (650 мл) перемешивают при -78°С в потоке Ν₂. Бутиллитий 2,5М в гексане (0,144 моль) добавляют по каплям при температуре ниже -40°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин. Добавляют по каплям промежуточное соединение (20) (0,072 моль) в малом количестве ТГФ при температуре ниже -55°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. ^№бис(2-хлорэтил) бензолметанамин гидрохлорид в малом количестве ТГФ добавляют по каплям при температуре ниже -50°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи и разлагают с помощью Н2О. Органический растворитель выпаривают. Водный концентрат экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Эту фракцию очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1, 98/2,96/4, 94/6 и 92/8). Фракцию собирают, и растворитель выпаривают, получая 5,6,7,8-тетрагидро-1'-(фенилметил)спиро [13Н-имидазо [2,1 -Ь] [3]бензазонин13,4'-пиперидин] (промежуточное соединение 21).

Пример А9.

Смесь 5,10-дигидроимидазо[1,2-Ь]изохинолин-7,8-диола, полученного согласно процедуре, описанной в пр. № А8 с, (0,155 моль), фенилтриметиламмоний хлорида (0,31 моль) и К₂СО₃ (0,68 моль) в ДМФ (400 мл) перемешивают при 90°С в течение 20 ч, охлаждают, выливают в Н2О и фильтруют через дикалит. Фильтрат разделяют на слои. Органический слой промывают Н₂О, сушат (Мд8О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН, 100/0-97/3). Чистые фракции собирают, и растворитель вы паривают, получая 3 г 5,10-дигидро-7,8диметоксиимидазо[1,2-Ь]изохинолина (8,4%) (промежуточное соединение 22).

Пример А10.

Смесь промежуточного соединения (31) (см/ табл. 1), полученного согласно процедуре, описанной в пр. № А8 ά, (0,01 моль) в 48 % растворе НВг (60 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток извлекают в малом количестве Н₂О. Смесь подщелачивают К₂СО₃ и экстрагируют СН₂С1₂/СН₃ОН. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 4,3 г 5,6-дигидро-1'(фенилметил)спиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин] -8,9-диола (100%) (промежуточное соединение 23).

Пример А11.

Смесь соединения (22) (0,0117 моль) и триэтиламина (0,0421 моль) в толуоле (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником. Этилкарбонхлоридат (0,0702 моль) добавляют по каплям при температуре дефлегмации. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, выливают в Н₂О и К₂СО₃ (15 г) и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой сушат (М§8О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/этанол 96/4). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кипятят в Ώ^Ε. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,4 г [1'(этоксикарбонил)спиро[11Н-имидазо-[2,1-Ь]-[3] бензазепин-11,4'-пиперидин)-6-ил]этилкарбоната (33%) (промежуточное соединение 24).

Табл. 1 перечисляет промежуточные соединения, которые получают согласно одному из вышеописанных примеров.

№ Промежут. соединения	N1 Примера	η	ζ	К1	-А-В-
25	Αβά	2	ЧСНгУг	н	-СН=СН-СН=СН-
3	А2	1	-СНг-	н	-СН=СН-СН=СН-
2	А1Ь	1	ЧСНа)^-	н	-СН=СН-СН=СН-
26	Αβά	1	-(СНг) г-	н	-СН=СГ-СН=СН-
27	Αβά	1	-(СНг) г-	Н	-СН=СН-СН=ССН3-
28	Α8ά	1	-(СН2)з-	н	-сн=сн-сн=сн-
29	Αβά	1	-(СНг) г	н	-сон=сн-сн=сн-
30	Α8ά	1	-(СНг) г-	н	-сн=сн-сон=сн-
31	Αβά	1	ЧСНг)2-	н	-СН=СОСНз-СОСНз=СН-
32	Αβά	1	-О-СН2-	н	-СН=СН-СН=СН-
23	Α10	1	-(СНг) г-	н	-СН=СОН-СОН=СН-
6	А4а	1	-(СНг) 2-	СН2ОН	-СН=СН-СН=СН-
7	А4Ь	1	-(СНг) г-	С(=О)Н	-СН=СН-СН=СН-
8	А4с	1	-(СНг) г-	СНгЫНг	-сн=сн-сн=сн-
10	Α5	1	-(СНг) г	СН2ЫНС(=О)СН3	-сн=сн-сн=сн-
9	Α4ά	1	-(СН2) г-	СНгМНС(=О)ЫН2	-СН=СН-СН=СН-
5	АЗЬ	1	-(СНг) г-	С(=0)Ш2	-СН=СН-СН=СН-
21	Αβά	1	-(СНг) 4-	Н	-сн=сн-сн=сн-
11	Α6	1	-(СН2) г-	СНгИНЗОгСНз	-СН=СН-СН=СН-
33	Αβά	1		Н	-СН=СОСНз-СОСНз=СН-

В. Получение конечных соединений.

Пример В1 (пример получения).

Смесь промежуточного соединения (2) (0,02 моль) в метаноле (150 мл) гидрируют палладием на угле 10% (2 г) в качестве катализатора при 50°С в течение 18 ч. После поглощения Н2 (1 экв), катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают, получая 5,6-дигидроспиро[11Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин] (соед. 6; в формуле изобретения не указывается). Эту фракцию преобразуют в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) в С11₃С\. получая 5 г 5,6-дигидроспиро[имидазо[1,2-Ь][3] бензазепин-11[11Н],4'-пиперидин]моногидрохлорида (86%) (соед. 6а; в формуле изобретения не указывается). Фракция, полученная указанным образом, может быть также преобразована в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты.

Пример В2.

a) Смесь соединения (6) (0,1 моль) и Ν,Νдиэтилэтанамина (0,13 моль) в СН₂С1₂ (300 мл) перемешивают при температуре ниже 10°С. Этилкарбонохлоридат (0,12 моль) добавляют по каплям при этой температуре. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и К₂СО₃ (10 г). Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой сушат (М§8О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 35,4 г этил 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин11,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (100%) (соед. 4).

b) Смесь соединения (4) (0,1 моль), ацетата натрия (0,3 моль) и уксусной кислоты (0,258 моль) в 38% растворе формальдегида (165 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь выливают на лед и раствор \аО11 и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (М§8О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/этанол

95/5 - 90/10). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают, получая 16,5 г этил 5,6дигидро-3 -(гидроксиметил)спиро [11Н-имидазо [2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (46%) (соед. 5).

с) Смесь соединения (5) (0,046 моль) и гидроксида калия (0,46 моль) в 2-пропаноле (130 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель выпаривают. Остаток извлекают в воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§0₄), фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 11,5 г 5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-метанола (88%) (соед. 18). Часть этой фракции (1 г) растворяют в СН3ОН и преобразуют в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты (2:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,6 г 5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-метанольной соли (Е)2-бутендиойной кислоты (2:1) (соед. 18а).

Пример В3.

Смесь соединения (6) (0,01 моль) и (СН₂0)_п (0,066 моль) в метаноле (150 мл) и 4% раствор тиофена (1 мл) гидрируют с помощью палладия на угле 10% (1 г) в качестве катализатора при 50°С. После поглощения Н₂ (1 экв), катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаток извлекают в Н₂О/К₂СО₃/МН₄ОН и перемешивают. Смесь экстрагируют СН2С12, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток преобразуют в соль циклогексансульфаминовой кислоты (1:2) в 2-пропаноне и дважды перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая 2,44 г 6,11-дигидро-1'-метилспиро[5Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин]циклогексилсульфамата (1:2) (40%) (соед. 1).

Пример В4.

a) Смесь 1-бромбутана (0,012 моль), со- единения (6) (0,01 моль), №ьС0₃ (0,02 моль) и йодида калия (несколько кристаллов) в 2бутаноне (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривают, остаток извлекают в воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СН₃ОН/NН₃) 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток преобразуют в соль хлористоводородной кислоты (1:2) в 2-пропаноле. Осадок фильтруют и сушат, получая 0,7 г 1'бутил-5,6-дигидроспиро [имидазо-[2,1-Ь][3] бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин]дигидрохлорида хемигидрата (18%) (соед. 3).

b) Смесь 1-(3-хлорпропокси)-4-фторбен- зола (0,018 моль), 5,6-дигидроспиро[11Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидина] (0,015 моль), №ьС0₃ (0,015 моль) и К (10 мг) в 4-метил -2-пентаноне (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь выливают в воду, отделяют, и вод ный слой экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат (Мд§0₄), отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/ СН₃ОН 90/10). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток преобразуют в соль циклогексилсульфаминовой кислоты (1:2) в 2-пропаноне. Выход: 4,26 г 1'-[3-(4-фторфенокси)пропил]-5,6-дигидроспиро [имидазо [2,1 -Ь] [3]бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин]циклогексилсульфамата (1:2) (37%); т.пл. 180°С (соед. 71).

с) Смесь 1-хлор-3-метил-2-бутена (0,02 моль), 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидина] (0,015 моль), №ьСО₃ (0,015 моль) и Ы (0,015 моль) в Ν,Νдиметилацетамиде (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через дикалит и выпаривают. Остаток извлекают в СН2С12/вода, 95/5. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,86 г 5,6дигидро-1'-(3-метил-2-бутенил)спиро[имидазо [2,1-Ь][3]бензазепин-11-[11Н],4' -пиперидин] мо ногидройодида (12,7%); т.пл. 255,4°С (соед. 74).

б) Смесь 1-(2-бромэтил)-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она (0,012 моль), 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин11,4'-пиперидина] (0,01 моль), №ьС0₃ (0,01 моль) и К (10 мг) в 4-метил-2-пентаноне (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь выливают в воду. Смесь отделяют, и водный слой экстрагируют 3-метил-2-бутаноном, сушат (Мд§0₄), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5-93/7). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток преобразуют в соль хлористо-водородной кислоты (1:2) в С₂Н₅0Н. Выход: 2,63 г 1-[2-(5, 6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин11,4'-пиперидин]-1'-ил)этил]-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она дигидрохлорида (56%); т.пл. 230°С (соед. 75).

е) Смесь хлорацетонитрила (0,11 моль), 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидина] (0,1 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,12 моль) в ДМФ (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой сушат (Мд§0₄), отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/СН₃0Н 96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 0Ή₃0'Ν. Выход: 18,5 г 5,6дигидроспиро[имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11[11Н],4'-пиперидин]-1'-ацетонитрила (63%);

т.пл. 152,6°С (соед. 76).

Пример В5.

Бис(1,1 -диметилэтил)дикарбонат (0,095 моль), растворенный в малом количестве СН₂С1₂, добавляют по каплям к перемешиваемой смеси соединения (6) (0,079 моль) в СН₂С1₂ (250 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных, затем промывают Н₂О, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Добавляют толуол, и выпаривают снова. Остаток перемешивают в ΌΣΡΕ. Осадок отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Эту фракцию очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0,99/1, 98/2 и 96/4). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в гексане. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 15,05 г 1,1-диметилэтил 5, 6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1 '-карбоксилата (54%) (соед. 7).

Пример В6.

a) Смесь тетрагидро-2-фуранметанол метансульфоната (0,01 моль), соединения 6 (0,01 моль) и №ьСО₃ (0,02 моль) в 4-метил-2пентаноне (150 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через дикалит. Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₃ОН/NН₃) 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноне и преобразуют в соль циклогексансульфаминовой кислоты (1:2). Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,48 г 5,6-дигидро-1'-[(тетрагидро2-фуранил)метил] спиро [имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин]циклогексилсульфамата (1:2) моногидрата (20,7%); т.пл. 120,2°С (соед. 72).

b) Смесь соединения 6 (0,02 моль) и 2тиофенкарбоксальдегида (0,053 моль) в метаноле (300 мл) гидрируют никелем Ренея (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (1 экв), катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток преобразуют в соль циклогексансульфаминовой кислоты (1:1) в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток перекристаллизовывают из 2пропанола. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,72 г 5,6-дигидро-1'-(2-тиенилметил) спиро [имидазо[2,1 -Ь][3]бензазепин-11-[11Н],4'пиперидин]циклогексилсульфамата (1:1) (6,6%); т.пл. 211,1°С (соед. 73).

Пример В7.

а) Смесь соединения (9) (0,155 моль), полученного согласно процедуре, описанной в пр. № В2Ь, и МпО₂ (300 г), в хлороформе (1200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь фильтруют через дикалит, и фильтрат выпаривают. Часть этой фракции (1 г) кристаллизуют из ί.Ή₃ΓΝ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,5 г 1,1-диметилэтил 3-формил-5,6-дигидроспиро [имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]1'-карбоксилата (соед. 12).

b) Смесь соединения (12) (0,134 моль), NаСN (0,705 моль) и МпО₂ (233 г) в метаноле (2500 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют по каплям уксусную кислоту (45,5 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч и фильтруют через дикалит. Фильтрат выпаривают. Остаток извлекают в Н₂О, СН₂С1₂ и К₂СО₃. Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂, Объединенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Чистую фракцию собирают, и растворитель выпаривают, получая 47,7 г метил (1,1-диметилэтил)5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3,1'-дикарбоксилата (87%) (соед. 13).

c) Смесь соединения (13) (0,056 моль) в 1н №1ОН (100 мл), Н₂О (250 мл) и ТГФ (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический растворитель выпаривают. Водный концентрат нейтрализуют 1н НС1 (100 мл) и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Часть этой фракции (2 г) кристаллизуют из ΓΉ₃Γ’Ν. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,16 г 1'[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-карбоновой кислоты (соед. 14).

б) Смесь соединения (14) (0,04 моль) и У^диметил-4-пиридинамина (0,04 моль) в СН₂С1₂ (300 мл) перемешивают до полного растворения. Добавляют Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,05 моль). Затем добавляют по частям №-(этилкарбонимидоил)-Ы,№диметил-1,3-пропандиамин моногидрохлорид (0,05 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,06 моль), а затем добавляют по частям ИН₄С1 (0,05 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в Н2О и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97,5/2,5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СК Осадок отфильтровывают и сушат, получая 9,5 г 1,1-диметилэтил 3-(аминокарбонил)-5,6-дигидро-спиро[11Нимидазо [2,1 -Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]1'-карбоксилата (60%) (соед. 16).

е) Смесь соединения (16) (0,023 моль) в НС1/2-пропаноле (25 мл) и метанола (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждают. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 8 г

5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь] [3]-бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-карбоксамида дигидрохлорида (94%) (соед. 17). Осадок может также быть преобразован в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты.

ί) Получение ния 61.

Смесь соединения (17) (0,0135 моль) и №НСО₃ (0,0271 моль) в ТГФ (100 мл) и этанола (50 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Добавляют метил 2-пропеноат (0,0149 моль). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждают. Рас творитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между Н₂О и СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СНзОН/NНз) 95/5-90/10). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток снова очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СНзОН/NНз) 99/1-97/3). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток нагревают с обратным холодильником в СН₃ОН/диэтиловом эфире 2:8 (приводит к преципитации). Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Выход: 2,27 г соединения 61.

д) Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,0081 моль) добавляют при комнатной температуре к суспензии соединения 17 (0,004 моль) в метаноле (100 мл). Смесь охлаждают до 0°С. Оксиран барботируют через смесь в течение 45 мин. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СНзОН/NНз) 97/3-95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃ОН/СН₂С1₂ 1:4. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,25 г 6,11дигидро-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[5Н-имидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'-пиперидин]-3карбоксамида (18%) (соединение 62).

11) Получение ния 63.

соединеΝ,Ν-диэтилэтанамин (0,0113 моль) добавляют при комнатной температуре к суспензии соединения 17 (0,0054 моль) в метаноле (100 мл). Через 5 мин оксиран барботируют через смесь при 0°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в третбутаноле (200 мл). Добавляют метил хлорацетат (0,007 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,0054 моль). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₃ОН/МН₃) 98/2-95/5). Собирают две фракции, и растворитель выпаривают. Фракцию 1 кристаллизуют из СН₃ОН/СН₃С№ 1:3. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СН₃ОН/ЯН₃) 97/3-95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Выход: 0,46 г соединения 63.

ί) Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,0271 моль) добавляют при комнатной температуре к суспензии соединения 17 (0,0129 моль) и этил αметиленбензолацетата (0,0140 моль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют СН2С12/Н2О. Смесь разделяют на слои. Осадок в органическом слое отфильтровывают. Выход: 2,6 г этил

3-(аминокарбонил)-6,11-дигидро-а-фенилспиро [5Н-имидазо-[2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперимоногидрохлорида (соедидин]-1'-пропаноата нение 64).

_)) Получение единения 65.

Смесь соединения 17 (0,0027 моль), 1-(3хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2она (0,003 моль), №ьСО₃ (0,0027 моль) и КЗ (несколько кристаллов) в Ο4₃ΟΝ (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:

СН2С12/(СН₃ОН/МН₃) 99/1-95/5). Собирают две фракции, и их растворители выпаривают. Целевую фракцию очищают снова с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН₃ОН/МН₃) 97/3-95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Выход: 0,18 г соединения 65.

к) Получение единения 66.

Смесь изобутил (2-хлорэтил)карбамоата (0,008 моль), 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин- 11,4'-пиперидин]-3 -карбоксамида дигидрохлорида (0,004 моль), 4-метил-2пентанона (50 мл), №₂СО₃ (0,020 моль) и XI (каталитическое количество) перемешивают и нагревают с обратным холодильником (масляная баня: 130°С) в течение ночи. Растворитель выпаривают (вакуум, 60°С). Добавляют воду. Добавляют СН₂С1₂/СН₃ОН 90/10. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЫН₃) 95/5). Желаемые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Выход: 1,5 г соединения 66 (85,4%).

1) Получение единения 67.

соСмесь соединения 66 (0,00227 моль) и НС1/2-пропанола (3 мл) в 2-пропаноле (30 мл) перемешивают при 80°С (масляная баня). Растворитель выпаривают (вакуум, 40°С). Добавляют 2-пропанол, затем выпаривают (2х). Добавляют этанол, затем выпаривают. Остаток перемешивают в кипящем этаноле (50 мл), затем отфильтровывают через Р4 стеклянный фильтр, и продукт сушат в потоке Ν₂. Выход: 0,254 г (24,0%). Фильтрат перемешивают в течение 3 ч, при этом охлаждая на ледяной бане. Осадок отфильтровывают через Р3 стеклянный фильтр и сушат (вакуум, 60°С, 3 ч). Выход: 0,304 г (28,7%). Фильтрат выпаривают. Остаток сушат (в течение выходных в потоке Ν₂). Общий выход: 70,4% соединения 67.

т) Добавляют метил хлорформиат (0,0036 моль) при комнатной температуре к суспензии соединения (17) (0,0032 моль) в СН₂С1₂ (100 мл). Добавляют по каплям смесь Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,0097 моль) в СН2С12 (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ СН₃ОН 99/1-98/2). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СН Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,68 г 3-(аминокарбонил)-6,11-дигидроспиро[5Н-имидазо[2,1 -Ь] [3]-бензазепин-11,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (60%) (соед. 79).

п) Смесь соединения (17) (0,005 моль), КОАс (2г) и пара-формальдегида (0,5 г) в метаноле (100 мл) гидрируют с палладием на угле 10% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После извлечения Н2 (1 эквив.), катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН-СЪ (С11_:О11 N1197/3). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Эту фракцию снова очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН₃ОНМН₃) 97/3 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Выход: 0,43 г 6,11-дигидро-1'-метилспиро[5Н имидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'-пиперидин]3-карбоксамид моногидрата (28%) (соед. 80).

Пример В8.

a) Раствор соединения (7) (1,63 моль) в

СН2С12 (7500 мл) охлаждают до 0°С в потоке Ν2. Добавляют по частям 1-бром-2,5-пирролидиндион (1,63 моль) (29 г каждая). Добавляют Н2О (3000 мл). Смесь перемешивают в течение ночи. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Эту фракцию очищают с помощью ВЭЖХ на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 98/2, 90/10 и 100/0). Чистую фракцию собирают, и растворитель выпаривают, получая 189 г 1,1-диметил-этил 2,3-дибром-5,6-дигидроспиро[11Нимидазо[2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]1'-карбоксилата (27%) (соед. 48). 3-Монобромный аналог (соед. 60; пр. № В 10а) может быть получен подобным же образом.

b) Смесь соединения (48) (0,02 моль), уксусной кислоты, соли палладия (2+) (0,15 г) и 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфина] (0,55 г) в ТГФ (150 мл) перемешивают в автоклаве при 150°С в течение 16 ч под давлением СО (30 бар) и Ν11₃ газа (10 атм). Смесь охлаждают, фильтруют, и фильтрат выпаривают. Эту фракцию очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН₃СН Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,1-диметилэтил 2,3-бис(аминокарбонил)-5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (соед. 49).

Пример В9.

Дибензоилпероксид (0,5 г) добавляют к перемешиваемой смеси соединения (7) (0,039 моль) в СН2С12 (210 мл). Добавляют по каплям 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,078 моль) в малом количестве СН2С12. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют Н2О, и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН₃ОН 100/0, 99/1, 98/2, 96/4 и 94/6). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Часть исходного материала (7,5 г; 0,02 моль) рекуперируют. Реакцию осуществляют снова. Дибензоилпероксид (0,5 г) добавляют к перемешиваемой смеси соединения (7) (0,02 моль) в СН₂С1₂ (210 мл). 1-Хлор-2,5пирролидиндион (0,078 моль) в малом количестве СН2С12 добавляют по каплям. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют Н2О, и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: СН₂С1₂/СН₃ОН 100/0, 99/1 и 98,5/1,5).

Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток объединяют с остатком, полученным из первой фракции, получая 14 г 1,1диметилэтил 3-хлор-5,6-дигидроспиро[11Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]1'-карбоксилата (93%) (соед. 19).

Пример В10.

a) СН₂С1₂ (87 мл) добавляют к 1,1-диметил- этил 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо[2,1-Ь] [3] бензазепин-11,4'-пиперидин]-1 '-карбоксилату (соед. 7) в метаноле (0,0582 моль). Добавляют воду (58 мл). Добавляют воду (58 мл) и Ыа₂СО₃ (0,0582 моль) к отделенному органическому слою, и смесь охлаждают до 0-5°С (раствор 1). Добавляют Вг₂ (0,0565 моль) к раствору тетрабутиламмонийбромида (0,0565 моль) и СН₂С1₂ (29 мл). Эту смесь перемешивают в течение 25 мин при 15-25°С и добавляют к раствору 1 в течение 1 ч. После перемешивания в течение 1 ч при 20°С, добавляют воду (58 мл). Отделенный органический слой выпаривают. 3-Метил-2бутанон (87 мл) и воду (29 мл) добавляют к масляному остатку, и эту смесь нагревают до 80°С. Отделенный органический слой промывают водой (29 мл) при 80°С. Органический слой подвергают нагреву с азеотропной перегонкой до 116°С. 3-Метил-2-бутанон (40,7 мл) удаляют перегонкой и продукт кристаллизуют в течение 2 ч при 50°С. Кристаллизованный продукт отфильтровывают, промывают 3-метил-2бутаноном и сушат (вакуум, 50°С). Выход: 13,03 г 1,1-диметилэтил 3-бром-5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (51,8%) (соед. 60).

b) Смесь соединения (60) (0,257 моль), ДМФ (515 мл), Н₂О (26 мл) и СиСЫ (1,287 моль) нагревают до 132°С, перемешивают в течение 17 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают в 2056 мл Н₂О и перемешивают в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают дважды Н2О (149 мл) и сушат (вакуум, 100°С). Полученный осадок нагревают с обратным холодильником в 3-метил-2бутаноне (772 мл) в течение 30 мин, после чего охлаждают реакционную смесь до 50°С и фильтруют. ΝΗ₄ΟΗ (129 мл) добавляют к фильтрату при 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Слой 3-метил-2-бутанона отделяют и промывают ΝΗ₄ΟΗ (129 мл), как описывается выше. Эту процедуру повторяют в течение еще 5 раз. Слой 3-метил-2-бутанона отделяют снова, подвергают азеотропной возгонке в течение 30 мин и частично выпаривают. Полученную смесь кристаллизуют, и осадок фильтруют, промывают 3-метил-2-бутаноном (7,7 мл) и сушат (вакуум, 50°С). Выход: 52,4 г 1,1-диметилэтил 3(аминокарбонил)-5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь] [3] бензазепин- 11,4'-пиперидин]-1'карбоксилата (53%) (соед. 16).

Пример В11.

а) Смесь промежуточного соединения (18) (0,152 моль) в трифторметансульфоновой кислоте (500 мл) перемешивают при 158°С в течение 90 ч. Смесь охлаждают, выливают на лед и К₂СО₃ (800 г) и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель частично выпаривают до 100 мл, при этом поддерживается температура ниже 40°С. Концентрат немедленно очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЫН₃), 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают, получая 18,1 г 1-метилспиро[11Нимидазо [2,1 -Ь][3] бензазепин-11,4'-пиперидин]6(5Н)-она (42%) (соед. 22). Часть этой фракции (1,5 г) растворяют в этаноле и преобразуют в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты (2:3). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,92 г 1метилспиро [11Н-имидазо [2,1-Ь][3] бензазепин11,4'-пиперидин]-6(5Н)-оновой соли (Е)-2бутендиойной кислоты (2:3) (соед. 22а).

b) Смесь промежуточного соединения (24) (0,041 моль) в 48% растворе НВг (250 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выливают на лед и К₂СО₃ и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 10,4 г спиро [11Н-имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-6(5Н)-она (95%) (соед. 23). Часть этой фракции (0,9 г) растворяют в этаноле и преобразуют в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты (2:3). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,78 г спиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3] бензазепин-11,4'пиперидин]-6(5Н)-оновой соли (Е)-2-бутендиойной кислоты (2:3) (соед. 23а).

c) Смесь соединения (23) (0,01 моль) в метаноле (300 мл) перемешивают на ледяной бане. Добавляют ЫаВН₄ (0,02 моль) по частям в течение 15-минутного периода. Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при температуре ниже 40°С. Остаток извлекают в Н2О, и смесь экстрагируют СН2С12/СН3ОН 90/10. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 2 г 5,6-дигидроспиро [11Н-имидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'-пиперидин] -6-ола (75%) (соед. 26).

б) Смесь соединения (26) (0,0075 моль) в метансульфоновой кислоте (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь выливают на лед, подщелачивают 50% раствором ЫаОН и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 2 г спиро[11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин11,4'-пиперидина] (100%) (соед. 27). Часть этой фракции (0,3 г) растворяют в этаноле и преобразуют в соль (Е)-2-бутендиойной кислоты (1:1). Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,26 г спиро [11Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'пиперидиновой]соли (Е)-2-бутендиойной кислоты (1:1) (соед. 27а).

Пример В12.

Смесь соединения (24) (0,0128 моль) в Н₂8О₄ (5 мл) и метанола (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение выходных дней. Растворитель выпаривают. Остаток извлекают в Н₂О. Смесь подщелачивают раствором ΝαΟΗ и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель выпаривают, получая 4,4 г

5.6- дигидро-2,3-бис(метоксиметил)спиро[11Нимидазо[2,1 -Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидина] (100%) (соед. 31).

Пример В13.

a) Смесь 5,б-дигидроспиро[имидазо[2,1-Ь] [3]бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин]-1'-ацетонитрила (соед. 7б) (0,055 моль) в NН₃/СН₃ОН (500 мл) гидрируют никелем Ренея (2 г) в качестве катализатора при комнатной температуре. После поглощения Н2 (2 экв), катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Выход: 20,9 г 5, б-дигидроспиро [имидазо [2,1-Ь] [3]бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин]-1'-этанамин 2-пропанолята (2:1) тригидрохлорида сесквигидрата; т.пл. 245,9°С (соед. 77).

b) Смесь 2-хлорпиримидина (0,012 моль),

5.6- дигидроспиро[имидазо[2,1-Ь][3]-бензазепин-

11-[11Н],4'-пиперидин]-1'-этан-амина (0,01 моль) и №₂СО₃ (0,02 моль) в 4-метил-2пентаноне (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через дикалит. Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/(СН₃ОНЖН₃) 95/5). Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноле и преобразуют в соль хлористо-водородной кислоты (1:3). Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,94 г 5,б-дигидроЖ-2-пиримидинилспиро[имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин]-1'-этанамин тригидрохлорид моногидрат 2пропанолята (1:1) (1б,7%) (соед. 78).

c) 3-Хлор-б-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5- ил)пиридазин (0,01 моль) и 5, б-дигидроспиро [имидазо [2,1 -Ь][3]бензазепин-11-[11Н],4'пиперидин]-1'-этанамин (0,01 моль) перемешивают при 140°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ (СН₃ОНЖН₃) 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток преобразуют в соль хлористо-водородной кислоты (1:4) в 2-пропаноле и сушат. Выход: 2,22 г 2-[[2-(5,б-дигидроспиро [имидазо [2,1-Ь][3 ] бензазепин-11-[11 Н], 4'-пиперидин]-1'-ил)этил]амино]-4(1Н)-пиримидинон тригидрохлорид 2-пропанолят (1:1) сесквигидрата (3б,б%) (соед. б8).

Следующие таблицы перечисляют соединения формулы (I), полученные согласно одному из вышеуказанных примеров.

к²

Таблица 2

К-

(1) циклогексилсульфамат (1:2); (2) хлорикислота (1:2);

сто-водородная (1) циклогексилсульфамат (1:2); (2) хлористо-водородная кислота (1:2); (3) (Е)-2бутендиоат (1:1); (4) (Е)-2-бутендиоат (2:1) (3) (Е)-2бутендиоат (1:1); (4) (Е)-2-бутендиоат (2:1)

Таблица 3

-СН=С(ОН}-С(ОН)=СН(3) (Е)-2-бутендиоат (1:1); (5) хлористоводородная кислота (1:1); (б) (Е)-2-бутендиоат (2:3)

№ соед.	№ примера	п	Ζ	К-1	ь	СольЛемпература плавления
2	В1	2	-(СН5)Г	н	н	(5);т.пл. 238.6°С
22	ВИа	1	-С(=О)СН2-	н	сн3	-
22а	В11а	1	-С(=О)СН2-	н	сн3	(6);-
23	ВИЬ	1	-С(=О)СН2-	н	н	-
23а	В11Ь	1	-С(=О)СН:-	н	и	(6);-
25	В1	1	-сн2-	н	н	-
25а	В1	1	-СНг	н	н	(3);-
26	В11с	I	-снон-снг	н	н	-
27	В110	1	-сн=сн-	н	н	-
27а	В114	1	-СН=СН-	н	н	(3);-
28	В1	1	-(СН2)3-	н	и	-
33	В1	1	-о-сн2-	н	н	-
33а	В1	1	-о-сн2-	н	н	(3);-
36	В5	1	-(СН2)з-	н	С(=О)0С(СНз) з	-
37	В2Ь	1	-(СН2)3-	СН2ОН	С(=О)ОС(СНз)з	-
38	В7е	I	-(СН2)э-	СН2ОН	н
42	В1	1	ЧСНгЬ-	н	н	-
59	ВЗ	2	-(СН2)г	н	СНз	Т.пл. 119.2°С
60	В 10а	1	1 -(СНзН-	Вг	-С(^О)0С(СН3)з	-

(3) (Е)-2-бутендиоат (1:1); (5) хлористоводородная кислота (1:1); (6) (Е)-2-бутендиоат (2:3)

Таблица 5

Таблица 4

№ соед.	№ примера	Ь	СольЯемлература плавления
69	Β4ά	сфг	(9); тлл. 260.4°С; .
70	Β4ά	обе	тли 189,0°С
71	В4Ь		(1);т.пл. 180°С;
72	Вба	Ст	(10); тлл. 120.2°С;
73	В6Ь	Ст-	(11);т.пл. 211.1°С
74	В4с		(12); т.пл. 255.4°С
75	В44		(2); т.пл. 230°С
76	В4е	О -СН2-СЫ	т.пл. 152.6°С
77	В13а	4ΟΗ2)ί-ΝΗ2	(13);т.пл. 245.9’С
78	В13Ь	а8-	(14); т.пл. 216.1°С :
68	В13с	7	(15); т.пл. 261.3°С

(1) циклогексилсульфамат (1:2); (2) хлористо-водородная кислота (1:2); (9) хлористоводородная кислота (1:3) гидрат (2:1) этанолят (2:1); (10) циклогексилсульфамат (1:2) гидрат (1:2); (11) циклогексилсульфамат (1:1); (12) хлористо-водородная кислота (1:1); (13) хлористо-водородная кислота (1:3) гидрат (2:3) 2пропанолят (2:1); (14) хлористо-водородная кислота (1:3) гидрат (1:1) 2-пропанолят (1:1); (15) хлористо-водородная кислота (1:3) гидрат (2:3)

2-пропанолят (1:1)

№ соед.	№ примера	Ь	СольТгемпература плавлен кя
61	Β7ί	-(СНг)2-С(=О)ОСН3	(7)
62	В78	-(СН^-ОН	-
63	В7Ь	-СН2-С(=О)ОСН3 сн3^оу°
64	Β7Ϊ		(5)
65	В7]		(7)
66	В7к	Н 1 -(СН2)2-МН-С(=О)ОС(СН3)з	-
67	В71	-(ΟΗ2)2-ΝΗ2	(8)
16	В74/В10Ь	-С(-О)ОС(СНз)з	-
17	В7е	н	(2); т.пл. 275.6’С
41	В1	н	-
79	В7т	-С(=О)ОСНз	(7); - 1
80	Β7τι	-СНз

(2) хлористо-водородная кислота (1:2); (5) хлористо-водородная кислота (1:1); (7) моногидрат; (8) хлористо-водородная кислота (1:3)

ГЛ

Таблица 7 моногидрат

Таблица 6

№ соед.	№ Примера	Ζ	К,	А-В-	ь	Соль
40	В5	чоыг	П	СН=С(ОСН3>С(ОСН3)=СН-	С(=О)ОС(СН3)3	-
44	В9	-(СН2)Г	а	СН=С(ОСН3)-С(ОСН3)=СН-	С(=О)ОС(СН3)3 ·	-
44а	В7е		а	СН=С(ОСН3)-С(ОСН3>СН-	С(=О)ОС<СН3)3	(3);-
45	В2Ь	-(СИЛ-	2Н1ОН	СН=С(ОСН3)-С(ОСН3)=СН-	С(=О)ОС(СН3)3	-
47	В1	-СНг	н	<М=С(ОСН3}-С(ОСН3)=СН-	в	-
47а	В1	-сн;-	н	42Н=С(ОСН3)-С(ОСН3)=СН-	н	(3);-
56	В2с	-сн=сн-	н	СН=СН-5-	н	-
56а	В2с	-СН=СН-	н	сн«сн-5-	н

(3) (Е)-2-бутендиоат (1:1)

С. Фармакологический пример.

Значения ΕΌ₅₀ (мг/кг) в исследовании РгсДееИоп о£ Ка1з йот Сотроипд 48/80 тдиеед Ье1йа1йу для соединений формулы (I) перечислены ниже в таблице.

Соединение №	ΕΌ50, мг/кг
1	2,5
3	2,5
17	0,04
18а	0,08
20	0,31
53	0,31

56а	2,5
58	2,5
62	0,63
64	0,31
79	0,04
80	0,63

Ό. Примеры композиций.

Следующие далее препараты представляют собой примеры типичных фармацевтических композиций, пригодных для системного или местного введения теплокровным животным согласно настоящему изобретению.

Термин активный ингредиент (АТ.), как он используется в этих примерах, относится к соединению формулы (I), его пролекарству, соли присоединения, Ν-оксиду, четвертичному амину или стереохимической изомерной форме.

Пример Ό1. Пероральные капли.

500 г ЛТ. растворяют в 0,5 л 2гидроксипропанойной кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60~80°С. После охлаждения до 30~40°С добавляют 35 л полиэтиленгликоля, и смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды, и при перемешивании добавляют 2,5 л отдушки какао и полиэтиленгликоля по потребности до объема 50 л, создавая раствор пероральных капель, содержащий 10 мг/мл ЛТ. Полученным раствором заполняют соответствующие контейнеры.

Пример Ό2. Пероральные растворы.

г метил 4-гидроксибензоата и 1 г пропил 4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандиойной кислоты, а затем 20 г ЛТ. Последний раствор объединяют с оставшейся частью предыдущего раствора, и к ним добавляют 12 л 1,2,3пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 г сахарина натрия растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяют с предыдущим, добавляют по потребности воду, до объема 20 л, создавая пероральный раствор, содержащий 5 мг ЛТ. на столовую ложку (5 мл). Полученным раствором заполняют соответствующие контейнеры.

Пример Ό3. Капсулы.

г ЛТ., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния, и 1,2 г стеарата магния тщательно перемешивают вместе. Полученной смесью затем заполняют 1000 соответствующих твердых желатиновых капсул, каждая содержит 20 мг ЛТ.

Пример Ό4. Покрытые таблетки.

Приготовление сердцевины таблетки.

Смесь 100 г ЛТ., 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают, а затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата на трия и 10 г поливинилпирролидона (КоШбоп-К 90®) примерно в 200 мл воды. Влажную смесь порошков просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Ау1ее1®) и 15 г гидрогенизированного растительного масла (81его1ех®) . Все это тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы (МеФоее1 60 НО®) в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (ЕШоее1 22 срз®) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к предыдущему, затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя (Оразргау К-12109^®), и все вместе гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы его пролекарство, Ν-оксид, соль присоединения, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма, где Я¹ представляет собой водород, С1-6алкил, галоген, формил, карбоксил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, Ы(Я³Я⁴)С(=О)-, Ы(Я³Я⁴)С(=О)Ы(Я⁵)-, этенил, замещенный карбоксилом или С1-6алкилоксикарбонилом, или С_1-6алкил, заме'ще'нный гидрокси, карбоксилом, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксикарбонилом, Ы(Я³Я⁴)С(=О)-, С1-6 алкил-С(=О)Ы(Я⁵)-, С1-6алкил8(=О)₂Ы(Я⁵)- или Ы(Я³Я⁴)С(=О)Ы(Я⁵)-;

   где каждый Я³ и каждый Я⁴ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил;

   Я⁵ представляет собой водород или гидрокси;

   Я² представляет собой водород, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил,

   Ы(Я³Я⁴)С(=О)-, арил или галоген;

   η равно 1 или 2;

   -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы

   -У-СН=СН- (а-1)

   -СН=СН-У- (а-2) или

   -СН=СН-СН=СН- (а-3), где каждый атом водорода в радикалах (а-1)-(а3) может быть независимо замещен Я⁶ и где Я⁶ представляет собой С_1-6алкил, галоген, гидрокси, С₁_₆алкилокси, этенил замещенный карбоксилом или С₁_₆алкилоксикарбонилом, гидрокси С_1-6алкил, формил, карбоксил и гидроксикарбонилС_1-6алкил;

   каждый Υ, независимо, представляет собой двухвалентный радикал формулы -О-, -8- или -ΝΑ⁷-; где К⁷ представляет собой водород, С_1-6 алкил или С_1-6алкилкарбонил;

   Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы

   -(СН2)р- (Ь-1) -СН=СН- (Ь-2) -СН2-СНОН- (Ь-3) -СЩ-Ο- (Ь-4) -СЩ-С^) - (Ь-5) или -СН^С^^Н)- (Ь-6),

   при условии, что двухвалентные радикалы (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5) и (Ь-6) присоединены к азоту имидазольного кольца через их -СН₂-остаток, где р равно 1, 2, 3 или 4;

   Ь представляет собой водород; С_1-6алкил; С_2-6алкенил; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый независимо выбран из гидрокси, карбоксила, С16алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, арила, арилокси, циано или К⁸Н№, где К⁸ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонил; или Ь представляет собой радикал формулы

   -А^-У-НеС (с-1) (с-2) или -А1к-Не!³ (с-3), где А1к представляет собой С1-4алкандиил;

   Υ представляет собой О, 8 или ПН;

   Не!¹, Не!² и Не!³, каждый, представляет собой фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя С_1-4 алкильными заместителями; пирролил или пиразолил, необязательно замещенный формилом, гидроксиС_1-4алкилом, гидроксикарбонилом, С_1-4 алкилоксикарбонилом или одним или двумя С1-4 алкильными заместителями; тиадиазолил или оксадиазолил, необязательно замещенный амино или С_1-4алкилом; пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый необязательно замещенный С_1-4алкилом, С_1-4алкилокси, амино, гидрокси или галогеном; и Не!³ может также представлять 4,5-дигидро-5-оксо-1Нтетразолил, замещенный С1-4алкилом, 2-оксо-3оксазолидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или радикал формулы

   О где А-Ζ представляет 8-СН=СН, 8-СН₂-СН₂, 8СН2-СН2-СН2, СН=СН-СН=СН или СН2-СН2СН2-СН2;

   арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый, независимо, выбран из галогена, гидрокси, С1-4 алкила, полигалогенС_1-4алкила, циано, аминокарбонила, С_1-4алкилокси или полигалогенС_1-4 алкилокси, при условии, что исключается 5,6-дигидроспиро [имидазо [1,2-Ь][3]бензазепин-11[11Н], 4'-пиперидин] и его фармацевтически приемлемые соли присоединения.
2. 2. Соединение по п.1, где Ь представляет собой водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, С1-6алкилокси или С1-6алкилоксикарбонилом.
3. 3. Соединение по п.1, где Ь представляет собой С_1-6алкил, замещенный арилом и С_1-6 алкилоксикарбонилом.
4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где -А-В- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а3) или -СНСН-Υ- (а-2).
5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Ζ представляет собой -(СН₂)_р- (Ь1), -СН=СН- (Ь-2) или -СН₂-О- (Ь-4).
6. 6. Соединение по пп.1, 2, 4 или 5, где Ь представляет собой водород, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, карбоксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил или С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкил.
7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К¹ представляет собой гидроксиС1-6 алкил, формил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ν^^^ΟΟ)-, галоген или водород.
8. 8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соед. 17: 5,6-дигидроспиро[11Н-имидазо [2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-карбоксамида дигидрохлорид;

   соед. 3: 1'-бутил-5,6-дигидроспиро[имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11-[11Н],4'-пиперидин];

   соед. 1: 6,11-дигидро-1'-метилспиро[5Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин] циклогексилсульфамат (1:2);

   соед. 18а: 6,11-дигидроспиро[5-имидазо [2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-метанол](Е)-2-бутендиоат (2:1);

   соед. 20: 3-хлор-6,11-дигидроспиро 5Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин] (Е)-2-бутендиоат (1:1);

   соед. 58: 6,11-дигидро-3-(метоксиметил) спиро[5Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин](Е)-2-бутендиоат (1:1);

   соед. 62: 6,11-дигидро-1'-(2-гидроксиэтил) спиро[5Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-3-карбоксамид;

   соед. 80: 6,11-дигидро-1'-метилспиро[5Нимидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]3-карбоксамида моногидрат;

   соед. 64: этил 3-(аминокарбонил)-6,11-дигидро-а-фенилспиро [5Н-имидазо [2,1-Ь][3] бен зазепин-11,4'-пиперидин]-1'-пропаноата моногидрохлорид;

   соед. 79: 3-(аминокарбонил)-6,11-дигидроспиро[5Н-имидазо [2,1-Ь][3]-бензазепин-11,4'пиперидин]-1'-карбоксилат;

   соед. 56а: спиро [10Н-имидазо[1,2-а] тиено[3,2-б]азепин-10,4'-пиперидин];

   соед. 53: 6,11-дигидроспиро[5Н-имидазо[2,1-Ь][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-2,3дикарбоксамида дигидрохлорид моногидрат;

   его пролекарство, Ν-оксид, соль присоединения, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму.
9. 9. Применение соединения формулы где К¹ представляет собой водород, С1-6алкил, галоген, формил, карбоксил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, ^К³К⁴)С(=О)-, ^К³К⁴)С(=О^(К⁵)-, этенил, замещенный карбоксилом или С1-6алкилоксикарбонилом, или С1_-6 алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, С_1-6 алкилокси, С1_-6алкилоксикарбонилом, ^К³К⁴) С(=О)-, С1-6алкил-С(=О^(К⁵)-, С1-6алкил 8(О)Л'( [У)- или ^К³К⁴)С(=О^(К⁵)-;

   где каждый К³ и каждый К⁴ независимо представляют собой водород или С_Р4алкил;

   К⁵ представляет собой водород или гидрокси;

   К² представляет собой водород, С1_-6алкил, гидроксиС1_-6алкил, С1_-6алкилоксиС1_-6алкил, ^К³К⁴)С(=О)-, арил или галоген;

   п равно 1 или 2;

   -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы

   -У-СН=СН- (а-1)

   -СН=СН-У- (а-2) или

   -СН=СН-СН=СН- (а-3), где каждый атом водорода в радикалах (а-1)-(а3) может быть независимо замещен К⁶ и где К⁶ представляет собой С1_-6алкил, галоген, гидрокси, С1-6алкилокси, этенил замещенный карбоксилом или С1_-6алкилоксикарбонилом, гидрокси С1-6алкил, формил, карбоксил и гидроксикарбонилС1-6алкил;

   каждый Υ, независимо, представляет собой двухвалентный радикал формулы -О-, -8- или -ΝΕ⁷-; где К⁷ представляет собой водород, С₁.₆ алкил или С1-6алкилкарбонил;

   Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы

   -(СН2)р-(Ь-1)

   -СН=СН-(Ь-2)

   -СН2-СНОН-(Ь-3)

   -СН2-О-(Ь-4)

   -СН2-С(=О)- (Ь-5) или

   -СН₂-С(=ШН) - (Ь-6), при условии, что двухвалентные радикалы (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5) и (Ь-6) присоединены к азоту имидазольного кольца через их -СН₂-остаток, где р равно 1, 2, 3 или 4;

   к представляет собой водород; С1_-6алкил; С_2-6алкенил; С1_-6алкилкарбонил; С1_-6алкилоксикарбонил; С1_-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый, независимо, выбран из гидрокси, карбоксила, С16алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, арила, арилокси, циано или К⁸1ΙΝ-, где К⁸ представляет собой водород, С1_-6алкил, С1_-6алкилоксикарбонил, С1_-6алкилкарбонил; или к представляет собой радикал формулы -А1к>-Неб (с-1),

   -АПз-ΝΙ 1-СО-11еГ (с-2) или

   -А1к-Не!³ (с-3), где А1к представляет собой С1_-4алкандиил;

   Υ представляет собой О, 8 или Ν>

   Не!¹, Не!² и Не!³, каждый, представляет собой фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкильными заместителями; пирролил или пиразолил, необязательно замещенный формилом, гидроксиС1_-4 алкилом, гидроксикарбонилом, С_Р4 алкилоксикарбонилом или одним или двумя С1-4 алкильными заместителями; тиадиазолил или оксадиазолил, необязательно замещенный ами но или С1_-4алкилом; пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый, необязательно замещенный С1_-4алкилом, С1_-6алкилокси, амино, гидрокси или галогеном; и Не!³ может также представлять 4,5-дигидро-5-оксо-1Нтетразолил, замещенный С_Р4алкилом, 2-оксо-3оксазолидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или радикал формулы где А-Ζ представляет 8-СН=СН, 8-СН2-СН2, 8СН2-СН2-СН2, СН=СН-СН=СН, или СН2-СН2СН2-СН2;

   арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4 алкила, полигалогенС_Р4алкила, циано, аминокарбонила, С1-4алкилокси или полигалогенС1-4 алкилокси, и его фармацевтически приемлемых солей присоединения, пролекарства, Ν-оксида, чет вертичного амина и стереохимически изомерной формы, в качестве лекарственного средства.
10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9.
11. 11. Способ получения композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически при емлемый носитель однородно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.
12. 12. Соединение формулы его Ν-оксид, соль присоединения, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма, где Р является защитной группой и п, -А-В-, Ζ, К¹ и К² являются такими, как определено в п.1, при условии, что исключается 6,11-дигидро-1'-(фенилметил)-5Н-спиро[имидазо[1,2-Ь][3]бензазепин-11, 4'-пиперидин](Е)-2-бутендиоат (1:2).
13. 13. Соединение по п.12, где Р представляет собой бензил.
14. 14. Способ получения соединения по п.1, включающий снятие защиты с промежуточного соединения формулы (ΙΙ) с последующей необязательной дериватизацией либо пиперидинового фрагмента, либо имидазольного фрагмента, либо как пиперидинового фрагмента, так и имидазольного фрагмента где -А-В-, Ζ, Ь, К¹ и К² и η определены в п.1 и Р является защитной группой.
15. 15. Способ получения соединения по п.1, включающий дериватизацию промежуточного соединения формулы (ΙΙ) по имидазольному фрагменту с образованием промежуточного соединения формулы (ΙΙ-а), с последующим снятием защиты с пиперидинового фрагмента и с последующей необязательной дериватизацией пиперидинового фрагмента где -А-В-, Ζ, Ь, К¹ и К² и η определены в п.1 и Р является защитной группой.
16. 16. Способ получения соединения по п.1, включающий циклизацию промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ) в присутствии подходящей кислоты, с получением соединения формулы (Ι-а) где -А-В-, Ь, К¹ и К² и η определены как в п.1.
17. 17. Способ по пп.14-16, дополнительно, если желательно включающий превращение соединений формулы (Ι) и (Ι-а) друг в друга, следуя известным в данной области методикам, а также, если желательно, превращение соединения формулы (Ι), в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания обработкой основанием, или подобным же образом превращение соли присоединения кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение соли присоединения основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это желательно, получение их стереохимически изомерных или Ν-оксидных форм.
18. 18. Способ получения соединения по п.12, включающий циклизацию соединения формулы (ΧΙ) с помощью подходящей кислоты, с получением соединения формулы (ΙΙ-к), с последующей необязательной дериватизацией имидазольного фрагмента с получением соединения формулы (П-а-1) где -А-В-, К¹, К², η и Р определены в п.13 и Ζ₁ является двухвалентным радикалом формулы (СН2)р-, где р равно 1, 2, 3 или 4.
19. 19. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие трициклического фрагмента формулы (ΧΙν) с реагентом формулы (XV) в инертной атмосфере и в реакционноинертном растворителе, в присутствии соответствующего основания, с получением соединения формулы (ΙΙ-1), с последующей необязательной дериватизацией имидазольного фрагмента, с получением соединения формулы (ΙΙ-а2) где -А-В-, К¹, К², η и Р определены в п.13, А₅ является соответствующей уходящей группой, например галогеном, и Ζ₂ представляет собой двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_р- или СН2-О-, где р равно 1, 2, 3 или 4.
20. 20. Применение соединения его пролекарства, Ν-оксида, соли присоединения, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы, где К¹ представляет собой водород, С1_-6алкил, галоген, формил, карбоксил, С1_-6алкилоксикарбонил, С1_-6алкилкарбонил,

    Ν^Κ⁴)^^)-, ^^К^С^О^К⁵)-, этенил, замещенный карбоксилом или С_1-6алкилоксикарбонилом, или С1_-6алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонилом, ^К³К.⁴)С(=О)-, С1-6алкилС(=О^(К⁵)-, С1-6алкил8(=О)2^К⁵)- или

    Ν^Κ⁴)^^)^^)-;

    где каждый К³ и каждый К⁴ независимо представляют собой водород или С1_-4алкил;

    К⁵ представляет собой водород или гидрокси;

    К² представляет собой водород, С1-6алкил, гидроксиС1_-6алкил, С1_-6алкилоксиС1_-6алкил, ^К³К⁴)С(=О)-, арил или галоген;

    п равно 1 или 2;

    -А-В- представляет двухвалентный радикал формулы

    -У-СН=СН- (а-1)

    -СН=СН-У- (а-2) или

    -СН=СН-СН=СН- (а-3), где каждый атом водорода в радикалах (а-1)-(а3) может быть независимо замещен К⁶ и где К⁶ представляет собой С1_-6алкил, галоген, гидрокси, С_1-6алкилокси, этенил, замещенный карбоксилом или С1_-6алкилоксикарбонилом, гидроксиС1_-6алкил, формил, карбоксил и гидроксикарбонилС1_-6алкил;

    каждый Υ независимо представляет собой двухвалентный радикал формулы -О-, -8- или -ΝΕ⁷-; где К⁷ представляет собой водород, С_1-6 алкил или С1_-6алкилкарбонил;

    Ζ представляет собой двухвалентный радикал формулы

    -(СН₂)р- (Ь-1) -СН=СН- (Ь-2) -СН2-СНОН- (Ь-3) -СН2-О- (Ь-4) -СН2-С(=О)- (Ь-5) или -СН₂-С(=ШН)- (Ь-6),

    при условии, что двухвалентные радикалы (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5) и (Ь-6) присоединены к азоту имидазольного кольца через их -СН₂-остаток, где р равно 1, 2, 3 или 4;

    Е представляет собой водород; С1_-6алкил; С2-6алкенил; С1-6алкилкарбонил; С1-6 алкилоксикарбонил; С1_-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый, независимо, выбран из гидрокси, карбоксила, С1_-6алкилокси, С1_-6алкилоксикарбонила, арила, арилокси, циано или К IIX-, где К представляет собой водород, С1_-6алкил, С_1-6 алкилоксикарбонил, С1_-6алкилкарбонил; или

    Е представляет собой радикал формулы -Α^-Υ-Не!¹ (с-1)

    -А1кЖН-СО-Не!² (с-2) или

    -А1к-Не!³ (с-3), где А1к представляет собой С1_-4алкандиил;

    Υ представляет собой О, 8 или Ν!

    Не!¹, Не!² и Не!³, каждый, представляет собой фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, каждый, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкильными заместителями; пирролил или пиразолил, необязательно замещенный формилом, гидроксиС1_-4алкилом, гидроксикарбонилом, С_1-4 алкилоксикарбонилом или одним или двумя С1-4 алкильными заместителями; тиадиазолил или оксадиазолил, необязательно замещенный амино или С1_-4алкилом; пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый, необязательно замещенный С1_-4алкилом, С1_-4алкилокси, амино, гидрокси или галогеном; и

    Не!³ может также представлять 4,5дигидро-5-оксо-1Н-тетразолил, замещенный С_1-4 алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,3-дигидро2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или радикал формулы αχ о

    где А-Ζ представляет 8-СН=СН, 8-СН₂-СН₂, 8СН2-СН2-СН2, СН=СН-СН=СН или СН2-СН2СН2-СН2;

    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4 алкила, полигалогенС1-4алкила, циано, аминокарбонила, С_1-4алкилокси или полигалогенС_1-4 алкилокси в качестве активного агента в лечении аллергических заболеваний.