DE69722389T2

DE69722389T2 - Kondensierte imidazolderivate als modulatoren vielfacher medikamentenresistenz

Info

Publication number: DE69722389T2
Application number: DE69722389T
Authority: DE
Inventors: Eduard Frans JANSSENS; Elisabeth Joseph LEENAERTS; Maria François SOMMEN; Louis Dominique SURLERAUX
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2009-09-24
Anticipated expiration: 2017-03-12
Also published as: EP0888352A1; KR100330698B1; CN1211985A; HUP9900415A3; US6218381B1; MY118282A; BG102459A; HRP970161B1; CN1083453C; PL193444B1; DE69722389D1; AU2026997A; NO982124D0; KR20000064358A; MX9804426A; EE03773B1; NZ330466A; TR199801191T2; PL327985A1; CZ294060B6

Description

Die Erfindung betrifft kondensierte Imidazolderivate mit Multidrug-Resistenz modulierenden Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung; sie betrifft weiterhin Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, sowie deren Verwendung als Medizin.
Chemotherapie ist eine der am häufigsten angewendeten Formen der Krebstherapie und hat bei der Behandlung von fast allen Krebsarten klinische Anwendungen gefunden. Eines der Hauptprobleme bei der Chemotherapie von Krebs ist die Entwicklung von Resistenz gegenüber zytotoxischen Arzneimitteln. Patienten, die auf einen ersten Chemotherapie-Behandlungzyklus ansprechen, erleiden häufig Rückfälle, da die Tumorzellen Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Mitteln zu entwickeln scheinen oder Resistenz gegenüber einem in einer vorherigen Behandlung verwendeten zytotoxischen Mittel entwickeln können. Auch ist es möglich, daß ein Tumor Resistenz gegenüber einem zytotoxischen Mittel zeigt, dem er zuvor nicht ausgesetzt worden ist, wobei Struktur und die Wirkungsweise des Mittels in keiner Beziehung zu einem bei vorhergehenden Behandlungen des Tumors angewandten Mittel stehen. Beispiele für diese Effekte lassen sich beispielsweise bei hämatologischen Tumoren (Leukämien, Lymphomen), Nierenkarzinomen und Brustkarzinomen beobachten.
Analog dazu scheinen bestimmte Pathogene Resistenz gegenüber pharmazeutischen Mitteln zu erwerben, die bei vorhergehenden Behandlungen der Krankheiten bzw. Erkrankungen, die von den Pathogenen verursacht werden, zur Anwendung gekommen sind. Pathogene können auch Resistenz gegenüber pharmazeutischen Mitteln zeigen, denen sie bislang noch nicht ausgesetzt worden sind. Beispiele für diesen Effekt schließen Multidrugresistente Formen von Malaria, Tuberkulose, Leishmaniase und Amöbenruhr ein.
Die oben angesprochenen Phänomene, durch die Krebszellen bzw. Pathogene gegen mehrere Arzneimittel resistent werden, die sich in ihrer Struktur und Wirkweise nur wenig ähnlich sind, wird zusammenfassend als Multidrug-Resistenz (Multidrug Resistance, MDR) bezeichnet.
Im gesamten Text sind NDR-Modulatoren bzw. Verbindungen mit MDR-modulierenden Eigenschaften als Verbindungen definiert, die die Effekte von Multidrug-Resistenz vermindern, vermeiden, eliminieren, inhibieren bzw. umkehren können.
Da MDR bei der chemotherapeutischen Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen ein großes Problem darstellt, wären Verbindungen, die die Effekte von Multidrug-Resistenz inhibieren bzw. umkehren können, von großem Nutzen.
EP-0 518 435 und EP-0 518 434 , veröffentlicht am 16. Dezember 1992, offenbaren kondensierte Imidazol-Verbindungen mit antiallergischer Wirkung. WO-94/13680 , veröffentlicht am 23. Juni 1994, offenbart substituierte Imidazo[1,2-a](pyrrolo-, -thieno- und -furano)[2,3-d]azepinderivate mit antiallergischer Wirkung. Weiterhin offenbart WO-95/02600 , veröffentlicht am 26. Januar 1995, andere Piperidinyl- oder Piperidinyliden-substituierte Imidazoazepinderivate ebenfalls mit antiallergischer Wirkung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den im Stand der Technik bekannten Verbindungen in ihrer Struktur, durch die Beschaffenheit der Substituenten am Stickstoff der Piperidineinheit, und pharmakologisch durch die Tatsache, daß diese Verbindungen unerwarteterweise NDR-modulierende Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen und stereochemisch isomeren Formen, wobei
die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht;
n für 1 oder 2 steht;
R¹ für Wasserstoff; Halogen; Formyl; C_1-4-Alkyl; durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Imidazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl substituiertes C_1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel -X-CO-OR⁵ (a-1); -X-CO-NR⁶R⁷ (a-2); oder -X-CO-R¹⁰ (a-3);steht,
wobei
-X- für eine direkte Bindung, C_1-4-Alkandiyl oder C_2-6-Alkendiyl steht;
R⁵ für Wasserstoff; C_1-12-Alkyl; Ar; Het; durch C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-C_1-4-alkyloxy, Ar oder Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen;
R¹⁰ für Imidazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl steht;
R² für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Formyl oder Phenyl steht;
R³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy steht;
R⁴ für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Halogen-C_1-4-alkyl steht;
Z für Z¹ oder Z² steht;
wobei Z¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht; mit der Maßgabe, daß wenn die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, Z¹ nicht für -CH₂- steht;
Z² für einen zweiwertigen Rest der Formel -CHOH-CH₂-, -O-CH₂-, -C(=O)-CH₂- oder -C(=NOH)-CH₂- steht;
-A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y-CR⁸=CH- (b-1); -CH=CR⁸-Y- (b-2); -CH=CR⁸-CH=CH- (b-3); -CH=CH-CR⁸=CH- (b-4); oder -CH=CH-CH=CR⁸- (b-5);steht,
wobei R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Formyl, Carboxyl, durch Carboxyl substituiertes Ethenyl oder durch C_1-4-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl steht;
Y jeweils unabhängig für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR⁹- steht; wobei R⁹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonyl steht;
-A¹- für eine direkte Bindung; C_1-6-Alkandiyl; C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl; C_1-6-Alkandiyloxy; Carbonyl; C_1-6-Alkandiylcarbonyl; durch Hydroxysubstituiertes C_1-6-Alkandiyloxy oder durch Hydroxy oder =NOH substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht;
-A²- für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl steht;
Q für Phenyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy oder Halogen-C_1-4-alkyl substituiertes Phenyl; Naphthalinyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy substituiertes Naphthalinyl; Pyridinyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy substituiertes Pyridinyl; Chinolinyl oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy substituiertes Chinolinyl steht;
Ar für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy substituiertes Phenyl steht;
Het für Furanyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Hydroxy-C_1-4-alkyl substituiertes Furanyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy substituiertes Oxazolyl oder Chinolinyl steht;
mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A¹ nicht für Carbonyl steht.
In den vorstehend und nachstehend genannten Definitionen steht Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl umfaßt C_1-4-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Pentyl, Hexyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylpentyl und dergleichen; C_1-12-Alkyl umfaßt C_1-6-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen; C_1-4-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und derglei chen; C_1-5-Alkandiyl umfaßt C_1-4-Alkandiyl und dessen höhere Homologe mit 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,5-Pentandiyl und dergleichen; C_1-6-Alkandiyl umfaßt C_1-5-Alkandiyl und dessen höhere Homologe mit 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,6-Hexandiyl und dergleichen; C_2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethenyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; C_2-6-Alkendiyl definiert geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethendiyl, 2-Propendiyl, 3-Butendiyl, 2-Pentendiyl, 3-Pentendiyl, 3-Methyl-2-butendiyl und dergleichen; Halogen-C_1-4-alkyl definiert ein durch ein oder mehrere Halogene substituiertes C_1-4-Alkyl; C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl definiert zweiwertige Reste einer Formel, wie beispielsweise -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₂CH₃)-O-CH(CH₃)-CH₂-, -CH(CH₃)-O-CH₂- und dergleichen.
Wenn der zweiwertige Rest A¹ als C_1-6-Alkandiylcarbonyl oder C_1-6-Alkandiyloxy definiert ist, ist der C_1-6-Alkandiyl-Teil der Reste vorzugsweise an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebunden.
Pyridinyl und Chinolinyl in der Definition von Q sind vorzugsweise über ein Kohlenstoffatom an A² gebunden.
Wenn Z als Z² definiert ist, ist die -CH₂-Einheit des zweiwertigen Rests vorzugsweise an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden.
Wenn R¹ oder R¹⁰ als Imidazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl definiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise über ein Kohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden.
Durch die Maßgabe werden Verbindungen ausgeschlossen, in denen Z für -CH₂- steht und die optionale Bindung vorhanden ist, da sich die tricyclische Einheit solcher Verbindungen spontan in eine aromatische Verbindung umwandelt, wodurch die Multidrug-Resistenz modulierenden Eigenschaften verlorengehen.
Zu den vorstehend erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Letztere können einfach durch Behandlung der Basenform mit einer entsprechenden geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (das heißt Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Zu den vorstehend erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Basenadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Beispiele für solche Basenadditionssalzformen sind beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze und auch die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen, wie beispielsweise Ammoniak, Alkylaminen, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, Aminosäuren, zum Beispiel Arginin, Lysin.
Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base oder Säure in die freie Säure- oder Basenform umgewandelt werden.
Der vorstehend verwendete Ausdruck Additionssalz umfaßt ebenfalls die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze gebildet werden können. Beispiele für solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Der vorstehend verwendete Ausdruck stereochemisch isomere Formen definiert die möglichen unterschiedlichen isomeren und konformen Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, umfaßt die chemische Bezeichnung der Verbindungen die Mischung aller möglichen stereochemisch und konform isomeren Formen, wobei die Mischungen alle Diastereomere, Enantiomere und/oder Konformere der zugrundeliegenden Molekülstruktur beinhalten. Der Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sowohl in ihrer reinen Form als auch in Mischungen miteinander.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen, und alle derartigen tautomeren Formen sollen mit in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin Q für durch Hydroxysubstituiertes Pyridinyl oder Chinolinyl steht, in ihren entsprechenden tautomeren Formen vorliegen.
Zu den N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) gehören die Verbindungen der Formel (I), worin ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere die N-Oxide, deren Piperidin-Stickstoff N-oxidiert ist.
Eine erste Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), für die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen gelten:

a) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-2), (b-3) oder (b-4); oder
b) Z steht für Z¹, wobei Z¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH₂- steht; oder
c) -A¹- steht für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy, Carbonyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkandiyloxy oder durch Hydroxysubstituiertes C_1-6-Alkandiyl, insbesondere steht -A¹- für C_1-6-Alkandiyl; oder
d) -A²- steht für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl, insbesondere steht -A²- für C_1-5-Alkandiyl;
e) Q steht für Phenyl, Naphthalinyl, Pyridinyl oder Chinolinyl, wobei Q wahlweise durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiert ist;
f) R¹ steht für Wasserstoff, Halogen, Formyl, durch Hydroxyl substituiertes C_1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1), worin X für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkandiyl steht und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
g) R² steht für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl;
h) R³ steht für Wasserstoff;
i) R⁴ steht für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy, mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A¹ nicht für Carbonyl steht.

Eine zweite Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), für die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen gelten:

a) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-2), (b-3) oder (b-4); oder
b) Z steht für Z², wobei Z² für einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-CH₂- steht; oder
c) -A¹- steht für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy, Carbonyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkandiyloxy oder durch Hydroxyl substituiertes C_1-6-Alkandiyl, insbesondere steht -A¹- für C_1-6-Alkandiyl; oder
d) -A²- steht für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl, insbesondere steht -A²- für C_1-6-Alkandiyl;
e) Q steht für Phenyl, Naphthalinyl, Pyridinyl oder Chinolinyl, wobei Q wahlweise durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiert ist;
f) R¹ steht für Wasserstoff, Halogen, Formyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1), worin X für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkandiyl steht und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
g) R² steht für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl;
h) R³ steht für Wasserstoff;
i) R⁴ steht für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy, mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A¹ nicht für Carbonyl steht.

Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-2), (b-3) oder (b-4) steht; Z für Z¹ steht, wobei Z¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH₂- steht, oder Z für Z² steht, wobei Z² für einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-CH₂- steht; -A¹- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy, Carbonyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkandiyloxy oder durch Hydroxy substituiertes C_1-6- Alkandiyl steht; -A²- für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl steht; Q für Phenyl, Naphthalinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Phenyl, durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Naphthalinyl, durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Pyridinyl oder durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Chinolinyl steht; R¹ für Wasserstoff, Halogen, Formyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei X für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkandiyl steht und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R² für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, Formyl, C_1-4-Hydroxyalkyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl steht; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht und die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A¹ nicht für Carbonyl steht.
Eine andere Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin Z für -CH₂-CH₂- steht; -A-B- für -CH=CH-CH=CH- steht; -A¹- für -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -O-CH₂-CH₂- steht; -A²- für -CH₂- steht; R¹ für Wasserstoff, Halogen, Formyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei X für eine direkte Bindung steht und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Formyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl steht; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyloxy steht und die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-2), (b-3) oder (b-4) steht, worin R⁸ für Wasserstoff oder Halogen steht; Z für -CH₂-CH₂- steht; -A¹- für -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -O-CH₂- CH₂- steht; A²- für -CH₂- steht und die gestrichelte Linie eine Bindung ist.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin Q für 2-Chinolinyl, 1-Naphthalinyl, 2-Naphthalinyl, Phenyl oder 2-Pyridinyl steht und Q gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl, Halogen oder C_1-4-Alkyloxy substituiert ist.
Noch eine weitere besondere Gruppe sind die Verbindungen der Formel (I), worin Q für 2-Chinolinyl, 1-Naphthalinyl, 2-Naphthalinyl, 6-Methyl-2-chinolinyl, 6-Chlor-2-pyridinyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin Z für -CH₂-CH₂- steht; -A-B- für -CH=CH-CH=CH- steht; -A¹- für -CH₂-CH₂- oder -O-CH₂-CH₂- steht; -A²- für -CH₂- steht; R¹ für Wasserstoff, Halogen, Formyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, worin X für eine direkte Bindung steht und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Formyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl steht; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyloxy steht und die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind
6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester;
6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-2,3-dicarbonsauredimethylester;
6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäureethylester;
6,11-[1-[[3,5-Dimethoxy-4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]methyl]-4-piperidinyliden]-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester;
6,11-Dihydro-11-[1-[3-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]propyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester;
6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-naphthalinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester;
6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester und
6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(1-naphthalinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester; deren stereoisomere Formen und pharamzeutisch unbedenklichen Additionssalze.
In den folgenden Abschnitten sind verschiedene Möglichkeiten zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben. Zur Vereinfachung der Strukturformeln der Verbindungen der Formel (I) und der bei der Darstellung anfallenden Zwischenprodukte wird die kondensierte Imidazol-Einheit nachstehend durch das Symbol T dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich im allgemeinen durch die N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III), worin W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor, Brom, Methan sulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) darstellen. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Dichlormethan, Methylisobutylketon oder N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit läßt sich durch Rühren erhöhen. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch durch O-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) darstellen, worin W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor, Brom, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, steht. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin -A^1'- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy, C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl steht und die durch die Formel (I-i) wiedergegeben sind, lassen sich durch reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischen- Produkt der Formel (XIX) darstellen. Im Zwischenprodukt (XIX) steht -A^1''- für eine direkte Bindung, C_1-5-Alkandiyl, C_1-5-Alkandiyloxy oder eine C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-5-alkandiyl-Einheit, über die die Formylgruppe an den C_1-5-Alkandiyl-Teil gebunden ist.
Die reduktive N-Alkylierung läßt sich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einer Mischung davon, und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchführen. Auch die Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel zusammen mit einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle, ist denkbar. Wenn Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet wird, kann sich die Zugabe eines Dehydrierungsmittels, wie Aluminium-tert.-butoxid, zur Reaktionsmischung als vorteilhaft erweisen. Zur Verhinderung einer unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen der Reaktionspartner und der Reaktionsprodukte kann sich auch die Zugabe eines geeigneten Katalysatorgifts, wie beispielsweise Thiophen oder Chinolin-Schwefel, zur Reaktionsmischung als vorteilhaft erweisen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöht werden.
In den folgenden Abschnitten sind verschiedene Möglichkeiten zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach im Stand der Technik bekannten Trans formationen von funktionellen Gruppen beschrieben. Zur Vereinfachung der Strukturformeln der Verbindungen der Formel (I) wird die substituierte Piperidin-Einheit nachstehend durch das Symbol M dargestellt.
So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl steht und die durch die Formel (I-a) wiedergegeben sind, nach im Stand der Technik bekannten Veresterungsverfahren, wie beispielsweise der Behandlung mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer Base zur Aufnahme der während der Reaktion freigesetzten Säure, in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) umwandeln, worin R¹ für C_1-4-Alkylcarbonyloxy-C_1-4-alkyl steht und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben sind.
Verbindungen der Formel (I-a), worin R¹ für CH₂OH steht und die durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben sind, lassen sich auch durch Oxidation mit einem geeigneten Reagens, wie beispielsweise Mangan(IV)-oxid, in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) umwandeln, worin R¹ für CHO steht und die durch die Formel (I-c) wiedergegeben sind.
Außerdem lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine Carboxylgruppe enthält und die durch die Formel (I-d) wiedergegeben sind, durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, wie beispielsweise Behandlung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure oder einer Base, in die entsprechenden Ester umwandeln.
Umgekehrt lassen sich Verbindungen der Formel (I-e) in Gegenwart einer Säure oder einer Base zu Verbindungen der Formel (I-d) hydrolysieren.
Die Verbindungen der Formel (I-c) lassen sich durch Behandlung mit Methylmethylthiomethylsulfoxid in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, worin R¹ für Methoxycarbonylmethyl steht und die durch die Formel (I-f) wiedergegeben sind.
Verbindungen der Formel (I-c) lassen sich auch durch Behandlung mit einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart von Essigsäure, MnO₂ und NaCN in Verbindungen der Formel (I-e) umwandeln, worin X für eine direkte Bindung steht und die durch die Formel (I-e-1) wiedergegeben sind.
Verbindungen der Formel (I), worin Z² für -C(=O)-CH₂- steht und die durch die Formel (I-g) wiedergegeben sind, können durch im Stand der Technik bekannte Reduktionsverfahren, wie beispielsweise Behandlung mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, in die entsprechenden Alkohole umgewandelt werden.
Die Edukte und einige der Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen und im Handel erhältlich oder lassen sich nach herkömmlichen, im Stand der Technik allgemein bekannten Reaktionsverfahren darstellen. Zahlreiche Zwischenprodukte der Formel (III), insbesondere diejenigen, in denen Z für Z² steht, sind beispielsweise bekannte Verbindungen, die sich nach im Stand der Technik bekannten Methodenlehren, die in EP-0 518 435-A , EP-0 518 434-A und WO-95/02600 beschrieben sind, darstellen lassen.
In den folgenden Abschnitten sind mehrere Verfahren zur Darstellung der in den vorstehenden Darstellungsverfahren verwendeten Zwischenprodukte beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich durch O-Alkylierung der aromatischen Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV), worin W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy, steht, mit anschließender Umwandlung der Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts (VII) in die Abgangsgruppe W, beispielsweise durch Behandlung des Zwischenprodukts (VII) mit Methansulfonyloxychlorid oder einem halogenierten Reagens, wie beispielsweise POCl₃, darstellen.
Die O-Alkylierungsreaktion kann zweckmäßigerweise durch Mischen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (II), worin -A¹- für C_1-6-Alkandiyloxy steht und die durch Verbindungen der Formel (II-a) wiedergegeben sind, lassen sich auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, und wahlweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, darstellen. Die anschließende Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe W, beispielsweise durch Behandlung mit Methansulfonyloxychlorid oder einem halogenierten Reagens, wie beispielsweise POCl₃, ergibt Zwischenprodukte der Formel (II-a). Die O-Alkylierungsreaktion läßt sich vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchführen.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden auch neue Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, die durch Verbindungen der Formel (II-b) wiedergegeben sind, worin der Rest -A^1'- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy oder C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl steht und Q¹ für alle Substituenten Q mit Ausnahme von nicht substituiertem Phenyl steht.
Zwischenprodukte der Formel (V), worin -A^1'- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy, C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl steht und die durch die Formel (V-a) wiedergegeben sind, lassen sich durch reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (X) darstellen. Das Zwischenprodukt (X) hat wahlweise eine geschützte Hydroxylgruppe, die nach der reduktiven N-Alkylierung durch im Stand der Technik bekannte Verfahren entschützt werden kann. Im Zwischenprodukt (X) steht -A^1''- für eine direkte Bindung, C_1-5-Alkandiyl, C_1-5-Alkandiyloxy oder C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-5-alkandiyl, wobei die Formylgruppe an den C_1-5-Alkandiyl-Teil gebunden ist. Die reduktive N-Alkylierung läßt sich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren durchführen.
Zwischenprodukte der Formel (III-a), die als Zwischenprodukte der Formel (III) definiert sind, worin Z für Z¹ steht, lassen sich nach Schema I darstellen.
Schema I
In Schema I kann ein Zwischenprodukt der Formel (XII) analog dem Zwischenprodukt der Formel (XI) zu einem Alkohol der Formel (XIII) cyclisiert werden, der nach im Stand der Technik bekannten Oxidationsverfahren zu einem Keton der Formel (XIV) oxidiert werden kann. Ein Zwischenprodukt der Formel (XVI) kann durch Addition eines Grignard-Reagens (XV), worin PG für eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise Benzyl, steht, zu einem Keton der Formel (XIV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, dargestellt werden. Ein Zwischenprodukt der Formel (III-a) kann durch Dehydratisierung eines Zwischenprodukts (XVI) mit anschließender katalytischer Hydrierung eines Zwischenprodukts (XVII) dargestellt werden. Die Dehydratisierungsreaktion kann einfach mit Hilfe von herkömmlichen Dehydratisierungsreagentien, beispielsweise Schwefelsäure, nach im Stand der Technik bekannten Methodenlehren durchgeführt werden. Die Reaktion der katalytischen Hydrierung kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise Rühren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, und in Gegenwart von Wasserstoff durchgeführt werden, wobei die Temperatur wahlweise in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und, falls erwünscht, der Druck des Wasserstoffgases erhöht werden kann.
Außerdem können Zwischenprodukte der Formel (III-a), worin R¹ für Halogen steht und die durch die Formel (III-a-1) wiedergegeben sind, durch Halogenieren von Zwischenprodukten der Formel (XVIII), worin PG für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise C_1-6-Alkyl, steht, mit anschließendem Entschützen dargestellt werden. Wenn PG beispielsweise für C_1-6-Alkyl steht, läßt sich PG durch eine Carbonylierungsreaktion mit einem C_1-4-Alkylchlorformiat und anschließender Hydrolyse mit einer Base entfernen.
Die Halogenierungsreaktion kann einfach durch Behandeln von Zwischenprodukten (XVIII) mit einem Halogenierungs-Reagens, wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, wahlweise in Gegenwart eines Initiators, wie beispielsweise Dibenzoylperoxid, durchgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (III), worin Z für Z¹ steht und die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und die durch Verbindungen der Formel (III-b) wiedergegeben sind, können auch allgemein durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XI) dargestellt werden.
Die Cyclisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise durch Behandeln eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einer geeigneten Säure dargestellt, was ein Zwischenprodukt der Formel (III-a) ergibt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Es sei bemerkt, daß nur solche Zwischenprodukte der Formel (III-a), worin R¹ und R² unter den gegebenen Reaktionsbedingungen reaktionsstabil sind, nach dem vorstehenden Reaktionsverfahren dargestellt werden können.
Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen, die in einer R- oder S-Konfiguration vorliegen können.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich mit den oben beschriebenen Verfahren als eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren, synthetisieren, welche sich nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren trennen läßt. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umwandeln. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali freigesetzt werden. Alternativ dazu kann die Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung von Flüssigkeitschromatographie in einer chiralen stationären Phase erfolgen. Die reinen, stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Darstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Edukte zum Einsatz.
Die Verbindungen der Formel (I), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und stereoisomeren Formen davon verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften, indem sie die Auswirkungen von Multidrug-Resistenz inhibieren, wie durch die im in-vitro-MDR-Test (Beispiel C-1) und im in-vivo-MDR-Test (Beispiel C-2) erhaltenen Ergebnisse belegt wird.
Mit dem Ausdruck Multidrug-Resistenz (MDR) wird das Phänomen beschrieben, nach dem Zellen, insbesondere Krebszellen, oder Pathogene gegenüber einer Mehrzahl von Arzneimitteln, die sich in ihrer Struktur und Wirkweise nur wenig ähnlich sind, resistent werden. Die hauptsächliche Ursache für Multidrug-Resistenz ist eine Überexpression eines membranassoziierten Transporters, d. h. des P-Glycoproteins, das die intrazelluläre Konzentration von zytotoxischen Arzneimitteln reduziert, indem es das Arzneimittel bindet und es aktiv aus der Zelle pumpt, bevor es eine kritische zytotoxische Konzentration erreicht (Dalton W. S., Seminars in oncology, 20: 66–69, 1993).
Andere Resistenzmechanismen schließen Veränderungen bei der Topoisomerase, bei der Gluthathion-S-Transferase, beim Nukleosidtransport, bei der Thymidilat-Synthase, bei der Dihydrofolat-Reduktase und bei Metallothionein ein.
Die Verbindungen der Formel (I) sind weiterhin von Nutzen, da sie den Transport eines chemotherapeutischen Mittels durch eine Membran durch membranassoziierte Transporter, insbesondere den membranassoziierten Transporter P-Glycoprotein, hemmen und so die Wirksamkeit dieses Mittels aufrechterhalten.
Angesichts ihrer MDR-hemmenden bzw. -umkehrenden Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medizin, insbesondere zur Verminderung, Eliminierung bzw. Umkehrung einer sich entwickelnden bzw. bereits bestehenden Resistenz gegenüber einer Therapie mit chemotherapeutischen Arzneimitteln bzw. dazu, das Auftreten einer solchen Resistenz zu Verhindern, geeignet, wobei man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht. Krankheiten, Störungen und Zustände, bei denen die Behandlung durch Multidrug-Resistenz behindert wird, sind beispielsweise neoplastische Krankheiten, die durch das Wachstum von Neoplasmen (oder Tumoren) verursacht werden, wie beispielsweise hämatologische Tumoren (Leukämien, Lymphome), Nierenkarzinome, Eierstockkarzinome, Brustkarzinome, Melanome, Tumoren im Kolon und in den Lungen und dergleichen, und Krankheiten wie z. B. multidrugresistente Formen von Malaria, Tuberkulose, Leishmaniase, Amöbenruhr und dergleichen, verursacht durch Pathogene, die Resistenz gegenüber pharmazeutischen Mitteln wie z. B. Chloroquin, Pyrimethamin/Sulfodoxim, Mefloquin, Halofantrin, Isoniazid, Streptomycin, Rifampicin, Pyrazinamid, Naladixinsäure, Ampicillin und dergleichen erworben haben.
Die Verbindungen der Formel (I) können zweckmäßig in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel angewendet werden. Die Erfindung stellt somit eine Kombination aus einer wie hier definierten Zusammensetzung zusammen mit einem therapeutisch wirksamen Mittel, insbesondere einem antineoplastischen Mittel, bereit. Die Kombination kann getrennt, gleichzeitig, parallel oder sequentiell auf eine der oben beschriebenen Weisen verabreicht werden; die Kombination kann aber auch in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorliegen. Somit ergibt sich ein pharmazeutisches Produkt umfassend (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) ein wie oben definiertes chemotherapeutisches Mittel, als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verwendung bei der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Warmblütern, die an Erkrankungen bzw. Zuständen leiden, bei denen Multidrug-Resistenz die Behandlung behindert. Ein solches Produkt kann einen Kit umfassend einen Behälter mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung einer Verbindung der Formel (I) und einen anderen Behälter mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung des chemotherapeutischen Mittels, umfassen. Das Produkt mit getrennten Zusammensetzungen der zwei Wirkstoffe hat den Vorteil, daß geeignete Mengen jedes Bestandteils, die zeitliche Einteilung und die Abfolge der Verabreichung in Abhängigkeit vom Patienten gewählt werden können.
Für eine Verwendung in den oben definierten Kombinationen geeignete chemotherapeutische Mittel schließen beispielsweise antineoplastische Mittel wie z. B. Adriamycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Taxol, Taxoter, Dactinomycin, Mitoxantron, Mitomycin, Trimetrexat und dergleichen zur Behandlung neoplastischer Krankheiten und pharmazeutische Mittel wie z. B. Chloroquin, Pyrimethamin/Sulfodoxim, Mefloquin, Halofantrin, Isoniazid, Streptomycin, Naladixinsäure und Ampicillin zur Behandlung von durch Pathogene, die Resistenz gegenüber einer Mehrzahl von pharmazeutischen Mitteln erworben haben, verursachten Krankheiten ein.
Wenn Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel verwendet werden, kann die Dosierung des chemotherapeutischen Mittels von der Dosis bei der alleinigen Verwendung abweichen. Bei der gemeinsamen Anwendung von Verbindungen der Formel (I) mit einem chemotherapeutischen Mittel kann die Dosis des letzteren gleich oder, was häufiger vorkommt, geringer sein als die Dosis, die bei der alleinigen Anwendung des chemotherapeutischen Mittels verwendet wird. Geeignete Dosierungen werden vom Fachmann einfach nachvollzogen.
Aus den vorstehenden Verwendungszwecken der Verbindungen der Formel (I) ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Krankheiten oder Zuständen leiden, bei denen die Behandlung durch Multidrug-Resistenz behindert wird, bereitstellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer therapeutischen Menge einer Verbindung der Formel (I), die ausreicht, um die Auswirkungen von Multidrug-Resistenz zu vermeiden, zu inhibieren oder umzukehren.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Anwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Verminderung, Eliminierung bzw. Umkehrung einer sich entwickelnden bzw. bereits bestehenden Resistenz gegenüber einer Therapie mit antineoplastischen Arzneimitteln bzw. zur Verhinderung des Auftretens einer solchen Resistenz durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) bereit.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Anwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von durch Pathogene, die Resistenz gegenüber pharmazeutischen Mitteln erworben haben, verursachten Krankheiten bzw. Zuständen, bei dem man eine zur Inhibierung bzw. Umkehrung von Multidrug-Resistenz ausreichende therapeutische Menge einer Verbindung der Formel (I) und ein für die Behandlung dieser Zustände geeignetes pharmazeutisches Mittel systemisch verabreicht.
Zwecks leichter Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann, vereint. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen bzw. rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Verabreichungsform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund der einfachen Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfaßt der Träger in der Regel, zumindest größtenteils, steriles Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, wie beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger wahlweise ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer größeren Wasserlöslichkeit im Vergleich zur entsprechenden Basenform offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichbarkeit und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele derartiger Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Die Zusammensetzungen können vorteilhaft in diskreten Dosiseinheiten, insbesondere in Einzeldosisform, vorliegen. Eine bequeme Einzeldosisformulierung enthält den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 1000 mg und insbesondere von 1 bis 200 mg. Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die für die tägliche Dosis bei der Behandlung erforderlich ist, schwankt nicht nur in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung, sondern auch entsprechend dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustands sowie des Alters, Gewichts und Zustands des Patienten und muß letztendlich dem behandelnden Arzt überlassen bleiben. Im allgemeinen liegt eine geeignete Tagesdosis jedoch im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5000 mg pro Tag, insbesondere von etwa 1 bis 1000 mg pro Tag, besonders bevorzugt von etwa 10 bis 500 mg pro Tag. Eine geeignete Tagesdosis zur Verwendung bei der Prophylaxe liegt im allgemeinen im selben Bereich.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken.
Versuchsteil
A. Darstellung der Zwischenprodukte
Nachfolgend bedeutet ”THF” Tetrahydrofuran, ”DIPE” bedeutet Diisopropylether, ”DCM” bedeutet Dichlormethan, ”DMF” bedeutet N,N-Dimethylformamid und ”ACN” bedeutet Acetonitril.
Beispiel A.1

a) 4-Hydroxybenzolethanol (103,5 g) wurde in Ethanol (1,5 l) bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb von 1 Stunde wurde eine Lösung aus Kaliumhydroxid (84 g) in Ethanol (1,5 l) tropfenweise zugesetzt. Dann wurde innerhalb von 25 Minuten 2-(Chlormethyl)chinolin-monohydrochlorid portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 12 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (5 l) gegossen und diese Mischung kräftig gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (2 l) gewaschen. Toluol wurde zugesetzt und in einem Rotationsverdampfer azeotrop abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, was 187 g (89%) 4-(2-Chinolinylmethoxy)benzolethanol (Zwischenprodukt 1, Schmp. 144,8°C) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 1 (2,79 g) und N,N-Diethylethanamin (1,2 g) in DCM (50 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt. Methansulfonylchlorid (1,26 g) wurde bei einer Temperatur von unter 10°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 3,8 g (100%) 4-(2-Chinolinylmethoxy)benzolethanolmethansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 2) ergab. Auf ähnliche Weise wurden 3-(2-Chinolinylmethoxy)benzolethanolmethansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 3) und 4-[(6-Methyl-2-chinolinyl)methoxy]benzolethanolmethansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 4) synthetisiert.

Beispiel A.2

a) 3-(2-Chinolinylmethoxy)phenol (12,5 g), Kaliumcarbonat (10,4 g) und 1,3-Dioxolan-2-on (44 g) wurden 2 Stunden lang auf einem Ölbad von 100°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE eingerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 11,9 g (80,6%) 2-[3-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxy]ethanol (Zwischenprodukt 5) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 5 (2,95 g) und N,N-Diethylethanamin (1,2 g) in DCM (50 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt. Methansulfonylchlorid (1,26 g) wurde bei einer Temperatur von unter 5°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Mischung gerührt. Die Mischung wurde getrennt und die wäßrige Schicht mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 4,5 g (100%) 2-[3-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxy]ethanolmethansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 6) ergab. Auf ähnliche Weise wurde 2-[4-(2-Chinolinylmethoxy)phenoxy]ethanolmethansulfonat(ester) (Zwischenprodukt 7) synthetisiert.

Beispiel A.3
Eine Mischung aus 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (8 g) und 6,11-Dihydro-11-(4-piperidinylidefl)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (9 g) in Methanol (250 ml) und Thiophen (4%, 3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 9,5 g (65%) 4-[4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-piperidinyl]-2,6-dimethoxyphenol (Zwischenprodukt 8) ergab. Auf ähnliche Weise wurde 6,11-Dihydro-11-[1-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-piperidinyliden]- 5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-methanol (Zwischenprodukt 9) synthetisiert.
Beispiel A.4
Eine Mischung aus α-[1-(Phenylmethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-piperidinmethanol (5,4 g) in Trifluormethansulfonsäure (25 ml) wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf Eis gegossen, mit NaOH alkalisch gestellt und die Mischung mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5, angereichert auf 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 2,5 g (50%) 5,10-Dihydro-10-(4-piperidinyl)imidazo[1,2-b]isochinolin (Zwischenprodukt 10) ergab.
Beispiel A.5

a) 6,11-Dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (28 g) wurde bis zur vollständigen Lösung in DCM (500 ml) gerührt. Dibenzoylperoxid (0,1 g) wurde zugegeben. Nach der portionsweisen Zugabe von N-Chlorsuccinimid (13,4 g) wurde die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3, angereichert auf 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 23,3 g (74%) 3-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (Zwischenprodukt 11) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 11 (31,4 g) und N,N-Diethylethanamin (20,2 g) in Toluol (1 l) wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Ethylchlorformiat (65,1 g) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt. Nach der Zugabe von Wasser und K₂CO₃ wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 32,4 g (87%) 4-(3-Chlor-5,6-dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-piperidincarbonsäureethylester (Zwischenprodukt 12) ergab.
c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 12 (30,4 g) und Kaliumhydroxid (46 g) in Isopropanol (370 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,65 g (90%) 3-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (Zwischenprodukt 13) ergab.

B. Darstellung der Endprodukte
Beispiel B.1
Eine Mischung aus Zwischenprodukt 2 (8,6 g), Zwischenprodukt 13 (6 g) und Natriumhydrogencarbonat (2,2 g) in Ethanol (300 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser und DCM aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungs mittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 8,21 g (73%) 3-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (Verbindung 13) ergab.
Auf ähnliche Weise wurde 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-methanol (Verbindung 2) synthetisiert.
Beispiel B.2
2-(Chlormethyl)chinolin-monohydrochlorid (4,06 g) wurde in Wasser aufgenommen, mit K₂CO₃ alkalisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, was 2-(Chlormethyl)chinolin ergab. Eine Lösung von Zwischenprodukt 8 (6,5 g) in DMF (350 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (0,7 g) versetzt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. In DMF gelöstes 2-(Chlormethyl)chinolin wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert und der Niederschlag abfiltriert, was 5,52 g (64%) 11-[1-[[3,5-Dimethoxy-4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]methyl]-4-piperidinyliden]-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (Verbindung 32, Schmp. 214,8°C) ergab.
Beispiel B.3
Eine Mischung aus Verbindung 2 (5,56 g) und N,N-Diethylethanamin (1,2 g) in DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung gerührt. Eine Lösung von Acetylchlorid (0,86 g) in DCM wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von K₂CO₃ (2 g) und Wasser wurde die Mischung in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,95 g (66%) [5,6-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-yl]methanolacetat(ester) (Verbindung 3) ergab.
Beispiel B.4
Verbindung 2 (206 g) wurde in DCM (11 l) unter ununterbrochenem Rühren gelöst. Nach der Zugabe von Mangandioxid (450 g) in 100-g-Portionen wurde die erhaltene Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde über Dicalit filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in ACN eingerührt, abfiltriert und getrocknet, was 170 g (83%) 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carboxaldehyd (Verbindung 4, Schmp. 193,5°C) ergab.
Beispiel B.5
Eine Mischung aus Verbindung 4 (8,32 g) und Methylmethylthiomethylsulfoxid (MMTS) (4,5 g) in THF (100 ml) und Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40% in Methanol; 20 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Toluol wurde zweimal zugegeben und wieder abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) aufgenommen. HCl-Gas wurde 30 Minuten lang durch die auf einem Eisbad gekühlte Mischung perlen gelassen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit K₂CO₃ alkalisch gestellt und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,7 g (30%) 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-essigsäuremethylester (Verbindung 5) ergab.
Beispiel B.6
Eine Mischung aus Verbindung 4 (164 g), Natriumcyanat (80 g) und Mangandioxid (500 g) in Methanol (5,5 l) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe von Essigsäure (122 g) wurde die erhaltene Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Dicalit filtriert und der Filtrierrückstand mit CH₃OH/CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und einer wäßrigen K₂CO₃-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 152 g (87%) 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester (Verbindung 6, Schmp. 179,3°C) ergab.
Beispiel B.7
Eine Mischung aus Verbindung 6 (37 g) in NaOH (1 N, 150 ml), THF (500 ml) und Wasser (500 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit DCM gewaschen und mit HCl (1 N, 150 ml) angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser eingerührt, abfiltriert und getrocknet, was 32 g (84%) 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäure (Verbindung 7, Schmp. 174,2 °C) ergab.
Beispiel B.8
Eine Mischung aus Verbindung 27 (3,5 g) in Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der portionsweisen Zugabe von Natriumborhydrid (0,34 g) wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit CH₂Cl₂/C₂H₅OH extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,39 g (68%) (±)-6,10-Dihydro-10-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]thieno[3,2-d]azepin-6-ol (Verbindung 28, Schmp. 242,1°C) ergab.
Beispiel B.9
Eine Mischung aus Verbindung 7 (3 g) und N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (1,22 g) in DCM (100 ml) wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach der portionsweisen Zugabe von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,8 g) wurde die Mischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Benzolmethanol (0,54 g) in DCM wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,06 g (62%) 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäurephenylmethylester (Verbindung 9) ergab.
Auf ähnliche Weise, wobei der Alkohol jedoch durch Ammoniak bzw. Dimethylamin ersetzt wurde, wurde Verbindung 55 (Verbindung) bzw. Verbindung 56 (Verbindung) synthetisiert.
Beispiel B.10
Eine Mischung aus Verbindung 2 (27,8 g) in DCM (500 ml) wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung gerührt. Erst wurde Dibenzoylperoxid (einige wenige Kristalle) portionsweise, dann eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (7 g) in DCM tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt und die Mischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 96/4 bis 92/8) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde weiter durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4 bis 50/50) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die erste Fraktion wurde aus CH₃OH kristallisiert, was 8,84 g (30%) der Verbindung 59 ergab. Die zweite Fraktion wurde aus ACN kristallisiert, was 1,91 g (6%) der Verbindung 58 ergab.
Beispiel B.11
Eine Mischung aus Verbindung 6 (5,55 g) und (Triphenylphosphoranyliden)essigsäuremethylester (3,34 g) in Toluol (300 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, aus ACN umkristallisiert und mit HPLC Hypersil RP-18 3 μM (Laufmittel: (NH₄OAc/0,5% in H₂O)/CH₃OH/CH₃CN 70/15/15, 0/50/50 bis 0/0/100) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden vereinigt, zu einem wäßrigen Konzentrat eingedampft und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,45 g (7%) der Verbindung 62 ergab.
Beispiel B.12
Eine Mischung von Verbindung 71 (4,5 g) in CH₃OH (350 ml) wurde auf einem Eisbad gerührt. Innerhalb von 15 Minuten wurde NaBH₄ (0,38 g) bei 0°C portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser zersetzt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,5 g (78%) der Verbindung 73 ergab.
Beispiel B.13
Eine Mischung aus 6,11-Dihydro-4-piperidinyliden-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuemethylester (3,23 g) und N,N-Dimethylpyridinamin (2,4 g) in DCM (200 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (3,83 g) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. In DCM gelöste 4-(2-Chinolinylmethoxy)benzoesäure (2,8 g) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₃OH gelöst und in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,36 g (48%) der Verbindung 72 ergab.
Beispiel B.14
Eine Mischung aus Verbindung 71 (4,5 g) und Hydroxylamin (1,1 g) in Pyridin (50 ml) wurde unter Rühren 90 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in H₂O/CH₂Cl₂ gerührt. K₂CO₃ (2 g) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,21 g (26%) der Verbindung 74 ergab.
Beispiel B.15
Eine Mischung aus 4-Phenoxybenzaldehyd (2 g) und 6,11-Dihydro-4-piperidinyliden-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester (3,23 g) in Methanol (150 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit Pd/C (10%, 1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3 bis 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃OH kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,86 g (57%) der Verbindung 90 ergab.
Beispiel B.16
Eine Mischung von Diisopropanolamin (1,13 g) in THF wurde unter Stickstoff bei –78°C gerührt. N-Butyllithium (2,5 M in Hexan-Mischung, 4,3 ml) wurde bei –70°C portionsweise zugesetzt und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. In THF gelöstes 1-(Diethoxymethyl)-1H-imidazol (1,81 g) wurde bei –70°C tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang bei –70°C gerührt. In THF gelöste Verbindung 4 (5,54 g) wurde bei –70°C tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang bei –70°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Essigsäure (5 ml) wurde die Mischung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von K₂CO₃ (5 g) wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und DCM aufgenommen und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 6,1 g (97%) 6,11-Dihydro-α-(1H-imidazol-2-yl)-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-methanol (Verbindung 46) ergab.

In den Tabellen F-1 bis F-6 sind die Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele dargestellt wurden, und in Tabelle F-7 sind sowohl die experimentellen (Spalte mit der Überschrift ”exp.”) als auch die theoretischen (Spalte mit der Überschrift ”theor.”) Elementaranalysenwerte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff der wie oben im experimentellen Teil dargestellten Verbindungen aufgeführt. Tabelle F-1:

Vb. Nr.	Bsp. Nr.	A¹	R¹	R²	-A-B-	Phys. Daten (Schmp. in °C)
14	B.1	-(CH₂)₂-	H	-CH₃	-CH=CH-N(CH₃)-	Schmp. 150
15	B.1	-CH₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	Schmp. 199,8
16	B.1	-(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	Schmp. 179,5
17	B.1	-(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-CF=CH-	Schmp. 190,2
18	B.1	-O(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	Schmp. 174,4
19	B.1	-O(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-CF=CH-	Schmp. 136,0
37	B.1	-COCH₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	Schmp. 220
38	B.12	-OCH₂CHOHCH₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	Schmp. 186,4
39	B.1	-(CH₂)₂-	CH₂OH	H	-CH=CH-C(OCH₃)=CH-	Schmp. 106,8

Tabelle F-2:

Tabelle F-3:

Vb. Nr.	Bsp. Nr.	A¹	-A-B-	Z	Phys. Daten (Schmp. in °C)
21	B.1	-O(CH₂)₂-	-CH=CH-N(CH₃)-	-(CH₂)₂-	Schmp. 125,4
22	B.1	-O(CH₂)₂-	-CH=CH-CF=CH	-(CH₂)₂-	Schmp. 135,6
23	B.1	-(CH₂)₂-	-CH=CH-CF=CH	-(CH₂)₂-	Schmp. 180; -(Cyclohexylsulfamat) (1:2), Salz
24	B.1	-(CH₂)₂-	-CH=CH-N(CH₃)-	-(CH₂)₂-	Schmp. 127,7
25	B.1	-(CH₂)₂-	-CH=CH-S-	-CO-(CH₂)*-	Schmp. 159,9
78	B.1	-(CH₂)₂-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH₂)*-	Schmp. 176
79	B.1	-O(CH₂)₂-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH₂)*-	Schmp. 189,8

*: Die -CH₂-Gruppe ist an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden.

Vb. Nr.	Bsp. Nr.	R^a	A¹	----	-A-B-	Z	Phys. Daten (Schmp. in °C)
26	B.1	H	-O(CH₂)₂-	Doppel	-CH=CH-S	-CO-(CH₂)*-	Schmp. 190,5;**
27	B.1	H	-(CH₂)₂-	Doppel	-CH=CH-S	-CO-(CH₂)*-	Schmp. 201,4
28	B.7	H	-(CH₂)₂-	Doppel	-CH=CH-S	-CHOH-(CH₂)*-	Schmp. 242,1
29	B.1	H	-(CH₂)₂-	Einzel	-CH=CH-N(CH₃)-	-CO-(CH₂)*-	Schmp. 200;**
30	B.1	H	-(CH₂)₂-	Doppel	-CH=CH-N(CH₃)	-CO-(CH₂)*-	Schmp. 175,4
31	B.1	-CH₃	-(CH₂)₂-	Doppel	-CH=CH-N(CH₃)	-(CH₂)₂-	Schmp. 188,1
80	B.1	H	-(CH₂)₂-	Doppel	-CH=CH-CH=CH	-(CH₂)*-O-	Schmp. 170,7

*: Die -CH₂-Gruppe ist an den Stickstoff des Imidazolrings gebunden.
**: -(E)-2-Butendioat (2:3) -ethanolat (1:1), Salzform

Vb. Nr.	Bsp. Nr.	A¹	R¹	R⁴	----	Z	Physikalische Daten
32	3.2	-CH₂-	H	-OCH₃	Doppel	-(CH₂)₂-	Schmp. 214,8°C
33	B.2	-CH₂-	-CH₂OH	-OCH₃	Doppel	-(CH₂)₂-	Schmp. 220,8°C
34	3.4	-CH₂-	-CHO	-OCH₃	Doppel	-(CH₂)₂-	Schmp. 154°C
35	B.6	-CH₂-	-COOCH₃	-OCH₃	Doppel	-(CH₂)₂-	Schmp. 144,2°C
36	B.1	-(CH₂)₂	H	H	Einzel	-CH₂-	Schmp. 169,2°C
81	B.1	-(CH₂)₂	-CH₂OH	H	Einzel	-(CH₂)₂-	Schmp. 179,3°C
82	B.4	-(CH₂)₂	-CHO	H	Einzel	-(CH₂)₂-	Schmp. 177,8°C
83	B.6	-(CH₂)₂	-COOCH₃	H	Einzel	-(CH₂)₂-	Schmp. 158,3°C
84	B.1	-(CH₂)₂	H	H	Doppel	-CH=CH-	Schmp. 160,5°C
85	B.2	-CH₂-	-COOCH₃	Cl	Doppel	-(CH₂)₂-	Schmp. 164,0°C
86	B.13	-CO-	-COOCH₃	-CH₃	Doppel	-(CH₂)₂-	Schmp. 131,2°C

Verb. Nr.	Kohlenstoff		Wasserstoff		Stickstoff
Verb. Nr.	exp.	theor.	exp.	theor.	exp.	theor.
3	76,00	76,23	6,42	6,40	9,30	9,36
5	75,28	76,23	6,35	6,40	9,18	9,36
9	78,08	78,16	5,97	6,10	8,44	8,48
11	72,77	72,88	5,76	5,96	8,71	8,72
12	76,12	76,23	6,33	6,40	9,41	9,36
13	74,81	74,92	5,78	5,93	9,88	9,98
76	72,62	72,08	6,09	5,89	8,84	8,85
87	78,24	78,19	6,31	6,39	6,85	7,20
88	76,32	76,52	6,63	6,61	7,73	7,87
89	74,02	74,13	6,45	6,41	10,50	10,48
90	76,22	76,02	6,35	6,18	8,35	8,31
91	78,85	78,19	6,42	6,39	7,10	7,20
92	77,57	76,76	6,86	6,81	7,62	7,67
93	65,05	64,57	5,14	4,97	6,14	6,27

C. Pharmakologische Beispiele
Beispiel C.1
Die in-vitro-Wirksamkeit einer Verbindung der Formel (I) als NDR-Modulator wurde mit einer humanen multidrugresistenten Krebszellinie (Park J.-G. et al., J. Natl. Cancer Inst., 86: 700–705 (1994) und Hill, B. T. et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 33: 317–324 (1994)) bestimmt. Kurz gesagt wurde das Zellwachstum von K562/C1000, einer humanen multidrugresistenten Krebszellinie, in Gegenwart eines ganzen Spektrums an Konzentrationen (im Bereich von 10^–12 bis 10^–5 M) eines klassischen Zytostatikums, z. B. Vinblastin, gemessen. Die IC_{50(Zytostatikum)}, d. h. die zur Reduktion des Zellwachstums um 50% erforderliche Konzentration des Zytostatikums, wurde gemessen. Weiterhin wurde das Wachstum von K562/C1000 in Gegenwart eines ganzen Spektrums an Konzentrationen eines klassischen Zytostatikums und einer festgelegten Konzentration (10^–6 M) einer MDR-modulierenden Verbindung gemessen, wodurch man den IC_{50(Zytostatikum/Verbindung)} erhielt. Die Sensibilisierungsrate „SR” wird als Verhältnis IC_{50(Zytostatikum)} geteilt durch IC_{50(Zytostatikum/Verbindung)} bestimmt. Die in den Tabellen F-1 bis F-6 aufgelisteten Verbindungen 1, 3, 4, 6, 9, 11–13, 18, 20, 27, 30–36, 47, 45, 58, 61–63, 65, 67, 69, 70, 73, 74, 75, 77, 82, 84, 87–89 und 91–101 haben einen SR-Wert von größer/gleich 5. Die in den Tabellen F-1 bis F-6 aufgelisteten Verbindungen 2, 5, 8, 14, 15, 19, 19, 22, 23–25, 26, 29, 33, 37, 38, 48, 52, 55–57, 64, 68, 71, 76, 78, 79, 80 und 85 haben einen SR-Wert zwischen 1 und 5.
Beispiel C.2
Das Potential von Verbindungen der Formel (I) zur Umkehr von Multidrug-Resistenz läßt sich dadurch nachweisen, daß die Verbindungen der Formel (I) dazu in der Lage sind, die Adriamycinresistenz in der (adriamycinresistenten) Mäuseleukämiezellinie P388/ADR in vivo umzukehren.
Männlichen B6D2F1-Mäusen (18–21 g) wurden an Tag 0 1 × 10⁵ P388/ADR-Zellen intraperitoneal injiziert. Von Tag 1 bis Tag 10 wurde täglich mit Adriamycin, einer Testverbindung der Formel (I) oder einer Kombination von beiden behandelt. Kontrolltiere erhielten das Vehikel (15% 4-OH-Propyl-β-cyclodextrin in Kochsalzlösung). Jede Gruppe bestand aus 8 Tieren. Adriamycin wurde in einer Konzentration von 1,25 mg/kg Körpergewicht, der halben maximal verträglichen Adriamycindosis bei diesem Behandlungsprotokoll, verabreicht. Die Dosierung der Testverbindung betrug 20, 10, 5, 2,5 1,25 bzw. 0,63 mg/kg, entweder als Einzelbehandlung oder kombiniert mit Adriamycin.
Jeden Tag wurde festgehalten, wieviele Tiere überlebt hatten, und dieser Wert wurde in Prozent des medianen Überlebens in den Behandlungsgruppen verglichen mit dem medianen Überleben in den Kontrollgruppen ausgedrückt, wobei der letztere Wert als 100% gesetzt wurde.
In Tabelle C-1 ist die Wirkung von Verbindung 6 und Adriamycin auf das Überleben von mit der P388/ADR-Leukämiezellinie injizierten Mäusen angegeben.

– die Dosen an Verbindung 6 und Adriamycin sind in mg/kg Körpergewicht ausgedrückt
– in der Spalte „Überleben Tage” ist der mediane Todestag nach Inokulation mit 1 × 10⁵ P388/ADR-Zellen an Tag 0 angegeben, wobei die Mindest- und Höchstzahlen an Tagen in Klammern angegeben sind
– in der Spalte „MÜZ%” ist der Medianprozentwert der Behandlungsgruppen verglichen mit dem medianen Überleben in der Kontrollgruppe angegeben, wobei der letztere Wert als 100% gesetzt wurde
– in der Spalte „% Veränderung vergl. mit ADR” ist der Unterschied beim MÜZ%-Wert der verschiedenen Gruppen verglichen mit dem MÜZ%-Wert in der Gruppe mit Adriamycin-Monotherapie angegeben.

Verbindung 6 (mg/kg)	Adriamycin (mg/kg)	Überleben Tage med (min–max)	MÜZ%	% Veränderung vergl. mit ADR
0	0	11(10–14)	100	–18
0	1.25	13(12–15)	118	0
20	0	11(10–14)	100	–18
10	0	10.5(10–13)	95	–23
5	0	11(10–13)	100	–18
2.5	0	10.5(10–12)	95	–23
1.25	0	11.5(10–16)	105	–13
0.63	0	11(10–12)	100	–18
20	1.25	15.5(14–17)	141	23
10	1.25	15(14–28)	136	18
5	1.25	14.5(11–16)	132	14
2.5	1.25	14.5(10–20)	132	14
1.25	1.25	15(14–17)	136	18
0.63	1.25	14.5(14 ≥ 0)	132	14

Aus Tabelle C-1 geht hervor, daß die mit einer Kombination von Verbindung 6 und Adriamycin behandelte Gruppe eine Medianüberlebenszeit (MÜZ) hat, die 14 bis 23% länger ist als die der Gruppe mit Adriamycin-Monotherapie.
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen stehen beispielhaft für typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Einzeldosisform, die sich zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Warmblüter eignen.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff ”aktive Substanz” (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Beispiel D.1: Lösung zur oralen Verabreichung
9 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung werden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 g Natriumsaccharin werden in 0,5 1 Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wird mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel voll (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthält. Die erhaltene Lösung wird in geeignete Behälter abgefüllt.
Beispiel D.2: Kapseln
20 g der A. S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat werden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wird anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthalten.
Beispiel D.3: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus 100 g der A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergibt, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.4: Injektionslösung
1,8 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50°C wird die Lösung unter Rühren mit 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g der A. S. versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergibt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
Beispiel D.5: Zäpfchen
3 Gramm A. S. werden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid und 300 Gramm Triglyceride werden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wird gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur von 37–38°C in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg pro ml der A. S. erhält.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Bindung steht; n für 1 oder 2 steht; R¹ für Wasserstoff; Halogen; Formyl; C_1-4-Alkyl; durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Imidazolyl, Thiazolyl und Oxazolyl ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-4-Alkyl; oder einen Rest der Formel -X-CO-OR⁵ (a-1); -X-CO-NR⁶R⁷ (a-2); oder -X-CO-R¹⁰ (a-3)steht, wobei -X- für eine direkte Bindung, C_1-4-Alkandiyl oder C_2-6-Alkendiyl steht; R⁵ für Wasserstoff; C_1-12-Alkyl; Ar; Het; durch C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-C_1-4-alkyloxy, Ar oder Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen; R¹⁰ für Imidazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl steht; R² für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Formyl oder Phenyl steht; R³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy steht; R⁴ für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Halogen-C_1-4-alkyl steht; Z für Z¹ oder Z² steht; wobei Z¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht; mit der Maßgabe, daß, wenn die gestrichelte Linie für eine Bindung steht, Z¹ nicht für -CH₂- steht; Z² für einen zweiwertigen Rest der Formel -CHOH-CH₂-, -O-CH₂-, -C(=O)-CH₂- oder -C(=NOH)-CH₂- steht; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel -Y-CR⁸=CH- (b-1); -CH=CR⁸-Y- (b-2); -CH=CR⁸-CH=CH- (b-3); -CH=CH-CR⁸=CH- (b-4); oder -CH=CH-CH=CR⁸- (b-5)steht, wobei R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Hydroxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Formyl, Carboxyl, durch Carboxyl substituiertes Ethenyl oder durch C_1-4-Alkyloxycarbonyl substituiertes Ethenyl steht; Y jeweils unabhängig für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-, -S- oder -NR⁹- steht; wobei R⁹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonyl steht; -A¹- für eine direkte Bindung; C_1-6-Alkandiyl; C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl; C_1-6-Alkandiyloxy, Carbonyl; C_1-6-Alkandiylcarbonyl; durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkandiyloxy oder durch Hydroxy oder =NOH substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht; -A²- für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl steht; Q für Phenyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Phenyl; Naphthalinyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Naphthalinyl; Pyridinyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Pyridinyl; Chinolinyl oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Chinolinyl steht; Ar für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkyloxy, substituiertes Phenyl steht; Het für Furanyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Hydroxy-C_1-4-alkyl substituiertes Furanyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy substituiertes Oxazolyl oder Chinolinyl steht; mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A¹ nicht für Carbonyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-2), (b-3) oder (b-4) steht; Z für Z¹ steht, wobei Z¹ für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH₂- steht, oder Z für Z² steht, wobei Z² für einen zweiwertigen Rest der Formel -C(=O)-CH₂- steht; -A¹- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy, Carbonyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkandiyloxy oder durch Hydroxy substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht; -A²- für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl steht; Q für Phenyl, Naphthalinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Phenyl, durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Naphthalinyl, durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Pyridinyl oder durch Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy substituiertes Chinolinyl steht; R¹ für Wasserstoff, Halogen, Formyl, durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei X für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkandiyl steht und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R² für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl steht; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyloxy steht und die gestrichelte Linie für eine Bindung steht; mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A¹ nicht für Carbonyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Z für -CH₂-CH₂- steht; -A-B- für -CH=CH-CH=CH- steht; -A¹- für -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -O-CH₂-CH₂- steht; -A²- für -CH₂- steht; R¹ für Wasserstoff, Halogen, Formyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, wobei X für eine direkte Bindung und R⁵ für Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, Ar oder durch Het substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Formyl oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl steht; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyloxy steht und die gestrichelte Linie für eine Bindung steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester; oder 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-2,3-dicarbonsäuredimethylester; oder 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäueethylester; 11-[1-[[3,5-Dimethoxy-4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]methyl]-4-piperidinyliden]-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäremethylester; 6,11-Dihydro-11-[1-[3-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]propyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester; 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(2-naphthalinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo [2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester; 6,11-Dihydro-11-[1-(2-[4-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuremethylester; und 6,11-Dihydro-11-[1-[2-[4-(1-naphthalinylmethoxy)phenyl]ethyl]-4-piperidiriyliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-carbonsäuemethylester; deren stereoisomere Formen und pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medizin.
Produkt, enthaltend a) eine Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält; und b) eine Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines anti-neoplastischen Mittels und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägers enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der anti-neoplastischen Therapie.
Produkt, enthaltend a) eine Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält; b) und eine Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines zur Behandlung von durch Pathogene verursachten Erkrankungen geeigneten pharmazeutischen Mittels und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägers enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von durch Pathogene verursachten Erkrankungen.
Verbindungen der Formel (II-b)
deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei n für 1 oder 2 steht; R⁴ für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy oder Halogen-C_1-4-alkyl steht; Q¹ für durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Phenyl; Naphthalinyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Naphthalinyl; Pyridinyl; durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Pyridinyl; Chinolinyl oder durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkyloxy substituiertes Chinolinyl steht; -A^1'- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy oder C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl steht; -A²- für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkandiyl steht; und W für Halogen, Methansulfonyloxy oder Benzolsulfonyloxy steht; mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl und A² für eine direkte Bindung steht, A^1' nicht für Carbonyl steht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Reagens der Formel (III), in dem T für die kondensierte Imidazolgruppe
steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umsetzt;
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in dem W für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem Reagens der Formel (V) O-alkyliert;
c) ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIX), in dem A^1'' für eine direkte Bindung, C_1-5-Alkandiyl, C_1-5-Alkandiyloxy oder eine C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-5-alkandiylgruppe steht, reduktiv N-alkyliert, und so Verbindungen der Formel (I-i) erhält, in denen -A^1'- für C_1-6-Alkandiyl, C_1-6-Alkandiyloxy oder C_1-6-Alkandiyloxy-C_1-6-alkandiyl steht;
d) eine Verbindung der Formel (I-a), in der M für die substituierte Piperidingruppe
steht, nach im Stand der Technik bekannten Veresterungsmethoden in eine Verbindung der Formel (I-b) umwandelt;
e) eine Verbindung der Formel (I-a-1) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel umsetzt;
f) eine Verbindung der Formel (I-d) zu einer Verbindung der Formel (I-e) verestert;
g) eine Verbindung der Formel (I-e) in Gegenwart einer Säure oder einer Base zu einer Verbindung der Formel (I-d) hydrolysiert; h) eine Verbindung der Formel (I-c) in einem geeigneten Lösungsmittel mit Methylmethylthiomethylsulfoxid umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I-f) erhält;
i) eine Verbindung der Formel (I-c) in Gegenwart von Essigsäure, MnO₂ und NaCN mit einem Alkohol der Formel R⁵OH umsetzt und so eine Verbindung der Formel (I-e-1) erhält;
j) eine Verbindung der Formel (I-g) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel umsetzt;
wobei in den obigen Reaktionsschemata die Reste R¹, R², R³, R⁴, Z, -A-B-, A¹, A² und Q wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine geeignete Abgangsgruppe steht; oder Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt; und weiterhin, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt oder durch Behandlung mit einer Base in ein Basenadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Saure in die freie Säure umwandelt; und, falls gewünscht, N-Oxide und/oder stereochemisch isomere Formen davon darstellt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel O-alkyliert und anschließend die Hydroxygruppe eines Zwischenprodukts der Formel (VII) in die Abgangsgruppe W umwandelt;
wobei in dem obigen Reaktionsschema n, R⁴, Q¹ _, A^1', A² und W wie in Anspruch 10 definiert sind und W¹ für eine geeignete Abgangsgruppe steht; oder eine Zwischenverbindung der Formel (II-a) in ein Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon darstellt.