CZ301953B6 - Kondenzovaná imidazospirosloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem - Google Patents

Abstract

Kondenzovaná imidazospirosloucenina obecného vzorce I a její adicní sul nebo stereochemicky izomerní forma, vykazující antihistaminový úcinek, pro použití jako lécivo pro lécení alergických nemocí, jako je napr. alergická rýma, alergický zánet spojivek, chronická koprivka, svedení, a farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující.

Description

Kondenzovaná imidazospirosloučenina a farmaceutický prostředek s jejím obsahem

Oblast techniky

Předložený vynález se týká kondenzované i midazospiros loučen iny vykazující antihistaminový účinek a farmaceutického prostředku s jejím obsahem

Dosavadní stav techniky

Dokument WO 97/24356, zveřejněný 10. července 1997, popisuje 4-(imidazoazepin)piperidinové spiroderiváty jako meziprodukty při přípravě l-(l,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-imidazoazepin)piperidinových spiroderivátů, které mají tachykinin antagonistickou aktivitu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že spiroderiváty 4-(Ímidazoazepin)piperidinu podle předloženého 20 vynálezu vykazují zajímavý profil antíhistaminové aktivity.

Předmětem vynálezu je kondenzovaná imidazospirosloučenina obecného vzorce I

její adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma, kde 25

R* je vodík, Cj^alkyl, halogen, formyl, karboxyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, Ci_₆alkyIkarbonyI, N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴>2(=O)N(R⁵)-, ethenyl substituovaný karboxylem nebo C).6alkyloxykarbonylem, nebo Ct^alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C^alkyloxyskupinou, C i^alky loxy karbony Iskupinou, skupinou N(R³R⁴)C(=O}-, Ct-6alkylC(=O)N(R⁵),

C,^alkyIS(=O)2N(R⁵)- nebo N(R³R⁴)C(-O)N(R>;

kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle jsou vodík nebo Cj^alky 1;

R⁵ je vodík nebo hydroxyskupina;

R² je vodík, C i^alky 1, hydroxyC^alkyl, C i^alkyloxyCí^alkyI, N(R³R⁴)C(=O)-, aryl nebo halogen;

π je 1 nebo 2;

-A-B- představuje dvojvazný zbytek vzorce

-Y-CH=CHCH=CH-Y(a~D; (a-2); nebo

-CH=CH-CH=CH- (a-3);

přičemž každý vodíkový atom v zbytcích (a-I) až (a-3) může být nezávisle nahrazen R⁶, kde R⁶ je vybrán z Cí ₆alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, Cj₆alkyloxy skup iny, ethenylu substituované5 ho karboxylem nebo C) ₆alkyloxy karbony lem, hydroxyC_t ^alkylu, formy lu, karboxylu a hydroxykarbonylCj «alkylu; každé Y je nezávisle dvoj vazný zbytek vzorce -O-, -S- nebo -NR⁷-; kde R⁷ je vodík, C^alkyl nebo Ci^alkylkarbony 1;

Z je dvojvazný zbytek vzorce

4CH2)P-	(b-1),
-CH=CH-	(b-2),
-CH2CHOH-	(b-3),
-CHr-O-	(b-4),
-CH2-C(=O>-	(b-5), nebo
~CHr-C(=NOH)-	(b-6),

s tou podmínkou, že dvojvazné zbytky (b-3), (b-4), (b-5) jsou navázány na dusík imidazolového kruhu přes svou -CH₂~^ást; kde pje 1, 2, 3 nebo 4;

L je vodík; Ci^alkyl; C_{2 6}alkenyl; Ci^alkylkarbony 1; C ₁₆alkyloxykarbony 1; Ci_6alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z hydroxyskupiny, karboxylu, Ci^alkyloxyskupiny, Ci^alkyloxykarbonylu, arylu, atyloxyskupiny, kyanoskupiny nebo R⁸HN-, kde R⁸ je vodík, C^alkyl, C, ₆alkyloxykarbony 1, C^alkylkarbonyl; nebo

L představuje zbytek vzorce

-Alk-Y-Heť (c-1),

-Alk-NH-CO-Het² (c-2) nebo

-Alk-Het³ (c-3),kde

Alk označuje C|_₄alkandiyl;

Y označuje O, S, nebo NH;

Heť, Het² a Het³ každý označuje furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, nebo imidazolyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma Ci^alkylovými substituenty;

pyrrolyl nebo pyrazolyl popřípadě substituovaný formy lem, hydroxyCj ^alkylem, hydroxykarbonylem, Cj^aikyloxy karbony lem nebo jedním nebo dvěma Ci₄alkylylovými substituenty; thiadiazolyl nebo oxadiazolyl popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo Ci ^alkylylem; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, každý popřípadě substituovaný C|_₄alkýlem, C,_ ₄alkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupínou nebo halogenem; a

-2CZ 301953 B6

Het³ může také znamenat 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazoíyl substituovaný C^alkylem, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl nebo zbytek vzorce

kde

A-Z označuje S-CH=CH, S-CH₂_CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH, nebo CH₂CH₂-CH₂-CH₂;

aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán io z halogenu, hydroxyskupiny, Cj ^alkylu, polyhalogenCi^alkylu, kyanoskupiny, aminokarbonylu,

C í^alky loxyskupiny nebo polyhalogenC^alkyloxyskupiny; s tou podmínkou, že když

L je vodík nebo benzyl,

Z je dvoj vazný zbytek vzorce (b-1), kde p je 1 nebo 2, nebo (b-2),

R¹ je vodík, C^alkyl, halogen, formyl, karboxyl, ethenyl substituovaný karboxy skupí nou nebo

C) ₆alky loxy karbony Iskupinou, nebo Ci₆alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo C i^alky loxy karbony Iskupinou,

R² je vodík, Ci ₆alkyl, hydroxyCi^alkyI, aryl nebo halogen; a

R⁶ je C i^alky 1, halogen, ethenyl substituovaný karboxyskupinou nebo C i^alky loxy karbony 1skupinou, hydroxyCi-ealkyl, formyl, karboxyl nebo hydroxykarbonylCi_₆alkyI; potom n znamená 2,

Předmětem vynálezu je dále také ímidazospirosloučenina obecného vzorce I, její adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma obecného vzorce I, kde každá z proměnných má význam uvedený výše, pro použití jako léčivo.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, který obsahuje farmaceuticky přija35 telný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství imidazospirosloučeniny obecného vzorce I, kde každá z proměnných má význam uvedený výše.

Jak se zde používá, C[ ₄ alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových zbytků, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl a podobné; termín Cj-^alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových zbytků, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jakojsou skupiny definované pro Ci₄al kýlové zbytky a 2-methyl propyl, 2-methyl butyl, pentyl, hexyl a podobné; C₂^alkenyl jako skupina nebo část skupiny definuje přímý nebo větvený řetězec uhlovodíkových zbytků obsahujících jednu dvojnou vazbu a majících od 2 do 6 atomů uhlí45 ku, jako je ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyI-2-butenyl, 3-hexenyl a podobné.

-3CZ 301953 B6

Jak se používal výše, termín (=O) tvoří karbonylové část, která je navázána na uhlíkový atom asulfonylová Část, když je navázána na atom síry. Termín (=NOH) tvoří hydroxyliminová Část, když je navázána na atom uhlíku.

Termín halogen je generickým označením fluoru, chloru, bromu a jodu. Jak se bude používat dále, poIyhalogenC^alkyl jako skupina nebo část skupiny je definována jako mono- nebo polyhalogenosubstituovaný C_Malkyl, zejména methyl s jedním nebo více fluoratomy, například difluormethyl nebo trifluormethyl. V případě, že více než jeden halogenový atom je navázán na alkylovou skupinu při definování polyhaloC, ₄alkylu, mohou být stejné nebo různé.

Když se proměnné (např. R³, R⁴ atd.) vyskytují více než jedenkrát v nějaké složce, každá definice je nezávislá.

Je zřejmé, že některé ze sloučenin vzorce I, jejich adičních solí a stereochemicky izomemích 15 forem mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a existují jako stereochemicky izomemí formy.

Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, v nichž se sloučeniny vzorce I, jejich adiční soli mohou vyskytovat. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedené směsi obsahující všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury, stejně jako každou z individuálních izomemích forem vzorce I nebo jejich adičních solí v podstatě bez jiných izomerů, například v kombinaci s méně než 10 %, přednostně méně než 5 %, konkrétně méně než 2 % a nejvýhodněji méně než 1 % jiných izomerů. Stereo25 chemické izomemí formy sloučenin vzorce I jsou obecně uvažovány za zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.

Pro terapeutické použití jsou adiční soli sloučenin vzorce I ty, kde protion je farmaceuticky přijatelný. Nicméně soli a kyseliny a zásady, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou rovněž nalézt použití, například v případě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelných sloučenin. Všechny soli, ať farmaceuticky přijatelné, nebo ne, jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a bázemi, jak byly zmíněny výše, zahrnují všechny terapeuticky účinné netoxické soli, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Farma35 ceuticky přijatelné adiční soli kyselin mohou být běžně získány zpracováním bazické formy s vhodnou příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako kyseliny halogenovodíkové, tedy chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinu; sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová (tedy ethandiová), malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, paminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Obráceně mohou být uvedené formy solí přeměněny s příslušnou bází na formu volné báze.

Sloučeniny vzorce 1 obsahující kyselý proton mohou být také přeměněny na jejich netoxickou kovovou nebo aminovou adiční formu solí zpracováním s příslušnými organickými nebo anorganickými bázemi. Příslušné bazické solné formy obsahují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, jako je sůl benzathienu, N-methyl-D-glukaminu, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami, jako například s argininem, lysinem a podobné.

Termín adiční soli, jak se zde používá zahrnuje také solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli, tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podob55 né.

-4CZ 301953 B6

Některé ze sloučenin vzorce I mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou předpokládány, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.

Zajímavá skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde L je vodík, Ci «alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci₆alky loxy karbony 1 nebo C^alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem, Obálky loxy skupinou nebo C₍₆alky loxy karbony lem.

io Jiná zajímavá skupina sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde -A-B- je dvojvazný radikál vzorce -CH=CH-CH- (a-3).

Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde -A-B-je dvojvazný radikál vzorce -CH=CH—Y—(a-2).

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde Z je -CCH₂)_P- (b-1), -CH=CH- (b-2), nebo -CH2-O- (b-4).

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde Lje vodík, Ci_₆alkyl, karbo20 xyC]₆alkyl, Cj^alky loxy karbony 1 nebo C i_₆alky laiky loxy karbony lCi_₆alkyl.

Opět zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, kde L hydroxyCi«alkyI nebo C Italky 1 substituovaný ary lem a C^alky loxy karbony lem.

Také dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ je hydroxyCi^alky 1, formyl, C1 ^al ky loxy karbony I, N(R³R⁴)C(=O)-, halogen nebo vodík.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ je Ci^alkyloxyCi^alkyl.

Zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde platí jedno nebo více následujících omezení:

-A-B- je dvojvazný radikál vzorce -CH=CH_CH- (a-3), kde každý vodík může být nezávisle nahrazen C₍^alkylem, Ci_6alkyloxyskupinou, halogenem nebo hydroxyskupinou;

Z j e 4CH₂)_P, kde p je 1,2,3, nebo 4, -CH2-C(=O)-, -CH₂CHOH- -CH-CH-, -CH₂-O-; Lje vodík, Ci_6alkyl nebo C1 1 ky loxy karbony 1;

R¹ je vodík, formyl, karboxyl, amid, halogen, Ci^alkyloxykarbonyl, Ci^alkyl substituovaný 40 hydroxyskupinou, C i^alky loxy skupina, -NH-C(=O)-Cj^alkyl, -NH-C(=O)-NH₂,

-NH-SOr-C^alkyl;

R² je hydroxyCi^alkyl, C^alkyloxyCí^alky 1, halogen, amid.

Nej výhodnějšími sloučeninami jsou:

5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidin]-3-karboxamid dihydrochlorid (slouČ. 17);

1 '-butyl-5,6—dihydrospiro[imidazo[2, l-b][3]benzazepin-l 1 [11 H],4'-piperidin] (slouč. 3);

6,11-dihydro-I '-methyIspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]cyklohexylsulfamát (1:2), (slouč. 1);

-5CZ 301953 B6

6,1 l-dihydrospiro[5H-Ímidazo[2,l-b][3]benzazepÍn-l 1,4'-piperidi n]-3-methanol] (E)-2-butendioát (2:1) (slouč. 18a);

3-chlor-6, l-dihydrospiro[5H-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidÍn](E)-2-butendioát 5 (1:1) (slouč. 20);

6,1 l-dihydro-3-(methoxymethyl)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidin] (Eý-2-butendioát(I:l)(slouč. 58);

io 6,11-dihydro-1 '-{2-hydroxyethy l)spiro[5H-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidi n]-3karboxamid (slouč. 62);

6,11-dihydro-l '-methy lspiro[5-imidazo[2,I-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidin]-3-karboxamÍd monohydrát (slouč. 80);

ethyl 3-(aminokarbonyl}-6,1 l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5H-imidazo[2, l-b][3]benzazepin11,4'-piperidin]-1 '-propanoát monohydrochloríd (slouč. 64);

3-{aminokarbony 1)-6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidin]-1 20 karboxylát (slouč. 79,);

spiro[ 10H-imidazo[ 1,2-a]thieno[3,2-d]azepin-10,4'-piperidin] (slouč. 56a);

6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidin]-2,3-dikarboxamid 25 dihydrochloríd monohydrát (slouč. 53);

proléčivo, jejich N-oxid, adiční sůl, kvartémí amin nebo stereochemicky izomemí forma. Předložený vynález se také týká nových sloučenin vzorce

jejich N-oxidů, adičních solí, kvartémích aminů a stereochemicky izomemích forem, kde

R¹ je vodík, C, 6alkyl, halogen, formyl, karboxyI, C]6alkyloxy karbony 1, C| ^alkylkarbonyl, N(R³R⁴)C(-O)“, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, ethenyl substituovaný karboxylem nebo C i^alkyloxy35 karbonylem, nebo C| 6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem, aminoskupinou, Ci ₆alkyloxy skupinou, Ci ^alkyloxy karbony lem, N(R³R⁴)C(=O)-, C, ₆alkylC(=O)N(R⁵)-,

C^aIkyIS(=O)₂N(R⁵>- nebo N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-;

přičemž každý R³ a každý R⁴ nezávisle jsou vodík nebo C _{í 4}alky 1;

R⁵ je vodík nebo hydroxyskupina;

Z, R , n jsou jak je definováno pro sloučeniny vzorce I; a P označuje chránící skupinu, například benzyI, nebo ty chránící skupiny zmíněné v kapitole 7 „Protective Groups in Organic

Synthesis“ od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley a synové, lne. 1991),

-6CZ 301953 B6 s tím, že 6,11-dihydro-l '-(feny lmethy l}-5H-spiro[ i midazo[l ,2-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidin] (E)-2-butendioát (1:2) není zahrnut.

Sloučeniny vzorce II—a jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I.

Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce II—a, kde P je benzyi.

Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce H-a, kde Pje benzyi.

Zajímavými sloučeninami jsou také ty sloučeniny vzorce Il-a, kde R¹ je vodík, halogen, formyl,

N(R³R⁴)C(=O)-, nebo Ci^alkylsubstituovaný hydroxyskupínou, amínoskupinou, C₁₆alkylC(=O)N(R⁵)-, Ci^alkylSÍOhNÍR⁵)- nebo N(R³R^J)C(=O)N(R⁵)-.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce Il-a, kde -A-B-je dvojvazný radikál vzorce (a-3), kde každý atom vodíku může být nezávisle nahrazen C_f^alkylem, halogenem, hydroxyskupínou, nebo C^alkyloxyskupinou.

Opět dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce Il-a, kde Z je dvojvazný radikál vzorce (b-1) a n je 1.

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu vzorce II, kde Pje chránící skupina, například benzyi, nebo ty chránící skupiny zmíněné v kapitole 7 „Protective Groups in Organíc Synthesis“ od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley a synové, lne. 1991). Uvedené reakce odstraňování chránících skupin se mohou provádět například katalytickou hydrogenací za přítomnosti vodíku a příslušného katalyzátoru v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodný katalyzátor ve výše uvedených reakcích je například platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, a podobné. Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro uvedené reakce je například alkohol, jako methanol, ethanol, 2-propanoI a podobné, ester, jako ethylacetát a podobné, kyselina, jako kyselina octová, a podobné. Takto získané sloučeniny s odstraněnou chránící skupinou mohou být popřípadě dále derivatizovány bud’ nahrazením vodíku na piperidinovém dusíku části odpovídající L, nebo zavedením imidazolové části a R¹ skupiny nebo R² skupiny nebo R* a R² skupiny, nebo derivatizací obou, piperidinové Části a imidazolové části.

Meziprodukt vzorce II může také být nejprve derivatizován na imidazolové části zavedením R^l skupiny nebo R² skupiny nebo R^T a R² skupiny, rezultujících v meziproduktu vzorce II—a, a potom může být odstraněna chránící skupina, po níž následuje popřípadě derivatizace na piperidinovém dusíku.

-ΊCZ 301953 B6

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce I, kde Z je dvoj vazný radikál vzorce -CH2-C(“O)(b-5), uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-a, připraveny cyklizací meziproduktu vzorce III za přítomnosti kyseliny, jako trífluormethansulfonové kyseliny a podobných.

Sloučeniny vzorce I mohou být dále připraveny konvertováním sloučenin vzorce I navzájem transformačními reakcemi známými ze stavu techniky.

Sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající N-oxidové formy následujícími ze stavu techniky známými postupy pro konverzi troj vazného dusíku na jeho N-oxidovou formu, ío Uvedená N-oxidační reakce se může obvykle provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickými peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová, nebo halogenem substituovaná benzenkarbo15 peroxová kyselina, např. 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, jako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkoholy, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi takových rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce I, kde L je jiné než vodík, uvedené L je reprezentováno L_a a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-b, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce I, kde L je vodík, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-c, s reakčním činidlem vzorce L_a-Wi (IV), kde Wi je vhodná odstupující skupina, jako je atom halogenu, např. chlor, nebo mesylát, tosylát, trifluormethansulfonát.

Uvedená reakce může být běžně prováděna v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, alkanol, keton, ether, dipolámí aprotické rozpouštědlo, halogenovaný uhlovodík, nebo směs takových rozpouštědel. Spolu s příslušnou bází, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid, nebo organická báze, jako je například amin, mohou být použity pro zajištění kyseliny, když je uvolňována v průběhu reakce. V některých případech je vhodná adice jodidové soli, přednostně jodidu alkalického kovu. Někdy mohou zvýšit rychlost reakce zvýšené teploty a míchání.

-8CZ 301953 B6

Sloučeniny vzorce I-b, kde L_a je popřípadě substituovaný Cj_₆alkyl, uvedené L_a je reprezentováno L_ai a uvedené sloučeniny vzorcem I-b-1, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I-c dealkylací a následnou karbonylací sloučenin vzorce I-b-1 s reakčním činidlem vzorce V, kde W₂ reprezentuje vhodnou odstupující skupinu, jako je atom halogenu, jako chlor, a repre5 zen tuje vhodnou odstupující skupinu, jako je atom halogenu, jako chlor, a reprezentuje Cj_ ₆alkyloxykarbonyl, rezultuje ve sloučeninách vzorce I-b-2 a následuje hydrolýza takto získaných sloučenin vzorce I-b-2.

Reakce s reakčním činidlem V se běžně provádí za míchání a zahřívání výchozích materiálů s reakčním činidlem ve vhodném rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze. Příslušnými rozpouštědly jsou, například, aromatické uhlovodíky, jako je methylbenzen, di methy lbenzen, chlorbenzen; ethery, jako 1,2-dimethoxyethan; methylenchlorid a podobná rozpouštědla. Vhodnými bázemi jsou například uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany, hydroxidy nebo organické báze jako je Ν,Ν-diethylethanamin, N-( 1-methylethyl)—2— propanamin a podobné. Sloučeniny vzorce I—b—2 jsou hydrolyzovány v kyselém nebo zásaditém prostředí běžnými postupy. Například mohou být použity koncentrované kyseliny, jako je bromovodíková, chlorovodíková kyselina nebo kyselina sírová, nebo alternativně mohou být použity báze, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin ve vodě, alkanol nebo směsi voda-alkanol. Vhodnými alkanoly jsou methanol, ethanol, 2-propanol a podobné. Aby se zvýšila rychlost reakce, je výhodné zahřívat reakční směs, konkrétně na teplotu refluxu.

Sloučeniny vzorce I-b-2 mohou být rovněž připraveny reakcí sloučenin vzorce I-c s reakčním činidlem vzorce V za přítomnosti vhodné báze, jako Ν,Ν-diethylethanaminu, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, nebo reakcí sloučenin vzorce I-c s reakčním činidlem vzorce VI, jako t-butyloxyanhydridem, ve vhodném rozpouštědle, jako je např. methylenchlorid.

Sloučeniny vzorce I-b, kde R¹ nebo R¹ a R² reprezentuje hydroxymethyl, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I—b—3 a I-b-4, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I, kde L je La a Rl a R2 jsou vodík, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-b-5, s formaldehydem, popřípadě za přítomnosti směsi příslušné karboxylové kyseliny - karboxylátu, jako je např. kyselina octová - octan sodný a podobné. Aby se zvýšila rychlost reakce, je výhodné zahřívat reakční směs do teploty refluxu.

Takto získané sloučeniny vzorce I-b-3 a I—b—4 mohou být dále oxidovány na odpovídající aldehyd, reprezentovaný vzorcem I-b-ó a I—b—7 nebo odpovídající karboxylovou kyselinu, repre-9CZ 301953 B6 zentovanou vzorcem I-b-8 a I-b-9, reakcí s vhodným reakčním činidlem, jako je například oxid manganičitý či dusičnan stříbrný.

Sloučeniny vzorce I-b-8 a I-b-9 mohou být dále konvertovány na odpovídající amid, uvedené 5 sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I—b—10 a I-b-11, reakcí s vhodným karbodiimidem, jako je l-(3-<iimethylaminopropyI)-3-ethylkarbodiimid, za přítomnosti amoniaku a vhodného katalyzátoru, např. Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid.

O O

Ο ΛΛ

- 10CZ 301953 B6

Sloučeniny vzorce I, kde L je L_a, a R* nebo R¹ a R² jsou halogen, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I—b—12 a I-b-13, mohou být připraveny halogenací sloučeniny vzorce 1—b—5 s vhodným halogenačním činidlem v reakčně inertním rozpouštědle.

Vhodným halogenačním činidlem v uvedených reakcích je například N-halogenovaný amid, jako je N-bromsukcinimid. Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro uvedenou halogenační reakci je například Ν,Ν-dimethyl formám id, Ν,Ν-dimethylacetamid, methy lenchlorid a podobné. Jiným vhodným halogenačním činidlem je například tetrabutylamoniumtribromid za přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je 3-methyl-2-butanon nebo směs dichlormethan/voda.

Sloučeniny vzorce I-b-12 mohou být konvertovány na sloučeninu vzorce I-b-10 reakcí s CuCN za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je směs N,N-dimethylformamid/voda.

Sloučeniny vzorce I-b, kde R¹ je C^alky loxy karbony lethenyl, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-b-4, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I-b-6 sreakčním činidlem vzorce VII za přítomnosti báze, jako je piperidin, pyridin a podobné.

Sloučeniny vzorce I-b-14 mohou být dále hydrolyzovány na sloučeninu vzorce I-b, kde R^l je karboxyethenyl, za přítomnosti kyseliny nebo báze v případě L_a je C_]6alkyl, nebo za přítomnosti báze, v případě L_a je C₁₆alkyloxykarbonyl.

Sloučeniny vzorce ϊ-b, kde La je substituovaný ethyl, uvedený La je reprezentován Lar-CHr-GHj-, a uvedené sloučeniny vzorcem I—b—15, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I-c s reakčním činidlem vzorce VIII za přítomnosti vhodné báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo vhodný alkanol, jako je methanol.

-11 CZ 301953 B6

Sloučeniny vzorce I-c mohou být také konvertovány na sloučeniny vzorce I-b-5, kde La3 je hydroxyskupina, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-b-15-1 reakcí sethylenoxidem za přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je alkanol, např. methanol.

Sloučeniny vzorce I, kde Z je dvojvazný radiál vzorce -CH₂-CHOH“ (b-3), uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce I-a za přítomnosti redukčních činidel, jako je borhydrid sodný, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methanol a podobné.

Sloučeniny vzorce I, kde Z je dvojvazný radikál vzorce -CHr-C(=N-OH)- (b-6), uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-e, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I-a s hydroxy lam inem nebo jeho solí, jako je hydrochloridová sůl, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je pyridin a podobné.

- 12CZ 301953 B6

Sloučeniny vzorce I, kde Z je dvojvazný radikál vzorce -CH=CH- (b-2), uvedené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem I-f, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I-d za přítomnosti kyseliny, jako je methansulfonové kyselina a podobné.

ΛΛ O

Sloučeniny vzorce I-b, kde L_a je Ci^alkyl substituovaný s Cí^alkyloxykarbonylem nebo C|.₆alkyloxykarbonylNH-, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I-b, kde L_a je Ci-^alkyl nebo aminoCi^alky 1, hydrolýzou popsanou výše pro přípravu sloučenin vzorce í-c.

Ve výše uvedených a následujících přípravcích je reakční směs zpracovávána následujícími ze stavu techniky známými postupy a reakční produkt je izolován a, pokud je to nezbytné, dále purifi kován.

Jak je popsáno výše, mohou být meziprodukty vzorce II derivatizovány na imidazolové části, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem Il-a, předtím, než jsou zbaveny chránící skupiny.

Zavedení R¹ nebo R¹ a R², kde R¹ a R² reprezentují hydroxymethyl, formy 1, karboxyl nebo amid, ve sloučenině vzorce II, se může provádět, jak je popsáno výše pro přípravu sloučeniny vzorce I-b-3, I-b—4,1-b-6,1-h-7,I-b-8,I-b-9,1-b-10,1-b-11.

Meziprodukty vzorce Il-a, kde R* je aminomethyl a R² je vodík, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II—b, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce II—c s vodíkem a směsí methanolu/amoniaku za přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. rhodia na hliníku, za přítomnosti katalytických jedů, např. roztoku thiofenu.

-13CZ 301953 B6

Meziprodukty vzorce II-a, kde R¹ je -CH₂NHC(=O)NH₂ a R² je vodík, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II-d, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce II—b s izokyanátem draselným ve vhodné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková.

Meziprodukty vzorce II—b mohou být také konvertovány na meziprodukt vzorce II-a, kde R¹ je CH2NHC(=O)Ci_^alkyl a R² je vodík, uvedený meziprodukt je reprezentován vzorcem II-e, reakcí s činidlem vzorce IX, kde W₃ reprezentuje vhodnou odstupující skupinu, jako je atom halogenu, například chlor, za přítomnosti vhodné báze, jako je Ν,Ν-diethylethanamin, v reakČně inertním rozpouštědle, jako je například methy lenchlorid.

Meziprodukty vzorce II—b mohou být také konvertovány na meziprodukt vzorce Il-a, kde R¹ je -CH2NHS(=O)2C] 6alkyl a R² je vodík, uvedený meziprodukt je reprezentován vzorcem II-f, reakcí s činidlem vzorce X, kde W4 reprezentuje vhodnou odstupující skupinu, jako je atom halogenu, například chlor, za přítomnosti vhodné báze, jako je Ν,Ν-diethyIethanaminu, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methy lenchlorid.

Meziprodukty vzorce II mohou být také halogenovány postupy popsanými pro přípravu sloučenin vzorce I-b-12 a I-b-13, rezultujícími v meziproduktu vzorce II—g a II—h.

- 14CZ 301953 B6

Meziprodukty vzorce II—g a II—h mohou být konvertovány na meziprodukt vzorce II—i a II—j reakcí pod atmosférou amoniaku a oxidu uhelnatého při zvýšených teplotách za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je kyselina octová, kyselina palladiová, a vhodné ligandy, např.

l,3-bis(difenylfosfino)propan, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.

V následujících odstavcích je popsáno několik metod přípravy výchozích materiálů v následných přípravách.

Meziprodukty vzorce II, kde Z je dvojvazný radikál vzorce -(CH₂)_p-(b-l), uvedené Z je reprezentováno Zj a uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II-k, mohou být připraveny cyklizací alkoholu vzorce XI. Meziprodukty vzorce II—k mohou být popřípadě derivatizovány na imidazolové části rezultující v meziproduktu vzorce II—a—1 podle postupů popsaných pro přípravu sloučeniny vzorce I-b-3,1-b-4,1-b-6 až I-b-11 a meziproduktu vzorce II—b až 11-j.

Uvedená cykíizační reakce se běžně provádí zpracováním meziproduktu vzorce XI s příslušnou kyselinou, za získání reaktivního meziproduktu, kteiý cyklizuje na meziprodukt vzorce II-k. Vhodnými kyselinami jsou například silné kyseliny, jako je methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina, a zejména superkyselé systémy, jako je trifluormethansulfonová kyselina, nebo

Lewisovy kyseliny, jako je AlCh nebo SnCl₄. Obvykle pouze tyto sloučeniny vzorce II, kde P je stabilní za daných reakčních podmínek, mohou být připraveny podle výše uvedeného reakčního postupu.

-15CZ 301953 B6

Meziprodukty vzorce XI mohou být připraveny reakcí imidazolového derivátu vzorce XII s ketonem vzorce XIII.

Uvedená reakce běžně probíhá v reakčně inertním rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, za přítomnosti vhodné báze, jako je diizopropylamid lithný a butyllithium.

Meziprodukty vzorce Π, kde Z reprezentuje dvojvazný radikál vzorce -(CH₂)_P (b-l), nebo -CHr-O- (b-4), uvedené Z je reprezentováno Z₂ a uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem Π-1, mohou být také připraveny reakcí tricyklické části vzorce XIV s reakčním činidlem vzorce XV, kde W₅ reprezentuje vhodnou odstupující skupinu, jako je atom halogenu, jako je chlor, pod inertní atmosférou v reakčně inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti vhodné báze, jako je například diizopropylamid lithný a butyllithium. Meziprodukty vzorce II-l mohou být volitelně derivatizovány na imidazolové části, což rezultuje v mezipro15 dukt vzorce II-a-2 podle postupu popsaného pro přípravu sloučeniny vzorce I-b-3, I-b—4, I-b-6 až I—b—11 a meziproduktu vzorce II—b až II—j.

_Z(CH₂)5-CH₂—W₅

H₂P-n^ ch₂—ch₂—w₅ (XV)

Meziprodukt vzorce XIV mohou být připraveny cyklizací meziproduktu vzorce XVI podle postupu popsaného pro přípravu meziproduktů vzorce II-k.

Cyklizace

-(XIV)

Meziprodukty vzorce XVI mohou být připraveny redukcí z odpovídajících aldehydů, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem XVII.

Redukce (XVI)

Uvedená redukce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je např. methanol, za přítom25 nosti vhodného redukčního činidla, jako je tetrahydroboritan sodný.

-16CZ 301953 B6

Meziprodukty vzorce XVI mohou být také připraveny reakcí meziproduktu vzorce XVIII s 38% roztokem formalinu pod tlakem.

(XVHÍ)

Formalin > (XVI)

Alternativně mohou být tricyklické Části vzorce XIV, kde Z reprezentuje dvojvazný radikál vzorce -CH₂- uvedené Z je reprezentováno Z₃, a uvedené tricyklické části jsou reprezentovány vzorcem XlV-a, připraveny také nejprve cyklizací meziproduktu vzorce XVII, kde Z₂ reprezentuje Z₃, uvedený meziprodukt je reprezentován vzorcem XVII-a, zpracováním meziproduktu s příslušnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, vedoucí k meziproduktu vzorce XIX, násío ledně redukcí za přítomnosti vhodného redukčního činidla.

(XIX) (XlV-a)

Uvedená redukční reakce se může provádět za přítomnosti vodíku a příslušného katalyzátoru v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodným katalyzátorem ve výše uvedené reakci je, například, platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí a podobné. Vhodným reakčně inertním roz15 pouštědlem pro uvedenou reakci je například alkohol, jako je methanol, ethanol, 2-propanol a podobné, ester, jako je ethylacetát a podobné, kyselina, jako je kyselina octová a podobně.

Meziprodukty vzorce III mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XX s reagens vzorce XXI, kde W₆ reprezentuje příslušnou odstupující skupinu, jako je halogenový atom, např. chlor, za přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylfonnamid a podobné.

Meziprodukty vzorce XX, kde R¹ a R² jsou vodík, uvedené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem XX-a, mohou být připraveny debenzylací meziproduktu vzorce XXII.

- 17 CZ 301953 B6

debenzylace

-> (XX-a)

Uvedená reakce debenzylace se může provádět např. katalytickou hydrogenaci za přítomnosti vodíku a příslušného katalyzátoru v reakčně inertním rozpouštědle. Vhodným katalyzátorem ve výše uvedené reakci je, například, platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí a podobné.

Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro uvedenou reakci je například alkohol, jako je methanol, ethanol, 2-propanoI a podobné, ester, jako je ethylacetát a podobné, kyselina, jako je kyselina octová a podobně.

Meziprodukty vzorce XXII mohou být připraveny tvorbou imidazolu z meziproduktu vzorce ίο XXIII v kyselině, jako je kyselina chlorovodíková.

(XXII)

Meziprodukty vzorce XXIII mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXIV s 2,2-dimethoxyethylaminem v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid a podobné.

(XXlll)

Meziprodukty vzorce XXIV mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXV s thionylchloridem.

(XXIV)

-18CZ 301953 B6

Meziprodukty vzorce XXV mohou být připraveny náhradou meziproduktu vzorce XXVI benzy Iaminem za přítomnosti vhodné báze, jako Ν,Ν-diethylethanaminu, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je methy lenchlorid a podobné.

(XXV)

Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I mohou být získány použitím ze stavu techniky známých postupů. Diastereomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace, a chromatografickými technikami, jako je protíproudá distribuce, kapalinová chromatografie a podobné.

io Sloučeniny vzorce I, jak jsou připraveny ve výše popsaných postupech, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být odděleny od sebe navzájem následujícími ze stavu techniky známými rezolučními postupy. Racemické sloučeniny vzorce I, které jsou dostatečně bazické nebo kyselé, mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomemí soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou, resp. chirální bází. Uvedené formy diastereomemí soli jsou postupně separovány, např. selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery jsou z nich uvolněny alkálií nebo kyselinou. Alternativní postup oddělování enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografii, zejména kapalinovou chromatografii využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem příslušných výchozích materiálů, stím, že reakce probíhá stereospecificky. Přednostně, pokud je požadován specifický stereoizomer, uvedená sloučenina bude syntetizována stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody budou s výhodou využívat enantiomemě čisté výchozí materiály.

Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou komerčně dostupné nebojsou to známé sloučeni25 ny, které mohou být připraveny podle běžných reakčních postupů známých obecně ze stavu techniky. Například příprava l-{l-fenylethyl)-lH-imidazolu je popsána ve WO 92/22551.

Sloučeniny vzorce I, jejich proléčiva, N-oxidy, adiční sole, kvartemí aminy a stereochemicky izomemí formy vykazují využitelné farmakologické vlastnosti. Zvláště jsou účinnými antihista30 miniky, jejichž aktivita může být demonstrována například testem „Histamin-induced Lethality in Guinea Pigs“ (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981), testem „Protection on Rats From Compound 48/80-induced Lethality“ (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 167-176, 1978) a testem „Ascaris Allergy In Dogs“ (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 a Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986

Rovněž některé z meziproduktů vzorce ΙΙ-a mají také zajímavé farmako logické vlastnosti.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají selektivní vazebnou afinitu pro Hi receptor, přesněji, mají nízkou afinitu pro 5HT_2A serotonin receptor a 5HT_2C serotonin receptor. Tato disociace mezi vazebnou afinitou H; receptoru a vazebnou afinitou 5HT_2C a 5HT_2A receptoru Činí nepravděpodobnými pro předložené sloučeniny způsobovat stimulaci chuti a nežádoucí nárůst hmotnosti, uváděný u některých jiných Hi-antagonistů.

Důležitým přínosem předložených sloučenin je u nich nedostatek uklidňujících vlastností v terapeutických dávkách, problematických vedlejších účinků spojených s mnoha antihistaminickými a antialergickými sloučeninami. Nesedativní vlastnosti předložených sloučenin mohou být

-19CZ 301953 B6 např. doloženy výsledky získanými při studiu cyklu spánek-bdělost u krys (Psychofarmakologie,

97, 436-442, (1989)) a stavu bdělosti (ostražitosti) použitím EEG spektra u bdělých krys (Sleep

Research 24A, 118, (1995)).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také charakterizovány absencí relevantních kardio-hemodynamických a elektrofyzio logických účinků, jako je QTC prodloužení.

Další výhodou některých předložených sloučenin je to, že vykazují malé nebo žádné metabolické transformace v játrech zvířat a lidí, což indikuje malé riziko metabolických interakcí.

io

Jiný zajímavý znak předložených sloučenin se týká jejich rychlého nástupu působení a vynikajícího průběhu jejich působení. Tato druhá charakteristika umožňuje podávání sloučeniny jedenkrát denně.

Předložené sloučeniny mají vynikající fyzikálně-chemický profil, zejména co se týká rozpustnosti a chemické stability.

S ohledem na jejich fyzikálně-chemické a farmako logické vlastnosti jsou sloučeniny vzorce I, jejich proléčiva, N-oxidy, adiční sole a kvartémí aminy a jejich stereochemicky izomemí formy velmi vhodné pro léčení širokého spektra alergických nemocí, jako je například alergická rýma, alergický zánět spojivek, chronická kopřivka, svědění, alergické astma a podobné.

Rovněž z hlediska svých výhodných fyzikálně-chemických a farmakologických vlastností mohou být předmětné sloučeniny formulovány za účelem podávání do různých farmaceutických forem. Pro přípravu antialergických kompozicí podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě adiční sole s kyselinou nebo bází, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž nosič může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkové formě, vhodné pro orální, parenterální, perkutánní, rektální podávání nebo topicky pro systémové působení, nebo topícké působení. V případě kapalných farmaceutických prostředků v orální dávkové formě zahrnujících suspenze, sirupy, elixíry, roztoky a emulze může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné; v případě orálních pevných farmaceutických prostředků, zahrnujících prášky, pilule, kapsle a tablety, mohou být použity excipienty jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla a podobné. Pro snadnost svého podávání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž v tomto případě se obvykle používají pevné farmaceutické nosiče. V případě injekčních farmaceutických prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, alespoň z větší části, přičemž mohou být zahrnuty i jiné přísady, jako jsou semipolámí rozpouštědla, například na usnadnění rozpustnosti. Příklady nosičů pro roztoky podávané injekcí zahrnují fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injikovatelné roztoky obsahují sloučeniny výše uvedených vzorců mohou být také formulovány jako oleje s prodlouženým působením. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například arašídový olej, sezamový olej, olej bavlníkových semen, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem, a směsi uvedených a dalších olejů. Pro přípravu injekčních suspenzí se použijí vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání výhodně obsahuje nosič látky zvyšující penetraci a/nebo vhodná zvlhčující činidla, výhodně kombinovaná s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších množstvích, přičemž tyto přísady nevykazují závažné škodlivé účinky na kůží. Uvedené přísady mají usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými cestami, např. jako je transdermální náplast, jako místní aplikace nebo jako masti nebo jako gel. V případě farmaceutických prostředků pro rektální podávání mohou být použity kterékoliv z obvyklých excipientů, zahrnujících excipienty na bázi tuku a ve vodě rozpustné excipienty, výhodně spojené s vhodnými aditivy, jako jsou činidla napomáhající rozpustnosti nebo zvlhčovači činidla. Jako vhodné prostředky pro topické podávání mohou být uvedeny všechny prostředky obvykle použí-20CZ 301953 B6 váné pro topicky podávaná léčiva, jako jsou krémy, gely, dresingy, omývací vody, Šampony, tinktury, pasty, mastě, mazání, prášky, inhalace, nosní spreje, oční kapky a podobné. Polopevné prostředky, jako jsou mazání, krémy, gely, mastě a podobné jsou obvykle používány, ale aplikace uvedených prostředků může být rovněž aerosolem, např. s propelentem jako je dusík, oxid uhli5 Čitý, freon, nebo bez propelentů, jako jsou mechanické spreje nebo kapky. Zejména výhodné je formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky pro usnadnění podávání a jednotnost dávek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se používá v popise a nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro zajištění požadovaného léčebného účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, sáčky s práškem, čípky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, ajejich oddělené násobky,

Předložený vynález se také týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících alergickými onemocněními podáváním uvedeným teplokrevným živočichům účinného antialergického množství sloučeniny vzorce I, jejího proléčiva, N-oxidu, adiční sole, kvartémího aminu nebo stereochemicky izomemích forem.

Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce I, jejich proléčiv, N-oxidú, adičních solí, kvartémích aminů ajejich stereochemicky izomemích forem pro použití jako léčivo, a tudíž je součástí tohoto vynálezu také použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení teplokrevných živočichů trpících alergickými nemocemi,

Obecně se předpokládá, že účinné antialergické množství bude od asi 0,001 do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a výhodněji od asi 0,01 do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. V každém případě bude účinné antialergické množství záviset na typu a závažnosti choroby, která se má léčiv, a zhodnocení lékaře předepisujícího uvedená léčiva pro léčbu.

Následující příklady jsou uvedeny pro účely doložení rozsahu předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

V postupech dále budou používány následující zkratky: „THF“ pro tetrahydrofuran, „DIPE“ znamená diizopropylether, „DMF“ znamená N,N-d imethy Iformamid, „D1PA“ znamená diizopropylamin.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A1

a) Směs DIPA (1,4 mol) v THF (3000 ml) byla míchána při -70 °C pod průtokem N₂. Po čás45 těch bylo přidáno butyllithium 2,5 M/hexan (1,3 mol) při teplotě pod -40 °C. Směs byla míchána při -70 °C po 15 min. 1 -FenyÍethyl-IH-imidazol (1 mol) rozpuštěný v THF byl přidán po kapkách při teplotě pod -55 °C. Směs byla míchána při -70 °C po 1 hodinu. 1-(Fenylmethy 1)-4piperidinon (1,2 mol) rozpuštěný v THF byl přidán po kapkách pri teplotě pod -55 °C. Směs byla míchána pri -70 °C po 1 hodinu, potom byla vnesena na teplotu místnosti, míchána při teplotě místnosti přes noc a rozložena H₂O. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno. Vodný koncentrát byl extrahován CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE (1100 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta DIPE a sušena, bylo získáno 271 g 4-[l-(2-fenyÍethyl)-lH-imidazol-2yl]-l-(fenylmethyl)-4~piperidinolu (75 %) (meziprodukt 1).

-21 CZ 301953 B6

b) Směs meziproduktu 1 (0,75 mol) v trifluormethansulfonové kyselině (1500 ml) byla míchána při 65 °C po 120 hodin, potom byla ochlazena, nalita na led, alkalizována sNaOH 50% a extrahována s CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE/CH3CN (99/1) (1200 ml). Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 169,6 g 5,6-dihydro-l'-(fenyImethyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidinu] (66 %) (meziprodukt 2).

Příklad A2

I-(Fenylmethyl)-4-[l-fenyImethyl)-lH-itnidazol-2-yl]-4-piperidinol (0,124 mol) a A1C1₃ (0,31 mol) byly míchány vtavenině při 120 °C po 1 hodinu. Směs byla ochlazena, A1C1₃ (0,31 mol) byl přidán a směs byla míchána při 120 °C po l hodinu. Směs byla nalita do ledu, alkalizována sNaOH 50% a extrahována SCH2CI2. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄), odfiltrována a odpařena. Zbytek byl purifíkován HPLC (eluens: CH₂Cl2/(CH3OH/HN₃) 99/1). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) v (C₂H₅)2O, za získání 0,91 g l'-(fenylmethyI)spiro[imidazo[l,2-b]izochinolin-10[5H],4'piperidinjdihydrochloridu, dihydrátu (2 %) (mezipr. 3; t.t. 161,2 °C).

Příklad A3

a) Směs meziproduktu 2 (0,09 mol) v CH₂CI₂ (1000 ml) byla ochlazena na 0 °C. Po částech byl přidáván po dobu 1 hodiny l-brom-2,5-pyrrolidindion (0,09 mol). Organická vrstva byla oddělena, promyta H₂O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifíkován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5 až 95/5). Čistá frakce byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a konvertován na sůl kyseliny (E)-2-butendiové (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 17,3 g 3-brom-5,6-dihydro-l '-(feny Imethy l)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-(E)-2-butendioátu (1:1) (36 %) (mezipr. 4). Část této frakce (16,5 g) byla odebrána do H₂O, K2CO3 a CH2CI2. Směs byla rozdělena podle svých vrstev. Vodná vrstva byla extrahována s CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 12,9 g 3-brom-5,6-dihydro-l'-(fenylmethyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11,4-piperidinu (mezipr. 4a).

b) Směs meziproduktu 4a (0,21 mol), 1,3-propandiylbis[difenylfosfinu] (2,5 g) a kyseliny octové, paladnaté soli (0,68 g) v THF (567 ml) byla míchána v autoklávu při 150 °C po 16 hodin pod NH₃ (1013,3 kPa) (10 atm)) a CO (3039,8 kPa) (30 atm)). Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen. Tento zbytek byl purifíkován chromatografíí na koloně přes silikagel (eIuens:CH₂Cl₂/C3H5OH 100/0 po 46 min na 70/30). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 36 g 5,6-dihydro-l'-(fenyImethyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'piperidin]-3-karboxamidu (44 %) (mezipr. 5).

Příklad A4

a) Směs meziproduktu 2 (0,16 mol) a acetátu sodného (45 g) ve formalinu 38% (300 ml) a kyselině octové (30 ml) byla míchána a refluxována po 6 hodin, potom byla ochlazena, nalita na led a alkalizována roztokem NaOH. Sraženina byla odfiltrována a purifikována chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 99/1). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozetřen v CH₃CN, odfiltrován a sušen, bylo získáno 13 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmethyl)spiro[ 1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidin]-3methanolu (mezipr. 6).

-22CZ 301953 B6

b) Směs meziproduktu 6 (0,032 mol) a MnO₂ (65 g) v chloroformu (250 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny, potom ochlazena, filtrována přes dicalit a filtrát byl odpařen, za získání 11 g 5,6-dihydro-l'-(fenylmethyl)spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3-karboxaldehydu (mezipr. 7).

c) Směs meziproduktu 7 (0,0296 mol) v CH3OH/NH3 (500 ml) byla hydrogenována při 50 °C s RÍ1/AI2O3 5% (2 g) jako katalyzátorem za přítomnosti roztoku thiofenu (2 ml). Po vývinu H₂ (1 ekviv.) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen za získání 11 g 5,6-dihydro-l '-(fenylmethyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidinJ-3-methanaminu (mezipr. 8). Část této frakce byla purifikována chromatografíi na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a konvertován na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:3) s 2-propanolem/HCl. Směs krystalizovala z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 5,6-dihydro-l (fenyímethyl)spiro[l IH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3-methanaminu hydrochloridu (1:3) hydrátu (1:1) (mezipr. 8a).

d) Směs meziproduktu 8a (0,0198 mol) v HC1 1M (50 ml) byla míchána při 50 °C. Po částech byl přidáván KOCN (0,023 mol) (4x 0,5 g). Směs byla míchána při 50 °C po 2 hodiny, potom byla ochlazena, neutralizována roztokem NaHCO3 a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, promyta H₂O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíi na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH3OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny, rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 4,3 g N-[ [5,6-dihydro-l '-(fenyl methy l)spiro[1 lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin]-3-yl]methyl]methyImočoviny (mezipr. 9).

Příklad A5

Směs meziproduktu 8 (0,0295 mol) a triethylaminu (0,035 mol) v CH₂C1₂ (140 ml) byla míchána pri teplotě místnosti. Roztok acetylchloridu (0,03 mol) vCH₂Cl₂ (10 ml) byl přidáván po kapkách. Směs byla míchána pri teplotě místnosti po 1 hodinu a nalita na H₂O. Byl přidán K₂CO₃ (2 g). Směs byla extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, promyta H₂O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíi na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny, rozpouštědlo bylo odpařeno. Část zbytku (1,3 g) byla purifikována chromatografíi na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH3OH 95/5). Čisté frakce byly spojeny, rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozetřen v DIPE, odfiltrován a sušen za získání N-[[5,6-dihydro-l'-(fenylmethyl)spiro[l 1 H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4 -piperidin]-3-yl]methyl]acetamidu (mezipr. 10)

Příklad A6

Směs meziproduktu 8 (0,012 mol) a triethylaminu (0,015 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) byla míchána při 0°C pod průtokem N₂. Methansulfonylchlorid (0,013 mol) byl přidáván po kapkách. Směs byla míchána 2 hodiny. Byla přidána H₂O a směs byla extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, promyta H₂O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíi na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny, rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 2,1 g N-[[5,6-dihydrO“l '-(fenylmethyl> spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3-yl]methyl]methansulfonamidu (mezipr. 11).

Příklad A7

a) l-Methyl-4-fenyM-piperidinkarbonylchlorid (0,49 mol) byl přidáván po Částech pri teplotě místnosti do míchané směsi benzenmethanaminu (0,49 mol) a triethylaminu (1,223 mol)

-23CZ 301953 B6 v CH₂C1₂ (2500 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Byly přidány K₂CO₃ (150 g) a H₂O. Směs byla míchána a rozdělena do vrstev. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 144 g I-methyl^t-fenyl-N-(fenylmethyl)-4-piperidinkarboxamidu (95 %) (mezipr. 12).

b) Směs meziproduktu 12 (0,47 mol) v thionylchloridu (750 ml) byla míchána a refluxována po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Dvakrát byl přidán toluen a zase odpařen za získání 190 g N-[chlor(l-methyl-4-fenyl-4-piperidinyl)-methyIen]benzenmethanaminu monohydrochloridu (100 %) (mezipr. 13).

io

c) Směs meziproduktu 13 (0,47 mol) v DMF (750 ml) byla ochlazena v ledové lázni. 2,2-Dimethoxyethanamin (0,54 mol) byl rozpuštěn v DMF a byl přidán po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 210 g N-(2,2-dimethoxyethyl)-l-methyl-4-fenyl-N'-(fenyImethyl)-4-piperidinkarboximidamidu dihydrochloridu (100 %) (mezi pr. 14).

d) Směs meziproduktu 14 (0,47 mol) v HCI 6M (1500 ml) byla míchána, až byl získán zakalený roztok, potom byla promyta CH₂C1₂ (900 ml), míchána pri 80 °C po 1 hodinu, ochlazena, alkalizována $ NaOH 50% roztokem a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z CH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 38,3 g 12-methyM—fenyl-4-[l-(fenylmethy 1)—IH— imidazol-2-yljpiperidinu (25 %) (mezipr. 15).

e) Směs meziproduktu 15 (0,195 mol) v methanolu (350 ml) byla hydrogenována pri teplotě místnosti po 18 hodin s paladiem na aktivním uhlí 10% (3 g) jako katalyzátorem. Po vývinu H₂ (1 ekviv.) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval z CH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 42,3 g 4—(lH-imidazol-2-yl)-l-methyI—4-fenylpiperidinu (90 %) (meziprod. 16).

f) Směs hydridu sodného 60% (0,232 mol) v DMF (150 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Meziprodukt 16 (0,145 mol) rozpuštěný v DMF (400 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla míchána pri teplotě místnosti po 1 hodinu. Po kapkách byl přidán methy 1-2-chloracetát (0,232 mol) rozpuštěný v DMF (400 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 20 minut, nalita do roztoku NaHCO₃ (20 g) v H₂O (2000 ml) a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂CI₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 40,1 g methyl 2-0-methyl-4-fenyl-’4-piperidinyl)-lH-imidazol-l-acetátu (88 %) (meziprodukt (17).

Příklad A8

a) Reakce pod atmosférou N₂. Směs DIPA (0,455 mol) v THF (500 ml) byla míchána pri -78 °C. Butyllithium, 2,5M/hexan (0,390 mol) byl přidáván po kapkách pri -40 °C. Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byla znovu ochlazena na -78 °C. Roztok l-(4-fenylbutyl)1 Η-imidazolu, připravený podle postupu popsaného v J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 (1975), 17, 1670—1671, (0,325 mol) v THF (350 ml) byl přidáván po kapkách pri -60 °C. Směs byla míchána po 1 hodinu, potom opět ochlazena na -78 °C. Směs byla přidávána po kapkách do směsi N.N-dimethylibrrnamidu (0,390 mol, suchý p.a.) v THF (500 ml), míchané při -78 °C. Reakční směs byla míchána po jednu hodinu pri -78 °C, potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti za míchání přes noc. Nasycený vodný roztok NH₄C1 (400 ml) byl přidán a tato směs byla extrahována THF. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 74,2 g l-(4-fenylbutyl)-lH-imidazol-2-karboxamidu (mezipr. 18).

-24CZ 301953 B6

b) Směs meziproduktu 18 (0,325 mol) v methanolu (1400 ml) byla míchána při teplotě místnosti. NaBEU (0,650 mol) byl přidán po Částech a reakční směs byla míchána po 2 hodiny pri teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl odebrán do vody a tato směs byla extrahována CH₂C1₂. Oddělená organická vrstva byla sušena, Filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl puntíkován chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0, 99/1, 97/3, 96/4, 95/5 a 93/7). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 49,5 g 1 -(4-fenylbutyl)-lH-imidazol-2-methanolu (66 %) (mezipr. 19).

c) Směs meziproduktu 19 (0,417 mol) v methansulfonové kyselině (960 ml) byla míchána pri

120 °C po 40 hodin, potom byla ochlazena, nalita na led a alkalizována NH4OH. Organická vrstva byla separována, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce byla purifikována HPLC přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čistá frakce byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 15,7 g 6,7,8,13-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-b][3]benzazoninu (18 %) (mezipr. 20).

d) Směs DIPA (0,151 mol) v THF (650 ml) byla míchána pri -78 °C pod průtokem N₂. Butyllithium 2,5M v hexanu (0,144 mol) bylo přidáváno po kapkách při teplotě pod -40 °C. Směs byla míchána při -78 °C po 15 min. Meziprodukt 20 (0,072 mol) v malém množství THF byl přidán po kapkách pri teplotě pod -55 °C. Směs byla míchána pri -78 °C po 1 hodinu. N,N-bis(2-chlor20 ethyl)benzenmethanamin hydrochlorid v malém množství THF byl přidán po kapkách při teplotě pod -50 °C. Směs byla míchána při -78 °C po 1 hodinu. Potom byla ponechána ohřát na teplotu místnosti přes noc a rozložena H₂O. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno, sušeno, filtrováno a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce byla purifikována chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0, 99/1, 98/2, 96/4, 94/6 a 92/8). Frakce byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 5,6,7,8-tetrahydro-1 '-(fenylmethyl)spiro[ 13H-imidazo[2,l-b][3]benzazonin-13,4'-piperidinu] (18 %) (mezipr. 21).

Příklad A9

Směs 5,10-dihydroimidazo[2,l-b]izochinolin-7,8-diolu, získaná postupem popsaným v příkladu A8 c) (0,155 mol), fenyltrimethylamoniumchloridu (0,31 mol) a K₂CO₃ (0,68 mol) v DMF (400 ml) byla míchána pri 90 °C po 20 hodin, ochlazena, nalita na H₂O a filtrována přes dikalit. Filtrát byl rozdělen na své vrstvy. Organická vrstva byla promyta H₂O, sušena (MgSO₄), filtrová35 na, rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0) až 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 3 g 5,10-dihydro-7,8-dimethoxyimidazo[l,2-b]izochinolinu (8,4 %) (mezipr. 22).

Příklad A10

Směs meziproduktu 31 (viz tabulku 1), připravená postupem popsaným v příkladu A8d) (0,01 mol) v HBr 48% roztoku (60 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do malého množství H₂O. Směs byla alkalizována K₂CO₃ a extrahována CH2/CH3OH. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 4,3 g 5, ó-dihydro-lH feny lmethy l)spiro[ 1 lH-imidazo[2,l -b][3]benzazepin-1 l,4'-piperidin]-8,9-diolu (100 %) (mezipr. 23).

Příklad Al 1

Směs sloučeniny 22 (0,0117 mol) a triethylaminu (0,0421 mol) v toluenu (100 ml) byla míchána a refluxována. Ethylester karbonchloridu (0,0702 mol) byl přidáván po kapkách při teplotě refluxu. Směs byla míchána a refluxována po 1 hodinu, ochlazena, nalita na H₂O a K₂CO₃ (15 g) a rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla

-25CZ 301953 B6 sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CHzCh/ethanol 96/4). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vařen v DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 2,4 g [l'-(ethoxykarbony])spiro[] lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin)-6-yI]ethyl5 karbonátu (33 %) (mezipr. 24).

Tabulka 1 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny podle výše popsaných postupů.

io Tabulka 1

Mezipr. Č.	Př č.	n	z	Rl	-A-B-
25	A8d	2	-(CH2>	H	-CH=CH-CH=CH-
3	A2	1	-ch2-	H	-CH=CH-CH=CH-
2	Alb	1	<ch2)2-	H	-CH=CH-CH=CH-
26	A8d	1	-(CHah-	H	-CH=CF-CH=CH*
27	A8d	1	-(CHzh-	H	-CH=CH-CH=CCH3-
28	A8d	1	-(CH2)3-	H	-CH=CH-CH=CH-
29	A8d	1	-<ch2)2-	H	-COH=CH-CH=CH-
30	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH=CH-COH=CH-
31	A8d	1	-(CH2)2-	H	-CH^COCH3-COCH3=CH-
32	A8d	1	-o-ch2-	H	-CH=CH-CH=CH-
23	A10	1	-(CH2)2-	H	-CH=COH-COH=CH-
6	A4a	1	-(ch2)2-	CH20H	-CH=CH-CH=CH-
7	A4b	1	-(CHíh-	C(=O)H	-CH=CH-CH=CH-
8	A4c	1	-(ch2)2-	CH2NH2	-CH=CH-CH=CH-
10	A5	1	<ch2)2.	CH2NHC(=O)CH3	-CH=CH-CH=CH-
9	A4d	1	-(CH2)r	CH2NHC(=O)NH2	-CH=CH-CH=CH-
5	A3b	1	-(α%)2-	C(=0)NH2	-CH=CH-CH=CH-
21	A8d	1	-(CH2>4-	H	-CH=CH-CH=CH-
11	A6	1	-(CH2)r	CH2NHSO2CH3	-CH=CH-CH=CH-
33	A8d	1		H	-CH=COCH3-COCH3=CH-

B. Příprava výsledných sloučenin

-26CZ 301953 B6

Příklad Bl

Směs meziproduktu 2 (0,02 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována paladiem na aktivním uhlí 10% (2 g) jako katalyzátorem při 50 °C po 18 hodin. Po vývinu H₂ (1 ekv.) byl katalyzátor filtrován a filtrát byl odpařen za získání 5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidinu] (slouč. 6; není nárokována). Tato frakce byla konvertována na sůl chlorovodíkové kyseliny (1:1) v CH₃CN za získání 5,6-dihydrospiro[imidazo[l,2-b][3]benzazepin-11[1 lH],4'-piperidin]monohydrochIoridu (86%) (slouč. 6a; nenárokována). Frakce získaná tímto postupem může být také konvertována na sůl (E)-2-butendiové kyseliny.

Příklad B2

a) Směs sloučeniny 6 (0,1 mol) a N,N-diethylethanaminu (0,13 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) byla míchána při teplotě pod 10 °C. Ethylester karbonchloridu (0,12 mol) byl přidáván po kapkách při této teplotě. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Byly přidány voda a K₂CO₃ (10 g). Směs byla rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 35,4 g ethyl 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,lb] [3]benzazepin-l 1,4-piperidin]-1 '-karboxylátu (100 %) (slouč. 4).

b) Směs sloučeniny 4 (0,1 mol), acetátu sodného (0,3 mol) a kyseliny octové (0,258 mol) ve formaldehydu 38% roztoku (165 ml) byla míchána a refluxována po 10 hodin. Směs byla nalita na led a roztok NaOH a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl₂/ethanol 95/5 až 90/10). Cistě frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 16,5 g ethyl 5,6-dihydro-3-(hydroxymethyl)spiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11,4-piperidin]-1 '-karboxylátu (46 %) (slouč. 5).

c) Směs sloučeniny 5 (0,046 mol) a hydroxidu draselného (0,46 mol) v 2-propanolu (130 ml) byla míchána a refluxována po 7 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do vody a extrahován CH₂CI₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 11,5 g 5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-1 l,4'-piperidin]-3-methanolu (88 %) (slouč. 18). Část této frakce (1 g) byla rozpuštěna vCH₃OH a konvertována na sůl (E)-2-butendÍové kyseliny (2:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání soli 5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]3-methanol-(E)-2-butendiové kyseliny (2:1) (slouč, 18a).

Příklad B3

Směs sloučeniny 6 (0,01 mol) a (CH₂O)_n (0,066 mol) v methanolu (150 ml) a thiofenu 4% roztoku (1 ml) byla hydrogenována s paladiem na aktivním uhlí 10% (1 g) jako katalyzátorem při 50 °C. Po vývinu H₂ (1 ekv.) byl katalyzátor filtrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl odebrán v H2O/K2CO-/NH4OH a míchán směs byla extrahována CH₂Cl₂, sušena, filtrována a odpařena. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny cyklohexansulfamové (1:2) ve 2-propanonu a rekrystalizoval dvakrát z 2-propanolu za získání 2,44 g 6,11-dihydro-l -methylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidin]cyklohexylsuIfamátu (1:2) (40 %) (slouč. 1).

Příklad B4

a) Směs 1-brombutanu (0,012 mol), sloučeniny 6 (0,01 mol), Na₂CO₃ (0,02 mol) a jodidu draselného (několik krystalů) ve 2-butanonu (200 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Směs byla odpařena, zbytek byl odebrán ve vodě a extrahován CH₂C1₂. Organická vrstva byla

-27CZ 301953 B6 sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl puntíkován chromatografií na koloně přes sílikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl konvertován na hydrochloridovou sůl (1:2) ve 2-propanolu. Sraženina byla filtrována a sušena za získání 0,7 g r-butyI-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benz5 azepin-11 [11H],4 -piperidin] dihydrochloridu, hemihydrátu (18 %) (slouč. 3),

b) Směs l-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenu (0,018 mol), 5,6-dihydrospiro[lI-H-Ímidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidinu] (0,015 mol), Na₂CO₃ (0,015 mol) a KI (10 mg) v 4-methyl-2-pentanonu (200 mg) byla míchána a refluxována po 18 hodin. Směs byla nalita do ío vody, rozdělena a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a odpařena. Zbytek byl purifíkován na skleněné fritě přes sílikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny cyklohexylsulfamové (1:2) ve 2-propanonu. Bylo získáno 4,26 g 1 '-[3-(4-fluorfenoxy)propylj-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-l 1 [1 H],4-pipe15 ridin]cyklohexylsulfamátu (1:2) (37 %); t.t. 180 °C (slouč. 71).

c) Směs l-chlor-3-methyl-2-butenu (0,02 mol), 5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11,4-piperÍdinu] (0,015 mol), Na₂CO₃ (0,015 mol) a KI (0,015 mol) vN,N-dimethylacetamidu (150 ml) byla míchána pri teplotě místnosti přes noc. Směs byla filtrována přes dikalit a odpařena. Zbytek byl odebrán do CH₂Cl₂/vody 95/5. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Bylo získáno: 0,86 g 5,6-dihydro-r-(3-methyl-2-butenyl)spiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11[1 lH],4'-piperidin]monohydrojodidu (12,7 %); t.t. 255,4 °C (slouč. 74),

d) Směs l-(2-bromethyl)-4-ethyl-l ,4-dihydro-5H-tetrazol-5-onu (0,012 mol), 5,6-dihydro25 spirofl IH-ímidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4 -piperidinu] (0,01 mol), Na₂CO₃ (0,01 mol) a KI (10 mg) v 4-methyl-2-pentanonu (200 ml) byla míchána a refluxována po 18 hodin. Směs byla nalita do vody. Směs byla rozdělena a vodná vrstva byla extrahována 3-methyl-2-butanonem, sušena (MgSO₄), filtrována a odpařena. Zbytek byl purifíkován na skleněné fritě přes sílikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5 až 93/7). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Zbytek byl kon30 vertován na hydrochloridovou sůl (1:2) ve C₂H₃OH. Bylo získáno 2,63 g l-[2^(5,6-dihydrospirofl lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'—piperidin]—1 -yl)ethyI]-4-ethyl-l₅4-dihydro5H-tetrazol-5-onu dihydrochloridu (56 %); t.t. 230 °C (slouč. 75).

e) Směs chloracetonitrilu (0,11 mol), 5,6-díhydrospiro[l IH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin35 1 l,4'-piperidinu] (0,1 mol) a N,N-diethyIethanaminu (0,12 mol) v DMF (400 ml) byla míchána pri teplotě místnosti po 48 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována s CH₂CI₂. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄), odfiltrována a odpařena. Zbytek byl purifíkován na skleněné fritě přes sílikagel (eluens: CH₂CI₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Zbytek krystalizoval z CH₃CN. Bylo získáno 18,5 g 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 140 [IIH],4'-piperidin-1 '-acetonitrilu (63 %); t.t. 162,6 °C (slouč. 76).

Příklad B5

Bis(l,l-dimethylethyl)dikarbonát (0,095 mol) rozpuštěný v malém množství CH₂C1₂ byl přidán po kapkách do míchané směsi sloučeniny 6 (0,079 mol) v CH₂C1₂ (250 ml). Směs byla míchána pri teplotě místnosti po víkend, potom byla promyta H₂O, sušena, filtrována rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán toluen a zase odpařen. Zbytek byl míchán v DIPE. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Tato frakce byla puntíkována přes sílikagel na skleněné fritě (eluens:

CH₂CI₂/CH₃OH 100/0, 99/1, 98/2 a 96/4). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, Zbytek byl míchán v hexanu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 15,05 g 1,IdimethyIethyI-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1,4'—piperidin]—1 '-karboxylátu (54 %) (slouč. 7).

-28CZ 301953 B6

Příklad B6

a) Směs tetrahydro-2-furanmethanol methansulfonátu (0,01 mol), sloučeniny 6 (0,01 mol) aNajCCh (0,02 mol) ve 4-methyl-2-pentanonu (150 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Reakční směs byla filtrována přes dikalit. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanonu a konvertován na sůl kyseliny cyklohexansulfamové (1:2). Sraženina byla odfiltrována a sušena. Bylo získáno 1,48 g 5,6dihydro-1 '-[(tetrahydro-2-furanyl)rnethyl]spiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1 [ 11 H],4piperidinjcyklohexylsulfamatu (1:2) monohydrátu (20,7 %); t.t. 120,2 °C (slouč. 72).

b) Směs sloučeniny 6 (0,02 mol) a 2-thiofenkarboxaldehydu (0,053 mol) v methanolu (300 ml) byla hydrogenována s Raney Niklem (2 g) jako katalyzátorem. Po vývinu H₂ (1 ekv.) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny cyklohexansulfamové (1:1) ve 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek rekrystalizoval z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Bylo získáno 0,72 g 5,6-dihydro-l '-(2-thienylmethyl)spÍro[imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l[llH],4'-piperidin]cyklohexylsulfamátu (1:1) (6,6 %); t.t. 211,1 °C (slouč. 73).

Příklad B7

a) Směs sloučeniny 9 (0,155 mol), připravené postupem popsaným v příkladu B2 b), a MnO₂ (300 g) v chloroformu (1200 ml) byla míchána a refluxována po 90 min. Směs byla filtrována přes dikalit a filtrát byl odpařen. Část této frakce (1 g) krystalizovala z CH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,5 g 1,1-dimethy lethy 1-3-formy 1-5,6—dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4'—piperidin]—1 '-karboxylátu (slouč. 12).

b) Směs sloučeniny 12 (0,134 mol), NaCN (0,705 mol) a MnO₂ (233 g) v methanolu (2500 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Kyselina octová (45,5 ml) byla přidána po kapkách. Směs byla nalita a refluxována po 20 hodin a filtrována přes dikalit. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl odebrán v H₂O, CH₂C1₂ a K₂CO₃. Směs byla rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2. Spojená organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně pres silikagel (eluens: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Čistá frakce byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 47,7 g methyl(l,l-dimethylethyl-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3,l dikarboxylátu (87 %) (slouč. 13).

c) Směs sloučeniny 13 (0,056 mol) v NaOH 1M (100 ml), H₂O (250 ml) a THF (250 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 18 hodin. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno. Vodný koncentrát byl neutralizován s HC1 1M (100 ml) a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část této frakce (2 g) krystalizovala zCH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,16 g !'-[(1,1-dimethy 1ethoxy)karbony l]-5,6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo [2,1-b] [3]benzazepin-11,4 '-piperidin]-3-karboxylové kyseliny (slouč. 14).

d) Směs sloučeniny 14 (0,04 mol) a N,N-dimethyl-4-pyridinamin (0,04 mol) vCH₂Cl₂ (300 ml) byla míchána do úplného rozpuštění. Byl přidán N,N-diethylethanamin (0,05 mol). Potom byl po částech přidáván N'-(ethy Ikarbon imidoy l)-N,N-dimethyl-l,3-pro pand iamin monohydrochlorid (0,05 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 min. N,N-diethylethanamin (0,06 mol) byl přidán a potom byl přidáván po částech NH4CI (0,05 mol). Směs byla míchána pří teplotě místnosti přes noc, nalita na H₂O a rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂. Spojená organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:

-29CZ 301953 B6

CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zCH₃CN. Sraženina byla odfdtrována a sušena. Bylo získáno 9,5 g 1,1dimethy lethy 1 3-(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[l 1 H-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-l 1,4'piperidin]~r-karboxylátu (60 %) (slouč. 16).

e) Směs sloučeniny 16 (0,023 mol) v HCl/2-propanolu (25 ml) a methanolu (100 ml) byla míchána a refluxována po 90 min a potom ochlazena, Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 8 g 5,6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo[2,1 -b] [3]benzazepin-l 1,4 -piperidÍn]-3-karboxamidu dihydrochloridu (94 %) (slouč. 17). Sraženina může být také konvertována na

Směs sloučeniny 17 (0,0135 mol) a NaHCO₃ (0,0271 mol) v THF (100 ml) a ethanolu (50 ml) byla míchána a refluxována po 10 min. Byl přidán methyl 2-propenoát (0,0149 mol). Směs byla míchána, refluxována po 3 hodiny a potom ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi H₂O a CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5 až 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl opět purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1 až 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl refluxován v CH₃OH/d iethy letheru 2:8 (vysrážení). Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a sušena ve vakuu při 40 °C přes noc. Bylo získáno 2,27 g sloučeniny 61.

g) N,N-diethylethanamin (0,0081 mol) byl přidán při teplotě místnosti do suspenze sloučeniny 17 (0,004 mol) v methanolu (100 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C. Oxiran byl probubláván skrz směs po 45 min. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom míchána při teplotě místnosti po 30 min. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3 až 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zCH₃OH/CH₂CI₂ 1:4. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Bylo získáno 0,25 g 6,1I-dihydro-r~(2-hydroxyethyl)spÍro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3-karboxamidu (18 %) (slouč. 62).

h) Příprava sloučeniny 63

N,N-diethylethanamin (0,0113 mol) byl přidán při teplotě místnosti do suspenze sloučeniny 17 (0,0054 mol) v methanolu (100 ml). Po 5 min byl oxiran probubláván skrz směs při 0 °C po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v t-butanolu (200 ml). Byly přidány methy leh loracetát (0,007 mol) a N,N-diethylethanamin (0,0054 mol). Směs byla míchána a refluxována po 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatograťií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂CI₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2 až 95/5). Dvě frakce byly spoje-30CZ 301953 B6 ny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Frakce 1 krystalizovala z CH₃OH/CH₃CN 1:3. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3 až 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 0,46 g sloučeniny 63.

i) Ν,Ν-diethylethanamin (0,0271 mol) byl přidán při teplotě místnosti do suspenze sloučeniny 17 (0,0129 mol) a ethyl alfa-methylenbenzenacetátu (0,0120 ml) v DMF (100 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes víkend. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl extrahován CH₂C1₂/H₂O. Směs byla rozdělena na své vrstvy. Sraženina v organické vrstvě byla odfiltrována.

Bylo získáno 2,6 g ethyl 3-{aminokarbony 1)~6,1 l-dihydro-alfa-fenylspiro[5H-imidazo[2,l_b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-l -propanoát monohydrochloridu (slouČ. 64).

j) Příprava sloučeniny 65

Směs sloučeniny 17 (0,0027 mol), l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu (0,003 mol), Na₂CO₃ (0,0027 mol) a KI (několik krystalů) vCH₃CN (100 ml) byla míchána a refluxována po 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1 až 95/5). Dvě frakce byly spojeny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Požadovaná frakce byla opět purifikována chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3 až 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 0,18 g sloučeniny 65. k) Příprava sloučeniny 66

Směs izobutyl (2-chlorethyl)karbamoátu (0,008 mol), 5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-1 l,4'-piperidin]-3-karboxamidu dihydrochloridu (0,004 mol), 4-methyl-2-pentanonu (50 ml), Na₂CO₃ (0,020 mol) a KI (katalytické množství) byla míchána a refluxována (olejová lázeň: 130 °C) pres noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno (vakuum, 60 °C). Byla přidána voda. Byl přidán CH₂C1₂/CH₃OH 90/10. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 1,5 g sloučeniny 66 (85,4 %).

1) Příprava sloučeniny 67

-31 CZ 301953 B6

Směs sloučeniny 66 (0,00227 mol) a HCl/2-propanolu (3 ml) ve 2-propanolu (30 ml) byla míchána při 80 °C (olejová lázeň). Rozpouštědlo bylo odpařeno (vakuum, 40 °C). Byl přidán 2-propanol, potom odpařen (2x). Byl přidán ethanol, potom odpařen. Zbytek byl míchán ve vroucím ethanolu (50 ml), potom byl odfiltrován pres skleněnou fritu P4 a produkt byl sušen pod proudem dusíku. Výtěžek: 0,254 g (24,0 %). Filtrát byl míchán po 3 hodiny za chlazení v ledové lázni. Sraženina byla odfiltrována přes skleněnou fritu P3 a sušena (vakuum, 60 °C, 3 hodiny). Výtěžek: 0,304 g (28,7 %). Filtrát byl odpařen. Zbytek byl sušen (přes víkend pod průtokem N₂). Celkový výtěžek: 70,4 % sloučeniny 67.

io m) Methylchlorformiát (0,0036 mol) byl přidán při teplotě místnosti do suspenze sloučeniny 17 (0,0032 mol) v CH₂C1₂ (100 ml). Směs Ν,Ν-diethylethanaminu (0,0097 mol) v CH₂C1₂ (20 ml) byla přidávána po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti po víkend. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 až 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystali15 zoval z CH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Výtěžek: 0,68 g 3-{aminokarbonyl)-6,11dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidin]-Γ-karboxylátu (60 %) (slouč. 79).

n) Směs sloučeniny 17 (0,005 mol), KOAc (2 g) a paraformaldehydu (0,5 g) v methanolu (100 ml) byla hydrogenována spaladiem na aktivním uhlí 10% (0,5 g) jako katalyzátorem za přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml). Po vývinu H₂ (1 ekv.) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂CI₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce byla opět purifikována chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3 až 95/5. Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 0,43 g 6,11-dihydro-Γ-methy lspiro[ 5 Himidazo[2,I-b][3]benzazepin-I l,4'-piperidin]-3-karboxamidu monohydrátu (28 %) (slouč. 80).

Příklad B8

a) Roztok sloučeniny 7 (1,63 mol) v CH₂C1₂ (7500 ml) byl ochlazen na 0 °C pod průtokem N₂. Po částech byl přidán l-brom-2,5-pyrrolidindion (1,63 mol) (29 g každá). Byla přidána H₂O (3000 ml). Směs byla míchána přes noc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce byla purifikována HPLC přes silikagel (eluens:

CH₂C1₂/CH₃OH 100/0, 98/2, 90/10 a 100/0). Čistá frakce byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 189g l,l-dimethylethyl-2,3-dibrom-5,6-dihydrospiro[llH-imidazo[2,lb] [3]-benzazepin-ll,4'-piperidin]-l'-karboxylátu (27 %) (slouč. 48). Monobromový analog (slouč. 60; příklad BIO a) může být připraven podobným postupem.

b) Směs sloučeniny 48 (0,02 mol), kyseliny octové, paladnaté soli (0,15 g) a 1,3-propandiylbisfdifenylfosfinu] (0,55 g) v THF (150 ml) byla míchána v autoklávu při 150°C po 16 hodin pod tlakem CO plynu (30 bar; 1 bar = 10⁵ Pa) a NH3 plynu (10 atm; 1 atm = 10,1.10⁴Pa). Směs byla ochlazena, filtrována a filtrát byl odpařen. Tato frakce byla purifikována přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zCH₃CN. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,1 -dimethy lethy 1-2,3-bis(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo[2, l-b][3]-benzazepin-11,4'-piperidin]-1 '-karboxylatu (slouč. 49).

Příklad B9

Dibenzoylperoxid (0,5 g) byl přidán do míchané směsi sloučeniny 7 (0,039 mol) v CH₂C1₂ (210 ml). l-Chlor-2,5-pyrrolidindion (0,078 mol) v malém množství CH₂C1₂ byl přidán po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla při55 dána H₂O a směs byla extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována, a

-32CZ 301953 B6 rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2CI2/CH3OH 100/0,99/1, 98/2, 96/4 a 94/6). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Něco z výchozího materiálu (7,5 g; 0,02 mol) bylo rekuperováno. Reakce byla znovu provedena. Dibenzoylperoxid (0,5 g) byl přidán do míchané směsi sloučeniny 7 (0,02 mol) v CH₂C1₂ (210 ml). l-Chlor-2,5-pyrrolidindÍon (0,078 mol) v malém množství CH₂C1₂ byl přidáván po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána H2O a směs byla extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 a 98,5/1,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Zbytek byl spojen se zbytkem získaným z první reakce, bylo získáno 14 g 1,1-dimethylethyl 3chlor-5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1,4 -piperidin]-1 '-karboxylátu (93%) (slouč. 19).

Příklad BIO

a) CH₂C1₂ (87 ml) byl přidán do 1, l-dimethylethyl-5,6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-Γ-karboxy latu (slouě. 7) v methanolu (0,0582 mol). Byla přidána voda (58 ml). Voda (578 ml) a Na₂CO₃ (0,0582 mol) byly přidány do oddělené organické vrstvy a směs byla ochlazena na 0 až 5 °C (roztok 1). Br₂ (0,0565 mol) byl přidán do roztoku tetrabutylamoniumbromidu (0,0565 mol) a CH₂C1₂ (29 ml). Tato směs byla míchána po 25 minut při 15 až 25 °C a přidána do roztoku 1 během 1 hodiny. Po míchání po dobu 1 hodiny pří 20 °C byla přidána voda (58 ml). Oddělená organická vrstva byla odpařena. 3-Methyl-2-butanon (87 ml) a voda (29 ml) byly přidány do olejového zbytku a tato směs byla zahřáta na 80 °C. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou (29 ml) při 80 °C. Organická vrstva byla azeotropicky dělena do 116°C. 3-Methyl-2-butanon (40,7 ml) byl oddestilován a produkt krystalizoval během 2 hodin při 50 °C. Krystalický produkt byl odfiltrován, promyt 3-methyl-2-butanonem a sušen (vakuum, 50 °C). Výtěžek: 13,03 g 1,1-dimethylethyl 3-brom-5,6-dihydrospiro[llHimidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l l,4'-piperidin]-l '-karboxylatu (51 %) (slouč. 60).

b) Směs sloučeniny 60 (0,257 mol), DMF (515 ml), H₂O (26 ml) a CuCN (1,287 mol) byla zahřívána do 132 °C, míchána po 17 hodin a potom ochlazena na teplotu místnosti. Směs byla nalita do 2056 ml H₂O a míchána po 2 hodiny. Sraženina byla odfiltrována, promyta dvakrát vodou (149 ml) a sušena (vakuum, 100 °C). Výsledná sraženina byla refluxována v 3-methyl-235 butanonu (772 ml) po 30 min, následovalo chlazení reakční směsi na 50 °C a filtrování. NH4OH (129 ml) byl přidán do filtrátu při 50 °C a míchán po 30 minut. Vrstva 3-methyI-2-butanonu byla oddělena a promyta NH₄OH (129 ml), jak bylo popsáno výše. Tento postup byl opakován ještě 5krát. 3-Methyl-2-butanonová vrstva byla opět oddělena, azeotropicky destilována po 30 minut a částečně odpařena. Výsledná směs krystalizovala a sraženina byla odfiltrována, pro40 myta 3-methyl-2-butanonem (7,7 ml) a sušena (vakuum, 50 °C). Výtěžek: 52,4 g 1,1-dimethylethyl 3-(aminokarbonyl)-5,6-dihydrospiro[ 11 H-imidazo[2, l-b][3]-benzazepin-l 1,4'-piperidin]-! '-karboxylatu (53 %) (slouč. 16).

Příklad Bil

a) Směs meziproduktu 18 (0,152 mol) v trifluormethansulfonové kyselině (500 ml) byla míchána při 158 °C po 90 hodin. Směs byla ochlazena, nalita na led a K₂CO₃ (800 g) a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpa50 řeno na 100 ml, zatímco teplota byla udržována pod 40 °C. Koncentrát byl purifikován okamžitě chromatografií přes silikagel (eluens: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 18,1 g 1-methylspiro[ 1 lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-1 l,4'-piperidin]-6(5H)-onu (42 %) (slouč. 22). Část této frakce (1,5 g) byla rozpuštěna v ethanolu a konvertována na sůl kyseliny (E)-2-butendiové (2:3). Sraženina byla odfiltrována a

-33CZ 301953 B6 sušena, bylo získáno 1,92 g soli l-methylspiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-ll,4'piperidin]-6(5H)-on (E)2-butendiové kyseliny (2:3) (slouč. 22a).

b) Směs meziproduktu 24 (0,041 mol) v HBr 48% roztoku (350 ml) byla míchána a refluxována po 4 hodiny. Směs byla nalita na led a K₂CO₃ a extrahována CH₂CI₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 10,4 g spiro[1 lH-[2,l-b][3]benzazepin-ll,4'-piperidin]-6(5H)-onu (95%) (slouč. 23). Část této frakce (0,9 g) byla rozpuštěna v ethanolu a konvertována na sůl kyseliny (E)-2-butendiové (2:3). Sraženina byla odfiltrována a sušena za získání 0,78 g soli spiro[llH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-1 l,4'-piperidin]-6(5H)-on (E)-2-butendiové kyseliny (2:3) (slouč. 23a).

c) Směs sloučeniny 23 (0,01 mol) v methanolu (300 ml) byla míchána v ledové lázni. NaBH» (0,02 mol) byl přidán po částech po dobu 15 min. Směs byla míchána na ledové lázni po I hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno při teplotě pod 40 °C. Zbytek byl odebrán v H₂O a směs byla extrahována CH₂C1₂/CH₃OH 90/10. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 2 g 5,6-dihydrospiro[l lH-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-1 l,4'-piperidin]-6-olu (75 %) (slouč. 26).

d) Směs sloučeniny 26 (0,0075 mol) v methansulfonové kyselině (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 40 min. Směs byla nalita na led, alkalizována NaOH 50% roztokem a extrahována CH₂C1₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena (MgSO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 2g spirofl lH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1,4 -piperidinu] (100%) (slouč. 27). Část této frakce (0,3 g) byla rozpuštěna v ethanolu a konvertována na (E}-2butendiovou sůl (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,26 g soli spiro[l 1Himidazo[2,1-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidin] (E)-2-butendiové kyseliny (1:1) (slouč. 27a).

Příklad B12

Směs sloučeniny 24 (0,0128 mol) v H₂SO₄ (5 ml) a methanolu (100 ml) byla míchána a refluxována po dobu víkendu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do H₂O. Směs byla alkalizována roztokem NaOH a extrahována CH₂CI₂. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání 4,4 g 5,6-dihydro-2,3-bis(methoxymethyl)spiro[l IH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1,4 -piperidinu] (100 %) (slouč. 31).

Příklad B13

a) Směs 5,6-dihydrospiro[ 1 IH-imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1 [ 11H],4-piperidin]-1 acetonitrilu (slouč. 76) (0,055 mol) v NH3/CH3OH (500 ml) byla hydrogenována s Raney niklem (2 g) jako katalyzátorem při teplotě místnosti. Po vývinu H₂ (2 ekv.) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Bylo získáno 20,9 g 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-lí[1 IH],4-piperidin]-l -ethanamin-2-propanolátu (2:1), trihydrochlorid, seskvihydrátu; t.t. 245,9 °C (slouč. 77).

b) Směs 2-chlorpyrimidinu (0,012 mol), 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]-benzazepin-l 1[11H],4-piperidin]-Γ-ethanaminu (0,01 mol) a Na₂CO₃ (0,02 mol) v 4—methyI-2-pentanonu (200 ml) byla míchána a refluxována po 48 hodin. Reakční směs byla filtrována pres dikalit. Filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃)95/5), Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanolu a konvertován na hydrochloridovou sůl (1:3). Sraženina byla odfiltrována a sušena. Bylo získáno 0,94 g 5,6-dihydro-N-2-pyrimidinylspiro[imidazo[2,l-b] [3]benzazepin-11 [11H],4'-piperidin]-! '-ethanaminu trihydrochloridu monohydrátu 2-propanolatu (1:1) (16,7%) (slouč. 78).

-34CZ 301953 B6

c) 3-Chlor-6-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yI)pyridazin (0,01 mol) a 5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1[1 lH],4'-piperídin]-l'-ethanaminu (0,01 mol) byly míchány při 140 °C po 2 hodiny. Směs byla ochlazena a purifikována chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl2/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpa5 řeno. Zbytek byl konvertován na hydrochloridovou sůl (1:4) ve 2-propanolu a sušen. Bylo získáno 2,22 g 2-[[2-(5₎6-dihydrospiro[imÍdazo[2,l-b][3]-benzazepin-ll[llH],4'-piperidin]-ryl)ethyl]amino]-4( 1 Hý-pyrimidinonu trihydrochloridu 2-propanoIatu (1:1) seskvihydratu (36,6 %) (slouč. 68).

io Následující tabulky uvádí seznam sloučenin vzorce 1, připravených podle jednoho z výše uvedených příkladů (př. č.)

-35CZ 301953 B6

Tabulka 2

Sl. č.	Př ¢.	R.	z2	L	Sůl teplot* táni
1	B3	H	H	ch3	(1); t.t. 182.8 ’C
3	B4a	H	H	ch2ch2ch2ch3	t.t. 268.5 °C
4	B2a	H	H	C(=O)OCH2CH3	-
5	B2b	ch2oh	H	C(=O)OCH2CH3	-
6	Bl	H	H	H	-
6a	Bl	H	H	H	(2); t.t. 278.5 °C
7	B5	H	H	C(=O)OC(CH3)3	-
9	B2b	CH2OH	H	C(=O)OC(CH3)3	-
10	B2b	ch2oh	ch2oh	C(=O)OC(CH3)3	-
12	B7a	C(=O)H	H	C(=O)OC(CH3)3	-
13	B7b	C(=O)OCH3	H	C(=O)OC(CH3)3	-
14	B7c	C(=O)0H	H	C(=O)OC(CH3)3	-
15	B7e	C(-O)OCH3	H	H	-
15a	B7e	C(=OX)CH3	H	H	(3); -
18	B2c/B7e	CH2OH	H	H	-
18a	B2c	CH2OH	H	H	(4); -
19	B9	Cl	H	C(=O)0C(CH3)3	-
20	B7e	Cl	H	H	(3);-
24	B7e	ch2oh	ch2oh	H	-
31	B12	ch2och3	CHzOCHa	H
35	Bl	CH2NHC(=O)CH3	H	H	-
39	Bl	CH2NHC(=O)NH2	H	H	-
43	Bl	ch2nhso2ch3	H	H	-
48	B8a	Br	Br	C(=O)OC(CH3) 3	-
49	B8b	C(=O)NH2	C(=O)NH2	CÍ^OJOCíCHah	-
51	B7e	ch2och3	ch2oh	H	-
52	B7e	ch2oh	CH2OCH3	H	-
53	B7e	C(=O)NH2	C(=O)NH2	H	_

(l)cyklohexylsulfamát (1:2); (2) kyselina chlorovodíková (1:2); (3) (E) 2-butendioát (1:1); (4) (E)-2-butendioát (2:1)

-36CZ 301953 B6

SI. č.	Př ů.		-A-B-	Sůl teplota tání
8	Bl	H	-CH=CF-CH=CH-	(5);-
11	Bl	H	-ch=ch-ch=cch3-	-
21	Bl	H	-CH=C(OH)-CH=CH-	-
29	Bl	H	-C(OH)=CH-CH=CH-	-
30	Bl	H	-CH=CH-C(OH)==CH-	-
32	Bl	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3>CH-	-
32a	Bl	H	-CH=C(OCH3)-C(OCH3>CH-	(6);-
34	Bl	H	-CH=C(OH)-C(OH>CH-	-
46	B7e	CH2OH	-CH=C(OCH3)-C(OCH3>CH-	-
50	B7e	CI	^CH=C(OCH3)<(OCH3>CH-	-
54	B2c	H	-CH=CH-S-	-
55	Bl	H	-CH=CH-NÍCH3)-	-
57	B2c	H	-S-CH=CH-	-
58	B12	-ch2-o-ch3	-CH=CH-CH=CH-	-

(3) (E)-2-butendioát (1:1); (5) kyselina chlorovodíková (1:1); (6) (E)-2 butendioát (2:3).

-37CZ 301953 B6

Tabulka 4

Sl.	Př,	n	z	Ri	L		Sůl
č.	δ.						teplota táni
2	Bl	2	-(CH2)r	H	H	(5);	238.6 °C
22	Bila	1	-C(=O)CH2-	H	ch3	-
22a	Bila	1	-C(=O)CH2-	H	ch3	(6);	-
23	Bllb	1	-C(^O)CH2-	H	H	-
23a	Bllb	1	-C(=O)CH2-	H	H	(6);	-
25	Bl	1	-CHr	H	H	-
25a	Bl	1	-ch2-	H	H	(3);	-
26	Bllc	1	-CHOH-CH2-	H	H	-
27	Blld	1	-CH=CH-	H	H	-
27a	Blld	1	-CH=CH-	H	H	(3);	-
28	Bl	1		H	H	-
33	Bl	1	-O-CHj-	H	H	-
33a	Bl	1	-o-ch2-	H	H	(3);	-
36	B5	1	-(CH2)3-	H	C(=O)OC(CH3)3	-
37	B2b	1	-(CHib-	CH2OH	C(=O)OC(CH3)3	-
38	B7e	1	-(CH2)3-	ch2oh	H	-
42	Bl	1	-(CHih-	H	H	-
59	B3	2	-(CH2)2-	H	ch3		119.2 °C
60	BlOa	1		Br	-C(=O)OC(CH3)3	-

(3) (E)-2-butendioát (1:1); (5)kyselina chlorovodíková (1:1); (6) (E)-2 butcndioát (2:3)

-38CZ 301953 B6

O

Sl.	Př.	L	Sůl/teplota tání
61	B7f	-(CH2)2-C(=O)0CH3	(7)
62	B7g	-(CH2)2-OH	-
63	B7h	-CH2-C(=0)OCH3	-
64	B7í	c	(5)
65	B7j	oP H	(7)
66	B7k	-(CH2)2-NH-C(=O)OC(CH3)3	-
67	B71	-(CH2)rNH2	(8)
16	B7d/B10b	-C(=O)OC(CH3)3	-
17	B7e	H	(2); u. 275.6 °C
41	Bl	H	-
79	B7m	-C(=O)OCH3	-
80	B7n	-ch3	(7); -

(2) kyselina chlorovodíková (1:2); (5) chlorovodíková kyselina (1:1); (7) monohydrát; (8) kyselina chlorovodíková (1:3) monohydrát

-39CZ 301953 B6

Sl. č.	Př. č.	L	Sůl/teplota tání
69	B4d		(9); t.t. 260.4 °C;
70	B4d	cóc	t.t. 189.0 °C
71	B4b		(1); t.t. 180 °C;
72	B6a		(10); t.t. 120.2 °C;
73	B6b		(11); t.t. 211.1 °C
74	B4c		(12)3 t.t. 255.4 ŮC
75	B4d		(2); t.t. 230 °C
76	B4e	0 -CHrCN	t.t. 152.6 °C
77	B13a	-(CH2)2-NH2	(13); t.t. 245.9 °C
78	B13b		(14); t.t. 216.1 °C
68	B13c	7	(15); t.t. 261.3 °C

(1) cyklohexylsulfamát (1:2); (2) chlorovodíková kyselina (1:2); (9) chlorovodíková kyselina (1:3) hydrát (2:l)ethanolát (2:1); (10) cyklohexylsulfamát (1:2) hydrát (1:2); (11) cyklohexylsulfamát (1:1); (12) kyselina jodovodíková (1:1); (13) kyselina jodovodíková (1:3) hydrát (2:3) 2-propanolát (2:1); (14) kyselina chlorovodíková (1:3) hydrát (1:1) 2 — propanolát (1:1; (15) kyselina chlorovodíková (1:3) hydrát (2:3) 2-propanolát (1:1)

-40CZ 301953 B6

Tabulka 7

ti.	?r.	z	R«	-A-B-	L	S&
40	B5	<CH2)2-	H	-CH=C(OCH3)-C(OCHj)=CH-	C(=O)OC(CHj)3	-
44.	B9	-(CH2)2-	Cl	-CH=C(0CH3)-C(0CHj)=CH-	C(-O)OC(CH3)3 -	-
44a	B7e	-(CH^r	Cl	CH=C(OCH3)-C(OCHj)=CH-	C(=O)OC(CH3)3	(3);-
45	B2b		CHjOH	-CH=C(OCH3)-C(OCHj>CH-	C(=O)OC(CH3)3	-
47	Bl	-CHj-	H	CHXXOCHJ-CÍOCHjXM-	H	-
47a	Bl	-CHi-	H	•CH=C(OCH,)-C(OCH3)=CH-	H	(3); -
56	B2c	-CH=CH-	H	-CH=CH-S-	H	—
56a	B2c	-CH=CH-	Ή	•CH=CH-S-	H	(3)

(3) (E)-2-butendioát (1:1)

C. Farmakologické příklady

Hodnoty ED₅₀ (mg/kg) testu „Ochrana krys před úmrtností indukovanou sloučeninou 48/80“ pro sloučeniny vzorce I jsou uvedeny v tabulce.

Sloučenina č.	ED5o (mg/kg)	Sloučenina č	EDjo (mg/kg)
1	2,5	56a	2,5
3	2,5	58	2,5
17	0,04	62	0,63
18a	0,08	64	0,31
20	0,31	79	0,04
53	0,31	80	0,63

-41 CZ 301953 B6

D. Příklady složení prostředků

Následující formulace příkladně dokládají farmaceutické prostředky vhodné pro systémové nebo topické podávání teplokrevným živočichům v souladu s předloženým vynálezem.

„Účinná složka“ (AI), jak se používá v těchto příkladech, se týká sloučeniny vzorce I, proléčiva, adiční soli, N-oxid u, kvartémího aminu nebo jejich stereochemicky izomemí formy,

Příklad Dl: Orální kapky

500 g AI je rozpuštěno v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na 31 až 40 °C bylo přidáno 35 litrů polyethylenglykolu a směs byla dobře promísená. Potom je sem přidán roztok 1750 g sacharinu sodného ve 2,5 1 puntíkované vody a za míchání sem bylo přidáno 2,5 litru kakaové příchutě a polyethylenglykolu q.s. do objemu 50 litrů, za poskytnutí roztoku orálních klapek obsahujícího 10 mg/ml AI. Získaný roztok je plněn do vhodných zásobníků.

Příklad D2: Orální roztok

9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propy 1-4-hydroxy benzoátu je rozpuštěno ve 4 litrech vroucí purifikované vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku je rozpuštěno prvních 10 g 2,3-dÍhydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g AI. Tento roztok je spojen se zbývající částí předchozího roztoku a je přidáno 12 litrů 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného je rozpuštěno v 0,5 litru vody a jsou přidány 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento druhý roztok je spojen s předchozím, je přidána voda q.s. do objemu 20 litrů za získání orálního roztoku obsahujícího 5 mg AI na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok je plněn do vhodných zásobníků.

Příklad D3: Kapsle g AI, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého, a 1,2 g stearátu hořečnatého je dohromady intenzivně promíseno. Získaná směs je postupně plněna do 1000 vhodných tvrdých želatinových kapslí, každá obsahuje 20 mg AI.

Příklad D4: Filmem potahované tablety Příprava jádra tablety

Směs 100 g AI, 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobře promísená a potom zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90*) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs je prošita, sušena a opět prošita. Potom se přidá 100 g míkrokrystalické celulózy (Aviceí*) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterox*). To vše je dobře promíseno a slisováno do tablet, za získání 10 000 tablet, kdy každá z nich obsahuje 10 mg účinné složky (AI).

Potah

Do roztoku 10 g methy leelulózy (Methocel 60 HG®) v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy (Ethocel 22 cps*) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do roztoku předchozího a potom se sem přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g póly viny lpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze (Opaspray K-l-2109®), a to vše se homogenizuje. Jádra tablet jsou potažena takto získanou směsí v zařízení pro povlékání tablet.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1. Kondenzovaná imidazospirosloučenína obecného vzorce I její adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma, kde

   R¹ je vodík, Ci-«alkyl, halogen, formyl, karboxyl, Cl 6alkyloxykarbonyl, Ci^alkylkarbonyI, 10 N(R³R⁴)C(=O)-, N(R³R⁴)C(=O)N(R⁵)-, ethenyl substituovaný karboxylem nebo Ct^alkyloxykarbonylem, nebo C,óalkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, Ci^alkyloxyskupinou, Ci^alkyloxykarbonylskupinou, skupinou N(R³R⁴)C(=O)-, Ci^alkylC(=O)N(R⁵),

   C^aikylS(=O)₂N(R⁵)- nebo N(R³R⁴)C(=O)N(R>;

   15 kde každé R³ a každé R⁴ nezávisle jsou vodík nebo Ci_₄alkyl;

   R⁵ je vodík nebo hydroxyskupina;

   R² je vodík, Ci^alkyl, hydroxyCí^alky 1, C|₆alkyloxyC,₆alkyl, N(R³R⁴)C(=O)~, aryl nebo 20 halogen;

   n je 1 nebo 2;

   -A-B- představuje dvojvazný zbytek vzorce 25

   -Y-CH=CH- (a-1);

   -CH=CH-Y(a-2); nebo

   30 -CH=CH-CH=CH- (a-3);

   přičemž každý vodíkový atom ve zbytcích (a-1) až (ar-3) může být nezávisle nahrazen R⁶, kde R⁶ je vybrán z Ci^alkylu, halogenu, hydroxy skup iny, C[^alkyloxy skup iny, ethenylu substituovaného karboxylem nebo C i^alky loxykarbonylem, hydroxyC ,«al kýlu, formylu, karboxy lu

   35 a hydroxy karbony ICi ^alkylu; každé Y je nezávisle dvojvazný zbytek vzorce -O-, -S- nebo

   -NR⁷-; kde R⁷ je vodík, C^alkyl nebo C₍_6alkylkarbonyl;

   Z je dvojvazný zbytek vzorce

   4CH₂)_p- (b-l), -CH=CH- (b-2), -CH₂CHOH- (b-3), -ch₂-o- (b—4),

   -43CZ 301953 B6

   -CH₂-C(=O)- (b-5), nebo

   -<H₂-C(=NOH)- (b-6), s tou podmínkou, že dvojvazné zbytky (b-3), (b-4), (b-5) jsou navázány na dusík imidazolového kruhu přes svou -CH₂-část; kde p je 1, 2, 3 nebo 4;

   L je vodík; C^alkyl; C₂₆alkenyl; C|₆alky Ikarbony i; Ci_₆ alky loxy karbony!; C^alkyl substiio tuovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z hydroxyskupiny, karboxy lu, C ^alkyloxyskupiny, C i^alky loxy karbony lu, arylu, aryloxyskupiny, kyanoskupiny nebo R^SHN-, kde R^gje vodík, C, ₆alkyl, Ci^alkyloxykarbonyI, C i /,aIkylkarbony 1; nebo

   L představuje zbytek vzorce

   -Alk-Y-Het¹ (c-1),

   -Alk-NH-CO-Het² (c-2) nebo

   20 -Alk-Het³ (c-3), kde

   Alk označuje C]_₄alkandiyl;

   Y označuje O, S, nebo NH;

   Het¹, Het² a Het³ každý označuje furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, nebo imidazolyl, každý popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma C|_4alkylovými substituenty; pyrrolyl nebo pyrazolyl popřípadě substituovaný formylem, hydroxyC) ₄alkylem, hydroxykarbonylem, C₎₄alky loxy karbony lem nebo jedním nebo dvěma Ci^alkylylovými substituenty; thiadia30 zolyl nebo oxadiazolyl popřípadě substituovaný aminoskupinou nebo Ci^alkylylem; pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, každý popřípadě substituovaný C_MalkyIem, C_Malkyloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo halogenem; a

   Het³ může také znamenat 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substituovaný Cj ₄alkylem,

   35 2-oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-Í-yl nebo zbytek vzorce kde

   A-Z označuje S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CHHÚH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH, nebo 40 CH₂—CH2-CH7—CH₂;

   aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán z halogenu, hydroxyskupiny, C_MalkyIu, polyhalogenC) ₄alkylu, kyanoskupiny, aminokarbonylu, C, ₄alky loxy skupiny nebo polyhalogenC, ^alkyloxyskupiny;

   s tou podmínkou, že když L je vodík nebo benzyl,

   -44CZ 301953 B6

   Z je dvojvazný zbytek vzorce (b-1), kde p je 1 nebo 2, nebo (b-2),

   R¹ je vodík, Ci^alkyI, halogen, formyl, karboxyl, ethenyl substituovaný karboxyskupinou nebo Ci^alky loxy karbony 1 skupinou, nebo Ci_fealkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxy skupinou

   5 nebo Ci «alky loxy karbony 1 skupinou,

   R² je vodík, C [ «alky 1, hydroxyC i^alkyl, aiyl nebo halogen; a

   R⁶ je Ci_«alkyl, halogen, ethenyl substituovaný karboxyskupinou nebo C|_6alkyloxykarbonyl10 skupinou, hydroxyCi^alky 1, formyl, karboxyl nebo hydroxykarbonyIQ «alkyl; potom n znamená 2.
2. 2. Imidazospirosloučenina podle nároku 1, kde L je vodík, Ci«a!kyl, Ci_6alkylkarbonyl,

   15 Cj^alkyloxykarbonyl nebo Cj^alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxylem, Ci_₆alkyloxyskupinou nebo C i^alky loxykarbony lem.
3. 3. Imidazospirosloučenina podle nároku 1, kde L je Ci^alkyl substituovaný arylem nebo Ci₆alkyloxy karbony 1.
4. 4. Imidazospirosloučenina podle některého z předchozích nároků, kde -A-B- je dvojvazný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-3) nebo -CH=CH-Y- (a-2).
5. 5. Imidazospirosloučenina podle některého z předchozích nároků, kde Z je —(CH₂)p— (b-1),

   25 -CH=CH- (b-2), nebo -CHr-O- (b-4).
6. 6. Imidazospirosloučenina podle nároků 1, 2, 4 nebo 5, kde L je vodík, Ci^alkyl, hydroxyC_b«alkyl, karboxyCi^alkyl, Ci_^a 1 kyloxykarbony 1 nebo Ci^alkyloxykarbonylC^alkyl.

   30
7. 7. Imidazospirosloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R¹ je hydroxyC j. «alkyl, formy, C i«alky loxy karbony 1, Ci_«alkyloxy-Ci^alkyl, N(R³R⁴)C(=O), halogen nebo vodík.
8. 8. Imidazospirosloučenina podle nároku 1, kterou je

   5,6-dihydrospiro[l l-H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3-karboxamid dihydrochlorid;

   1 '-butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,l-b][3]benzazepin-11 [ 1 lH],4'-piperidin];

   6.11- dihydro-I '-methylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]cyklohexylsulfamát(l;2);

   6,1 l-dihydrospiro[5-imidazo[2, l-b][3]benzazepin-l 1,4'-piperidin]-3~methanol] (E)-2-buten45 dioát(2:l);

   3-chlor-6,l l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin] (Eý-2-butendioát (1:1);

   50 6,1 l-dihydro-3-(methoxymethyl)spiro[5-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin] (E)-2butendioát(l:l);

   6.11- dihydro-l '-(2-hydroxyethyI)spiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]~3karboxamid;

   -45CZ 301953 B6

   6,11 —dihydro— 1 '-methylspiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-3-karboxamid monohydrát;

   ethyl 3-(aminokarbony 1)-6,1 l-dihydro-alfa-fenylspiro-[5H-imÍdazo[2,l-b][3]benzazepin5 11,4 -piperidi η]-1 -propanoát monohydrochlorid;

   3-(aminokarbonyl)-6,l l-dihydro$piro[5H-irnidazo[2,l-b][3]benzazepin-l 1,4-piperidin]-1 karboxy lát;

   ío spiro[10H-Ímidazo[l,2-a]thieno[3,2-d]azepin-10,4'-piperidin];

   6,1 l-dihydrospiro[5H-imidazo[2,l-b][3]benzazepin-l l,4'-piperidin]-2,3“díkarboxamíd dihydrochlorid monohydrát;

   15 její adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
9. 9, Imidazospiros loučen ina obecného vzorce I, její adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma obecného vzorce I, kde každá z proměnných má význam uvedený v nároku 1 pro použití jako léčivo.
10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství imidazospirosloučeniny obecného vzorce I, kde každá z proměnných má význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 8.