HU224528B1

HU224528B1 - Többszörös gyógyszer-rezisztencia moduláló hatású kondenzált imidazol-származékok

Info

Publication number: HU224528B1
Application number: HU9900415A
Authority: HU
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Elisabeth Leenaerts; Francois Maria Sommen; Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 2005-10-28
Also published as: AU709683B2; BG62734B1; CA2237594A1; PL327985A1; HK1015769A1; IL124572A; HRP970161B1; MX9804426A; AR006271A1; HUP9900415A2; NO310659B1; SK284434B6; KR100330698B1; NZ330466A; SK66298A3; HRP970161A2; TR199801191T2; AU2026997A; NO982124D0; JP3630434B2

Description

(57) Kivonat

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, ezek N-oxid-formáira, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóikra és sztereokémiái izomer formáikra vonatkozik, az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, formil-, alkil-, egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenssel, mégpedig hidroxil-, alkil-oxi-, alkil-karbonil-oxi-, imidazolil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoporttal helyettesített alkilcsoport; vagy

-X-CO-OR⁵, -X-CO-NR⁶R⁷ vagy-X-CO-R¹⁰általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, hidroxi-alkil-, alkil-oxi-karbonil-, karboxil-, formilvagy fenilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy alkil-oxi-csoport;

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkil-oxi- vagy halogén-alkil-csoport;

HU 224 528 Β1

A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 7 lap ábra)

HU 224 528 Β1

Z jelentése -CH₂-, -CH₂-CH₂- vagy

-CH=CH-, -CHOH-CH₂-, -O-CH₂-, -C(=O)-CH₂- vagy -C(=NOH)-CH₂- képletű kétértékű csoport;

-A-B-jelentése -Y-CR⁸-CH-, -CH=CR⁸-Y-,

-CH=CR⁸-CH=CH~, -CH=CH-CR⁸=CH- vagy -CH=CH-CH=CR⁸- általános képletű kétértékű csoport;

A¹ jelentése közvetlen kötés, alkándiil-, alkándiil-oxi-alkándiil-csoport; alkándiil-οχι-, karbonilvagy alkándiil-karbonil-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkándiil-oxi-csoport vagy hidroxilcsoporttal vagy =NOH képletű csoporttal helyettesített alkándiilcsoport;

A² jelentése közvetlen kötés vagy alkándiilcsoport;

Q jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolilcsoport vagy halogénatommal, alkil- vagy alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport valamint a fenti vegyület N-oxid-formája, gyógyászatilag elfogadható addíciós sója és sztereokémiái izomer formája.

A találmány kiterjed ezen vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és alkalmazásukra többszörös gyógyszer-rezisztenciát gátló vagy megszüntető hatású gyógyszerkészítmények előállítására is.

A találmány többszörös gyógyszerrezisztencia-moduláló tulajdonságú kondenzált imidazolszármazékokra, 20 valamint előállításukra vonatkozik, a találmány kiterjed az ilyen vegyületeket tartalmazó készítményekre, továbbá gyógyszerként való alkalmazásukra.

A rák gyógyításának egyik leggyakrabban alkalmazott formája a kemoterápia, amely majdnem minden 25 ráktípus esetében alkalmazást nyert. A rákkemoterápia egyik fő problémája a citotoxikus gyógyszerek iránt kifejlődő rezisztencia. A kemoterápia első szakaszában jól reagáló betegek gyakran visszaesnek, mivel tumoros sejtjeik rezisztensekké válnak a kemoterápiás szer- 30 rel szemben, vagy rezisztensnek bizonyulnak egy korábbi kezelésben alkalmazott citotoxikus anyaggal szemben. A tumor rezisztens lehet olyan citotoxikus anyagokkal szemben is, amellyel korábban nem kezelték, és amely anyag szerkezete vagy hatásmechaniz- 35 musa szempontjából nem áll rokonságban a tumor kezelésében korábban alkalmazott más anyagokkal.

Ilyen hatás jelentkezhet például hematológiai tumorok (leukémiák, limfómák), vesekarcinóma vagy mellkarcinóma esetében. 40

Analóg módon, bizonyos patogén anyagok is rezisztensekké válhatnak olyan gyógyszerhatóanyag iránt, amelyeket a betegségek vagy rendellenesség kezelésében korábban használtak. A patogének rezisztenciát mutathatnak olyan gyógyszerhatóanyagokkal 45 szemben is, amelyekkel korábban nem kezelték. Erre példa a malária, a tuberkulózis, a Leishmania-fertőzés vagy amőba dizentéria többszörös gyógyszerrezisztens formái.

Ezt a jelenséget, amelynek hatására a rákos sejtek 50 és a patogének rezisztenssé válnak többféle, egymással szerkezeti vagy hatásmechanizmusbeli hasonlóságot mutató gyógyszerekkel szemben, gyűjtőnéven többszörös gyógyszer-rezisztenciának (MDR) nevezzük. 55

A leírásban MDR-modulátoroknak vagy MDR-moduláló tulajdonságot mutató vegyületeknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek képesek csökkenteni, megszüntetni, kiküszöbölni, meggátolni vagy visszafordítani a többszörös gyógyszer-rezisztencia hatását. 60

Mivel az MDR, a fent említett rendellenesség jelenti a kemoterápiás kezelés fő problémáját, nagy szükség mutatkozik a többszörös gyógyszer-rezisztencia hatását gátló vagy visszafordító hatású vegyületekre.

Az 518 435 számú és az 518 434 számú európai szabadalmi leírásokban allergiaellenes hatású kondenzált imidazolszármazékokat ismertettek. A WO-94/13680 számú nemzetközi szabadalmi leírásban allergiaellenes hatású helyettesített imidazo[1,2-a](pirrolo-, tieno- és furano)[2,3-d]azepin-származékokat írtak le. A WO 95/02600 számú nemzetközi szabadalmi leírásban más piperidinil- és piperidinilidéncsoporttal helyettesített imidazol-azepin-származékokat ismertettek, amelyek szintén allergiaellenes hatásúnak bizonyultak.

A találmányunk szerinti vegyületek szerkezete és a piperidincsoport nitrogénatomjához kapcsolódó helyettesítők természete és gyógyászati hatása különbözik a szakirodalomból ismert vegyületekétől, mivel ezek a vegyületek váratlan módon MDR-moduláló tulajdonságokat mutatnak.

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre, ezek N-oxid-formáira, gyógyászatilag elfogadható sóikra és sztereokémiái izomer formáikra vonatkozik, a képletben a pontozott vonal jelentése adott esetben jelen lévő kötés;

n értéke 1 vagy 2;

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, formil-, 1-4 szénatomos alkil-, egymástól függetlenül egy vagy két szubsztituenssel, mégpedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-, imidazolil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

-X-CO-OR⁵ (a-1);

-X-CO-NR⁶R⁷ (a-2); vagy

-X-CO-R¹⁰ (a-3) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés, 1-4 szénatomos alkándiil- vagy 2-6 szénatomos alkéndiilcsoport;

HU 224 528 Β1

R⁵ jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomos alkilcsoport; Ar; Hét; vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-oxikarbonil-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-csoporttal vagy Ar vagy Hét csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁰ jelentése imidazolil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoport;

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, karboxil-, formil- vagy fenilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport;

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil )-csoport;

Z jelentése Z¹ vagy Z² csoport; ahol

Z¹ jelentése -CH₂~, -CH₂-CH₂- vagy

-CH=CH- képletű kétértékű csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha a pontozott vonal kötést jelent, akkor Z¹ jelentése -CH₂- képletű csoporttól eltérő;

Z² jelentése -CHOH-CH₂-, -O-CH₂-, -C(=O)-CH₂- vagy -C(=NOH)-CH₂- képletű kétértékű csoport;

-A-B- jelentése

-Y_CR⁸=CH-	(b-1);
-ch=cr⁸-y-	(b-2);
-ch=cr⁸-ch=ch-	(b-3);
-CH=CH-CR⁸=CH-	(b—4);
-CH=CH-CH=CR⁸-	(b-5)
általános képletű kétértékű csoport; ahol
R⁸ jelentései egymástól függetlenül hidrogén-
vagy halogénatom,	1-4 szénatomos alkil-,
(1-4 szénatomos	alkil)-oxi-, hidroxi-

(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-, formil- vagy karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített etenilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített etenilcsoport;

Y jelentései egymástól függetlenül oxigénvagy kénatom vagy -NR⁹- általános képletű kétértékű csoport, ahol

R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;

A¹ jelentése közvetlen kötés, 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi(1-6 szénatomos alkándiil)-csoport; 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-, karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkándiil)-karbonil-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-csoport vagy hidroxilcsoporttal vagy = NOH- képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

A² jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

Q jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-6 szénatomos alkil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített naftilcsoport; piridilcsoport, egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített piridilcsoport; kinolilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített kinolilcsoport;

Ar jelentése fenilcsoport vagy egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

Hét jelentése furilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi- vagy hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített furilcsoport; oxazolilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített oxazolilcsoport vagy kinolilcsoport azzal a megkötéssel, hogy amikor Q jelentése fenilcsoport és A² jelentése közvetlen kötés, akkor A¹ jelentése karbonilcsoporttól eltérő.

A fenti definíciókban és a továbbiakban a halogén kifejezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot; az

1- 4 szénatomos alkilcsoporton 1-4 atomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, propil-, butil-, 1-metil-etil-,

2- metil-propil-, 2,2-dimetil-etil- és más csoportokat értünk; az 1-6 szénatomos alkilcsoportba beleértendő az

1- 4 szénatomos alkilcsoport, továbbá a hosszabb szénláncú homológok, amelyek 5 vagy 6 szénatomot tartalmaznak, például pentil-, hexil-, 3-metil-butil-, 2-metil-pentil- és hasonló csoportok; az 1-12 szénatomos alkilcsoport magában foglalja az 1-6 szénatomos alkilcsoportot, valamint a nagyobb szénatomszámú 7-12 szénatomos homológokat, mint például a heptil-, oktil-, nonil-, decil- és hasonló csoportok; az 1-4 szénatomos alkándiiicsoporton 1 és 4 közötti szénatomszámú, kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, például metilén-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil- és hasonló csoportokat; az 1-5 szénatomos alkándiilcsoportba beleértendő az 1-4 szénatomos alkándiilcsoport, továbbá a nagyobb szénatomszámú, 5 szénatomot tartalmazó homológok, például az 1,5-pentándiil és hasonlók; az 1-6 szénatomos alkándiilcsoportba beleértendő az 1-5 szénatomos alkándiilcsoportok és a nagyobb szénatomszámú, 6 szénatomot tartalmazó homológok, például az 1,6-hexándiil- és hasonló csoportok; a 2-6 szénatomos alkenilcsoporton 2 és 6 közötti szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot értünk, mint például az etenil-, 2-propenil-, 3-butenil2- pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil- és hasonló

HU 224 528 Β1 csoportok; 2-6 szénatomos alkéndiilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú, egy kettős kötést és 2-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk, például eténdiil-, 2-propéndiil-, 3-buténdiil-, 2-penténdiil-, 3-penténdiil-, 3-metil-2-buténdiil- és hasonló csoportokat, halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporton egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk; 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-(1—6 szénatomos alkándiil)-csoport kifejezésen kétértékű csoportokat értünk, mint például a -CH2-CH2-O-CH₂-CH₂-, -CH2-CH(CH₂CH₃)-O-CH(CH3)-CH2-,

-CH(CH₃)-O-CH2-csoportot és hasonlókat.

Amennyiben az A¹ kétértékű csoport jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-csoport, akkor előnyösen a csoport 1-6 szénatomos alkándiilrésze kapcsolódik a piperidingyűrű nitrogénatomjához.

Q jelentésében a piridil- és kinolilcsoport az A²szubsztituenshez szénatomon keresztül kapcsolódik.

Amennyiben Z jelentése Z², akkor a kétértékű csoport metilénrésze előnyösen az imidazolgyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik.

Ahol R¹ vagy R¹⁰ jelentése imidazolil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoport, ezek a szubsztituensek a molekula többi részéhez előnyösen szénatomon keresztül kapcsolódnak.

Az olyan vegyületek, ahol Z jelentése metiléncsoport, és a pontozott vonal kötést jelent, feltételesen kizárhatók, mivel ezekben a vegyületekben a triciklusos csoport spontán aromatizálódik, ezáltal elveszítik a többszörös gyógyszerrezisztencia-moduláló tulajdonságukat.

A fent említett gyógyászatilag elfogadható addíciós sók olyan gyógyászatilag aktív, nem toxikus savaddíciós só formákat foglalnak magukban, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni képesek. Az utóbbiak szokásos módon állíthatók elő, például oly módon, hogy a bázisformát ilyen megfelelő savval kezeljük. Megfelelő savak például a szervetlen savak, mint a hidrogén-halogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid; kénsav; salétromsav; foszforsav és más savak; vagy szerves savak, mint például az ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav (azaz butándisav), maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklámsav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, pamoasav és más savak.

A fent említett gyógyászatilag elfogadható addíciós sók gyógyászatilag hatásos, nem toxikus, bázisaddíciós só formákat foglalnak magukban, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni képesek. Ilyen bázisaddíciós só formák például a nátrium-, kálium-, kalciumsók, továbbá a gyógyászatilag elfogadható aminokkal képzett sók, mint például az ammóniával, alkil-aminokkal, benzatinnel, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal, aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel alkotott sók.

A fenti sóformák egy megfelelő bázissal vagy savval történő kezeléssel alakíthatók át szabad savvá vagy bázissá.

Az addíciós só kifejezésbe beleértendők a szolvátok is, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek, továbbá sóik képezni képesek. Ilyen szolvátok például a hidrátok, alkoholátok és hasonlók.

Sztereokémiái izomer formák kifejezésen olyan lehetséges izomer, továbbá konformációs formákat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek alkotni képesek. Ahol külön nem említjük vagy nincs másként jelölve, a vegyületek kémiai jelölése az összes lehetséges sztereokémiái konformációs izomer forma keverékét, továbbá a bázisos molekulaszerkezet minden diasztereomerjét, enantiomerjét és/vagy konformerét tartalmazó keverékét jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formája - mind tiszta formája, mind egymással képzett keveréke - találmányunk oltalmi körébe tartozik.

A találmányunk szerinti vegyületek egy része különböző tautomer formákban lehet jelen, és minden tautomer forma találmányunk oltalmi körébe tartozik. Például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített piridil- vagy kinolilcsoport, a megfelelő tautomer formákban lehetnek jelen.

Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-formái olyan (I) általános képletű vegyületeket foglalnak magukban, amelyek egy vagy több nitrogénatomja úgynevezett N-oxid formában van jelen. Különösen nagy jelentőségűek azok az N-oxidok, ahol a piridin-nitrogén N-oxidált formájú.

Az (I) általános képletű vegyületek első jelentős csoportját képezik azok, ahol a következő megkötések közül egy vagy több alkalmazható:

a) -A-B- jelentése (b—2), (b—3) vagy (b-4) általános képletű kétértékű csoport; vagy

b) Z jelentése Z¹, ahol Z¹ jelentése kétértékű etilénvagy metiléncsoport; vagy

c) A¹ jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-, karbonil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiilcsoport; különösen ahol A¹ jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport; vagy

d) A² jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkándiilcsoport; különösen ahol A² jelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

e) Q jelentése fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport, és Q adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített;

f) R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, formil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a-1) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkándiilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, Ar csoport vagy Hét csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;

g) R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, formil-, hidroxi-(1^4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;

HU 224 528 Β1

h) R³ jelentése hidrogénatom;

i) R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek második jelentős csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél a következő megkötések közül egy vagy több alkalmazható:

a) -A-B- jelentése (b—2), (b—3) vagy (b-4) általános képletű kétértékű csoport, vagy

b) Z jelentése Z², ahol Z² kétértékű -C(=O)-CH2képletű csoport; vagy

f) R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, formilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a—1) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkándiilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, Ar csoport vagy Hét csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;

g) R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, formil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport;

h) R³ jelentése hidrogénatom;

Az (I) általános képletű vegyületek különösen jelentős csoportját képezik azok, ahol -A-B- csoport jelentése kétértékű (b—2), (b—3) vagy (b-4) csoport, ahol R⁸jelentése hidrogén- vagy halogénatom; Z jelentése etiléncsoport; A¹ jelentése etilén-, propilén- vagy etilén-oxi-csoport; A² jelentése metiléncsoport, és a pontozott vonal kötést jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek másik különösen jelentős csoportját képezik, ahol Q jelentése 2-kinolil-, 1-naftil-, 2-naftil-, fenil- vagy 2-piridilcsoport, és Q adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, halogén-(1-4 szénatomos alkil)- vagy

1- 4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített.

Az (I) általános képletű vegyületek további különösen fontos csoportját képezik azok, ahol Q jelentése

2- kinolil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 6-metil-2-kinolil-, 6-klór-2piridinil-, 4-metoxi-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 3,5-difluor-fenil- vagy 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése etiléncsoport; -A-B- jelentése -CH=CH-CH=CH-, A¹ jelentése etilén- vagy etilén-oxi-csoport; A² jelentése metiléncsoport; R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, formilcsoport vagy (a-1) általános képletű csoport, ahol X jelentése közvetlen kötés és R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, Ar csoport vagy Hét csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, formil- vagy 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport; R³ jelentése hidrogénatom; R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, és a pontozott vonal kötést jelent.

A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek a következők:

metil-6,11 -dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxilát;

dimetil-6,11 -dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-dikarboxilát;

etil-6,11 -dihidro-11-[1 -[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-feniljetil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxilát;

metil-11-[1-[3,5-dimetoxi-4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]metil]-4-piperidinilidén]-6,11-dihidro-5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-3-karboxilát;

metil-6,11-dihidro-11-[1-[3-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-propil]-4-piperidinilídén]-5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-3-karboxilát;

metil-6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-naftil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxilát;

metil-6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(fenil-metoxi)-feniljetil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxilát;

metil-6,11 -dihidro-11-[1-[2-[4-(1-naftil-metoxi)-fen i l]-et i l]-4-pi per id i n i lidé n]-5 H-i midazo[2,1 -b][3]benzazepin-3-karboxilát; valamint ezek sztereoizomer formái és gyógyászatilag elfogadható addiciós sói.

Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukban alkalmazott köztitermékek szerkezeti képletének egyszerűsítése céljából a továbbiakban a kondenzált imidazolcsoportot T szimbólummal jelöltük, ahogy ez az (1) képletrajzon látható.

A találmányunk szerinti vegyületek általában előállíthatók a (III) általános képletű köztiterméknek - ahol W jelentése megfelelő távozócsoport, például klór-, bróm-, metánszulfonil-oxi- vagy benzol-szulfonil-oxi-csoport - a (II) általános képletű köztitermékkel történő N-alkilezésével, ahogy ez az 1. reakcióvázlatban látható. A reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben, például etanolban, diklór-metánban, metil-izobutil-ketonban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban végezhetjük, egy megfelelő bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében. A reakció sebessége keveréssel növelhető. A reakció szokás szerint szobahőmérséklet és reflux5

HU 224 528 Β1 hőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezhető.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű köztiterméknek egy (IV) általános képletű köztitermékkel - a képletben W¹ jelentése megfelelő távozócsoport, például klór-, bróm-, metánszulfonil-oxi- vagy benzol-szulfonil-oxi-csoport - történő O-alkilezésével, ahogy ez a 2. reakcióvázlatban látható. A reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben végezhetjük, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, megfelelő bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, előnyösen szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol A¹jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-(1—6 szénatomos alkándiil)-csoport - ezeket (l-i) általános képlettel jelöljük - a (III) általános képletű köztiterméknek (XIX) általános képletű köztitermékkel való reduktív N-alkilezésével állíthatók elő, ahogy ez a 3. reakcióvázlatban látható. A (XIX) általános képletű köztitermékben A¹ jelentése közvetlen kötés, 1-5 szénatomos alkándiil-, 1-5 szénatomos alkándiil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-(1-5 szénatomos alkándiil)-csoport, ezáltal a formilcsoport az 1-5 szénatomos alkándiilrészhez kötődik.

Az N-alkilezés a reakció szempontjából inért oldószerben végezhető, például diklór-metánban, etanolban, toluolban vagy ezek keverékében, egy redukálószer, például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében. Redukálószerként szokásos módon hidrogén is alkalmazható megfelelő katalizátorral, például palládium-csontszénnel vagy platina-csontszénnel kombinálva. Abban az esetben, ha redukálószerként hidrogént alkalmazunk, előnyös lehet a reakcióelegyhez dehidratálószer, például alumínium-terc-butoxid adagolása. A reagensek és a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjai további nem kívánt hidrogénezésének megelőzése céljából a reakcióelegyhez előnyösen egy megfelelő katalizátormérget, például tiofént vagy kinolin-kenet adagolunk. A reakciósebesség növelése céljából a reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.

Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek egymásba alakítására alkalmas, a szakirodalomban a funkciós csoport átalakítási eljárásokra ismert különböző megoldásokat ismertetünk. Az (I) általános képletű vegyületek szerkezeti képletének egyszerűsítése céljából a helyettesített piperidincsoportot M szimbólummal jelöljük, ahogy ez a (2) képletrajzon látható.

Például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - ezeket (l-a) általános képlettel jelöljük-, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport - ezeket a vegyületeket (l-b) általános képlettel jelöljük -, a szakirodalomban ismert észterezési eljárásokkal, például bázis jelenlétében acil-halogeniddel történő kezeléssel, utóbbi a reakcióban felszabaduló savat megköti. Ahogy ez a 4. reakcióvázlatban látható.

Az (l-a) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése hidroxi-metil-csoport - ezeket a vegyületeket (I—a—1) általános képlettel jelöljük -, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R¹ jelentése formilcsoport - ezeket a vegyületeket (l-c) általános képlettel jelöljük -, egy megfelelő reagens, például mangán(IV)-oxid oxidációjával, ahogy ez az 5. reakcióvázlatban látható.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹karboxilcsoportot tartalmaz - ezeket a vegyületeket (l-d) általános képlettel jelöljük -, átalakíthatok a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például alkohollal történő kezeléssel, sav vagy bázis jelenlétében, a megfelelő észterszármazékokká, ahogy ez a 6. reakcióvázlatban látható.

Ezzel szemben az (l-e) általános képletű vegyületek (l-d) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók sav vagy bázis jelenlétében.

Az (l-c) általános képletű vegyületek átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R¹ jelentése metoxi-karbonil-metil-csoport - ezeket a vegyületeket (l-f) általános képlettel jelöljük -, metil-(metil-tio-metil)-szulfoxiddal való kezeléssel, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, ahogy ez a 7. reakcióvázlatban látható.

Az (l-c) általános képletű vegyületek átalakíthatok olyan (l-e) általános képletű vegyületekké is, amelyek képletében X jelentése közvetlen kötés - ezeket a vegyületeket (I—e—1) általános képlettel jelöljük -, egy alkohollal, például metanollal vagy etanollal történő kezeléssel, ecetsav, mangán-dioxid és nátrium-cianid jelenlétében, ahogy ez a 8. reakcióvázlatban látható.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z²jelentése -C(=O)-CH₂- csoport - ezeket a vegyületeket (I—g) általános képlettel jelöljük -, a szakirodalomban ismert redukciós eljárásokkal, például megfelelő oldószerben, például metanolban, nátrium-bór-hidriddel történő kezeléssel átalakíthatjuk a megfelelő alkoholszármazékokká, ahogy ez a 9. reakcióvázlatban látható.

A kiindulási anyagok és a köztitermékek egy része ismert vegyület, és a kereskedelemben beszerezhetők, vagy a szakirodalomban általánosan ismert szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Például számos (III) általános képletű köztitermék ismert, különösen azok, ahol Z jelentése Z², és a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő, például az 518 435-A és az 518 434-A számú európai szabadalmi leírásokban és a W095/02600 számú nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett módon.

Az alábbiakban a fenti eljárásokban alkalmazott köztitermékek előállítására mutatunk be eljárásokat.

A (II) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (VI) általános képletű köztitermék aromás hidroxicsoportjának egy (IV) általános képletű köztitermékkel történő O-alkilezésével, ahol W¹ jelentése megfelelő távozócsoport, például halogénatom, metánszulfonil-oxi6

HU 224 528 Β1 vagy benzolszulfonil-oxi-csoport, ezt követően a (VII) általános képletű köztitermék hidroxilcsoportját W távozócsoporttá átalakítjuk, például oly módon, hogy a (VII) általános képletű köztitermékeket metánszulfonil-oxi-kloriddal vagy egy halogénezőszerrel, például POCI₃-dal kezeljük, ahogy ez a 10. reakcióvázlatban látható.

Az O-alkilezési reakciót szokás szerint a reagensek összekeverésével végezzük a reakció szempontjából inért oldószerben, például metanolban vagy N,N-dimetil-formamidban, egy megfelelő bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban.

A (II) általános képletű intermedierek, ahol A¹ jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-csoport, ezeket a köztitermékeket (II—a) általános képlettel jelöljük, előállíthatok a (Vili) általános képletű köztiterméknek egy (IX) általános képletű köztitermékkel való reagáltatásával egy megfelelő bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, és adott esetben egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban. Ezután a hidroxilcsoportot egy W távozócsoporttá alakítjuk át, például metánszulfonil-oxi-kloriddal vagy egy halogénezőreagenssel, például POCI₃-dal történő kezeléssel, melynek során (II—a) általános képletű köztitermék keletkezik. Előnyös lehet, ha az O-alkilezési reakciót szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezzük, ahogy ez a 11. reakcióvázlatban látható.

A (II) általános képletű vegyületek közül újak a (ll-b) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Árjelentése 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-(1-6 szénatomos alkándiil)-csoport és Q¹ jelentése a Q jelentésénél megadott, kivéve a helyettesítetlen fenilcsoportot.

Az olyan (V) általános képletű köztitermékek, ahol A¹’ jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi(1-6 szénatomos alkándiil)-csoport - ezeket a vegyületeket (V-a) általános képlettel jelöljük -, előállíthatók (III) általános képletű köztitermékből (X) általános képletű köztitermékekkel történő reduktív N-alkilezéssel. Adott esetben a (X) általános képletű köztitermékek védett hidroxilcsoportot tartalmaznak, amely védőcsoport a reduktív N-alkilezést követően a szakirodalomban ismert módszerekkel eltávolítható. A (X) általános képletű köztitermékben A¹” jelentése közvetlen kötés, 1-5 szénatomos alkándiil-, 1-5 szénatomos alkándiil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-(1—5 szénatomos alkándiil)-csoport, ezáltal a formilcsoport az 1-5 szénatomos alkándiilrészhez kötődik. A reduktív N-alkilezés a 12. reakcióvázlatban ismertetett módon végezhető el.

A (III—a) általános képletű vegyületek, amelyek olyan (III) általános képletű köztiterméknek felelnek meg, ahol Z jelentése Z¹ csoport, a 13. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatók elő. A 13. reakcióvázlatban látható, hogy a (XII) általános képletű köztiterméket a (XI) általános képletű köztitermékkel analóg módon ciklizálhatjuk, melynek során (XIII) általános képletű alkohol keletkezik, amely a szakirodalomban ismert oxidálási eljárásokkal oxidálható a (XIV) általános képletű ketonnal. A (XVI) általános képletű köztiterméket (XV) általános képletű Grignard-reagensnek - ahol PG jelentése megfelelő védőcsoport, például benzilcsoport - egy (XIV) általános képletű ketonnal történő addíciójával állíthatjuk elő, a reakció szempontjából semleges oldószerben, például tetrahidrofuránban. A (III—a) általános képletű köztiterméket a (XVI) általános képletű köztitermékből vízelvonással állítjuk elő, ezután a (XVII) általános képletű köztiterméket katalitikusán hidrogénezzük. A vízelvonási reakciót szokásos vízelvonó reagensekkel, például kénsavval végezzük a szakirodalomban ismert eljárások szerint. A katalitikus hidrogénezési reakciót a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezzük, például a reakcióban inért oldószerben, például metanolban történő keveréssel egy megfelelő katalizátor, például palládium-szén és hidrogén jelenlétében, adott esetben szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti emelt hőmérséklet-tartományban, kívánt esetben emelt hidrogéngáznyomáson.

Továbbá a (III—a) általános képletű köztitermékek, ahol R¹ jelentése halogénatom - ezeket a köztitermékeket a (lll-a-1) általános képlettel jelöljük -, a (XVIII) általános képletű köztitermékek halogénezésével állíthatók elő - ahol PG jelentése védőcsoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoport -, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Például abban az esetben, ha PG jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a PG csoportot 1-4 szénatomos alkil-kloroformáttal történő karbonilezési reakcióban távolíthatjuk el, ezután bázissal hidrolizáljuk, ahogy ez a 14. reakcióvázlatban látható.

A halogénezési reakciót úgy végezzük, hogy a (XVIII) általános képletű köztiterméket egy halogénezőszerrel, például N-klór-szukcinimiddel vagy Nbróm-szukcinimiddel kezeljük, a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-metánban, adott esetben iniciátor, például dibenzoil-peroxid jelenlétében.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése Z¹ csoport, és a pontozott vonal nem jelent kötést, előállíthatók oly módon is, hogy a (III—b) általános képletű köztitermékeket (XI) általános képletű köztitermékkel ciklizáljuk, ahogy ez a 15. reakcióvázlatban látható.

A ciklizálási reakciót szokás szerint úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű köztiterméket egy megfelelő savval reagáltatjuk, így (III—a) általános képletű köztitermék keletkezik. Megfelelő savak például a metánszulfonsav vagy a trifluor-metánszulfonsav. Megjegyzendő, hogy ezzel az eljárással csak olyan R¹ és R² szubsztituenseket tartalmazó (III—a) általános képletű köztitermékek állíthatók elő, amelyek az adott reakciókörülmények között stabilak.

A (I) általános képletű vegyületek és egyes köztitermékei szerkezetükben egy vagy több R- vagy S-konfigurációjú sztereogén centrumot tartalmaznak.

HU 224 528 Β1

Az itt ismertetett eljárások szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek szintetizálhatok sztereoizomer formák keverékeként, különösen enantiomerjei racém keveréke formájában, amelyek a következő, a szakirodalomban ismert rezolválási eljárásokkal választhatók el egymástól. Az (I) általános képletű racém vegyületek egy megfelelő királis savval történő reakcióval átalakíthatok a megfelelő diasztereomersó formává. Ezután a diasztereomersó formát például szelektív vagy frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és az enantiomereket lúggal felszabadítjuk ezekből. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formáinak elválasztására szolgáló alternatív megoldás királis álló fázissal végzett folyadékkromatográfiás eljárás. A tiszta sztereokémiái izomer formák előállíthatok a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból is, amennyiben a reakció sztereospecifikusan játszódik le. Amennyiben egy bizonyos sztereoizomerre van szükség, a vegyületet előnyösen sztereospecifikus előállítási eljárásban szintetizáljuk. Az ilyen eljárásoknál előnyösen enantiomertiszta kiindulási anyagokat alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxid-formái, gyógyászatilag elfogadható addíciós sói és sztereoizomer formái jelentős gyógyászati tulajdonságokat mutatnak, mivel többszörös gyógyszerrezisztencia-gátló vagy -megfordító hatásúak, ami a C1. példában bemutatott MDR in vitro vizsgálat és a C2. példában bemutatott in vivő MDR vizsgálat eredményeivel bizonyítható.

A többszörös gyógyszer-rezisztencia (MDR) olyan jelenség, melynél a sejtek, különösen a rákos sejtek vagy patogének többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutatnak olyan gyógyszerekkel szemben, amelyek egymással csekély szerkezeti vagy hatásmechanizmusbeli hasonlóságot mutatnak. Az MDR kialakulásának fő okozója a membránnal kapcsolatos transzportér, azaz P-glikoprotein túltermelődése, amely a gyógyszer megkötése által csökkenti a citotoxikus gyógyszer sejten belüli koncentrációját, és azt hatásosan eltávolítja a sejtekből, mielőtt elérnék a kritikus citotoxikus koncentrációt [Dalton, W. S.: Seminars in oncology, 20:66-69 (1993)].

További rezisztenciamechanizmusként említhető például a topoizomeráz, glutation S-transzferáz, nukleozid transzport, timidilát-szintáz, dihidrofolát-reduktáz és a metallotionein átalakulása.

Az (I) általános képletű vegyületek gátolni képesek továbbá a kemoterápiás szemek egy membránhoz kapcsolódó transzportéi különösen a membránhoz kapcsolódó P-glikoprotein transzporter által történő transzportját, ezáltal megőrzik az anyag hatásosságát.

MDR-gátló vagy -visszafordító hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, különösen kemoterápiás gyógyszerek iránt kifejlődő vagy meglévő rezisztencia csökkentésére, megszüntetésére vagy visszafordítására, vagy ilyen rezisztencia kialakulásának megakadályozására az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségének beadásával. Azok a betegségek, rendellenességek vagy tünetek, amelyek kezelésénél többszörös gyógyszer-rezisztencia alakulhat ki, például a neoplazmák (vagy tumorok) növekedése által okozott daganatos betegségek, például a hematológiai tumorok (leukémia, limfóma), vesekarcinóma, petefészekés mellkarcinóma, melanoma, bél- és tüdőrák és hasonlók, továbbá a patogének által okozott betegségek, mint például a malária, tuberkulózis, leishmaniasis, amőbás dizentéria és hasonlók többszörös gyógyszerrezisztencia-formái, amelyek például a következő gyógyszerek iránt mutatnak rezisztenciát: chloroquine, pirimetamin-szulfadoxim, mefloquine, halofantrin, izoniazid, sztreptomicin, rifampicin, pirazin-amid, nalidixinsav, ampicillin és hasonlók.

Az (I) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók kemoterápiás anyagokkal kombinálva is. Ezért találmányunk kiterjed a fenti készítményeket és egy gyógyászatilag hatásos anyagot, különösen antineoplasztikus anyagot tartalmazó kombinációra is. A kombináció beadható külön, egyidejűleg, együtt vagy egymás után bármelyik fent megadott módon, vagy beadható egyetlen gyógyászati készítmény formájában is. így találmányunk kiterjed egy

a) (I) általános képletű vegyületet és

b) egy, az előbbiek szerint meghatározott kemoterápiás anyagot tartalmazó, kombinált készítményként egyidejűleg, külön vagy egymást követően alkalmazható, a kezeléssel kapcsolatban többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutató rendellenességektől vagy tünetektől szenvedő meleg vérü állatok gyógyászati vagy profilaktikus kezelésére alkalmas gyógyszertermékre is. Ez a termék lehet egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt tartalmazó konténerből és egy, a kemoterápiás anyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt tartalmazó másik konténerből álló készlet. A két hatóanyagot külön tartalmazó készítményekből álló termék előnye, hogy az egyes komponensek megfelelő mennyisége, valamint adagolásuk ideje és gyakorisága a betegnek megfelelően választható meg.

A fenti készítményekben alkalmazható megfelelő kemoterápiás anyagok, például a daganatellenes, például adriamicin, daunorubicin, doxorubicin, vinkrisztin, vinblasztin, etoposid, taxol, taxoter, daktinomicin, mitoxantron, mitomicin, trimetrexát és hasonlók, neoplasztikus betegségek kezelésére, továbbá gyógyászati anyagok, például kloroquine, pirimetamin-szulfadoxim, mefloquine, halofantrine, izoniazid, sztreptomicin, naladixinsav és ampicillin, többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutató, patogének által okozott betegségek kezelésére.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket kemoterápiás szerekkel kombinálva alkalmazzuk, a kemoterápiás szer dózisa eltérhet az önmagában alkalmazott dózistól. Ha az (I) általános képletű vegyületeket egy kemoterápiás szerrel együtt alkalmazzuk, az utóbbi dózisa azonos vagy gyakrabban alacsonyabb lehet, mint amikor a kemoterápiás szert önmagában alkalmazzuk. A megfelelő dózis meghatározása a szakterületen járatos személy feladata.

HU 224 528 Β1

Az (I) általános képletű vegyületek fent ismertetett alkalmazásából következik, hogy találmányunk kiterjed a többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutató betegségektől vagy tünetektől szenvedő meleg vérű állatok kezelésére vonatkozó eljárásra is, amely eljárás során az (I) általános képletű vegyületeknek a többszörös gyógyszer-rezisztencia megszüntetéséhez, megakadályozásához vagy visszafordításához szükséges gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be szisztémásán.

Találmányunk kiterjed az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására kifejlődő vagy meglévő daganatellenes gyógyszerrel kapcsolatos rezisztencia csökkentésére, megszüntetésére vagy visszafordítására vagy ilyen rezisztencia kifejlődésének megelőzésére, az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségének beadásával.

Találmányunk kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyület alkalmazására gyógyászati hatóanyagok iránt rezisztenciát mutató patogének által okozott betegségek vagy tünetek kezelésére is, amely eljárás során a többszörös gyógyszer-rezisztencia gátlásában vagy visszafordításában gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és az ilyen tünet kezelésére alkalmas gyógyászati hatású anyagot adunk be szisztémásán.

A beadás megkönnyítésére a találmányunk szerinti vegyületeket különböző gyógyszerformává formulázhatjuk a beadás céljától függően. A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagként alkalmazott adott vegyület hatásos mennyiségét bázis vagy savaddíciós só formában alaposan összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, amely hordozó a kívánt beadáshoz szükséges készítmény formájától függően széles határok között választható meg. Ezek a gyógyszerkészítmények előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injekcióban történő beadásra alkalmas dózisegységek. Például orális dózis formájú készítmények előállításánál bármilyen szokásos gyógyszerközeg alkalmazható, például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók orális folyékony készítmények esetében, mint a szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok; vagy szilárd hordozók, például keményítők, cukrok, kaolin, síkosítók, kötőanyagok, diszintegrátorok és hasonlók porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. A beadás egyszerűsége folytán a legelőnyösebb orális dózisegységformák a tabletták és a kapszulák, amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerhordozókat alkalmazunk. Parenterális készítmények esetében a hordozó általában legalább nagy része steril víz, azonban más anyagokat, például oldódást elősegítő anyagot is tartalmazhat. Előállíthatok például olyan injektálható oldatok, amelyek hordozóként sóoldatot, glükózoldatot vagy só és glükózoldat keverékét tartalmazzák. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, amelyek esetében megfelelő folyékony hordozóként szuszpendálószer és hasonlók alkalmazhatók. A perkután beadásra alkalmas készítményekben a hordozó adott esetben behatolást növelő anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmazhat, adott esetben bármilyen természetű megfelelő adalék anyag kis mennyiségével kombinálva, amely adalék anyagok nem okoznak jelentős elváltozást a bőrön. Ezek az adalék anyagok megkönnyítik a bőrre való felvitelét, és/vagy a kívánt készítmény előállítását segítik elő. Ezek a készítmények különböző módon adhatók be, például helyileg, transzdermális tapasz vagy kenőcs formájában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói jobban oldódnak vízben, mint a megfelelő bázisforma, ezért alkalmasabbak vizes készítmények előállítására. Különösen előnyös a fent megadott gyógyszerkészítmények egységdózis formában való formulázása, mivel ez megkönnyíti a beadást és az azonos dózisok alkalmazását. A leírásban és az igénypontokban egységdózisformán az egységnyi dózisnak megfelelő fizikailag elkülönülő egységeket értjük, minden egység a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz szükséges gyógyszerhordozóval együtt. Ilyen egységdózisformák például a tabletták (magot tartalmazó vagy bevont tabletták), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kávéskanálnyi vagy evőkanálnyi adagok és hasonlók, továbbá ezek különálló többszörösei.

A készítmények előnyösen önálló dózisegységekben, különösen egységdózis formában állíthatók elő. Az dózisegységeket tartalmazó készítmények szokás szerint körülbelül 0,1 mg és 1000 mg közötti mennyiségű, különösen 1 mg és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A kezelés során az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisának mennyisége nemcsak az adott vegyülettől függ, hanem a beadás módjától, a kezelendő tünet természetétől, továbbá a beteg életkorától, tömegétől és állapotától is függ, és ennek meghatározása a kezelőorvos feladata. A megfelelő napi dózis általában körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5000 mg tartományba, különösen körülbelül 1 mg és 1000 mg közötti tartományba, előnyösebben körülbelül 10 mg és 500 mg közötti tartományba esik naponta. A megelőzésre történő alkalmazás esetén a szükséges napi dózis általában azonos tartományba esik.

Találmányunkat a következő példákon mutatjuk be, anélkül hogy találmányunkat ezekre a példákra korlátoznánk.

A) A köztitermékek előállítása

Az alábbiakban „THF” jelentése tetrahidrofurán, „DIPE” jelentése diizopropil-éter, „DCM” jelentése diklór-metán, „DMF” jelentése Ν,Ν-dimetil-formamid és „ACN” jelentése acetonitril.

A1. példa

a) 103,5 g 4-hidroxi-benzol-etanolt 1,5 I etanolban kevertetünk szobahőmérsékleten. 1 óra alatt cseppenként 1,5 liter etanolban oldott 84 g kálium-hidroxidot, majd 25 perc alatt részletekben 2-klór-metil-kinolinmonohidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet kevertetés közben 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 5 liter vízbe öntjük és erősen kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük, 2 I vízzel

HU 224 528 Β1 mossuk. Toluolt adunk hozzá, és rotációs bepárolóban azeotrop desztillációnak vetjük alá. A visszamaradó anyagot szárítjuk, így 187 g 4-(2-kinolil-metoxi)benzol-etanolt állítunk elő 89%-os kitermeléssel (1. köztitermék), olvadáspont 144,8 °C.

b) 2,79 g 1. köztitermék és 1,2 g N,N-dietiletán-amin 50 ml diklór-metánnal készült elegyét jégfürdőn kevertetjük. Cseppenként 1,26 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá 10 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át kevertetjük. Az elegyhez vizet adunk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk, így 3,8 g 4-(2-kinolil-metoxi)-benzol-etanol-metánszulfonát(észter)-t (2. köztitermék) állítunk elő 100%-os kitermeléssel.

Hasonló módon szintetizáljuk a 3-(2-kinolil-metoxi)-benzol-etanol-metánszulfonsav(észter)-t (3. köztitermék) és 4-[(6-metil-2-kinolil)-metoxi]-benzol-etanolmetánszulfonsav(észter)-t (4. köztitermék).

A2. példa

a) 12,5 g 3-(2-kinolil-metoxi)-fenolt, 10,4 g kálium-karbonátot és 44 g 1,3-dioxolán-2-ont kevertetünk olajfürdőn 100 °C-on 2 órán át. Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 97/3 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük és vízmentesítjük, így 11,9 g 2-[3-(2-kinolil-metoxi)-fenoxi]-etanolt (5. köztitermék) állítunk elő 80,6%-os kitermeléssel.

b) 2,95 g 5. köztiterméket és 1,2 g N,N-dietil-etán-amint jégfüdőn kevertetünk 50 ml diklór-metánban. Cseppenként 1,26 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá 5 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd 1 órán át kevertetjük. Vizet adunk hozzá, és az elegyet tovább kevertetjük. Az elegyet elválasztjuk, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízzel mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk, így 4,5 g 2-[3-(2-kinolil-metoxi)-fenoxi]-etanol-metánszulfonsav(észter)-t (6. köztitermék) állítunk elő 100%-os kitermeléssel.

Hasonlóan állítjuk elő a 2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenoxi]-etanol-metánszulfonsav(észter)-t (7. köztitermék).

A3. példa g 3,5-dímetoxí-4-hidroxi-benzaldehid és 9 g

6,11 -dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin 250 ml metanollal készült elegyét és 3 ml 4 tömeg%-os tiofént hidrogénezünk szobahőmérsékleten, katalizátorként 2 g palládium-aktív szenet használunk (10 tömeg%). 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 95/5 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így 9,5 g 4-[4(5,6-dihidro-11 H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin11 -ilidén)-1-piperidiníl]-2,6-dimetoxi-fenolt (8. köztitermék) állítunk elő 65%-os kitermeléssel.

Hasonlóan állítjuk elő a 6,11-dihidro-11-[1-[(4-hidroxí-3,5-dimetoxi-fenil)-metil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-metanolt (9. köztitermék).

A4. példa

5,4 g a-[1-(fenil-metil)-1H-imidazol-2-il]-4-piperidinmetanol 25 ml metánszulfonsavval készült elegyét 1 éjszakán át 100 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, ezután nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget szárítjuk, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot egy üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol és ammónia elegyet használunk 95/5 és 90/10 között változtatott arányban. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert bepároljuk, így 2,5 g 5,10-dihidro-10-(4-piperidil)-imidazo[1,2-b]izokinolint (10. köztitermék) állítunk elő 50%-os kitermeléssel.

A5. példa

a) 28 g 6,11-dihidro-11-(1-metil-4-piperidínilidén)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepint 500 ml diklór-metánban kevertetünk teljes oldódásig. Ezután 0,1 g dibenzoil-peroxidot, majd részletekben 13,4 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá, és a képződött reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át refluxhőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metán/(metanol/ammónia) elegyet használunk 97/3 és 95/5 között változtatott arányban. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilben kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és vízmentesítjük, így 23,3 g 3-klór-6,11 -dihidro-11-(1-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepint (11. köztitermék) állítunk elő 74%-os kitermeléssel.

b) 31,4 g 11. köztiterméket és 20,2 g N-N-dietil-etán-amin 1 I toluollal készült elegyét kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután cseppenként 65,1 g etil-kloroformátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük. Az elegyet hűtjük. Vizet és kálium-karbonátot adunk hozzá, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget toluollal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és vízmentesítjük, így 32,4 g 4-(3-klór-5,6-dihidro11 H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-11 -ilidén)-1 -piperidin-karboxilátot (12. köztitermék) állítunk elő 87%-os kitermeléssel.

c) 30,4 g 12. köztiterméket és 46 g kálium-hidroxidot kevertetünk 370 ml izopropanolban, és 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert bepárol10

HU 224 528 Β1 juk. A visszamaradó anyagot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és vízmentesítjük, így 1,65 g 3-klór-6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepint (13. köztitermék) állítunk elő 90%-os kitermeléssel.

B) A végtermékek előállítása

B1. példa

8,6 g 2. köztitermék, 6 g 13. köztitermék és 2,2 g nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml etanollal készült elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük. Az oldószert bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben és diklór-metánban felvesszük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagéllel tisztítjuk, eluensként 95/5 arányú diklór-metán/(metanol/ammónia) elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és vízmentesítjük, 8,21 g 3-klór6,11 -dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepint (13. köztitermék) állítunk elő 73%-os kitermeléssel.

Hasonló módon állítjuk elő a 6,11-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-metanolt (2. vegyület).

B2. példa

4,06 g 2-(klór-metil)-kínolint oldunk vízben, kálium-karbonáttal lúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk, így 2-klór-metil-kinolint állítunk elő. 6,5 g 8. köztitermék 350 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,7 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. A 2-klór-metil-kinolint dimetil-formamidban oldjuk és az elegyhez adjuk, majd 50 °C-on 3 órán át kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk, a csapadékot kiszűrjük, így 5,52 g 11 -[1 -[[3,5-dimetoxi-4-(2-kinolíl-metoxi)-fenil]-metilj4-piperidinilidén]-6,11 -dihidro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepint (32. vegyület) állítunk elő 64%-os kitermeléssel, olvadáspont 214,8 °C.

B3. példa

5,56 g 2. vegyület és 1,2 g N,N-dietil-etán-amin 100 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten teljes oldódásig kevertetjük. 0,86 g acetil-klorid diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. 2 g kálium-karbonátot és vizet adunk hozzá, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilben kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és vízmentesítjük, így 3,95 g [5,6-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kinoli l-metoxi )-fe n il]-et i l]-4-pi pe rid in i I idé nj-11 H-imidazo[2,1-bj[3]benzazepin-3-il]-metanol-acetát(észter)-t (3. vegyület) állítunk elő 66%-os kitermeléssel.

B4. példa

206 g 2. vegyületet oldunk 11 I diklór-metánban folyamatos kevertetés közben. 450 g mangán-dioxidot adunk hozzá 100 g-os részletekben, és a képződő reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. Az elegyet dikaliton szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilben kevertetjük, szűrjük és szárítjuk, így 170 g 6,11 -dihidro-11-[1 -[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxaldehidet (4. vegyület) állítunk elő 83%-os kitermeléssel, olvadáspont 193,5 °C.

B5. példa

8,32 g 4. vegyület és 4,5 g metil-(metil-tiometil)-szulfoxid (MMTS) 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 20 ml 40%-os metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal kevertetjük egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forralva. Az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Kétszer toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml metanollal felvesszük. Az elegyet jégfürdőn hűtjük, és 30 percig sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Ezután az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagéllel tisztítjuk, eluensként 95/5 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 2,7 g 6,11-dihidro-1 1-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-acetátot (5. vegyület) állítunk elő 30%-os kitermeléssel.

B6. példa

164 g 4. vegyület, 80 g nátrium-cianát és 500 g mangán-dioxid, 5,5 I metanol keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük. 122 g etánsavat adunk hozzá cseppenként, és a képződő reakcióelegyet 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük. A reakcióelegyet dikaliton szűrjük, és a kiszűrt anyagot metanol/diklór-metán eleggyel öblítjük. A szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán és vizes kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réte11

HU 224 528 Β1 geket elválasztjuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 152 g 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-3-karboxilátot (6. vegyület) állítunk elő 87%-os kitermeléssel, olvadáspont 179,3 °C.

B7. példa g 6. vegyület és 150 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat elegyét, továbbá 500 ml tetrahidrofuránt és 500 ml vizet kevertetünk szobahőmérsékleten 1 éjszakán át. A szerves oldószert elpárologtatjuk. A vizes koncentrátumot diklór-metánnal mossuk, 150 ml 1 N sósavoldattal savanyítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot vízben kevertetjük, szűrjük és vízmentesítjük, így 32 g 6,11-dihidro-11-[1-[2[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karbonsavat (7. vegyület) állítunk elő 84%-os kitermeléssel, olvadáspont 174,2 °C.

B8. példa

3,5 g 27. vegyület és 100 ml metanol elegyét kevertetjük szobahőmérsékleten. 0,34 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk és diklór-metán/etanol eleggyel extraháljuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 2,39 g (±)-6,10-dihidro-10-[1 -[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-feníl]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-a]tieno[3,2-d]azepin-6-olt (28. vegyület) állítunk elő 68%-os kitermeléssel, olvadáspont 242,1 °C.

09. példa g 7. vegyület és 1,22 g N,N-dimetil-4-piridin-amin 100 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük teljes oldódásig. 1,8 g leírás szerinti vegyületet adunk hozzá részletekben, és a keveréket szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. 0,54 g benzol-metanol diklór-metános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagéllel tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyet használunk 97/3 és 95/5 között változtatott arányban. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 2,06 g fenil-metil-6,11 -dihidro-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]etil]-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxilátot (9. vegyület) állítunk elő 62%-os kitermeléssel.

Az 55. és 56. vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, azonban alkohol helyett rendre ammóniát, illetve dimetil-amint használunk.

B10. példa

27,8 g 2. vegyület 500 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük a teljes oldódásig. Részletekben néhány dibenzoil-peroxid-kristályt, majd cseppenként 7 g Ν,Ν-szukcinimid diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá szobahőmérsékleten, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metán/(metanol/ammónia) elegyet használunk, 96/4 és 62/8 között változtatott arányban. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot ezután HPLC-vel tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metán/metanol 96/4 és 50/50 között változtatott arányú elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az első frakciót metanolból kristályosítjuk, így 8,84 g 59. vegyületet állítunk elő 30%-os kitermeléssel. A 2. frakciót acetonitrilből kristályosítjuk, így 1,91 g 58. vegyületet állítunk elő 6%-os kitermeléssel.

B11. példa

5,55 g 6. vegyület, 3,34 g metil-(trifenil-foszfor-anilidén)-acetát 300 ml toluollal készült elegyét 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alatt kevertetjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluensként 95/5 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, acetonitrilből átkristályosítjuk és HPLC-vel tisztítjuk (Hypersil RP-18 3 μΜ), eluensként 0,5 tömeg%-os vizes ammónium-acetát-oldat/metanol/acetonitril 70/15/15, 0/50/50 és 0/0/100 arányok között változtatott elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, vizes oldat előállításáig bepároljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 0,45 g 62. vegyületet állítunk elő 7%-os kitermeléssel.

B12. példa

4,5 g 71. vegyület 350 ml metanollal készült elegyét jégfürdőn kevertetjük. 0,38 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben 0 °C-on 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd vízzel bontjuk. A szerves oldószert elpárologtatjuk. A vizes koncentrátumot diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 95/5 arányú elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és bepároljuk, így 3,5 g 73. vegyületet állítunk elő 78%-os kitermeléssel.

HU 224 528 Β1

B13. példa

3,23 g 6,11-dihidro-4-piperidinilidén-5H-imiazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboxilát és 2,4 g N,N-dimetil-piridin-amin 200 ml diklór-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük. 3,83 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá részletekben. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Ezután cseppenként diklór-metánban oldott 2,8 g 4-(2-kinolil-metoxi)-benzoesavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. Vizet adunk hozzá. Az elegyet rétegeire választjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként 95/5 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, 1:1 arányú (E)-2-buténdisavvá alakítjuk át. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, 3,36 g 72. vegyületet állítunk elő 48%-os kitermeléssel.

B14. példa

4,5 g 71. vegyület, 1,1 g hidroxil-amin 50 ml piridinnel készült elegyét 90 percig kevertetjük visszafolyató hűtő alatt forralva. Az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot vízzel és diklór-metánnal kevertetjük. 2 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluensként 95/5 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, így 1,21 g 74. vegyületet állítunk elő 26%-os kitermeléssel.

B15. példa g 4-fenoxi-benzaldehid és 3,23 g 6,11-dihidro-4piperidinilidén-5H-imidazo[2,1 -b][3]benzazepin-3karboxilát 150 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át hidrogénezzük 1 g palládium-szén katalizátorral (10%) 1 ml tiofénoldat jelenlétében. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot üvegszűrőn szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 97/3 és 95/5 között változtatott arányú elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk, így 2,86 g 90. vegyületet állítunk elő 57%-os kitermeléssel.

B16. példa

1,13 g diizopropanol-amin tetrahidrofuránnal készült elegyét -78 °C-on nitrogénatmoszférában kevertetjük. Részletekben 4,3 ml 2,5 mól/literes hexános N-butil-lítium-oldatot adunk hozzá -70 °C-on, és az elegyet 15 percig kevertetjük. Ezután cseppenként 1,81 g tetrahidrofuránban oldott 1-(dietoxi-metil)-1 H-imidazolt adunk hozzá -70 °C-on, és az elegyet -70 °C-on 1 órán át kevertetjük. Cseppenként 5,54 g tetrahidrofuránban oldott 4. vegyületet adunk hozzá -70 °C-on, és az elegyet -70 °C-on 1 órán át kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és szobahőmérsékleten kevertetjük 1 éjszakán át. 5 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten további 20 percen át kevertetjük. 5 g kálium-karbonátot adunk hozzá és bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben és diklór-metánban felvesszük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket vízmentesítjük, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, így 6,1 g

6,11 -dihidro-<x-( 1 H-imidazol-2-il)-11-[1-[2-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-etil]-4-piperidinilidén]-5H-im idazo[2,1-b][3]benzazepin-3-metanolt (46. vegyület) állítunk elő 97%-os kitermeléssel.

A fenti példákban megadott eljárások szerint előállított vegyületeket az F-1-F-6 táblázatokban mutatjuk be, és az F-7 táblázatban a kísérleti részben előállított vegyületek szén, hidrogén és nitrogén elemanalízis értékei (kísérleti érték) láthatók, összehasonlítva az elméletileg számított értékekkel (elméleti érték).

F-1 táblázat (la) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R2	-A-B-	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
14.	B1.	-(CH₂)₂-	H	-ch₃	-CH=CH-N(CH₃)-	150
15.	B1.	-ch₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	199,8
16.	B1.	-(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	179,5
17.	B1.	—(CH₂)₂—	H	H	-CH=CH-CF=CH-	190,2
18.	B1.	-O(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	174,4
19.	B1.	-O(CH₂)₂-	H	H	-CH=CH-CF=CH-	136,0
37.	B1.	-coch₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	220

HU 224 528 Β1

F-1 táblázat (folytatás)

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R²	-A-B-	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
38.	B12.	-OCH₂CHOHCH₂-	H	H	-CH=CH-N(CH₃)-	186,4
39.	B1.	-(CH₂)₂-	CH₂OH	H	-CH=CH-C(OCH₃)=CH-	106,8

F-2 táblázat (Ib) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R²	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
1.	B1.	—(CH₂)₂—	H	H	200,1
2.	B1.	-(CH₂)₂-	-ch₂oh	H	220,1
3.	B3.	-(CH₂)₂-	-ch₂ococh₃	H	-
4.	B4.	—(CH₂)₂-	-CHO	H	193,5
5.	B5.	—(CH₂)₂—	-CH₂COOCH₃	H	-
6.	B6.	-(ch₂)₂-	-cooch₃	H	179,3
40.	B6.	—(CH₂)₂—	-cooch₃	H	142,6; .HCI (1:1).H₂O (1:3)
41.	B6.	—(CH₂)₂-	-cooch₃	H	180,6; .HCI (1:2).H_ZO (1:1)
42.	B6.	-(CH₂)₂-	-COOCH3	H	161,8; .(Z)-2-butándioát (1:1)
43.	B6.	-(CH₂)₂-	-cooch₃	H	166,0; .etándioát (1:1)
44.	B6.	-(CH₂)₂-	-cooch₃	H	.hidroxi-butándioát (1:1)
45.	B6.	-<ch₂)₂-	-COOCH3	H	204,1; .HCI (1:3)
7.	B7.	-(CH₂)₂-	-COOH	H	174,2
8.	B1.	-(CH₂)₂-	-CH₂OH	-CH₂OH	183,3; hemihidrát
9.	B9.	-(CH₂)₂-	-cooch₂c₆h₅	H	-
10.	B4.		-CHO	-CHO	-
11.	B6.		-cooch₃	-COOCH₃	-
12.	B6.		-cooc₂h₅	H	-
13.	B1.	-(ch₂)₂-	Cl	H	-
20.	B1.	-O(CH₂)₂-	H	H	138,2
46.	B16.	-(CH₂)₂-	r~\ ^zy“ 5-S I	H
47.	B4.	-(CH₂)₂-	0 N ^υ H	H	222,6

HU 224 528 Β1

F-2 táblázat (folytatás)

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R²	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
48.	B9.	-(CH₂)₂-	—COOC₁₀H₂i	H	-
49.	B9.		-COOC₁₂H₂₅	H	-
50.	B9.	—(CH₂)₂—	f-°-O	H
51.	B9.	-(CH₂)₂-	,ch₃ -COOCH₂hQ2/ ch₃	H
52.	B9.	-(CH₂)₂-	-cooch₂-< >-ch₃	H
53.	B9.	—(CH₂)₂—	-COO(CH₂)₂OC₂H₅	H	-
54.	B9.	-(CH₂)₂-	-COOCHjqp*'^''^	H,
55.	B9.	-(CH₂)₂-	-conh₂	H	-
56.	B9.		-CON(CH₃)₂-	H	-
57.	B10.	-(CH₂)₂-	-ch₂oh	Cl	211,3
58.	B10.	-(CH₂)₂-	Cl	Cl	191,1
59.	B10.	-(CH₂)₂-	Cl	-CH₂OH	-
60.	B4.	-(CH_z)₂-	Cl	-CHO	-
61.	B6.	-₍ch₂)₂-	Cl	-COOC₂H₅	173,8
62.	B11.	-₍ch₂)₂-	-CH=CH-COOCH₃	H	172,3
63.	B4.	-(CH₂)₂-	-CHO	Cl	208,4
64.	B1.	-₍ch₂)₂-	H	-CH₂OH	149,0; \| .{E)-2-buténdioát (1:2)
65.	B9.	—(CH₂)₂—	-C00(CH₂)₃CH₃	H	130,3
66.	B1.	-(CH₂)₂-	H	-CH₂OH	-
67.	B4.	-(CH₂)₂-	H	-CHO	168,9
68.	B6.	—(CH₂)₂—	H	-COOCH₃	209,9
69.	B6.	-(CH₂)₂-	-COOCH₃	H	200; .(E)-2-buténdioát (2:3)
70.	B1.	-ch₂-	-COOCH₃	H	204,3
71.	B1.	-coch₂-	-COOCH3	H	152,3
72.	B13.	-co-	-COOCH₃	H	139,7; ,(E)-2-buténdioát (1:1)
73.	B12.	-CH(OH)-CH₂-	-cooch₃	H	154,9
74.	B14.	-C(=NOH)-CH₂-	-cooch₃	H	186,5
75.	B1.	—(CH₂)₃-	-cooch₃	H	156,7

HU 224 528 Β1

F-2 táblázat (folytatás)

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R2	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
76.	B6.	—(CH₂)₂—	-COOC₂H₅	Cl	-
77.	B9.	-(CH₂)_z-	-COOCH(CH₃)₂	H	165,9
102.	B2.	-CO(CH₂)₃-	-ch₂oh	H	191,0

F-3 táblázat (le) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	Példa száma	A¹	-A-B-	Z	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
21.	B1.	-O(CH₂)₂-	-CH=CH-N(CH₃)~	-(CH₂)₂-	125,4
22.	B1.	-O(CH₂)₂-	-CH=CH-CF=CH-	(CH₂)₂-	135,6
23.	B1.	-(CH₂)₂-	-CH=CH-CF=CH-	-(CH₂)₂-	180; .ciklohexil-szulfamát (1:2) só
24.	B1.	-(CH₂)₂-	-CH=CH-N(CH₃)-	-₍ch₂)₂-	127,7
25.	B1.	-(CH₂)₂-	-CH=CH-S-	-CO-(CH₂)‘-	159,9
78.	B1.	-(CH₂)₂-	-CH=CH-CH=CH-	-O-(CH₂)*-	176
79.	B1.	-O(CH₂)₂-	-CH=CH-CH=CH-	-O(CH₂)‘-	189,8

* a metiléncsoport az imidazolgyűrű nitrogénjéhez kapcsolódik

F-4 táblázat (Id) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	Példa száma	R^a	A¹	Kötés	-A-B-	z	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
26.	B1.	H	-O(CH₂)₂-	kettős	-CH=CH-S-	-CO-(CH₂)‘-	190,5;**
27.	B1.	H	-(CH₂)₂-	kettős	-CH=CH-S-	-CO-(CH_z)*-	201,4
28.	B7.	H	-(CH₂)₂-	kettős	-CH=CH-S-	-CHOH-(CH₂)*-	242,1
29.	B1.	H	-(CH₂)₂-	egyes	-CH=CH-N(CH₃)-	-CO-(CH₂)*-	200;**
30.	B1.	H	-(CH₂)₂-	kettős	-CH=CH-N(CH₃)-	-CO-(CH₂r-	175,4
31.	B1.	-ch₃	-(CH₂)₂-	kettős	-CH=CH-N(CH₃)-	-(CH₂)₂-	188,1 \|
80.	B1.	H	-(CH₂)₂-	kettős	-CH=CH-CH=CH-	-(CH₂)*-O-	170,7 I

* a metiléncsoport az imidazolgyűrű nitrogénjéhez kapcsolódik “ 2:3 (E)-2-buténdioát- és 1:1 etanolátsó forma

F-5 táblázat (le) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R⁴	Kötés	z	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
32.	B2.	-CHz-	H	-och₃	kettős	-(CH₂)₂-	214,8 °C
33.	B2.	-ch₂-	-CH₂OH	-och₃	kettős	-(CH₂)z-	220,8 ’C
34.	B4.	-ch₂-	-CHO	-och₃	kettős	-(CH₂)₂-	154 ’C
35.	B6.	-ch₂-	-COOCH₃	-och₃	kettős	—(CH₂)₂—	144,2 ’C
36.	B1.	-(CH₂)₂	H	H	egyes	-ch₂-	169,2’C
81.	B1.	-(CH₂)₂	-CH₂OH	H	egyes	—(CH₂)₂—	179,3 °C
82.	B4.	-(CH₂)₂	-CHO	H	egyes	-(ch₂)₂-	177,8 ’C

HU 224 528 Β1

F-5 táblázat (folytatás)

Vegy. száma	Példa száma	A¹	R¹	R⁴	Kötés	2	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
83.	B6.	-(CH₂)₂	-COOCH3	H	egyes	—(CH₂)₂—	158,3 °C
84.	B1.	-(CH₂)₂	H	H	kettős	-CH=CH-	160,5 ’C
85.	B2.	-ch₂-	-COOCH3	Cl	kettős	-(CH₂)₂-	164,0 ’C
86.	B13.	-co-	-COOCH3	-ch₃	kettős	(CH₂)₂-	131,2 ’C

F-6 táblázat (If) általános képletű vegyületek

Vegy. száma	Példa száma	Q-A²	-A¹-	Fizikai adatok (olvadáspont °C-ban)
87.	B1.	CO*	-CH₂CH₂-
88.	B1.	fenil-metil	-ch₂ch₂-	-
89.	B1.	2-piridinil-metil	-ch₂ch₂-	-
90.	B15.	fenil	-ch₂-	-
91.	B1.	Qf	-ch₂ch₂-
92.	B1.		-ch₂ch₂-
93.	B1.	3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-metil	-ch₂ch₂-	-
94.	B1.	xo* 1 ch₃	-ch₂ch₂-	190,6 ’C
95.	B1.	6-klór-2-piridinil	-ch₂ch₂-	139,1 ’C
96.	B1.	4-klór-fenil-metil	-ch₂ch₂-	171,2’C
97.	B1.	4-metoxi-fenil-metil	-ch₂ch₂-	174,8’C
98.	B1.		-ch₂ch₂-	193,5 ’C; .(E)-2-buténdioát I
99.	B1.	3,5-difluor-fenil-metil	-ch₂ch₂-	117,2 ’C
100.	B15.	fenil	-ch₂ch₂-	132,3’C
101.	B1.	2-kinolinil-metil	-CH₂O(CH₂)₂-	125,0
103.	B1.	3,5-dimetil-fenil-metil	-ch₂ch₂-	123,1

HU 224 528 Β1

F-7 táblázat

Vegy. száma	Szén	Hidrogén	Nitrogén
Kísérleti	Elméleti	Kísérleti	Elméleti	Kísérleti	Elméleti
3.	76,00	76,23	6,42	6,40	9,30	9,36
5.	75,28	76,23	6,35	6,40	9,18	9,36
9.	78,08	78,16	5,97	6,10	8,44	8,48
11.	72,77	72,88	5,76	5,96	8,71	8,72
12.	76,12	76,23	6,33	6,40	9,41	9,36
13.	74,81	74,92	5,78	5,93	9,88	9,98
76.	72,62	72,08	6,09	5,89	8,84	8,85
87.	78,24	78,19	6,31	6,39	6,85	7,20
88.	76,32	76,52	6,63	6,61	7,73	7,87
89.	74,02	74,13	6,45	6,41	10,50	10,48
90.	76,22	76,02	6,35	6,18	8,35	8,31
91.	78,85	78,19	6,42	6,39	7,10	7,20
92.	77,57	76,76	6,86	6,81	7,62	7,67
93.	65,05	64,57	5,14	4,97	6,14	6,27

C) Farmakológiai példák

C1. példa

Az (I) általános képletű vegyületek in vitro MDR-modulátor hatását többszörösen gyógyszerrezisztens rákos humán sejtvonalakon vizsgáljuk [Park J.-G. és munkatársai: J. Natl. Cancer Instr., 86-700-705 (1994) és Hill Β. T. és munkatársai: Cancer Chemother. Pharmacol, 33:317-324 (1994)]. Meghatározzuk egy többszörösen gyógyszerrezisztens rákos humán sejtvonal, a K562/C1000 sejt szaporodását egy klasszikus citosztatikum, a vinblasztin jelenlétében 10-¹² mol/l és 10~⁵ mol/l teljes koncentrációtartományban. Meghatározzuk az IC50(citosztatikum) értéket, azaz a sejtszaporodás 50%-os csökkentéséhez szükséges citosztatikumkoncentrációt. Megvizsgáljuk a K562/C1000 szaporodását 10^-6 mol/l rögzített koncentrációjú MDR-moduláló hatású vegyület jelenlétében a klasszikus citosztatikum teljes koncentrációtartományában, és meghatározzuk az IC50(citosztati_kLim/veg_yü_ let) értéket. Meghatározzuk az SR érzékenységi arányt, azaz az IC50(_cit_oszt_atj_kum) és az IC50(_cjt_oszt3tikum/vegyület) arányát. Az F-1-F-6 táblázatokban látható, hogy az

1., 3., 4., 6., 9., 11-13., 18., 20., 27., 30-36., 47., 45.,

58., 61-63., 65., 67., 69., 70., 73., 74., 75., 77., 82.,

84., 87-89. és 91-101. vegyületek SR-értéke egyenlő vagy nagyobb, mint 5, és a 2., 5., 8., 14., 15., 19., 19.,

22., 23-25., 26., 29., 33., 37., 38., 48., 52., 55-57.,

64., 68., 71., 76., 78., 79., 80. és 85. számú vegyületek SR-értéke 1 és 5 közötti.

C2. példa

Az (I) általános képletű vegyületek többszörös gyógyszerrezisztencia-visszafordító képessége in vivő patkány-egér leukémiás P388/ADR (adriamicinrezisztens sejtvonal) adriamicinrezisztenciára gyakorolt megfordítóképességével mutatható ki.

g és 21 g közötti tömegű hím B6D2F1 jelű egerekbe a 0. napon intraperitoneálisan 1*10⁵ P388/ADR sejteket injekciózunk. Adriamicint, (I) általános képletű vizsgálati vegyületet vagy mindkettő kombinációját adjuk be naponta intraperitoneálisan az 1. naptól a 10. napig. A kontrollállatok hordozót (15% 4-hidroxi-propil-3-ciklodextrin sóoldatban) kapnak. Mindegyik csoport 8 állatból áll. Az adriamicint testtömegre számítva 1,25 mg/kg koncentráció dózisban adagoljuk, ami az adriamicin maximális tolerálható dózisának a fele ilyen kezelésnél. A tesztvegyületeket 20 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 2,5 mg/kg, 1,25 mg/kg és 0,63 mg/kg dózisban alkalmazzuk önmagukban vagy adriamicinnel kombinálva.

Naponta feljegyezzük a túlélő állatok számát, és a kezelt csoportban a közepes túlélés %-ában fejezzük ki, összehasonlítva a kontrollcsoportban a közepes túléléssel, az utóbbit tekintjük 100%-nak.

A C-1 táblázatban látható a 6. vegyület és adriamicin P388/ADR leukémiával beinjekciózott egerek túlélésére gyakorolt hatása.

- a 6. vegyület és az adriamicin dózisát testtömegre számított mg/kg értékben adjuk meg;

- a „túlélési napok száma” oszlopban a 0. napon 1*10⁵ P388/ADR-rel való kezelés után az elpusz18

HU 224 528 Β1 tulás napjának középértékét tüntetjük fel, ezután zárójelben megadjuk a napok minimális és maximális számát;

- az MST% oszlopban a kezelt csoport közepes %-értéke látható a kontrollcsoport közepes túlélé- 5 séhez viszonyítva, az utóbbit tekintjük 100%-nak;

- „%-os változás az ADR függvényében” oszlopban a különböző csoportok közepes túlélési idő (MST%) értékének különbségét adjuk meg az adriamicinmonoterápiás csoportban meghatározott MST%-értékhez viszonyítva.

C-1 táblázat

6. vegyület (mg/kg)	Adriamicin (mg/kg)	Túlélési napok középértéke (min.-max.)	MST%	%-os változás az ADR fv-ben
0	0	11 (10-14)	100	-18
0	1,25	13(12-15)	118	0
20	0	11 (10-14)	100	-18
10	0	10,5(10-13)	95	-23
5	0	11 (10-13)	100	-18
2,5	0	10,5(10-12)	95	-23 \|
1,25	0	11,5 (10-16)	105	-13
0,63	0	11 (10-12)	100	-18
20	1,25	15,5 (14-17)	141	23
10	1,25	15(14-28)	136	18
5	1,25	14,5(11-16)	132	14
2,5	1,25	14,5(10-20)	132	14
1,25	1,25	15(14-17)	136	18
0,63	1,25	14,5 (14—>30)	132	14

A C-1 táblázatban látható, hogy a 6. vegyület és adriamicin kombinációjával kezelt csoportban a közepes túlélési idő (MST%) 14% és 23% közötti mértékben nagyobb, mint a kizárólag adriamicinnel kezelt csoportban.

D) Készítménypéldák

Az alábbiakban példákat mutatunk be a találmányunk szerinti, meleg vérű állatoknak szisztémásán vagy helyileg beadható egységdózis formájú gyógyszerkészítményekre.

A példákban „hatóanyag” (A. I.) kifejezésen az (I) általános képletű vegyületet, N-oxid-formáját, gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisadd íciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját értjük.

D1. példa: Orális oldatok g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4hidroxi-benzoátot oldunk 4 I forró tisztított vízben. Az így készült oldat 3 literében először 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Az utóbbi oldatot az előzőleg elkészített oldat többi részéhez öntjük, és 12 I 1,2,3-propántriol és 3 I szorbitol 70 tömeg%-os oldatát adjuk hozzá. 40 g nátrium-szacharint oldunk 0,51 vízben, és 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adunk hozzá. A két oldatot összeöntjük, q. s. vízzel 201 térfogatra egészítjük ki, az így előállított orális oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz kávéskanalanként (5 ml). Az oldatot megfelelő tartályokba töltjük.

D2. példa: Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium-oxi35 dót és 1,2 g magnézium-sztearátot erősen összekeverünk. A képződött keveréket ezután 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. Minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

D3. példa: Filmmel bevont tabletták

Tablettamag előállítása

100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt jól összekeverünk, ezután 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) 200 ml vízzel készült oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá. Az egészet jól összekeverjük és tablettákká préseljük, így 10 000 db, egyen50 ként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát állítunk elő.

Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált szesszel készült oldatához 5 mg etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal ké55 szült oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk hozzá. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az utóbbi oldatot az előzőhöz adjuk, majd 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vínil-pirrolidon)-t és

30 ml koncentrált színezőszuszpenziót adunk hozzá,

HU 224 528 Β1 és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat egy bevonóberendezésben bevonjuk az így előállított keverékkel.

D4. példa: Injektálható oldatok

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot oldunk körülbelül 0,5 I injekciózásra alkalmas forró vízben. Körülbelül 50 °C-ra történő hűtés után kevertetés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciózásra alkalmas vízzel 1 literre egészítjük ki. Az így előállított oldat 4 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk és steril tartályokba töltjük.

D5. példa: Kúpok g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidrobutándisav és 25 ml polietilénglikol 400 oldatában. 12 g felületaktív anyagot és 300 g trigliceridet összeolvasztunk. Az utóbbi keveréket jól összekeverjük az előbbi oldattal. Az így előállított elegyet 37-38 °C-on öntőformába öntjük, így 100 db 30 mg/ml hatóanyagot tartalmazó kúpot állítunk elő.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;

Z jelentése Z¹ vagy Z² csoport; ahol

Z¹ jelentése -CH₂-, -CH₂-CH₂- vagy

Z² jelentése -CHOH-CH₂~, -O-CH₂-C(=O)-CH₂- vagy -C(=NOH)-CH₂- képletű kétértékű csoport;

-A-B- jelentése

-Y-CR⁸=CH- (b-1);

-CH=CR⁸-Y- (b-2);

-CH=CR⁸-CH=CH- (b—3);

-CH=CH-CR®=CH- (b—4);

-CH=CH—CH=CR⁸- (b-5) általános képletű kétértékű csoport; ahol

R⁸ jelentései egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-, hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-, formil- vagy karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített etenilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített etenilcsoport;

A¹ jelentése közvetlen kötés, 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi(1-6 szénatomos alkándiil)-csoport; 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-, karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkándiil)-karbonil-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-csoport vagy hidroxilcsoporttal vagy =NOH- képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

A² jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

Q jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-6 szénatomos alkil-oxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport; naftilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített naftilcsoport; piridilcsoport, egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített piridilcsoport; kinolilcsoport vagy egy vagy

HU 224 528 Β1 két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített kinolilcsoport;

1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, karboxil-, formil- vagy fenilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

1. (I) általános képletű vegyület, valamint ezen vegyület N-oxid-formája, gyógyászatilag elfogadható addíciós sója és sztereokémiái izomer formája - az (I) általános képletben a pontozott vonal jelentése adott esetben jelen lévő kötés;

n értéke 1 vagy 2;

-X-CO-OR⁵ (a-1);

-X-CO-NR⁶R⁷ (a-2); vagy

R⁵ jelentése hidrogénatom; 1-12 szénatomos alkilcsoport; Ar; Hét; vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-(1—4 szénatomos alkil)-oxi-csoporttal vagy Ar vagy Hét csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁰ jelentése imidazolil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoport;

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület - amelynek képletében

-A-B- jelentése (b—2), (b-3) vagy (b—4) általános képletű kétértékű csoport;

Z jelentése Z¹, ahol Z¹ jelentése -CH2-CH2vagy -CH2- képletű kétértékű csoport, vagy Z jelentése Z², ahol Z² jelentése -C(=O)-CH2képletű kétértékű csoport;

A¹ jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-, 1-6 szénatomos alkándiil-oxi- vagy karbonilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiil-oxi-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

A² jelentése közvetlen kötés vagy 1-6 szénatomos alkándiilcsoport;

Q jelentése fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport vagy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített naftilcsoport, vagy halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyet-