DE69925036T2 - Spiro verbindungen mit antihistaminischer aktivität - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Spiroverbindungen mit Antihistaminwirkung und deren Verwendung als Arzneimittel, deren Herstellung sowie Verbindungen, die sie enthalten.
  • In der am 10. Juli 1997 veröffentlichten WO 97/24356 werden 4-(Imidazoazepin)piperidin-Spiroderivate als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-(1,2-disubstituiertes Piperidinyl)-4-(imidazoazepin)piperidin-Spiroderivaten mit tachykininantagonistischer Wirkung beschrieben.
  • In der EP-A 0,518,434 werden Imidazo(1,2-α)(pyrrolo-, thieno- oder furano)(3,2-d)azepinderivate als Antihistaminika beschrieben.
  • In der EP-A 0,393,738 werden Hydroxyalkylfuranylderivate als Antihistaminika beschrieben.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 4-(Imidazoazepin)piperidin-Spiroderivate ein interessantes Antihistaminwirkungsprofil.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) definiert sind als
    Figure 00010001
    N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder stereochemisch isomere Formen davon, wobei
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, C1-6-Alkyl-C(=O)N(R5)-, C1-6-Alkyl-S(=O)2N(R5)- oder N(R3R4)C(=O)N(R5)- substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen;
    R5 für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, N(R3R4)C(=O)-, Aryl oder Halogen steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y-CH=CH- (a-1); -CH=CH-Y- (a-2) oder -CH=CH-CH=CH- (a-3)steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1) bis (a-3) unabhängig voneinander durch R6 ersetzt sein kann, wobei R6 unter C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertem Ethenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, Carboxyl und Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist;
    Y jeweils unabhängig voneinander für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR7- steht;
    worin R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylcarbonyl steht;
    Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2), -CH2-CHOH- (b-3), -CH2-O- (b-4), -CH2-C(=O)- (b-5) oder -CH2-C(=NOH)- (b-6)steht, mit der Maßgabe, daß die zweiwertigen Reste (b-3), (b-4), (b-5) und (b-6) über ihre -CH2-Gruppe an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden sind;
    wobei p für 1, 2, 3 oder 4 steht;
    L für Wasserstoff; C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, Cyano oder R8HN-, worin R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyl bedeutet, ausgewählte Substituenten substituiertes C1-6-Alkyl steht; oder
    L für einen Rest der Formel -Alk-Y-Het1 (c-1), -Alk-NH-CO-Het2 (c-2) oder -Alk-Het3 (c-3)steht, wobei
    Alk für C1-4-Alkandiyl steht;
    Y für O, S oder NH steht;
    Het1, Het2 und Het3 jeweils für jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei C1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl; gegebenenfalls durch Formyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder einen oder zwei C1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Pyrrolyl oder Pyrazolyl; gegebenenfalls durch Amino oder C1-4-Alkyl substituiertes Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl; jeweils gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Amino, Hydroxy oder Halogen substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl stehen und Het3 auch für durch C1-4-Alkyl substituiertes 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl oder einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    worin
    A-Z für S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH oder CH2-CH2-CH2-CH2 steht, stehen kann; Aryl für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-4-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden als neu erachtet, vorausgesetzt, daß n für 2 steht, wenn L für H oder Benzyl steht; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) mit p in der Bedeutung 1 oder 2 oder (b-2) steht; R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Halogen steht und R6 für C1-6-Alkyl, Halogen, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, Carboxyl oder Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl steht, und somit betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition mit der Maßgabe, daß n für 2 steht, wenn L für H oder Benzyl steht; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) mit p in der Bedeutung 1 oder 2 oder (b-2) steht; R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Halogen steht und R6 für C1-6-Alkyl, Halogen, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, Carboxyl oder Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl steht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl und dergleichen; C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-4-Alkyl definierten Gruppen und Pentyl, Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C2-6-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl und dergleichen.
  • Der im vorhergehenden verwendete Begriff (=O) bildet bei Anbindung an ein Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe und bei zweimaliger Anbindung an ein Schwefelatom eine Sulfonylgruppe. Der Begriff (=NOH) bildet bei Anbindung an ein Kohlenstoffatom eine Hydroxylimingruppe.
  • Der Begriff Halogen steht generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der vor- und nachstehend verwendete Begriff Polyhalogen-C1-4-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, z.B. Difluormethyl oder Trifluormethyl. Wenn mehr als ein Halogenatom an eine Alkylgruppe in der Definition von Polyhalogen-C1-4-alkyl gebunden ist, können diese Halogenatome gleich oder verschieden sein.
  • Wenn eine Variable (z.B. R3, R4 usw.) in einem Bestandteil mehr als einmal auftaucht, ist jede Definition unabhängig.
  • Es versteht sich, daß einige Verbindungen der Formel (I) und N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als stereochemisch isomere Formen vorliegen können.
  • Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) und N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder physiologisch funktionelle Derivate davon besitzen können, zu verstehen. Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten, sowie jede der einzelnen isomeren Formen der Formel (I) und der N-Oxide, Additionssalze oder quaternärenn Amine davon, die von den anderen Isomeren weitgehend frei sind, d.h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und ganz besonders bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere assoziiert sind. Stereochemisch isomere Formen der Verbindung der Formel (I) sollen offensichtlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Additionssalze der Verbindung der Formel (I) für eine therapeutische Verwendung sind diejenigen, in denen das Gegenion pharmazeutisch unbedenklich ist. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind, Anwendung finden, beispielsweise bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung.
  • Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze sind hier die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säure- und Basenadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen, zu verstehen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhältlich. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d.h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die Form der freien Base umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der im vorhergehenden verwendete Begriff Additionssalz umfaßt auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze davon zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), worin L für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Eine andere interessante Gruppe von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), worin -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-3) steht.
  • Interessante Verbindungen sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-Y- (a-2) steht.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin Z für -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2) oder -CH2-O- (b-4) steht.
  • Andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin L für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Carboxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl steht.
  • Wieder andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin L für Hydroxy-C1-6-alkyl oder durch Aryl und C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Weitere interessante Verbindungen sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R1 für Hydroxy-C1-6- alkyl, Formyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, Halogen oder Wasserstoff steht.
  • Andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R1 für C1-6-AlkyloxyC1-6-alkyl steht.
  • Spezielle Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
    -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-3), worin jedes Wasserstoffatom unabhängig voneinander durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann;
    Z steht für -(CH2)p-, worin p für 1, 2, 3 oder 4 steht, -CH2-C(=O)-, -CH2-CHOH-, -CH=CH-, -CH2-O-;
    L steht für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl;
    R1 steht für Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Amid, Halogen, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, -NH-C(=O)-C1-6-Alkyl, -NH-C(=O)-NH2 oder -NH-SO2-C1-6-Alkyl substituiertes C1-6-Alkyl;
    R2 steht für Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Halogen oder Amid.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamid-dihydrochlorid (Verb. 17);
    1'-Butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin] (Verb. 3);
    6,11-Dihydro-1'-methylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-cyclohexylsulfamat(1:2) (Verb. 1);
    6,11-Dihydrospiro[5-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methanol]-(E)-2-Butendisäuresalz(2:1) (Verb. 18a);
    3-Chlor-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-Butendisäuresalz(1:1) (Verb. 20);
    6,11-Dihydro-3-(methoxymethyl)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-Butendisäuresalz(1:1) (Verb. 58);
    6,11-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamid (Verb. 62);
    6,11-Dihydro-1'-methylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamidmonohydrat (Verb. 80);
    3-(Aminocarbonyl)-6,11-dihydro-α-phenylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-propansäureethylester-monohydrochlorid (Verb. 64);
    3-(Aminocarbonyl)-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carboxylat (Verb. 79);
    Spiro[10H-imidazo[1,2-a]thieno[3,2-d]azepin-10,4'-piperidin] (Verb. 56a);
    6,11-Dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-2,3-dicarbonsäureamid-dihydrochloridmonohydrat (Verb. 53);
    ein N-Oxid, ein Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon, wobei
    R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, C1-6-Alkyl-C(=O)N(R5)-, C1-6-AlkylS(=O)2N(R5)- oder N(R3R4)C(=O)N(R5)- substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen;
    R5 für Wasserstoff oder Hydroxy steht;
    -A-B-, Z, R2 und n die für Verbindungen der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und
    P für eine Schutzgruppe steht, beispielsweise Benzyl oder die in Kapitel 7 von "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. Greene und P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc. 1991) aufgeführten Schutzgruppen,
    mit der Maßgabe, daß 6,11-Dihydro-1'-(phenylmethyl)-5H-spiro[imidazo[1,2-b](3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-Butendisäuresalz(1:2) nicht umfaßt ist.
  • Verbindungen der Formel (II-a) eignen sich zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (II-a), worin P für Benzyl steht.
  • Interessante Verbindungen sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (II-a), worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Formyl, N(R3R4)C(=O)- oder durch Hydroxy, Amino, C1-6-AlkylC(=O)N(R5)-, C1-6-Alkyl-S(=O)2N(R5)- oder N(R3R4)C(=O)N(R5)- substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (II-a), worin -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3) steht, wobei jedes Wasserstoffatom unabhängig voneinander durch C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy ersetzt sein kann.
  • Wieder weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (II-a), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) steht, und n für 1 steht.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch Entschützung eines Zwischenprodukts der Formel (II), worin P für eine Schutzgruppe, beispielsweise Benzyl oder die in Kapitel 7 von "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. Greene und P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc. 1991) aufgeführten Schutzgruppen, steht, hergestellt werden. Die Entschützungsreaktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator bei der obigen Reaktion ist beispielsweise Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle und dergleichen. Ein geeignetes unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel für die Reaktion ist beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, ein Ester, z.B. Essigsäureethylester und dergleichen, eine Säure, z.B. Essigsäure und dergleichen. Die so erhaltenen entschützten Verbindungen können gegebenenfalls weiter derivatisiert werden, indem man den Wasserstoff an Piperidinstickstoff durch eine zu L gehörende Gruppierung ersetzt, an der Imidazolgruppe eine Gruppe R1 oder eine Gruppe R2 oder eine Gruppe R1 und eine Gruppe R2 einführt oder sowohl die Piperidingruppe als auch die Imidazolgruppe derivatisiert.
  • Man kann auch ein Zwischenprodukt der Formel II zunächst an der Imidazolgruppe durch Einführung einer Gruppe R1 oder einer Gruppe R2 oder einer Gruppe R1 und einer Gruppe R2 derivatisieren, wobei man ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) erhält, und dann entschützen, gegebenenfalls mit nachfolgender Derivatisierung an Piperidinstickstoff.
  • Figure 00130001
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2-C(=O)-(b-5) steht und die durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) in Gegenwart einer Säure, z.B. Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00130002
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach an sich bekannten Reaktionen zur Transformation von Gruppen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen überführt werden. Diese N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organishce Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie beispielsweise gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäuren, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Gemische derartiger Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L nicht für Wasserstoff steht, wobei L durch La wiedergegeben wird, und die durch die Formel (I-b) wiedergegebenen Verbindungen, können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin L für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-c) wiedergegeben werden, mit einem Reagens der Formel La-W1 (IV), worin W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, oder Mesylat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat, steht, hergestellt werden.
  • Figure 00140001
  • Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Alkanol, einem Keton, einem Ether, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel durchgeführt werden. Die bei der Umsetzung freigesetzte Säure kann durch Zusatz einer geeigneten Base, wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -alkoxids, -hydrid, -amids, -hydroxids oder -Oxids, oder einer organischen Base, wie beispielsweise eines Amins, gebunden werden. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, angebracht. Die Reaktion wird möglicherweise durch leicht erhöhte Temperaturen und Rühren beschleunigt.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin La für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl steht, wobei La durch La1 wiedergegeben wird, und die durch die Formel (I-b-1) wiedergegeben werden, können durch Dealkylierung und nachfolgende Carbonylierung der Verbindungen der Formel (I-b-1) mit einem Reagens der Formel (V), worin W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogenatom z.B. Chlor, steht und La2 für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht, zu Verbindungen der Formel (I-b-2) und nachfolgende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen der Formel (2-b-2) zu Verbindungen der Formel (I-c) hergestellt werden.
  • Figure 00150001
  • Die Umsetzung mit dem Reagens (V) wird zweickmäßigerweise durch Rühren und Erhitzen des Ausgangsstoffs mit dem Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol; Ether, z.B. 1,2-Dimethoxyethan; Methylenchlorid und dergleichen. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide oder organische Basen, wie N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dergleichen. Die Verbindungen der Formel (I-b-2) werden in sauren oder basischen Medien nach herkömmlichen Methoden hydrolysiert. So kann man beispielsweise konzentrierte Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, oder alternativ dazu Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide in Wasser, einem Alkanol oder einem Gemisch aus Wasser und Alkanol, verwenden. Geeignete Alkanole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen. zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit wird die Reaktionsmischung vorteilhafterweise erhitzt, insbesondere bis zur Rückflußtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b-2) können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I-c) mit einem Reagens der Formel (V) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. N,N-Diethylethanamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I-c) mit einem Reagens der Formel (VI), z.B. t-Butyloxyanhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, hergestellt werden.
  • Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin R1 oder R1 und R2 für Hydroxymethyl stehen und die durch die Formel (I-b-3) und (I-b-4) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin L für La steht und R1 und R2 für Wasserstoff stehen und die durch die Formel (I-b-5) wiedergegeben werden, mit Formaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure/Carboxylat-Mischung, wie beispielsweise Essigsäure/Natriumacetat und dergleichen, hergestellt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit wird die Reaktionsmischung vorteilhafterweise auf Rückflußtemperatur erhitzt.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-b-3) und (I-b-4) können ferner durch Umsetzung mit einem geeigneten Reagens, wie beispielsweise Mangan(IV)-oxid bzw. Silbernitrat, zu dem entsprechenden Aldehyd, das durch die Formel (I-b-6) und (I-b-7) wiedergegeben wird, oder der entsprechenden Carbonsäure, die durch die Formel (I-b-8) und (I-b-9) wiedergegeben wird, oxidiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b-8) und (I-b-9) können ferner durch Umsetzung mit einem geeigneten Carbodiimid, z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, in Gegenwart von Ammoniak und einem geeigneten Katalysator, z.B. N,N-Dimethylaminopyridin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. Methylenchlorid, in das entsprechende Amid umgewandelt werden, wobei die Verbindungen durch die Formel (I-b-10) und (2-b-11) wiedergegeben werden.
  • Figure 00180001
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L für La steht und R1 oder R1 und R2 für Halogen stehen und die durch die Formel (I-b-12) und (I-b-13) wiedergegeben werden, können durch Halogenierung einer Verbindung der Formel (I-b-5) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Figure 00190001
  • Als Halogenierungsmittel bei der obigen Reaktion eignet sich beispielsweise ein N-halogeniertes Amid, z.B. N-Bromsuccinimid. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel für die Halogenierungsreaktion eignet sich beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Methylenchlorid und dergleichen. Ein anderes geeignetes Halogenierungsmittel ist beispielsweise Tetrabutylammoniumtribromid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. 3-Methyl-2-butanon oder einem Gemisch aus Dichlormethan und Wasser.
  • Verbindungen der Formel (I-b-12) können durch Umsetzung mit CuCN in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Gemischs aus N,N-Dimethylformamid und Wasser in eine Verbindung der Formel (I-b-10) umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin R1 für C1-6-Alkyloxycarbonylethenyl steht und die durch die Formel (I-b-14) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-b-6) mit einem Reagens der Formel (VII) in Gegenwart einer Base, z.B. Piperidin, Pyridin und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00190002
  • Die Verbindungen der Formel (I-b-14) können ferner in Gegenwart einer Säure oder Base in dem Fall, daß La für C1-6-Alkyl steht, bzw. in Gegenwart einer Base in dem Fall, daß La für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-b), worin R1 für Carboxyethenyl steht, hydrolysiert werden.
  • Verbindungen der Formel (I-b), worin La für substituiertes Ethyl steht, wobei La durch La3-CH2-CH2- wiedergegeben wird, und die durch die Formel (I-b-15) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-c) mit einem Reagens der Formel (VIII) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumbicarbonat oder Triethylamin, in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, oder einem geeigneten Alkanol, z.B. Methanol, hergestellt werden.
  • Figure 00200001
  • Verbindungen der Formel (I-c) können auch durch Umsetzung mit Ethylenoxid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin, in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, z.B. Methanol, in Verbindungen der Formel (I-b-15), worin La3 für Hydroxy steht und die durch die Formel (I-b-15-1) wiedergegeben werden, umgewandelt werden.
  • Figure 00200002
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2CHOH- (b-3) steht und die durch die Formel (I-d) wiedergegeben werden, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (I-a) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Natriumborhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00210001
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2-C(=N-OH)- (b-6) steht und die durch die Formel (I-e) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-a) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, z.B. dem Hydrochloridsalz, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00210002
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH- (b-2) steht und die durch die Formel (I-f) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-d) in Gegenwart einer Säure, z.B. Methansulfonsäure und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00220001
  • Verbindungen der Formel (I-b), worin La für durch C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-AlkyloxycarbonylNH-substituiertes C1-6-Alkyl steht, können durch die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I-c) beschriebene Hydrolysereaktion in Verbindungen der Formel (I-b), worin La für C1-6-Alkyl oder Amino-C1-6-alkyl steht, umgewandelt werden.
  • Bei den vor- und nachstehenden Synthesen wird die Reaktionsmischung nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt.
  • Wie oben beschrieben, können die Zwischenprodukte der Formel (II) vor der Entschützung an der Imidazolgruppe derivatisiert werden, wobei diese Verbindungen durch die Formel (II-a) wiedergegeben werden.
  • Die Einführung von R1 oder R1 und R2, worin R1 und R2 für Hydroxymethyl, Formyl, Carboxyl oder Amid stehen, in eine Verbindung der Formel (II) kann wie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6), (I-b-7), (I-b-8), (I-b-9), (I-b-10) und (I-b-11) beschrieben durchgeführt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II-a), worin R1 für Aminomethyl und R2 für Wasserstoff steht und die durch die Formel (II-b) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II-c) mit Wasserstoff und einem Gemisch aus Methanol und Ammoniak in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Rhodium auf Aluminium, in Gegenwart eines Katalysatorgifts, z.B. einer Thiophenlösung hergestellt werden.
  • Figure 00230001
  • Zwischenprodukte der Formel (II-a), worin R1 für -CH2NHC(=O)NH2 steht und R2 für Wasserstoff steht und die durch die Formel (II-d) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II-b) mit Kaliumisocyanat in einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00230002
  • Zwischenprodukte der Formel (II-b) können auch durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (IX), worin W3 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom z.B. Chlor, steht in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. N,N-Diethylethanamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid in ein Zwischenprodukt der Formel (II-a), worin R1 für -CH2NHC(=O)C1-6-Alkyl steht und R2 für Wasserstoff steht und die durch die Formel (II-e) wiedergegeben werden, umgewandelt werden.
  • Figure 00230003
  • Zwischenprodukte der Formel (II-b) können ferner durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (X), worin W4 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in ein Zwischenprodukt der Formel (II-a), worin R1 für -CH2NHS(=O)2C1-6-Alkyl steht und R2 für Wasserstoff steht und das durch die Formel (II-f) wiedergegeben wird, umgewandelt werden.
  • Figure 00240001
  • Zwischenprodukte der Formel (II) können auch nach der für die Herstellung der Verbindung der Formel (I-b-12) und (I-b-13) beschriebenen Verfahrensweise zu einem Zwischenprodukt der Formel (II-g) und (II-h) halogeniert werden.
  • Figure 00240002
  • Zwischenprodukte der Formel (II-g) und (II-h) können durch Umsetzung unter einer Atmosphäre von Ammoniak und Kohlenmonoxid bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Essigsäure, Palladiumsalz und einem geeigneten Liganden, z.B. 1,3-bis(Diphenylphosphino)propan, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, in ein Zwischenprodukt der Formel (II-i) und (II-j) umgewandelt werden.
  • In den folgenden Absätzen werden einige Verfahren zur Herstellung der bei den obigen Synthesen verwendeten Ausgangsstoffe beschrieben.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p- (b-1), wobei Z durch Z1 wiedergegeben wird, steht und die durch die Formel (II-k) wiedergegeben werden, können durch Cyclisierung eines Alkohols der Formel (XI) hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (II-k) können gegebenenfalls nach den für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) bis (I-b-11) und eines Zwischenprodukts der Formel (II-b) bis (II-j) beschriebenen Verfahrensweisen an der Imidazolgruppe derivatisiert werden, was ein Zwischenprodukt der Formel (II-a-1) ergibt.
  • Figure 00250001
  • Die Cyclisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise durch Behandlung der Zwischenprodukte der Formel (XI) mit einer geeigneten Säure durchgeführt, wobei man ein reaktives Zwischenprodukt erhält, das zu einem Zwischenprodukt der Formel (II-k) cyclisiert. Als Säuren eignen sich beispielsweise starke Säuren z.B. Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und insbesondere supersaure Systeme, z.B. Trifluormethansulfonsäure, oder Lewis-Säuren, wie AlCl3 oder SnCl4. Offensichtlich kann man nach der obigen Reaktionsvorschrift nur diejenigen Verbindungen der Formel II herstellen, in denen P unter den gegebenen Reaktionsbedingungen stabil ist.
  • Zwischenprodukte der Formel (XI) können durch Umsetzung eines Imidazolderivats der Formel (XII) mit einem Keton der Formel (XIII) hergestellt werden.
  • Figure 00260001
  • Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid und Butyllithium, durchgeführt.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p- (b-1) oder -CH2-O- (b-4) steht, wobei Z durch Z2 wiedergegeben wird, und die durch die Formel (II-1) wiedergegeben werden, können auch durch Umsetzung einer tricyclischen Gruppierung der Formel (XIV) mit einem Reagens der Formel (XV), worin W5 für eine geeignete Abgangsgruppe z.B. ein Halogenatom wie Chlor, steht, unter Inertatmosphäre in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid und Butyllithium hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel (II-1) können gegebenenfalls nach den zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-b-3), (I-b-4), (I-b-6) bis (I-b-11) und eines Zwischenprodukts der Formel (II-b) bis (II-j) beschriebenen Verfahrensweisen an der Imidazolgruppe derivatisiert werden, was ein Zwischenprodukt der Formel (II-a-2) ergibt.
  • Figure 00270001
  • Zwischenprodukte der Formel (XIV) können durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (XVI) nach der für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (II-k) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Figure 00270002
  • Zwischenprodukte der Formel (XVI) können durch Reduktion aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt werden, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (XVII) wiedergegeben werden.
  • Figure 00270003
  • Diese Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid, durchgeführt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (XVI) können auch durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVIII) mit 38%iger Formollösung unter Druck hergestellt werden.
  • Figure 00270004
  • Alternativ dazu kann man die tricyclischen Gruppierungen der Formel (XIV), worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH2- steht, wobei Z durch Z3 wiedergegeben wird, und die durch die Formel (XIV-a) wiedergegeben werden, auch herstellen, indem man zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (XVII), worin Z2 für Z3 steht und das durch die Formel (XVII-a) wiedergegeben wird, durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z.B. Trifluoressigsäure, zu einem Zwischenprodukt der Formel (XIX) cyclisiert und danach in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert.
  • Figure 00280001
  • Die Reduktionsreaktion kann in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Katalysator bei der obigen Reaktion eignet sich beispielsweise Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle und dergleichen. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, ein Ester, z.B. Essigsäureethylester und dergleichen, eine Säure, z.B. Essigsäure und dergleichen.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XX) mit einem Reagens der Formel (XXI), worin W6 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, steht in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid und dergleichen hergestellt werden.
  • Figure 00290001
  • Zwischenprodukte der Formel (XX), worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen und die durch die Formel (XX-a) wiedergegeben werden, können durch Debenzylierung eines Zwischenprodukts der Formel (XXII) hergestellt werden.
  • Figure 00290002
  • Die Debenzylierungsreaktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Katalysator bei der obigen Reaktion eignen sich beispielsweise Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle und dergleichen. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, ein Ester, z.B. Essigsäureethylester und dergleichen, eine Säure, z.B. Essigsäure und dergleichen.
  • Zwischenprodukte der Formel (XXII) können durch Imidazolbildung aus einem Zwischenprodukt der Formel (XXIII) in einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00300001
  • Zwischenprodukte der Formel (XXIII) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXIV) mit 2,2-Dimethoxyethylamin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00300002
  • Zwischenprodukte der Formel (XXIV) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXV) mit Thionylchlorid hergestellt werden.
  • Figure 00300003
  • Zwischenprodukte der Formel (XXV) können durch Substitution eines Zwischenprodukts der Formel (XXVI) mit Benzylamin in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. N,N-Diethylethanamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid und dergleichen hergestellt werden.
  • Figure 00310001
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahrensweisen erhältlich. Diastereomere können durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen getrennt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei den oben beschriebenen Verfahren im allgemeinen in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren an, welche sich nach an sich bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können durch Umsetzung einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali bzw. Säure freigesetzt werden. Man kann die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) aber auch mittels Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiral stationären Phase, trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen sind auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsstoffe erhältlich, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorzugsweise enantiomerenreine Produkte zum Einsatz.
  • Eine Reihe von Zwischenprodukten und Ausgangsstoffen sind im Handel erhältlich oder bekannte Verbindungen, die nach an sich allgemeinen bekannten und üblichen Reaktionsvorschriften hergestellt werden können. So wird beispielsweise die Herstellung von 1-(1-Phenylethyl)-1H-imidazol in der WO 92/22551 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), und N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere handelt es sich dabei um wirksame Antihistaminika, deren Wirkung beispielsweise durch den Test „Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981), den Test „Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978) und den Test „Ascaris Allergy in Dogs" (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 und Drug Dev. Res., 8, 95-102, 1986) nachgewiesen werden kann.
  • Außerdem haben auch einige der Zwischenprodukte der Formel (II-a) interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine selektive Bindungsaffinität zum H1-Rezeptor und insbesondere eine sehr geringe Affinität zum 5HT2A-Serotoninrezeptor und 5HT2C-Serotoninrezeptor. Diese Dissoziation zwischen der H1-Rezeptorbindungsaffinität und der 5HT2C- und 5HT2A-Rezeptorbindungsaffinität macht es unwahrscheinlich, daß die in Rede stehenden Verbindungen eine Appetitsstimulierung und eine unangemessene Gewichtszunahme, wie für einige andere H1-Antagonisten berichtet, verursachen.
  • Ein wichtiger Vorteil der in Rede stehenden Verbindungen besteht im Fehlen von sedativen Eigenschaften bei therapeutischen Dosishöhen, einer bei vielen Antihistaminika und Antiallergika auftretenden lästigen Nebenwirkung. Die nichtsedativen Eigenschaften der in Rede stehenden Verbindungen können beispielsweise durch bei Studien des Schlaf-Wach-Zyklus der Ratte (Psychopharmacology, 97, 436-442 (1989)) und des Aufmerksamkeitszustands anhand von EEG-Power-Spektren an wachen Ratten (Sleep Research 24A, 118 (1995)) erhaltenen Ergebnisse belegt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch durch das Fehlen von relevanten kardiohämodynamischen und elektrophysiologischen Effekten, wie QTc-Verlängerung, gekennzeichnet.
  • Ein weiterer Vorteil einiger der in Rede stehenden Verbindungen besteht darin, daß sie in Tier- und Menschenleber wenig oder gar keine metabolischen Transformationen zeigen, was auf ein geringes Risiko metabolischer Wechselwirkungen hindeutet.
  • Ein weiteres interessantes Merkmal der in Rede stehenden Verbindungen betrifft das schnelle Einsetzen und die vorteilhafte Dauer ihrer Wirkung. Aufgrund der letzten Eigenschaft kann es möglich sein, die Verbindung einmal täglich zu verabreichen.
  • Die in Rede stehenden Verbindungen haben ein günstiges physiko-chemisches Profil, insbesondere hinsichtlich Löslichkeit und chemischer Stabilität.
  • Angesichts ihrer physiko-chemischen und pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon sehr gut zur Verwendung bei der Behandlung eines breiten Spektrums von allergischen Krankheiten, wie beispiels weise allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, chronischer Urticaria, Pruritus, allergischem Asthma und dergleichen.
  • Ebenfalls angesichts ihrer wertvollen physikochemischen und pharmakologischen Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen antiallergischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisformen vor, die für systemische Wirkung oder für topische Wirkung oral, parenteral, perkutan, rektal oder topisch verabreicht werden. Bei oralen flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen, zu denen Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Emulsionen gehören, kann man alle üblichen pharmazeutischen Medien verwenden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen, wohingegen bei oralen festen pharmazeutischen Zubereitungen, zu denen Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten gehören, Hilfsstoffe wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen eingesetzt werden können. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, wie semipolare Lösungsmittel, beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. Beispiele für Träger für Injektionslösungen sind Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung. Verbindungen der oben erwähnten Formeln enthaltende Injektionslösungen können auch für eine länger anhaltende Wirkung in einem Öl formuliert werden. Für diesen Zweck geeignete Öle sind beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Mischungen dieser und anderer Öle. Bei Herstellung von Injektionssuspensionen können geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche Nebenwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als Dermalpflaster, Direktauftrag, Salbe oder Gel. Bei pharmazeutischen Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können die üblichen Hilfsstoffe verwendet werden, zu denen auf Fett basierende und wasserlösliche Hilfstoffe gehören, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Zusatzstoffen, wie Suspendier- oder Netzmitteln. Als geeignete Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung seien alle Zusammensetzungen aufgeführt, die gewöhnlich zur topischen Verabreichung von Arzneistoffen verwendet werden, z.B. Cremes, Gele, Dressings, Lotionen, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Unguenta, Ovula, Pulver, Inhalationspräparate, Nasensprays, Augentropfen und dergleichen. Zweckmäßigerweise verwendet man halbfeste Zusammensetzungen wie Unguenta, Cremes, Gele, Salben und dergleichen, jedoch kann die Anwendung der Zusammensetzungen beispielsweise auch mittels Aerosol, z.B. mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid oder einem Freon, oder ohne Treibmittel, wie mit einem Pumpspray oder in Form von Tropfen, erfolgen.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform zu formulieren. Unter Dosiseinheitsform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalische Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille oder Dragees), Kapseln, Pillen, Pulver, Zäpfchen, Ovular, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an allergischen Krankheiten leiden, bei dem man den Warmblütern eine antiallergisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxids, eines Additionssalzes, eines quaternären Amins oder einer stereochemisch isomeren Form davon verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel (I), N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon zur Verwendung als Arzneimittel, und somit ist auch die Verwendung der eben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Warmblütern, die an allergischen Krankheiten leiden, Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Im allgemeinen ist als eine antiallergisch wirksame Menge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt etwa 0,01 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht vorgesehen. In jedem Fall kann eine antiallergisch wirksame Menge von der Art und Schwere des zu behandelnden Leidens und dem Urteil des die Behandlung mit den in Rede stehenden Arzneistoffen verordnenden Arztes abhängen.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung erläutern.
  • Versuchsteil
  • Im folgenden bedeutet THF Tetrahydrofuran, DIPE Diisopropylether, DMF N,N-Dimethylformamid und DIPA Diisopropylamin.
  • A. Herstellung von Zwischenverbindungen
  • BEISPIEL A1
    • a) Eine Mischung von DIPA (1,4 mol) in THF (3000 ml) wurde unter N2-Strom bei –70°C gerührt. Dann wurde 2,5 M Butyllithium in Hexan (1,3 mol) bei einer Temperatur unter –40°C portionsweise zugegeben. Danach wurde die Mischung 15 min. bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 1-Phenylethyl-1H-imidazol (1 mol) in THF wurde bei einer Temperatur unter –55°C zugetropft. Danach wurde die Mischung 1 h bei –70°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinon (1,2 mol) in THF bei einer Temperatur unter –55°C zugetropft. Dann wurde die Mischung 1 h bei –70°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit H2O zersetzt. Das nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels verbleibende wäßrige Konzentrat wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE (1100 ml) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, was 271 g 4-[1-(2-Phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol (75%) (Zwischenp. 1) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,75 mol) in Trifluormethansulfonsäure (1500 ml) wurde 120 h bei 65°C gerührt, dann abgekühlt, auf Eis ausgegossen, mit 50%igem NaOH alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE/CH3CN (99/1) (1200 ml) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 169,6 g 5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (66%) (Zwischenp. 2) ergab.
  • BEISPIEL A2
  • 1-(Phenylmethyl)-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-piperidinol (0,124 mol) und AlCl3 (0,31 mol) wurden in der Schmelze 1 h bei 120°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit AlCl3 (0,31 mol) versetzt und 1 h bei 120°C gerührt. Danach wurde die Mischung in Eis gegossen, mit 50%iger NaOH alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in (C2H5)2O in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt, was 0,91 g 1'-(Phenylmethyl)spiro[imidazo[1,2-b]isochinolin-10[5H],4'-piperidin]dihydrochlorid-dihydrat (2%) (Zwischenp. 3; Fp. 161,2°C) ergab.
  • BEISPIEL A3
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,09 mol) in CH2Cl2 (1000 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 1 h portionsweise mit 1-Brom-2,5- pyrrolidindion (0,09 mol) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5 bis 95/5) gereinigt. Eine reine Fraktion wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 17,3 g 3-Brom-5,6-dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-butendisäuresalz (1:1) (36%) (Zwischenp. 4) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (16,5 g) wurde in H2O, K2CO3 und CH2Cl2 aufgenommen. Die Mischung wurde in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 12,9 g 3-Brom-5,6-dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo(2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (Zwischenp. 4a) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4a) (0,21 mol), 1,3-Propandiylbis[diphenylphosphin] (2,5 g) und Essigsäure, Palladium(2+)-salz (0,68 g) in THF (567 ml) wurde in einem Autoklaven unter NH3 (10 atm) und CO (30 atm) 16 h bei 150°C gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/C2H5OH 100/0 über 46 min. bis 70/30) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 36 g 5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamid (44%) (Zwischenp. 5) ergab.
  • BEISPIEL A4
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,16 mol) und Natriumacetat (45 g) in 38%igem Formol (300 ml) und Essigsäure (30 ml) wurde unter Rühren 6 h am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, auf Eis ausgegossen und mit NaOH-Lösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH3CN trituriert, abfiltriert und getrocknet, was 13 g 5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methanol (Zwischenp. 6) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,032 mol) und MnO2 (65 g) in Chloroform (250 ml) wurde unter Rühren 2 h am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und über Dicalite filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was 11 g 5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carboxaldehyd (Zwischenp. 7) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,0296 mol) in CH3OH/NH3 (500 ml) wurde bei 50°C mit Rh/Al2O3 (5%) (2 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (2 ml) hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 11 g 5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methanamin (Zwischenp. 8) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (1 g) wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäuresalz (1:3) umgewandelt. Die Mischung wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,8 g 5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methan-amin-hydrochlorid(1:3)hydrat(1:1) (Zwischenp. 8a) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0198 mol) in 1 N HCl (50 ml) wurde bei 50°C gerührt. Dann wurde KOCN (0,023 mol) portionsweise (4 × 0,5 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 50°C gerührt und dann abgekühlt, mit NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,3 g N-[[5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin]-3-yl]methyl]methyl]harnstoff (Zwischenp. 9) ergab.
  • BEISPIEL A5
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,0295 mol) und Triethylamin (0,035 mol) in CH2Cl2 (140 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von Acetylchlorid (0,03 mol) in CH2Cl2 (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und in H2O ausgegossen. Nach Zugabe von K2CO3 (2 g) wurde die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Ein Teil des Rückstands (1,3 g) wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE trituriert, abfiltriert und getrocknet, was N-[[5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-yl]methyl]acetamid (Zwischenp. 10) ergab.
  • BEISPIEL A6
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,012 mol) und Triethylamin (0,015 mol) in CH2Cl2 (150 ml) wurde unter N2-Strom bei 0°C gerührt. Dann wurde Methansulfonylchlorid (0,013 mol) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h gerührt und dann mit H2O versetzt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 2,1 g N-[[5,6-Dihydro-1'-(phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-yl]methyl]methansulfonamid (Zwischenp. 11) ergab.
  • BEISPIEL A7
    • a) 1-Methyl-4-phenyl-piperidincarbonylchlorid (0,49 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer gerührten Mischung von Benzolmethanamin (0,49 mol) und Triethylamin (1,223 mol) in CH2Cl2 (2500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit K2CO3 (150 g) und H2O versetzt. Die Mischung wurde gerührt und in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 144 g 1-Methyl-4-phenyl-N-(phenylmethyl)-4-piperidincarbonsäureamid (95%) (Zwischenp. 12) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,47 mol) in Thionylchlorid (750 ml) wurde unter Rühren 1 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen. Danach wurde zweimal Toluol zugegeben und wieder abgedampft, was 190 g N-[Chlor-(1-methyl-4- phenyl-4-piperidinyl)methylen]benzolmethanamin-monohydrochlorid (100) (Zwischenp. 13) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,47 mol) in DMF (750 ml) wurde auf einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 2,2-Dimethoxyethanamin (0,54 mol) in DMF zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit, was 210 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-1-methyl-4-phenyl-N'-(phenylmethyl)-4-piperidin-carboximidamiddihydrochlorid (100%) (Zwischenp. 14) ergab.
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (14) (0,47 mol) in 6 N HCl (1500 ml) wurde gerührt, bis sich eine trübe Lösung ergab, und dann mit CH2Cl2 (900 ml) gewaschen, 1 h bei 80°C gerührt, abgekühlt, mit 50%er NaOH-Lösung alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 38,3 g 1-Methyl-4-phenyl-4-[1-(phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]piperidin (25%) (Zwischenp. 15) ergab.
    • e) Eine Mischung von Zwischenprodukt (15) (0,195 mol) in Methanol (350 ml) wurde mit Palladium (10%) auf Kohle (3 g) als Katalysator 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 42,3 g 4-(1H-Imidazol-2-yl)-1-methyl-4-phenylpiperidin (90%) (Zwischenp. 16) ergab.
    • f) Eine Mischung von 60%igem Natriumhydrid (0,232 mol) in DMF (150 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von Zwischenprodukt (16) (0,145 mol) in DMF (400 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 2-Chloressigsäuremethylester (0,232 mol) in DMF (400 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 20 min bei Raumtemperatur gerührt, in eine Lösung von NaHCO3 (20 g) in H2O (2000 ml) ausgegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 40,1 g 2-(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinyl)-1H-imidazol-1-essigsäuremethylester (88%) (Zwischenp. 17) ergab.
  • BEISPIEL A8
    • a) Reaktion unter N2-Atmosphäre. Eine Mischung von DIPA (0,455 mol) in THF (500 ml) wurde bei –78°C gerührt. Dann wurde 2,5 M Butyllithium in Hexan (0,390 mol) bei –40°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 min. gerührt und dann wieder auf –78°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 1-(4-Phenylbutyl)-1H-imidazol, hergestellt gemäß J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 (1975), 17, 1670-1671, (0,325 mol) in THF (350 ml) bei –60°C zugetropft. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann wieder auf –78°C abgekühlt. Diese Mischung wurde zu einer bei –78°C gerührten Mischung von N,N-Dimethylformamid (0,390 mol, trocken, p.a.) in THF (500 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann unter Rühren über Naht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung (400 ml) wurde die Mischung mit THF extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 74,2 g 1-(4-Phenylbutyl)-1H-imidazol-2-carbonsäureamid (Zwischenp. 18) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (18) (0,325 mol) in Methanol (1400 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach portionsweiser Zugabe von NaBH4 (0,650 mol) wurde die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, wonach diese Mischung mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 97/3, 96/4, 95/5 und 93/7) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 49,5 g 1-(4-Phenylbutyl)-1H-imidazol-2-methanol (66%) (Zwischenp. 19) ergab.
    • c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (19) (0,417 mol) in Methansulfonsäure (960 ml) wurde 40 h bei 120°C gerührt und dann abgekühlt, auf Eis ausgegossen und mit NH4OH alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Diese Fraktion wurde mittels HPLC an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) gereinigt. Eine reine Fraktion wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 15,7 g 6,7,8,13-Tetrahydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazonin (18%) (Zwischenp. 20) ergab.
    • d) Eine Mischung von DIPA (0,151 mol) in THF (650 ml) wurde unter N2-Strom bei –78°C gerührt. Dann wurde 2,5 M Butyllithium in Hexan (0,144 mol) bei einer Temperatur unter –40°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 min. bei –78°C gerührt und dann bei einer Temperatur unter –55°C tropfenweise mit Zwischenprodukt (20) (0,072 mol) in einer kleinen Menge THF versetzt. Nach 1 h Rühren bei –78°C wurde bei einer Temperatur unter –50°C N,N-Bis(2-chlorethyl)benzolmethanamin-hydrochlorid in einer kleinen Menge THF zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei –78°C gerührt, über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit H2O zersetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Diese Fraktion wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 96/4, 94/6 und 92/8) gereinigt. Eine Fraktion wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 5,6,7,8-Tetrahydro-1'-(phenylmethyl)spiro[13H-imidazo[2,1-b][3]benzazonin-13,4'-piperidin] (Zwischenp. 21) ergab.
  • BEISPIEL A9
  • Eine Mischung von 5,10-Dihydroimidazo[1,2-b]isochinolin-7,8-diol, erhalten gemäß Bsp. Nr. A8c, (0,155 mol), Phenyltrimethylammoniumchlorid (0,31 mol) und K2CO3 (0, 68 mol) in DMF (400 ml) wurde 20 h bei 90°C gerührt, abgekühlt, in H2O ausgegossen und über Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde in seine Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0 bis 97/3). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3 g 5,10-Dihydro-7,8-dimethoxyimidazo[1,2-b]isochinolin (8,4%) (Zwischenp. 22) ergab.
  • BEISPIEL A10
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (31) (siehe Tabelle 1), hergestellt gemäß Bsp. Nr. A8d, (0,01 mol) in 48%iger HBr-Lösung (60 ml) wurde unter Rühren 2 h am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in einer kleinen Menge H2O aufgenommen. Die Mischung wurde mit K2CO3 alkalisch gestellt und mit CH2Cl2/CH3OH extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 4,3 g 5,6-Dihydro-1'- (phenylmethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-8,9-diol (100) (Zwischenp. 23) ergab.
  • BEISPIEL A11
  • Eine Mischung von Verbindung (22) (0,0117 mol) und Triethylamin (0,0421 mol) in Toluol (100 ml) wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann wurde bei Rückflußtemperatur Chlorameisensäureethylester (0,0702 mol) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in H2O und K2CO3 (15 g) ausgegossen und in ihre Schichten aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel aufgereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/Ethanol 96/4). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,4 g [1'-(Ethoxycarbonyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin-6-yl]ethylcarbonat (33%) (Zwischenp. 24) ergab.
  • Zwischenprodukte, die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • B. Herstellung von Endverbindungen
  • BEISPIEL B1 (präparatives Beispiel)
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,02 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (2 g) als Katalysator 18 h bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (Verb. 6; nicht beansprucht) ergab. Diese Fraktion wurde in CH3CN in das Hydrochloridsalz (1:1) umgewandelt, was 5 g 5,6-Dihydrospiroimidazo[1,2-b][3]benzazepin-11[11H],4'-piperidin]-monohydrochlorid (86%) (Verb. 6a; nicht beansprucht) ergab. Eine so erhaltene Fraktion kann in das (E)-2-Butendisäuresalz umgewandelt werden.
  • BEISPIEL B2
    • a) Eine Mischung von Verbindung (6) (0,1 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,13 mol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde bei einer Temperatur unter 10°C gerührt. Dann wurde bei dieser Temperatur Chlorameisensäureethylester (0,12 mol) zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und K2CO3 (10 g) wurde die Mischung in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 35,4 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäureethylester (100%) (Verb. 4) ergab.
    • b) Eine Mischung von Verbindung (4) (0,1 mol), Natriumacetat (0,3 mol) und Essigsäure (0,258 mol) in 38%iger Formaldehydlösung (165 ml) wurde unter Rühren 10 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung in Eis und NaOH-Lösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/Ethanol 95/5 bis 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 16,5 g 5,6-Dihydro-3-(hydroxymethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäureethylester (46%) (Verb. 5) ergab.
    • c) Eine Mischung von Verbindung (5) (0,046 mol) und Kaliumhydroxid (0,46 mol) in 2-Propanol (130 ml) wurde unter Rühren 7 h am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 11,5 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methanol (88%) (Verb. 18) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (1 g) wurde in CH3OH gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (2:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,6 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methanol-(E)-2-butendisäuresalz (2:1) (Verb. 18a) ergab.
  • BEISPIEL B3
  • Eine Mischung von Verbindung (6) (0,01 mol) und (CH2O)n (0,066 mol) in Methanol (150 ml) und 4%iger Thiophenlösung (1 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (1 g) als Katalysator bei 50°C hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in H2O/K2CO3/NH4OH aufgenommen und gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Cyclohexansulfamidsäuresalz (1:2) umgewandelt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert, was 2,44 g 6,11-Dihydro-1'-methylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]cyclohexylsulfamat (1:2) (40%) (Verb. 1) ergab.
  • BEISPIEL B4
    • a) Eine Mischung von 1-Brombutan (0,012 mol), Verbindung (6) (0,01 mol), Na2CO3 (0,02 mol) und Kaliumiodid (wenige Kristalle) in 2-Butanon (200 ml) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen der Mischung wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Salzsäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, was 0,7 g 1'-Butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11[11H],4'-piperidin]-dihydrochloridhemihydrat (18%) (Verb. 3) ergab.
    • b) Eine Mischung von 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluorbenzol (0,018 mol), 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (0,015 mol), Na2CO3 (0,015 mol) und KI (10 mg) in 4-Methyl-2-pentanon (200 ml) wurde unter Rühren 18 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und getrennt, wonach die wäßrige Schicht mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Cyclohexylsulfamidsäuresalz (1:2) umgewandelt. Dies ergab 4,26 g 1'-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11[11H],4'-piperidin]cyclo-hexylsulfamat (1:2) (37%); Fp. 180°C (Verb. 71).
    • c) Eine Mischung von 1-Chlor-3-methyl-2-buten (0,02 mol), 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (0,015 mol), Na2CO3 (0,015 mol) und KI (0,015 mol) in N,N-Dimethylacetamid (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung über Dicalite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/Wasser 95/5 aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dies ergab 0,86 g 5,6-Dihydro-1'-(3-methyl-2-butenyl)spiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11 [11H],4'-piperidin]monohydroiodidsalz (12,7%); Fp. 255,4°C (Verb. 74).
    • d) Eine Mischung von 1-(2-Bromethyl)-4-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on (0,012 mol), 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (0,01 mol), Na2CO3 (0,01 mol) und KI (10 mg) in 4-Methyl-2-pentanon (200 ml) wurde unter Rühren 18 h am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen. Dann wurde die Mischung getrennt und die wäßrige Schicht mit 3-Methyl-2-butanon extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5 bis 93/7). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in C2H5OH in das Salzsäuresalz umgewandelt (1:2). Dies ergab 2,63 g 1-[2-(5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-yl)ethyl]-4-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on-dihydrochlorid (56%); Fp. 230°C (Verb. 75).
    • e) Eine Mischung von Chloracetonitril (0,11 mol), 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (0,1 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,12 mol) in DMF (400 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Dies ergab 18,5 g 5,6-Dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-acetonitril (63%); Fp. 152,6°C (Verb. 76).
  • BEISPIEL B5
  • Eine Lösung von bis(1,1-Dimethylethyl)dicarbonat (0,095 mol) in einer kleinen Menge CH2Cl2 wurde zu einer gerührten Mischung von Verbindung (6) (0,079 mol) in CH2Cl2 (250 ml) getropft. Die Mischung wurde übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt und dann mit H2O gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von Toluol wurde erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Diese Fraktion wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel auf gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2 und 96/4). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 15,05 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo(2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-cabonsäure-1,1-dimethylethylester (54%) (Verb. 7) ergab.
  • BEISPIEL B6
    • a) Eine Mischung von Tetrahydro-2-furanmethanolmethansulfonat (0,01 mol), Verbindung 6 (0,01 mol) und Na2CO3 (0,02 mol) in 4-Methyl-2-pentanon (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Dicalite filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gelöst und in das Cyclohexansulfamidsäuresalz (1:2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dies ergab 1,48 g 5,6-Dihydro-1'-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]spiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11- [11H],4'-piperidin]cyclohexylsulfamat(1:2)monohydrat (20,7%); Fp. 120,2°C (Verb. 72).
    • b) Eine Mischung von Verbindung 6 (0,02 mol) und 2-Thiophencarboxaldehyd (0,053 mol) in Methanol (300 ml) wurde mit Raney-Nickel (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Cyclohexansulfamidsäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dies ergab 0,72 g 5,6-Dihydro-1'-(2-thienylmethyl)spiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]cyclohexylsulfamat (1:1) (6,6%); Fp. 211,1°C (Verb. 73).
  • BEISPIEL B7
    • a) Eine Mischung von Verbindung (9) (0,155 mol), hergestellt gemäß Bsp. Nr. B2b und MnO2 (300 g) in Chloroform (1200 ml) wurde unter Rühren 90 min. am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung über Dicalite filtriert und das Filtrat eingedampft. Ein Teil dieser Fraktion (1 g) wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,5 g 3-Formyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (Verb. 12) ergab.
    • b) Eine Mischung von Verbindung (12) (0,134 mol), NaCN (0,705 mol) und MnO2 (233 g) in Methanol (2500 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Essigsäure (45,5 ml) zugetropft. Die Mischung wurde unter Rühren 20 h am Rückfluß erhitzt und über Dicalite filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats entstandene Rückstand wurde in H2O, CH2Cl2 und K2CO3 aufgenommen. Die Mischung wurde in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) gereinigt. Eine reine Fraktion wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 47,7 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3,1'-dicarbonsäuremethyl-(1,1-dimethylethyl)ester (87%) (Verb. 13) ergab.
    • c) Eine Mischung von Verbindung (13) (0,056 mol) in 1 N NaOH (100 ml), H2O (250 ml) und THF (250 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels verbleibende wäßrige Konzentrat wurde mit 1 N HCl (100 ml) neutraliseret und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Ein Teil dieser Fraktion (2 g) wurde aus CH3CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,16 g 1'-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäure (Verb. 14) ergab.
    • d) Eine Mischung von Verbindung (14) (0,04 mol) und N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (0,04 mol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Dann wurde N,N-Diethylethanamin (0,05 mol) zugegeben. Danach wurde portionsweise N'-(Ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethyl-1,3-propandiamin-monohydrochlorid (0,05 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit N,N-Diethylethanamin (0,06 mol) und danach portionsweise mit NH4Cl (0,05 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in H2O gegossen und in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97,5/2,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 9,5 g 3-(Aminocarbonyl)-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (60%) (Verb. 16) ergab.
    • e) Eine Mischung von Verbindung (16) (0,023 mol) in HCl/2-Propanol (25 ml) und Methanol (100 ml) wurde unter Rühren 90 min. am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 8 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamiddihydrochlorid (94%) (Verb. 17) ergab. Der Niederschlag kann auch in (E)-2-Butendisäuresalz umgewandelt werden.
    • f) Herstellung von Verbindung 61
      Figure 00560001
      Eine Mischung von Verbindung (17) (0,0135 mol) und NaHCO3 (0,0271 mol) in THF (100 ml) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren 10 min. am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 2-Propensäuremethylester (0,0149 mol) wurde die Mischung unter Rühren 3 h am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen H2O und CH2Cl2 verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 bis 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde erneut mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 99/1 bis 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH3OH/Diethylether 2:8 am Rückfluß erhitzt (dabei ergab sich ein Niederschlag). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab 2,27 g Verbindung 61.
    • g) N,N-Diethylethanamin (0,0081 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Verbindung 17 (0,004 mol) in Methanol (100 ml) gegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf 0°C wurde 45 min. Oxiran durch die Mischung geleitet. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3OH/CH2Cl2 1:4 kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dies ergab 0,25 g 6,11-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carboxamid (18%) (Verb. 62).
    • h) Herstellung von Verbindung 63
      Figure 00570001
      N,N-Diethylethanamin (0,0113 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Verbindung 17 (0,0054 mol) in Methanol (100 ml) gegeben. Nach 5 min. wurde 1 h bei 0°C Oxiran durch die Mischung geleitet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in t-Butanol (200 ml) suspendiert. Nach Zusatz von Chloressigsäuremethylester (0,007 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,0054 mol) wurde die Mischung unter Rühren 48 h am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2 bis 95/5) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden aufgefangen und vom Lösungsmittel befreit. Fraktion 1 wurde aus CH3OH/CH3CN 1:3 kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Dies ergab 0,46 g Verbindung 63.
    • i) N,N-Diethylethanamin (0,0271 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Verbindung 17 (0,0129 mol) und α-Methylenbenzolessigsäureethylester (0,0140 mol) in DMF (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit CH2Cl2/H2O extrahiert. Die Mischung wurde in ihre Schichten getrennt. Der Niederschlag in der organischen Schicht wurde abfiltriert. Dies ergab 2,6 g 3-(Aminocarbonyl)-6,11-dihydro-α-phenylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-propansäureethylester-monohydrochlorid (Verbindung 64).
    • j) Herstellung von Verbindung 65
      Figure 00590001
      Eine Mischung von Verbindung 17 (0,0027 mol), 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (0,003 mol), Na2CO3 (0,0027 mol) und KI (einige Kristalle) in CH3CN (100 ml) wurde unter Rühren 48 h am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 bis 95/5) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Die gewünschte Fraktion wurde erneut mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Dies ergab 0,18 g Verbindung 65.
    • k) Herstellung von Verbindung 66
      Figure 00590002
      Eine Mischung von (2-Chlorethyl)carbamidsäureisobutylester (0,008 mol), 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamid-dihydrochlorid (0,004 mol), 4-Methyl-2-pentanon (50 ml), Na2CO3 (0,020 mol) und KI (katalytische Menge) wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt (Ölbad: 130°C). Nach Abdampfen des Lösungsmittels (Vakuum, 60°C) wurde Wasser zugegeben. Nach Zugabe von CH2Cl2/CH3OH 90/10 wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 1,5 g Verbindung 66 (85,40).
    • l) Herstellung von Verbindung 67
      Figure 00600001
      Eine Mischung von Verbindung 66 (0,00227 mol) und HCl/2-Propanol (3 ml) in 2-Propanol (30 ml) wurde bei 80°C gerührt (Ölbad). Nach Abziehen des Lösungsmittels (Vakuum, 40°C) wurde 2-Propanol zugegeben und dann abgedampft (2 ×). Dann wurde Ethanol zugegeben und danach abgedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Ethanol (50 ml) gerührt und dann über ein P4-Glasfilter abfiltriert, wonach das Produkt unter einem N2-Strom getrocknet wurde. Ausbeute: 0,254 g (24,0%). Das Filtrat wurde unter Kühlung auf einem Eisbad 3 h gerührt. Der Niederschlag wurde über ein P3-Glasfilter abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 60°C, 3 h). Ausbeute 0,304 g (28,70. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet (übers Wochenende unter N2-Strom). Gesamtausbeute: 70,4 Verbindung 67.
    • m) Eine Lösung von Verbindung (17) (0,0032 mol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Chlorameisensäuremethylester (0,0036 mol) versetzt. Nach Zutropfen einer Mischung von N,N-Diethylethanamin (0,0097 mol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde die Mischung übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1 bis 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,68 g 3-(Aminocarbonyl)-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carboxylat (60%) (Verb. 79).
    • n) Eine Mischung von Verbindung (17) (0,005 mol), KOAc (2 g) und Paraformaldehyd (0,5 g) in Methanol (100 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Diese Fraktion wurde erneut mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 0,43 g 6,11-Dihydro-1'-methylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carboxamidmonohydrat (28%) (Verb. 80).
  • BEISPIEL B8
    • a) Eine Lösung von Verbindung (7) (1,63 mol) in CH2Cl2 (7500 ml) wurde unter N2-Strom auf 0°C abgekühlt. Dann wurde 1-Brom-2,5-pyrrolidindion (1,63 mol) portionsweise (jeweils 29 g) zugegeben. Nach Zugabe von H2O (3000 ml) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Diese Fraktion wurde mittels HPLC an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 98/2, 90/10 und 100/0) gereinigt. Eine reine Fraktion wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 189 g 2,3-Dibrom-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (27%) (Verb. 48) ergab. Das 3-Monobrom-Analogon (Verb. 60; Bsp. Nr. B10a) kann analog hergestellt werden.
    • b) Eine Mischung von Verbindung (48) (0,02 mol), Essigsäure, Palladium(2+)salz (0,15 g) und 1,3-Propandiylbis[diphenylphosphin] (0,55 g) in THF (150 ml) wurde in einem Autoklaven unter CO-Gas (30 bar) und NH3-Gas (10 atm) 16 h bei 150°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Diese Fraktion wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,3-bis(Aminocarbonyl)-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (Verb. 49) ergab.
  • BEISPIEL B9
  • Eine gerührte Mischung von Verbindung (7) (0,039 mol) in CH2Cl2 (210 ml) wurde mit Dibenzoylperoxid (0,5 g) versetzt. Dann wurde 1-Chlor-2,5-pyrrolidindion (0,078 mol) in einer kleinen Menge CH2Cl2 zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von H2O wurde die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 96/4 und 94/6) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Es wurde etwas Ausgangsstoff (7,5 g; 0,02 mol) zurückgewonnen. Die Umsetzung wurde erneut durchgeführt. Eine gerührte Mischung von Verbindung (7) (0,02 mol) in CH2Cl2 (210 ml) wurde mit Dibenzoylperoxid (0,5 g) versetzt. Dann wurde 1-Chlor-2,5-pyrrolidindion (0,078 mol) in einer kleinen Menge CH2Cl2 zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von H2O wurde die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde auf einem Glasfilter an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 und 98,5/1,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit dem aus der ersten Umsetzung vereinigt, was 14 g 3-Chlor-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (93%) (Verb. 19) ergab.
  • BEISPIEL B10
    • a) 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (Verb. 7) in Methanol (0,0582 mol) wurde mit CH2Cl2 (87 ml) versetzt. Dann wurde Wasser (58 ml) zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser (58 ml) und Na2CO3 (0,0582 mol) versetzt, wonach die Mischung auf 0-5°C abgekühlt wurde (Lösung 1). Eine Lösung von Tetrabutylammoniumbromid (0,0565 mol) und CH2Cl2 (29 ml) wurde mit Br2 (0,0565 mol) versetzt. Diese Mischung wurde 25 min. bei 15-25°C gerührt und über einen Zeitraum von 1 h zu Lösung 1 gegeben. Nach 1 h Rühren bei 20°C wurde Wasser (58 ml) zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 3-Methyl-2-butanon (87 ml) und Wasser (29 ml) versetzt, wonach diese Mischung auf 80°C erhitzt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde bei 80°C mit Wasser (29 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde bis 116°C azeotropiert. Nach Abdestillieren von 3-Methyl-2-butanon (40,7 ml) kristallisierte das Produkt über einen Zeitraum von 2 h bei 50°C aus. Das auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit 3-Methyl-2-butanon gewaschen und getrocknet (Vakuum, 50°C). Ausbeute: 13,03 g 3-Brom-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'- piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (51,8%) (Verb. 60).
    • b) Eine Mischung von Verbindung (60) (0,257 mol), DMF (515 ml), H2O (26 ml) und CuCN (1,287 mol) wurde auf 132°C erhitzt, 17 h gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde in 2056 ml H2O gegossen und 2 h gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit H2O (149 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum, 100°C). Der erhaltene Niederschlag wurde in 3-Methyl-2-butanon (772 ml) 30 min. am Rückfluß erhitzt, wonach die Reaktionsmischung auf 50°C abgekühlt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde bei 50°C mit NH4OH (129 ml) versetzt und 30 min. gerührt. Die 3-Methyl-2-butanon-Schicht wurde abgetrennt und wie oben beschrieben mit NH4OH (129 ml) gewaschen. Dies wurde noch 5 mal wiederholt. Dann wurde die 3-Methyl-2-butanon-Schicht wieder abgetrennt, 30 min. azeotropiert und teilweise eingedampft. Die erhaltene Mischung wurde kristallisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 3-Methyl-2-butanon (7,7 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum, 50°C). Ausbeute: 52,4 g 3-(Aminocarbonyl)-5,6-dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (53%) (Verb. 16).
  • BEISPIEL B11
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (18) (0,152 mol) in Trifluormethansulfonsäure (500 ml) wurde 90 h bei 158°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, auf Eis und K2CO3 (800 g) ausgegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Einhaltung einer Temperatur von weniger als 40°C auf 100 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde sofort mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 18,1 g 1-Methyl-spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-6(5H)-on (42%) (Verb. 22) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (1,5 g) wurde in Ethanol gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (2:3) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,92 g 1-Methylspiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-6(5H)-on-(E)-2-butendisäuresalz (2:3) (Verb. 22a) ergab.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (24) (0,041 mol) in 48%iger HBr-Lösung (250 ml) wurde unter Rühren 4 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Eis und K2CO3 ausgegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 10,4 g Spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-6(5H)-on (95%) (Verb. 23) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (0,9 g) wurde in Ethanol gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (2:3) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,78 g Spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-6(5H)-on-(E)-2-butendisäuresalz (2:3) (Verb. 23a) ergab.
    • c) Eine Mischung von Verbindung (23) (0,01 mol) in Methanol (300 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt und über einen Zeitraum von 15 min. portionsweise mit NaBH4 (0,02 mol) versetzt. Nach 1 h Rühren auf einem Eisbad wurde das Lösungsmittel bei einer Temperatur von weniger als 40°C abgedampft. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen, wonach die Mischung mit CH2Cl2/CH3OH 90/10 extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 2 g 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-6-ol (75%) (Verb. 26) ergab.
    • d) Eine Mischung von Verbindung (26) (0,0075 mol) in Methansulfonsäure (50 ml) wurde 40 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eis gegossen, mit 50%iger NaOH-Lösung alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 2 g Spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] (100) (Verb. 27) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (0,3 g) wurde in Ethanol gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,26 g Spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-butendisäuresalz (1:1) (Verb. 27a) ergab.
  • BEISPIEL B12
  • Eine Mischung von Verbindung (24) (0,0128 mol) in H2SO4 (5 ml) und Methanol (100 ml) wurde unter Rühren übers Wochenende am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in H2O aufgenommen. Die Mischung wurde mit NaOH-Lösung alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 4,4 g 5,6-Dihydro-2,3-bis(methoxymethyl)spiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin) (100) (Verb. 31) ergab.
  • BEISPIEL B13
    • a) Eine Mischung von 5,6-Dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-acetonitril (Verb. 76) (0,055 mol) in NH3/CH3OH (500 ml) wurde mit Raney-Nickel (2 g) als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von H2 (2 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Dies ergab 20,9 g 5,6-Dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-ethanamin-2-propanolat(2:1)-trihydrochloridsesquihydrat; Fp. 245,9°C (Verb. 77).
    • b) Eine Mischung von 2-Chlorpyrimidin (0,012 mol), 5,6-Dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-ethanamin (0,01 mol) und Na2CO3 (0,02 mol) in 4-Methyl-2-pentanon (200 ml) wurde unter Rühren 48 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Dicalite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und in das Salzsäuresalz (1:3) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dies ergab 0,94 g 5,6-Dihydro-N-2-pyrimidinylspiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-ethanamin-trihydrochloridmonohydrat-2-propanolat (1:1) (16,7%) (Verb. 78).
    • c) 3-Chlor-6-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)pyridazin (0,01 mol) und 5,6-Dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-ethanamin (0,01 mol) wurden 2 h bei 140°C gerührt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Salzsäuresalz (1:4) umgewandelt und getrocknet. Dies ergab 2,22 g 2-[[2-(5,6-Dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]-1'-yl)ethyl]amino]-4(1H)-pyrimidinon-trihydrochlorid-2-propanolat(1:1)sesquihydrat (36,6%) (Verb. 68).
  • Gemäß einem der obigen Beispiele (Bsp. Nr.) hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. Tabelle 2
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Tabelle 3
    Figure 00690002
    Tabelle 4
    Figure 00700001
    Tabelle 5
    Figure 00710001
    Tabelle 6
    Figure 00720001
    • (1)
    Cyclohexylsulfamat(1:2);
    (2)
    Salzsäure(1:2);
    (9)
    Salzsäure(1:3)hydrat(2:1)ethanolat(2:1);
    (10)
    Cyclohexylsulfamat(1:2)hydrat(1:2);
    (11)
    Cyclohexylsulfamat(1:1);
    (12)
    Iodwasserstoffsäure(1:1);
    (13)
    Salzsäure(1:3)hydrat(2:3)2-propanolat(2:1);
    (14)
    Salzsäure(1:3)hydrat(1:1)2-propanolat(1:1);
    (15)
    Salzsäure(1:3)hydrat(2:3)2-propanolat(1:1)
  • Tabelle 7
    Figure 00730001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Die ED50-Werte (mg/kg) beim Test "Protection of Rats from Compound 48/80 induced Lethality" für die Verbindungen der Formel (I) sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
  • Figure 00740001
  • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Warmblüter geeignet sind.
  • Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein Additionssalz, ein N-Oxid, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon.
  • Beispiel D1: Tropfen zur oralen Verabreichung
  • 500 g der A.S. werden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80°C gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40°C werden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wird gut gerührt. Dann wird eine Lösung von 1750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur tropfenweisen oralen Verabreichung mit 10 mg A.S. pro ml erhält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel D2: Lösungen zur oralen Verabreichung
  • 9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin werden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit q.s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergibt, die pro Teelöffel (5 ml) 5 mg der A.S. enthält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
  • Beispiel D3: Kapseln
  • 20 g der A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird dann in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der A.S. enthalten.
  • Beispiel D4: Lacktabletten
  • Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 g der A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel®) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex®) zugegeben. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
  • Überzug
  • Eine Lösung von 10 g Methylcellulose (Methocel 60 HG®) in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ®) in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugegeben. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109®) zugesetzt, wonach das Ganze homogenisiert wird. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00770001
    ein N-Oxid, ein Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, C1-6-Alkyl-C(=O)N(R5)-, C1-6-Alkyl-S(=O)2N(R5)- oder N(R3R4)C(=O)N(R5)- substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen; R5 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, N(R3R4)C(=O)-, Aryl oder Halogen steht; n für 1 oder 2 steht; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y-CH=CH- (a-1); -CH=CH-Y- (a-2) oder -CH=CH-CH=CH- (a-3)steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1) bis (a-3) unabhängig voneinander durch R6 ersetzt sein kann, wobei R6 unter C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertem Ethenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, Carboxyl und Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist; Y jeweils unabhängig voneinander für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR7- steht; worin R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2), -CH2-CHOH- (b-3), -CH2-O- (b-4), -CH2-C(=O)- (b-5) oder -CH2-C(=NOH)- (b-6)steht, mit der Maßgabe, daß die zweiwertigen Reste (b-3), (b-4), (b-5) und (b-6) über ihre -CH2-Gruppe an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden sind; wobei p für 1, 2, 3 oder 4 steht; L für Wasserstoff; C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, Cyano oder R8HN-, worin R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyl bedeutet, ausgewählte Substituenten substituiertes C1-6-Alkyl steht; oder L für einen Rest der Formel -Alk-Y-Het1 (c-1), -Alk-NH-CO-Het2 (c-2) oder -Alk-Het3 (c-3)steht, wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht; Y für O, S oder NH steht; Het1, Het2 und Het3 jeweils für jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei C1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl; gegebenenfalls durch Formyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder einen oder zwei C1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Pyrrolyl oder Pyrazolyl; gegebenenfalls durch Amino oder C1-4-Alkyl substituiertes Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl; jeweils gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Amino, Hydroxy oder Halogen substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl stehen und Het3 auch für durch C1-4-Alkyl substituiertes 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl oder einen Rest der Formel
    Figure 00790001
    worin A-Z für S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH oder CH2-CH2-CH2-CH2 steht, stehen kann; Aryl für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-4-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß n für 2 steht, wenn L für H oder Benzyl steht; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) mit p in der Bedeutung 1 oder 2 oder (b-2) steht; R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aryl oder Halogen steht und R6 für C1-6-Alkyl, Halogen, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, Carboxyl oder Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der L für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, in der L für durch Aryl und C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-3) oder -CH=CH-Y- (a-2) steht.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der Z für -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2) oder -CH2-O- (b-4) steht.
  6. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2, 4 oder 5, in der L für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-alkyl steht.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R1 für Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, N(R3R4)C(=O)-, Halogen oder Wasserstoff steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 5,6-Dihydrospiro[11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamid-dihydrochlorid; 1'-Butyl-5,6-dihydrospiro[imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-[11H],4'-piperidin]; 6,11-Dihydro-1'-methylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-cyclohexylsulfamat(1.2); 6,11-Dihydrospiro[5-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-methanol]-(E)-2-Butendisäuresalz(2:1); 3-Chlor-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-Butendisäuresalz(1:1); 6,11-Dihydro-3-(methoxymethyl)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-(E)-2-Butendisäuresalz(1:1); 6,11-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamid; 6,11-Dihydro-1'-methylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-3-carbonsäureamidmonohydrat; 3-(Aminocarbonyl)-6,11-dihydro-α-phenylspiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-propansäureethylester-monohydrochlorid; 3-(Aminocarbonyl)-6,11-dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-1'-carboxylat; Spiro[10H-imidazo[1,2-a]thieno[3,2-d]azepin-10,4'-piperidin]; 6,11-Dihydrospiro[5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin]-2,3-dicarbonsäureamid-dihydrochlorid-monohydrat; ein N-Oxid, ein Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  9. Verbindung der Formel
    Figure 00820001
    ein N-Oxid, ein Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei R1 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, N(R3R4)C(=O)-, C1-6-Alkyl-C(=O)N(R5)-, C1-6-Alkyl-S(=O)2N(R5)- oder N(R3R4)C(=O)N(R5)- substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen; R5 für Wasserstoff oder Hydroxy steht; R2 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, N(R3R4)C(=O)-, Aryl oder Halogen steht; n für 1 oder 2 steht; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y-CH=CH- (a-1); -CH=CH-Y- (a-2) oder -CH=CH-CH=CH- (a-3)steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1) bis (a-3) unabhängig voneinander durch R6 ersetzt sein kann, wobei R6 unter C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, durch Carboxyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertem Ethenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Formyl, Carboxyl und Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl ausgewählt ist; Y jeweils unabhängig voneinander für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR7- steht; worin R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylcarbonyl steht; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p- (b-1), -CH=CH- (b-2), -CH2-CHOH- (b-3), -CH2-O- (b-4), -CH2-C(=O)- (b-5) oder -CH2-C(=NOH)- (b-6)steht, mit der Maßgabe, daß die zweiwertigen Reste (b-3), (b-4), (b-5) und (b-6) über ihre -CH2-Gruppe an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden sind; wobei p für 1, 2, 3 oder 4 steht; L für Wasserstoff; C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, Cyano oder R8HN-, worin R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyl bedeutet, ausgewählte Substituenten substituiertes C1-6-Alkyl steht; oder L für einen Rest der Formel -Alk-Y-Het1 (c-1), -Alk-NH-CO-Het2 (c-2) oder -Alk-Het3 (c-3)steht, wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht; Y für O, S oder NH steht; Het1, Het2 und Het3 jeweils für jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei C1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl; gegebenenfalls durch Formyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl oder einen oder zwei C1-4-Alkylsubstituenten substituiertes Pyrrolyl oder Pyrazolyl; gegebenenfalls durch Amino oder C1-4-Alkyl substituiertes Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl; jeweils gegebenenfalls durch C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, Amino, Hydroxy oder Halogen substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl stehen und Het3 auch für durch C1-4-Alkyl substituiertes 4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazolyl, 2-Oxo-3-oxazolidinyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl oder einen Rest der Formel
    Figure 00840001
    worin A-Z für S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH oder CH2-CH2-CH2-CH2 steht, stehen kann; Aryl für gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Cyano, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-4-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; zur Verwendung als Arzneimittel.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 vermischt.
  12. Verbindung der Formel
    Figure 00850001
    ein N-Oxid, ein Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei P für eine Schutzgruppe steht und n, -A-B-, Z, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß 6,11-Dihydro-1'-(phenylmethyl)-5H-spiro[imidazo[1,2-b][3]benzazepin-11,4'-piperidin] und pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze davon nicht umfaßt sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, in der P für Benzyl steht.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) entschützt und danach gegebenenfalls entweder die Piperidingruppe oder die Imidazolgruppe oder sowohl die Piperidingruppe als auch die Imidazolgruppe derivatisiert
    Figure 00850002
    wobei -A-B-, Z, L, R1 und R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und P für eine Schutzgruppe steht; b) ein Zwischenprodukt der Formel (II) an der Imidazolgruppe derivatisiert, wobei man ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) erhält, danach die Piperidingruppe entschützt und danach gegebenenfalls die Piperidingruppe derivatisiert
    Figure 00860001
    wobei -A-B-, Z, L, R1 und R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und P für eine Schutzgruppe steht; c) ein Zwischenprodukt der Formel (III) in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (I-a) cyclisiert
    Figure 00860002
    wobei -A-B-, L, R1 und R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I) und (I-a) durch an sich bekannte Transformation ineinander umwandelt und weiterhin gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel (XI) mit einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (II-k) cyclisiert und danach gegebenenfalls die Imidazolgruppe derivatisiert, wobei man eine Verbindung der Formel (II-a-1) erhält,
    Figure 00870001
    wobei -A-B-, R1, R2, n und P die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzen und Z1 für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p-, worin p 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, steht; b) eine tricyclische Einheit der Formel (XIV) unter Inertatmosphäre in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Reagens der Formel (XV) zu einer Verbindung der Formel (II-1) umsetzt und danach gegebenenfalls die Imidazolgruppe derivatisiert, wobei man eine Verbindung der Formel (II-a-2) erhält,
    Figure 00880001
    wobei -A-B-, R1, R2, n und P die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung besitzen, W5 für eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. ein Halogen, steht und Z2 für einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)p- oder -CH2-O-, worin p 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, steht.
  16. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00880002
  17. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00880003
    Figure 00890001
  18. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00890002
  19. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00890003
  20. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00900001
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Warmblütern, die an allergischen Krankheiten leiden.
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