TW527186B

TW527186B - Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators

Info

Publication number: TW527186B
Application number: TW086102623A
Authority: TW
Inventors: Frans E Janssens; Joseph E Leenaerts; Francois M Sommen; Dominique L N G Surleraux
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 2003-04-11
Also published as: HRP970161A2; ID16375A; CZ152998A3; PL193444B1; KR100330698B1; EP0888352A1; IL124572A0; US6476018B1; US6218381B1; EP0888352B1; HUP9900415A3; CA2237594A1; NO982124D0; PL327985A1; JP4205319B2; HRP970161B1; DE69722389D1; HK1015769A1; IL124572A; NO310659B1

Description

527186 A7 五、發明説明（經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明係關於具有多縣舰性味唑衍生物，及其製備方法另朴，關、人人及其作為藥劑，…關於含彼之組成物，以 ▲ 轉為治療癌症的最常使㈣式，且經發現在型態的癌症都有臨床上的應用，在癌症化學要問題是發展出對細胞毒性藥劑的抗 4，對於學性治療有反應的病人，財因為腫瘤細胞似乎^化學性治療藥_生抗性或對先前治療使用的、、’田月已母丨生某刈產生^^性而再度發病，腫瘤也會對先前沒有暴露過的細胞毒性藥咖現抗性，該_與先前用於治療腫^任何細沒有結贼活性機轉的相難，這些效應的貫例可見於例如血液性腫瘤、白血病、淋巴瘤腎痔及乳癌。、a 同樣地，某些病原可對先前治療這些病原產生的疾病或失調所使用的藥劑產生抗性，病原也會對先前沒有暴露過的藥劑顯現抗性，這些效應的實例包括多種藥劑抗性形式之癔疾、結核病、萊什曼病及阿米巴痢疾。癌症細胞或病原對於結構或活性機轉幾乎沒有類似性的多種藥劑顯現抗性的上述現象，統稱為多種藥劑抗性 (MDR) 〇在本案中使用的具有MDR調節性質的MDR調節劑或化合物係定義為可降低、避免、消除、抑制或逆轉多種藥劑抗性的化合物。因為MDR為化學性治療上述疾病的主要問題，可以抑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 527186 A7 Β7 五、發明説明（> ) 制或逆轉多種藥劑抗性的化合物將非常有用。在 1992年 12月 16 日公告的EP-0,518,435&EP-0,518,434揭示具有抗過敏活性的咪η坐化合物，在1994年6 月.23日公告的WO-94/13680揭示具有抗過敏活性的經取代的咪唑並[l，2-a](吡咯並、嘧嗯並及呋喃並)[2,3-d]吖庚因衍生物，在1995年1月26日公告的WO-95/02600也揭示具有抗過敏活性的其他六氫吡啶基-或亞六氫吡啶基取代的咪唑吖庚因。本發明化合物與此項技藝中揭示的已知化合物，在結構上的不同點是取代基位在六氫吡啶基團的氮原子上，且在藥理上的不同點是這些化合物具有未經預期的MDR調節性質。本發明係關於下式的化合物 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

R1 (I)， #! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其N-氧化物形式，其藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式，其中虛線為視需要選用的键； η為1或2; 本紙張凡反遇用〒國國家檩準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） 527186 A7 B7 五、發明説明（多） R1為氫、由素基或甲醯基、CV4烷基、被1至2個獨立地選自羥基、cv4烷氧基、CV4烷羰氧基、咪唑基、《唑基或噁唑基的取代基取代的CV4烷基；或為下式的基團 -X-COOR5 (a-1)； -X-CONR6R7 (a-2);或 -X-COR10 (a-3)；其中-x-為一個直接键、CV4烷二基或c2_6婦二基； R5 為氳、CV12烷基、Ar、Het、被CV4烷氧基、CV4 烷氧羰基心_4烷氧基、Ar或Het取代的CV6烷基； R6及R7彼此獨立地為氫或CV4烷基； R1G為咪唑基、噻唑基或噁唑基； R2 為氫、鹵素基、CV4烷基、羥基CV4烷基、CV4烷氧羰基、羧基、甲醯基或苯基； R3 為氫、CV4烷基或CV4烷氧基； R4 為氫、鹵素基、cv4烷基、CV4烷氧基或鹵代CV4 烷基； z 為z1或z2; 其中Z1 為-CH2-、-CHrCH2-或-CH=CH-的二價基團；其條件是當虛線為一個键時，Z1不是 -ch2-; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) z2為-choh-ch2-、-o-ch2-、-c(=o)-ch2-或 -C(=NOH)-CH2-的二價基團； -A-B-為下式的二價基團本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 527186 A7 B7 五、發明説明（分） -Y-CR8=CH- (b-1); -CH=CR8-Y- (b-2)； -ch=cr8-ch^ch- (b-3); -CH=CH-CR8=CH_ (b-4);或 -CH=CH-CH=CR8- (b-5)；經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中每個R8彼此獨立地為氫、鹵素基、Gy烷基、cK4垸氧基、羥基Cw烷基、羥羰基c1-4烷基、甲酸基、乡反基、被基取代的乙缔基、或被Cl 4燒氧羰基取代的乙埽基；每個Y彼此獨立地為式-〇-、-S-或-NR9-的二價基團，其中R9為氫、CV4烷基或(^_4烷羰基； -A1-為一個直接键、Cw烷二基、Cw烷二基-氧基-Ci-6燒二基、C!·6烷二氧基、羰基、Cl6烷二羰基、被輕基取代的Cy烷二氧基、或被羥基或=n〇H取代的6燒二基；仙 -A2-為一個直接鍵或<^.6烷二基； Q為苯基、被一或兩個選自包括氫、羥基、CV4烷基、C1/t 1-4 少元氧基或卣代c! _4坑基的取代基取代之苯基、蔡基、被一或兩個選自包括氫、羥基、CY4烷基、CV4垸氧基或1¾代(^_4烷基的取代基取代之萘基、吼啶基、被一或兩個選自包括氫、羥基、CV4烷基、Cm烷氧基或鹵代(γ4烷基的取代基取代之吡啶基、喳啉基、被〜6〜本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -訂 ._.. 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（家）一或兩個選自包括氫、羥基、<^_4烷基、cv4烷氧基或鹵代cv4烷基的取代基取代之喳啉基；

Ar為苯基、或被1、2或3個彼此獨立地選自包括氫、鹵素基、CV4燒基或CV4燒氧基的取代基取代之苯基；

Het為呋喃基、被烷基、CV4烷氧基或羥基Cm烷基取代的呋喃基、噁唑基、被CV4烷基或CV4烷氧基取代的嗔嗤基、或峻淋基。在前述定義及下文中使用的函素基是統稱氟基、氯基、溴基及碘基；CV4烷基定義含1至4個碳原子之直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如甲基、乙基、丙基、丁基、 1-甲乙基、2-甲丙基、2,2-二甲乙基等；C1-6烷基包括C^4 烷基及其含5至6個碳原子的更多碳類似基團，舉例而言例如戊基、己基、3-甲丁基、2-甲戊基等；仏_12烷基包括 <^_6烷基及其含7至12個碳原子的更多碳類似基團，舉例而言例如庚基、辛基、壬基、癸基等，C 1-4燒一基定義含1至 4個碳原子之二價直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1,4_ 丁二基等；C“5烷二基包括CV4烷二基及其含5個碳原子的更多碳類似基團，舉例而言例如戊二基等；Ci_6坑一基包括Cl·5彡元一基及其含6個碳原子的更多碳類似基團，舉例而言例如i，6-己二基等；C2.6烯基定義含一個雙键及2至6個碳原子之直鏈或枝鏈烴基，舉例而言例如乙烯基、2-丙婦基、丁埽基、2-戊烯基、3-戊晞基、3-甲基-2-丁烯基等；C2-6晞二基定義含一個雙键及2至6個碳原子之二價直鏈或枝鏈烴基，舉例本紙張又度適财酬家麟（CNS)Α4規格（21GX297公菱） I---------— — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 527186 A7 B7 經濟部中夬襟準局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 而言例如乙稀二基、2-丙稀二基、3-丁烯二基、2-戊婦二基、3-戊稀二基、3-甲基-2-丁烯二基等；南代Cw烷基定義經單-或多鹵素基取代的CN4烷基；Cw烷二基-氧基-Cy .烷二基定義舉例而言例如化學式-ch2-ch2-〇-ch2-ch2-、 -CH2-CH(CH2CH3)-0-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-0-CH2-等的二價基團。當一價基團A1定義為CN6垸二窥基或C1-6燒二氧基時，該基團的Cu燒二基基團較宜連接至六氫p比咬環的氮原子上。在Q定義中的吡淀基及喧琳基較宜經由碳原子連接至 A2上。當Z定義為Z2時，該二價基團的_CHr部份較宜連接至咪唑環的氮原子上。萬尺或!^定義為咪峻基、逢峻基或p惡峻基時，該取代基較宜經由碳原子連接至分子的其他部份。 ’ 不包括其中Z為-CH2·且視需要選用的鍵存在之化合物，因為此化合物的三環部份會自發性地芳香族化因而喪失多種藥劑抗性調節的性質。、上述提到的藥學上可被接受的加成鹽類係指包括式 =合物可以形成的具有治療活性的無毒酸式加成鹽類，後可万便地得自將鹼的形式用適當的酸處理，適合的酸包括例如無機酸類例如氫函酸類，例如氫氯酸或氫=酸·矽 =、磷酸等；或有機酸類例如醋酸、丙酸'基：皎、礼鉍、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸（即丁二 ~8'

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.

、1T —· 527186 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製酸）、順丁烯二酸、反丁缔二酸、羧基丁二酸、2,3_二輕基丁二酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、巴莫酸 (pamoic)等。上述k到的藥學上可被接受的加成鹽類係指包括式(j) 化合物可以軸的具有治療活性的無絲式加成鹽類，此 =鹼式加成鹽類形式的實例為例如鈉、鉀、鈣鹽、以及與藥學上可被接受的胺類例如氨、烷基胺類、苄星' N-甲基 D還原葡糖胺、》母巴明、胺基酸類例如精胺酸、賴胺酸之鹽類。 5相反地，該鹽類形式可用適當的鹼或酸處理而轉化成择離的酸或鹼的形式。在上文中使用的酸式加成鹽類之稱呼也包括式八 2其形成的溶劑化物，此種溶劑化物為例如水在上文中使用的立體化學異構物形式之稱 M=物部可能的立體化學籍構相物H 含基本分子結構的全部非對掌豈構式或Ϊ旱广構物及/或構相異構物，式⑴化合物的純質开以=合物之全部立體化學異構物形式都“ 本發明的部份化合物可存在為不同的互變部的這些互變《都包財本發_範_， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾. 訂 ^1. 本紙張尺度朗巾® ^^準（CNS ) A4規格（210><297公叮 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（？）化合物其中Q為經祕取代的吹淀基或峻淋基，可存在為其相對應的互變形式。式⑴化合物的N-氧化物形式係指包括彼等式⑴化合物其:二或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中7^氫吡啶-氮被氧化的N-氧化物。第一種有用的化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用一或多個下列限制： a) AB\為式(b_2)、（b_3)或(b-4)的二價基團；或 b) Z，Z其中z1為式_ch2-CH2-或_CH2-的二價基團；或 c) A為C1-0坑二基、ci 0燒二氧基、羰基、經經基取代的

Cl·6燒二氧基、或經羥基取代的CV6烷二基；尤其是-A1-為Ci-6烷二基；或 d) -A2-為一個直接键或C"烷二基；尤其是_a2_ 基； e) Q為苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，且視需要該卩被鹵素基、Cw烷基或Ci6烷氧基取代； f) Rl為氫、卣素基、甲醯基、被羥基取代的Cm烷基、或的基團其中X為一個直接键或。"烷二基且r5為氫、Ci-i2烷基、Ar或被Het取代的CV6烷基； g) R為氫、_素基、Cm燒基、甲醯基、輕基4垸基或 Cw烷氧羰基； h) R3為氫； i) R4為氫、鹵素基、Cl_6烷基或Ci6烷氧基。第二種有用的化合物包括彼等式⑴化合物，其中適用本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 527186

經濟部中央標準局員工消費合作社印製一或多個下列限制：式〜2)、（b_3)或(b_4)的二價基團；或 /、中冗2為式的二價基團；或 C 丄二6烷二基、Cl-6烷二氧基、羰基、經羥基取代的、1-6烷二氧基、或經羥基取代的Cw烷二基；尤其是_A1_ 為Cyfe二基；或 d) -A2-為一個直接鍵或匕·6烷二基；尤其是_八2_為匕6烷二基， e) Q為苯基、萘基、吡啶基或喳啉基，且視需要該卩被鹵 ^基、Cw烷基或Cw烷氧基取代； f) R為氫、卣素基、甲醯基、被羥基取代的Cm烷基、或，(心1)的基團其中x為一個直接鍵或仏^烷二基且R5為氫、CM2烷基、Ar或被Het取代的(γ6烷基； g) R為氫、自素基、ci-4烷基、甲醯基、羥基cv4烷基或 Cm烷氧羰基；h) R3為氫； 1)R4為氫、鹵素基、cv6烷基或cv6烷氧基。特定種類的化合物為彼等式⑴化合物，其中式(b-2)、（b-3)或(b-4)的二價基團，其中R8為氫或鹵素基；Z為-CH2-CH2-; -A1·為-CH2_CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-0-CH2-CH2-; -A2-為-CH2-且虛線為一個鍵。另一種特定種類的化合物為彼等式(I)化合物，其中Q 為2-喳啉基、1-萘基、2-萘基、苯基或2-P比啶基且該Q視需要被CV4烷基、！|素基、_素基c14烷基或cv4烷氧基取 4l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π) 代。再一種特定種類的化合物為彼等式(I)化合物，其中Q 為2-喳啉基、1-萘基、2-萘基、6-甲基-2-喹啉基、6-氯-2-. 吡啶基、4-甲氧苯基、3,5-二甲氧苯基、3,5-二氟苯基、或3,5-雙（三氟甲基)苯基。較佳的化合物為彼等式(I)化合物，其中Ζ為-CH2-CHr; -A-B-為-CH=CH-CH=CH-; -A1-為-CH2-CHr*-〇-CH2-CH2-; -A2-為-CH2-; R1為氫、鹵素基、甲醯基、或式(a-1)的基團其中X為一個直接鍵且R5為氫、（^心烷基、Ar或被Het取代的CV6烷基；R2為氫、Cw烷基、甲酿基或Cm烷氧羰基；R3為氫；R4為氫或Cm烷氧基且虛線為一個鍵。最適宜的式（I)化合物為 6，11-二氫-11_[1-[2-[4-(2-峻淋甲氧基）苯基]乙基]_4_亞六氫池淀基]-511-味0坐並[2，1-1)][3]节0丫庚因-3-幾酸甲酉旨； 6，11-二氫_11-[1_[2-[4-(2-峻淋甲氧基）苯基]乙基]_4-亞六氫晚啶基]-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-2,3-二羧酸二甲酯； 6,11-二氫-11-[1-[2-[4-(2-峻琳甲氧基）苯基]乙基]_4•亞六氫池啶基]-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-叛酸乙酯； H — 二甲氧基-4-(2-喳啉甲氧基）苯基]甲基]_4_亞六氫吹啶基]-6，11-二氫-51^咪唑並[2，1-13][3]苄吖庚因_3-幾酸甲酯； 6，11-二氫-11-[1-[3-[4-(2-喹啉甲氧基）苯基]丙基]_‘亞六〜12〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 527186 A7 B7 五、發明説明（"）氫晚啶基]-5Η-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3邊酸甲酯； 6，11-二氫-11-[1-[2-[4_(2_萘甲氧基)苯基]乙基]-4-亞六氫吼啶基]-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-羧酸甲酯； 6，11-二氫-11-[1-[2-[4-(苯甲氧基）苯基]乙基]-4_亞六氫吡啶基]-5H-咪峻並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-叛酸甲酯；及 6，11-二氫-11-[1-[2-[4-(1-萘甲氧基）苯基]乙基]-‘亞六氫晚淀基]-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-羧酸甲酯；其立體異構物形式及藥學上可被接受之加成鹽類。在下列段落中揭示式(I)化合物的不同製備方法，為了簡化式(I)化合物及其製備過程間的中間物之結構化學式，縮合的咪唑基團在下文中將用符號τ代表。 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-τ 、11 製備本發明的化合物通常可用式的中間物將式(ΙΠ) 的中間物Ν-烷基化，其中W為適當的釋離基，舉例而言例如氯基、溴基、甲磺醯氧基或苯磺醯氧基，此反應的進行是在反應惰性溶劑中，例如乙醇、二氣甲烷、甲基異丁基酮或Ν，Ν-二甲基甲醒胺，且在合適的驗存在下，舉例而言例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺，攪拌可增加反應速率，此反應方便在室溫及迴流溫度間進行。 Λ3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21〇><297公釐 _. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 627186 A7 __________B7 五、發明説明（/> )

製備本發明的化合物也可用式(1¥)的中間物將式(V)的中，物0-烷基化，其中W1為適當的釋離基，舉例而言例如氣基、溴基、甲磺醯氧基或苯磺醯氧基，此反應的進行是在反應惰性溶劑中，例如N，N-二甲基甲醯胺，且在合適的驗存在下，舉例而言例如氫化鈉，較宜在室溫及迴流溫度間進行。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 >製備式⑴化合物其中-A1，-代表C"烷二基、C"境二氧基、Cw烷二氧基C1-6烷二基，該化合物可用式（I、 0代表，可用式(XIX)的中間物將式(m)的中間物還原性燒基化，在該中間物(XIX)中，-A1”-代表一個直接鍵、 ci-5境二基、CN5烷二氧基或〇Υ6烷二氧基CN5烷二〜14〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（21〇 χ 297公釐） 527186

Α7 Β7 五、發明説明（/;) 基，其中甲醯基是連接在Ci_5烷二基基團。该還原性N-燒基化的進行是在反應惰性溶劑中，舉例而言例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物，且在還原劑存在下，舉例而言例如氫ί朋化鈉、氰基氫化納或氫硼化二醋&，也可方便地使用氫氣作為還原劑並結合適當的觸媒，舉例而言例如Pd/C或Pt/C，在氫氣作為還原劑的情形下，較宜在反應混合物中添加脫水劑，舉例而言例如第三丁氧基鋁，為了避免不欲的進一步氫化反應物及反應產物的某些官能基，也較宜在反應混合物中添加適當的觸媒_ 毒物，例如遠吩或峻淋-硫，為了促進反應速率，溫度範圍可增加至室溫及反應混合物的迴流溫度。在下列段落中揭示根據下列此項技藝中已知的步驟，將式⑴化合物彼此轉化的不同方法，為了簡化式(I)化合物之結構化學式，經取代的六氫吡啶基團在下文中將用符號 Μ代表。 15〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（21〇x 297公釐） I---------I ^---_---1T------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527186 A7 B7 五、發明説明（

Q—A2-〇, (R4)n R3

三 M: 例如，式⑴化合物其中R1為經羥基取代的c产其該:合代表，可根據此項技藝中已:二旨化万法，例如在驗存在下用醯基_處理，以便程中釋而轉化成相對應的式(1)化合物其= Cm烷羰氧基Cw烷基，該化合物可用式代表。

CM烷基-0H

Cm 坑基一0—C一CM^基 ρ Π κ2 〇 (I-b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製而且，式(I-a)化合物其中Ri為CH2〇H，該化合物可用式(Ι-a-l)代表，可用合適的試劑例如氧化錳(IV)之氧化反應，而轉化成相對應的式(I)化合物其中Ri為CHO，該化合物可用式(I-c)代表。 Λ6- f 0 —I-- Μ氏張尺度適用中國國家檩準（cNS ) M規格（210X297公釐） 527186 五、發明説明（彳）

氧化反應

式(ϋ表式m物其中ri含—個幾基，該化合物可用鹼存在3^1技藝中已知的方法，例如在酸或仔在下用_處理，而轉化成㈣應触類。r\

, %11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂相反地，式(I-e)化合物在酸或鹼存在下，可水解成式 (I-d)化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(I-c)化合物，在苄基三甲基氫氧化銨的存在下，用甲基甲硫甲基亞颯在反應惰性溶劑例如四氫味喃中處王里可轉化成式⑴化合物其中R1為甲氧羰甲基，該化合物可用式(i-f)代表。 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 527186 A7 ____ B7 五、發明説明（Μ )

同樣地，式(I-c)化合物，可在醋酸、Μη02及NaCN存在下用醇例如甲醇處理，而轉化成式(I-e)化合物，其中χ 為一個直接鍵，該化合物可用式(Ι-e-l)代表。

式⑴化合物其中Z2代表-C(=0)-CH2_，該化合物可用式(I-g)代表，可根據此項技藝中已知的反應步驟，例如在合適的溶劑例如甲醇中用氫硼化鈉處理，而轉化成的醇類。丁I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂 #1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一張一紙本適準標家 I釐公 527186 A7 B7 M —

五、發明説明（/ 7 )

A B

〇還原反應 (I-g) 。起始物質及部份中間物為已知的化合物，可得自商業化供應或根據此項技藝中一般習知的反應步驟製備，例如，數個式(III)的中間物，尤其是彼等其中2為22,為已知的化合物並可根據揭不在EP-〇,518,43 5-A EP胃''' 0,518,434-A及WO-95/02600的此項技藝中已知的方法製備。在下列段落中揭示在前述製備中使用的中間物之數種製備方法。製備式(II)中間物可用式(IV)中間物其中W1為合適的釋離基例如南素基、甲磺醯氧基或苯磺醯氧基，將中間物 (VI)的芳族喪基〇_燒基化，隨後例如用甲續醯氧基氯或鹵化劑例如POCI3處理中間物(VII)，將中間物(VII)的經基轉化成釋離基W。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H0、，. , 〇·烷化反應 Q-a2—α f 一w1 + a1—oh --► \=l=/ (R4)n (VI) 〇H —► (ID (R4)n (VII) 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS；〉a4規格（2ΐ〇χ297公釐） 527186

進行該〇-烷基化反應可方便地在反應惰性溶劑例如甲醇或Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，在適當的鹼例如碳酸鈉或碳酸氫納存在下，較宜在室溫及反應混合物的迴流溫度間，將反應物混合。同樣地，製備式(II)中間物其中_A14C16燒二氧基，該中間物可用式(ΙΙ-a)代表，可用式(IX)中間物在適當的鹼例如碳酸鉀存在下，及視需要在反應惰性溶劑例如N，N-: 甲基甲醯胺、乙腈或四氫呋喃存在下，與式(vm)中間物反應，隨後例如用甲續S蠢氧基氯或鹵化劑例如POClj 理，將經基轉化成釋離基W，產生式(ii-a)中間物，較宜在 i溫及迴流溫度間進行該Ο-燒基化反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 巍 (VIII) 、'廣^ \ vv yr

(R4)n

經濟部中央標準局員工消費合作社印製在一較佳具體實施例中，本發明也提供新穎的式 (II)化合物，用式（Π-b)的化合物代表，其中-A’-基團代表Cw烷二基、Cw烷二氧基或CN6烷二氧基Cw烷二基且Q1代表未經取代的苯基除外的全部Q取代基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） P^/186

W (H-b) (R4)n ^製備式中間物其中-A，-代表烷二基、ci-6烷二 ^基或Ci-6烷二氧基Cw烷二基，該中間物可用式(V-a) 代表，可用式(x)中間物將式(III)中間物還原性N-烷基 =，式(X)中間物可視需要含一個被保護的羥基，其可在邊原性N-烷基化後，用此項技藝中已知的方法去除保護，在該中間物(X)中，_A，，_代表一個直接键、ci 5烷二基、燒二氧基或Cw烷二氧基Cy烷二基，其中甲醯基連接在C1-5烷二基基團，該還原性N-烷基化反應可根據上述步驟進行。 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本覓) 丁

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(III-a)中間物，定義為式(III)的中間物其中z為Z1，可根據圖例1製備。 - 2l· 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) M規格（210X297公釐） 527186 Α7 Β7 五、發明説明（切）圖例1

A B Γλ A B

脫水反應 (Λ

—------Mmn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

R1

R3 A B 催化氫化反應 h〜n

N R1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在圖例1中，式(XII)中間物可在類似於式(XI)中間物的方式下環化，得到式(XIII)的醇，其可隨後用此項技藝中已知的氧化方法氧化成式(XIV)的酮。製備式(XV〗）中間物可經由將葛林納(Grignard)試劑(XV)其中PG為適當的保本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋ—ϋ m m 527186 Α7 — "— Β7 五、發明説明U/) 護基例如苄基，添加至反應惰性溶劑例如四氫呋喃中式 (XIV)的艱I °製備式(III_a)中間物可經由將中間物(χνι)脫水，隨後再將中間物催化氫化，該脫水反應可方便地使用 •習知的脫水劑例如硫酸，根據此項技藝中已知的方法進行，該催化氫化反應可根據此項技藝中已知的方法進行，例如在反應惰性溶劑例如甲醇中，在合適的觸媒例如Pd/C 及氫氣存在下攪拌，視需要可將溫度提高至室溫及反應混合物的迴流溫度間，且必要時，可增加氫氣的壓力。而且，製備式(ΙΙΙ-a)中間物其中…為鹵素基，該中間物可用式(ΠΙ-a-l)代表，可將式(ΧνΙΠ)中間物鹵化，其中 PG為保護性基團例如Ci_6烷基，且隨後再去除保護，例如當PG為C!—6烷基時，可用氯代甲酸〇1_4烷基酯羰化，隨後再用鹼水解而將PG去除。 -----MWI — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

進行該函化反應举^更地用齒化劑例如N_氯代琥珀醯亞胺或N-溴代琥珀醯亞胺處理中間物(χνιπ)，在反應惰性溶劑例如二氣甲烷中，視需要在引發劑例如過氧化二笨、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '23' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 527186 A7 B7 五、發明説明（》) 甲醯存在下進行。同樣地，式(ΠΙ)中間物其中Z為Z1且虛線不是一個键，該中間物可用式(IIIeb)的化合物代表，通常可經由將式(XI)的中間物環化而製得。·

A R3 条 Η-NΙΑ、 0H -CH. (XI) B Z1

N

-N

(III-b) 磁— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製進行該環化反應可方便地用適當的酸處理式(χι)的中間物，產生式(ΠΙ-a)的中間物，適當的酸為例如甲磺酸或二氟甲續酸，必須注意只有式(ΙΠ-a)的中間物其中r1&r2 可在反應情形下士足，才可根據上述的反應步驟製備。式(I)化合物及部份中間物在結構中可有一或多個立體中心，存在為R或S組態。根據上述方法製備的式（I)化合物可合成為立體異構物形式的混合物，尤其是對掌異構物的外消二物形式，討根據此項技藝中已知的解離步驟將此分離，式（I)的外消旋化合物與合適的對掌性酸反應，可轉化成相對應的非對掌異構物鹽類例如用選擇性或分步結晶法將該非對:，返式分離，並用鹼使從其中釋出對掌異構物鹽類形另外種本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公缝） ^ϋ·· \ V mi HI -ϋϋ 111 ϋϋ

I - --- -- I

-11 S— 11— I 527186 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ο ) 分離對掌異構物形式式（I)化合物的方法包括使用對掌性固相的液相層析法，該純立體化學異構物形式也可衍生自相對應的純立體化學異構物形式之適當起始物質，其條件是該反應係以立體特定性進行，當需要特定的立體異構物時，該化合物較宜用立體特定性的製備方法合成，這些方法較宜使用純對掌異構性的起始物質。式（I)化合物、Ν-氧化物形式、其藥學上可被接受之加成鹽類及立體異構物形式，具有重要的藥理性質，可抑制或逆轉多種藥劑的抗性，並可經由MDR在活體外的測試（實例C-1)及MDR在活體内的測試（實例 C-2)得到的結果證實。所稱的多種藥劑抗性（MDR)係敘述一種現象，其中細胞尤其是癌症細胞、或病原對多種在結構或活性機轉上很少有相同性的藥劑顯現抗性，MDR的主要原因是過度壓迫與細胞膜相關的運輸體例如Ρ-醣蛋白，其可與藥劑結合及在細胞毒性達到臨界濃度前，活性地將其從細胞内排出而降低細胞毒性藥劑在細胞内的濃度（Dalton W.S,，Seminars in oncology, 20:66-69, 1993)。其他抗性機轉包括改變局部同質異構酶、膠胺基酶、S-轉移酶、核苷運輸、胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶及金屬硫因。〜25' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 〜丄86 A7

而且，式(1)化合物可用於抑制化學治療藥劑被與細胞吳目關的運輸體輸送透過細胞膜，尤其是與細胞膜相關的h醣蛋白運輸體，因而保持此藥劑的效應。雜士龜於其MDR抑制或逆轉活性，式⑴化合物適於作為木釗使用，特足地說是經由用藥有效治療劑量的式(1)化合物供減低、消除或逆轉對化學治療藥劑的治療產生或存在杬性，、或避免產生此種抗性。可被多種藥劑的抗性阻礙治 ^的疾病、失調或徵候為例如贅瘤（或腫瘤）生長所造成的贅瘤症例如血液性腫瘤（白血病、淋巴瘤）、腎癌、卵巢癌、乳癌、黑瘤、結腸及肺的腫瘤等；及多種藥劑抗性形式的疾病例如癔疾、結核病、萊什曼病、阿米巴痢疾等；病原造成而對藥劑產生抗性例如對氯奎因、乙胺嘧啶_周效石貝胺、甲氟奎因、鹵芬川（halofantrine)、異煙脾、鏈黴素、利福平、吡嗪醯胺、萘啶酸、胺比西林等。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I ---11---11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(I)化合物可方便地與化學治療藥劑混合使用，本發明因此提供一種混合物其中含本案所定義的組成物及治療活性藥劑，尤其是抗贅瘤劑，此混合物可分開、同時、並存或連續地經由上述任何方式用藥，或此混合物也可存在為一個藥學調配物的形式，因此，含(a)式(I)化合物及(b) 上述定義的化學治療藥劑之藥學產物作為混合的製劑，供同時、分開或依序用於治療或預防處理患有失調或徵候的溫血動物其中多種藥劑的抗性阻礙治療，此種產物可含一個套件，含一個容器其中含式(I)化合物的藥學組成物，及另一個容器其中含化學治療藥劑的藥學組成物，產物中兩〜2 6〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^舌f生成份分_優點是適量的各成份、及用藥的時間與 Jl-、序可根據病人的情形而選擇。通於在上述定義的混合物巾使_化學治療藥劑包括 ^ 口抗贅瘤劑，例如供治療贅瘤症之阿黴素、柔毛黴素 &力阿黴素、長春新驗、長春花驗、I臼乙叉c、大特利 axcnere)、更生概素、米多安特(mh〇xamtr〇ne)、自力黴三麥吹(trimetrexate)等，及藥學藥劑例如氯奎因、乙胺嚯，-周效磺胺、甲氟奎因、鹵芬川、異煙肼、鏈黴素、萘啶酸及胺比西林等，供治療病原造成而對藥劑產抗性的疾病。一當式(I)化合物與化學治療藥劑混合使用時，化學治療藥劑的劑量可與單獨使用時的劑量不同，因此當式(I)化合化學治療藥劑混合使用時，後者的劑量可相同或在通常情形下低於當化學治療藥劑單獨使用時的劑量，熟悉此項技藝者可容易地決定適當的劑量。鐘於式(I)化合物的上述用途，本發明也提供一種方法供處理患有彼等疾病或徵候的溫血動物其中多種藥劑的抗性阻礙治療，該方法包括全身性地用藥治療劑量的式(I)化 6物，可有效地防止、抑制或逆轉多種藥劑的抗性。本發明提供一種使用式(I)化合物的方法，經由用藥有效治療劑量的式(I)化合物供減低、消除或逆轉抗贅瘤藥劑的治療產生或存在的抗性，或避免產生此種抗性。同時也提供一種使用式(I)化合物的方法，供治療病原造成而對藥劑產生抗性的疾病或徵候，該方法包括全身性 η〜本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-^衣· 訂 > .... 527186 Α7 ---- Β7 五、發明説明（^ ) 一一療劑量可有效地抑制或逆轉多種_純的式(I) 口物，及可治療彼等徵候的藥劑。成不ΪΙ用-藥的方便，本標題化合物可針對用藥目的調配 H冋，劑形式，為了製備本發明之藥學組成物，一種蹄作為活性成份的特定化合物，以驗式或酸式加成二的形式，與藥學上可被接受的載劑緊密地混合在一起，載，可根據用藥所需的製劑形式而有多種不；的形式: 14些藥學組成物較宜為單位劑量形式，較宜經口服、直腸或不經腸道用藥，例如在製備口服劑量形式的組成物時，可以使用任何常用的藥學介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，舉例而言例如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊及片劑的情形下，用固體載劑例如澱粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑類、經濟部中央標準局員工消費合作社印製黏著劑類、分解劑類等。因為用藥的方便性，片劑及膠囊代表最重要的口服劑量單位形式，其中明顯地係使用固體藥學載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常包括至少為大邵分的無菌水，雖然也可包括其他的成份例如以便幫助溶解度。例如製備注射用的溶液，其中的載劑包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽及葡萄糖溶液的混合物，製備注射用的懸浮液，其中也可使用適當的液體載劑、懸浮劑等。適於皮下用藥的組成物中，載劑可視需要含穿透強化劑及 /或合適的濕化劑，視需要結合少量比例的合適天然添加劑，該添加劑不會對皮膚造成明顯地有毒效應，該添加劑可促進對皮膚的用藥及/或幫助製備所需的組成物，這些本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 527186 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（>7 組成物可在不同的方式下用藥，例如皮膚藥布、點劑 (S_cm)、^膏。式⑴的酸式加成鹽類因為比相對應的鹼式形式有#細的水溶性，明顯地較適於製備水性組成物。尤其適i知上述藥學組成物調配成劑量單位形式，供方便用藥及使齡-致，在本專利制及巾料利制帽稱 ^劑量單位形式健實體上分_單位，適於作為單位劑 f使用，每解位含經過計算對於f要物治療的癌症可產土=而的’口療效應之預先決定含量的活性化合物，此種劑量單位形式的實例為片劑（包括刻線或包衣的片劑）、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮液、茶匙或湯匙量等，及其分離的倍數量。 ^ 旦/本組成物適宜存在為分離的劑量單位，尤其是單位劑 f形式，一種方便的單位劑量調配物含〇1至1〇〇〇毫克的 =化合物，尤其是丨至細毫克，治療時每日劑量所需的 ^()化合物不只隨著選定的化合物改變，也隨著用藥途徑、需治療的病況本質及年齡、體重、病人的情形而不，，，由診斷醫生最最後的決定，但是一般而言，合適的 =曰劑量範圍為每天約〇」至約5000毫克，尤其是每天約} = 克，更特別是每天約1〇至5〇〇毫克，供預防使用勺合適每曰劑量通常也在相同的範園。下列實例是提供作為說明之目的而非作為限制。 - 29- ----------%! — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中 (CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186 A7 B7 五、發明説明（烤）實驗部份 A.製備中間物以下’’THF’’代表四氫呋喃，”DIPE”代表二異丙醚， ’’DCM”代表二氯甲烷，”DMF”代表N，N-二甲基甲醯胺且 ”CAN”代表乙腈。 tMA：l a) 在室溫下，將4-羥基苯乙醇（103.5克）在乙醇（1.5升）中攪拌，逐滴加入氫氧化鉀（84克）在乙醇（1.5升）之溶液歷時1小時，逐份加入2-(氯甲基）喹啉單鹽酸鹽歷時25分鐘，將反應混合物攪拌及迴流12小時，將反應混合物倒入水中（5升）並激烈攪拌此混合物，過濾除去沈澱物並用水（2升）清洗，加入甲苯並在旋轉蒸發器中共沸，將殘留物乾燥，產生187克（89%)4-(2-喹啉甲氧基）苯乙醇（中間物1，熔點144.8°〇。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b) 將中間物1(2.79克）及N，N-二乙基乙胺（1.2克）在 DCM(50毫升）的混合物在冰浴中攪拌，在低於10°C 的溫度下逐滴加入甲磺醯氯（1.26克），使混合物上升至室溫並攪拌1小時，加入水並用DCM萃取混合物，有機層用水清洗、乾燥、過濾並蒸發，產生3.8 克（100%)4-(2-喹啉甲氧基）苯乙醇甲磺酸酯（酯）（中間物2)，在相同的方式下，合成3-(2-喹啉甲氧基）苯乙醇甲磺酸酯（酯）（中間物3)及4-[(6-甲基-2-喳啉基）〜30' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 甲氧基]苯乙醇甲磺酸酯（酯）（中間物4)。實例Α.2 a) 將3-(2-喹啉甲氧基）酚（12.5克）、碳酸鉀（10.4克）及。 1，3-二噁烷-2-酮（44克）在10(TC的油浴中加熱2小時，使混合物冷卻，倒入水中並用DCM萃取，將有機層乾燥、過濾並蒸發，用管柱層析法在矽膠上將殘留物純化（溶離液:CH2Cl2/CH3OH97/3)，收集純的溶離份並蒸發，殘留物在DIPE中攪拌，過濾沈澱物並蒸乾，得到1 1.9克（80·6%)2-[3-(2-喹啉甲氧基）苯氧基]乙醇（中間物5)。 b) 將中間物5(2.95克）及Ν，Ν-二乙基乙胺（1.2克）在 DCM(50毫升）的混合物在冰浴中攪拌，在低於的溫度下逐滴加入甲磺醯氯（1.26克），使混合物上升至室溫並攪拌1小時，加入水並攪拌混合物，將混合物分離並用DCM萃取水層，合併的有機層用水清洗、乾燥、過濾並蒸發，產生4.5克（100%)2-[3-(2-喹啉甲氧基）苯氧基]乙醇甲磺酸酯（酯）（中間物 6)，在相同的方式下，合成2-[4-(2-喹啉甲氧基）苯氧基]乙醇甲磺酸酯（酯）（中間物7)。實例A.3 將3，5-二甲氧基-4-羥基苄醛（8克）及6,11-二氫- 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明Ut〇 1 1-(4-亞六氫吡啶基）-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因 (9克）在甲醇（250毫升）及喹吩（4%，3毫升）的混合物，在室溫下用Pd/C(10%，2克）作為觸媒進行氫化反應，當氫氣消耗後（1當量），過濾除去觸媒並將過滤液蒸乾，用管柱層析法在矽膠上將殘留物純化（溶離液:CH2C12/CH30H 95/5)，收集純的溶離份並蒸發，得到 9.5 克（6 5%)4-[4-(5,6-二氫-1 1H_咪唑並[2，l-b][3] 亞卞庚因-1 1-基）-1-六氯?比淀基]-2,6 -二甲氧基驗 (中間物8)。在相同的方式下，合成6，11-二氫·11-[1-[(4-羥基-3,5-二甲氧苯基）甲基]-4-亞六氫吡啶基]-5Η-咪唑並 [2，1氺][3]苄吖庚因-3-甲醇（中間物9)。 tMA.4 將α - [1-(苯甲基）-1Η-咪唑-2-基]-六氫晚啶甲醇 (5.4克）在三氟甲基磺酸（25毫升）的混合物在100°C下攪拌過夜，使反應混合物冷卻，倒入冰中並用NaOH鹼化，用DCM萃取此混合物，分離的有機層經乾燥、過濾並將溶劑蒸乾，在玻璃過濾器中經由矽膠純化殘留物（溶離液：CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5，梯度提高至 90/10)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，得到2.5克 (5 0%)5，10-二氫-10-(4-六氫吡啶基）-咪唑並[1，2-13]異喳啉（中間物10)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 27 6 8 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製實受![在：旦 ^將6,1卜二氫-11 -(1 -甲基亞六氫吡淀基）-5H-咪 <龙[2，1-1)][3]苄吖庚因（28克）在〇€%(500毫升）中撲捭直到完全溶解，加入過氧化二苯甲醯（0·1克），遂份加入Ν -氯代琥珀醯亞胺（1 3.4克）並將所得的反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在迴流溫度下攪拌2小時，將溶劑蒸發，用管柱層析法在矽膠上純化殘留物（溶離液:CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3，梯度提高至95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物從CAN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到23.3 克（74%)3 -鼠- 6，1 1-二氯-1 1-(1-甲基-4-亞六氯p比咬基）-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因（中間物U)。 b) 將中間物1 1(31·4克）及N，N-二乙基乙胺（2〇.2克）在甲苯（1升）的混合物在迴流下攪拌，逐滴加入氣甲酸乙酯（65.1克），將反應混合物在迴流下攪拌9〇分鐘，使混合物冷卻，加入水及K2C03並將液層分離，用甲苯萃取水層，將有機層分離、乾燥 (MgS04)、過滤並將溶劑蒸乾，使殘留物從dipe中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到32.4克（87%)4-(3-氯-5,6-二氫-1 1H-咪唑並[2，l-b][3]亞苄吖庚因-1 1-基）-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間物12)。 c) 將中間物12(30.4克）及氫氧化钾（46克）在異丙醇〜33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 — 527186 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明u>) (3 70毫升）的混合物在迴流下攪拌6小時，將溶劑蒸乾，使殘留物溶解在水中並用DCM萃取，將有機層分離、乾燥（MgS04)、過濾並將溶劑蒸乾，使殘留物從ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到1.65克 (90%)3-氯-6，1 1-二氫-1 1-(4-亞六氫吡啶基）-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因（中間物13)。 B.製備最終產物實例B.1 將中間物2(8.6克）、中間物13(6克）及碳酸氫鈉 (2.2克）在乙醇（300毫升）的混合物在迴流下攪拌48小時，將溶劑蒸乾並將殘留物溶解在水及DCM中，將液層分離，用DCM萃取水層，將有機層分離、乾燥 (MgS04)、過濾並將溶劑蒸乾，在玻璃過濾器中經由矽膠純化殘留物（溶離液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3), 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物自乙醇中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到8.21克（73%)3-氯 -6，1 1-二氯-1 1-[1-[2-[4-(2 -峻琳甲氧基）苯基]乙基]_ 4-亞六氫晚啶基]-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因（化合物 13)。在相同的方式下，合成6，1 1-二氫-1 1-[1-[2-[4-(2-喳啉甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫吼啶基]-5H-咪唑並 [2，l-b][3]苄吖庚因-3-甲醇（化合物2)。〜3 4〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----__ B7 _ 五、發明説明（衫）一實例Β·2 將2_(氯甲基）喹啉鹽酸鹽（4.06克）溶解在水中，用 ICO3鹼化並用0(：]^萃取，將有機層乾燥（MgS〇4)、，濾並將溶劑蒸乾，得到2-(氯甲基）喹啉，在室溫下將氫化鈉（0.7克）添加至中間物8(6·5克）在DMF(35〇毫升) 的^谷液中並攪拌混合物3 〇分鐘，加入溶解在DMF之2_ t氯甲基）喹啉並在5〇t下攪拌混合物3小時，將混合物蒸發，使殘留物溶解在水中並用DCM萃取，將有機層乾燥（MgS〇4)、過滤並將溶劑蒸乾，使殘留物自ACn 中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到5·52克（64%)n-[[1-[[3，5-二甲氧基-4-(2-喹啉甲氧基）苯基]甲基]-4-亞π氫吡淀基]-6，1 1-二氫-5H-咪峻並[2，1 -b] [3]苄吖庚因（化合物32，熔點214.8。〇。复继.3 將化合物2(5.56克）及N，N-二乙基乙胺（1.2克）在 DCM( 100毫升）的混合物在室溫下攪拌直到完全溶解，逐滴加入乙醯基氯（〇·86克）在DCM中的溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時，加入K2c〇3(2克）及水並將液層分離，用DCM萃取水層，合併的有機層經乾燥 (MgSOO、過濾並將溶劑蒸乾，使殘留物從acN中結晶，過滤沈澱物並乾燥，得到3.95克（66%)[5,6-二氫-11-[1-[2-[4-(2-喳啉甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫吼啶基]·11Η-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-基]甲醇醋酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 〜35 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9<〇 (酯）（化合物3 )。 •在持續攪拌下將化合物2(206克）溶解在DCM(11 升）中，在100克組份下加入二氧化錳（450克）並攪拌所得的反應混合物1小時，經由矽藻土過濾混合物並蒸發過濾液，殘留物在CAN中攪拌、過濾並乾燥，得到 170克（83%)6，11-二氫-11-[1_[2-[4-(2-哇啉甲氧基）苯基]乙基]亞六氫池淀基]-5H-咪吐並[2，l-b][3]节吖庚因-3-羰醛（化合物4，熔點193.5。〇。實继.5 將化合物4(8.32克）及甲基甲硫甲基二亞颯 (MMTS) (4.5克）在THF(100毫升）的混合物與苄基三甲基氫氧化銨（40%在甲醇中，20毫升）在迴流下攪拌過夜，將溶劑蒸乾，使殘留物溶解在水中並用DCM萃取，將有機層分離、乾燥（MgS〇4)、過濾並將溶劑蒸乾，加入甲苯兩次並再度蒸乾，使殘留物溶解在甲醇 (50毫升）中，在冰浴中冷卻下，將HC1以氣泡方式通人混合物歷時30分鐘，將混合物攪拌過夜，蒸乾溶劑並使殘留物溶解在水中，用K：2C〇3鹼化並用dcM萃取，將有機層分離、乾燥、過濾並將溶劑蒸乾，在玻璃過濾器中經由矽膠純化殘留物（溶離液:CH2C12/CH3 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物自〜3 6〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T — 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9JT) ACN中結晶，過濾沈殿物並乾燥，使殘留物從acn中結晶，過滤沈澱物並乾燥，得到2.7克（30%)6，11-二氫 -1 1-[1_[2_[4-(2-峻淋甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫冲匕咬基]-5H-咪峻並[2,1 _b] [3]苄吖庚因-3-醋酸甲酯（化合物5) 〇將化合物4(1 64克）、氰酸鈉（80克）及二氧化錳 (5〇〇克）在甲醇（5.5升）的混合物在室溫下攪拌，逐滴加入乙酸（122克）並將所得的反應混合物在迴流下攪拌過夜，經由矽藻土過濾反應混合物，並用ch3oh/ CH/l2清洗濾紙上的殘留物，將過濾液蒸乾，使殘留物分佈在DCM&K2C03水溶液中，將有機層分離、乾燥（MgS04)、過濾並將溶劑蒸乾，使殘留物自ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，使殘留物從ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到152克（87%)6，Π-二氫-1 1_ [1-[2-[4-(2-喳啉甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫吹啶基]-5Η-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-羧酸甲酯（化合物6，熔點 179·3°〇。實魁B·7 將化合物6(37克）在NaOH(l當量濃度，150毫升）、THF(500毫升）及水（500毫升）中的混合物在室溫下攪拌過夜，將有機溶液蒸乾，用DCM清洗水性濃縮 37〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^WIJ—^---1T------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527186 A7 B7 五、發明説明（鉍）液並用HC1(1當量濃度，150毫升）酸化，將溶劑蒸乾，在水中攪拌殘留物，過濾並乾燥，得到32克 (84%)6，11-二氫-1 1-[1_[2-[4-(2-喹啉甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫峨啶基]，5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-羧酸（化合物7，熔點174.2°C)。實例B.8 將化合物27(3.5克）在甲醇（100毫升）中的混合物在室溫下攪拌，逐份加入氫硼化鈉（0.34克）並在室溫下攪拌混合物2小時，將混合物蒸乾，使殘留物溶解在水中並用CH2Cl2/C2H5OH萃取，有機層經乾燥、過濾並蒸發，使殘留物從ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到2.39克（6 8%)(±)-6，10-二氫-10-[1-[2-[4-(2-喹啉甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫晚啶基]-5H-咪唑並[l，2-a]噻嗯並[3,2-d]吖庚因-6-醇（化合物28，熔點’ 242.1°〇 ° 實例B.9 將化合物7(3克）及N，N-二甲基-4-吡啶胺（1.22克）在DCM( 100毫升）的混合物攪拌到完全溶解，逐份加入1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（1.8克）並將混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入苯甲醇（0.54克）在DCM中的溶液並將混合物在室溫下攪拌過夜，將溶劑蒸發，在玻璃過濾器中經由矽膠純化殘留物（溶離液：〜3 8 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 訂 AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 527186 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（令7) CH2Cl2/CH3OH 97/3至95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物從ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到2.06克（62%)6，1 1-二氫-1 1-[1-[2-[4-(2 -口奎口林甲氧基）苯基]乙基]-4 -亞六氫p比淀基]-5H-咪唆並[2,1-b][3]苄吖庚因-3-羧酸苯甲酯（化合物9)。在相同的方式下，用氨或二甲基胺取代醇，分別合成化合物55及化合物56。复例B.10 將化合物2(27·8克）在DCM(500毫升）的混合物在室溫下攪拌到完全溶解，逐份加入過氧化二苯甲醯（數個結晶體），然後在室溫下逐滴加入N-氯代琥珀醯亞胺 (7克）在DCM的溶液並在室溫下攪拌混合物18小時，將溶劑蒸發，在矽膠上用管柱層析法純化殘留物（溶離液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4至92/8)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，殘留物再用HPLC在矽膠上純化 (溶離液：CH2C12/CH30H 96/4至50/50)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，第一個溶離份從CH3OH中結晶，得到8.84克（30%)化合物59，第二個溶離份從ACN中結晶，得到1.91克（6%)化合物58。實例B.11 --------------------------------------------- 將化合物6(5.55克）及（亞三苯膦基）醋酸甲酯（3.34 克）在甲苯（300毫升）的混合物在迴流下攪拌過夜，將〜39' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）： : 訂 AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（w) 溶劑蒸發，在玻璃過濾器中經由矽膠純化殘留物（溶離液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物自ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，自ACN中再結晶，用HPLC Hypersil RP-18 3微莫耳濃度（溶離液：NH4OAc/0.5%於H20 中）/CH3OH/ CH3CN 70/15/15，0/50/50至0/0/100)純化，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，用DCM萃取，將有機層分離、乾燥、過滤並將溶劑蒸乾，使殘留物自ACN中結晶，過滤沈澱物並乾燥，得到0.45克（7%)化合物62。實Mm 將化合物7 1(4·5克）在CH3OH(3 50毫升）的混合物在冰浴中攪拌，在〇°C下逐份加入NaBH4(0.38克）歷睁 1 5分鐘，反應混合物在室溫下攪拌1小時後，用水使其分解，將有機溶劑蒸發，用DCM萃取水性濃縮液，合併的有機層經乾燥、過濾並將溶劑蒸發，在玻璃過滤器中經由矽膠純化殘留物（溶離液：CH2Cl2/CH3OH 9 5 / 5 )，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物自 ACN中結晶，過滤沈澱物並乾燥，得到3.5克（78%)化合物73。實例B:l3 將6，1 1-二氫亞六氫吡啶基-5H-咪唑並[2，1-b][3]苄吖庚因-3-羧酸甲酯（3.23克）及Ν，Ν·二甲基吡〜4〇' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -ΦΙ. 527186

哫胺（2.4克）在DCM(200毫升）的混合物在室溫下攪逐份加入1_(3_二甲胺丙基）_3_乙基_碳化二亞胺鹽酸鹽（3.83克）並將混合物在室溫下攪拌丨小時，逐滴加入4-(2-喹琳甲氧基）苯甲酸（2ί8克）溶解在DCM中的溶液並在室溫下攪拌過夜，加入水，將混合物液層分離，用DCM萃取水層，合併的有機層經乾燥、過濾並將么劑洛發，在石夕膠上用管柱層析法純化殘留物（溶離液=CH2C12/CH30H 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物溶解在CH3OH中，並轉化成（E)-2-丁少希二酸鹽（1:1)，過濾沈殿物並乾燥，得到3 ·3 6克（4 8%) 化合物72。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製實皇B·14 將化合物7 1(4.5克）及羥基胺克）在吡啶（50毫升）的混合物在迴流下攪拌90分鐘，將溶劑蒸發，在 h2o/ch2ci2中攪拌殘留物，加入K2c〇3(2克），將混合物液層分離，用DCM萃取水層，合併的有機層經乾燥、過濾並將溶劑蒸發，在玻璃過濾器中經由石夕膠純化殘留物（溶離液：CH2C12/CH30H 95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物從ACN中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到1·21克（26%)化合物74。實例ΒΊ5 將4-苯氧基苯甲醛（2克）及6, π-二氫-4-亞六氫吨匕訂 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U〇) 咬基-5H-咪唑並[2,1-b][3]苄吖庚因-3-羧酸甲酯（3.23 克）在甲醇（150毫升）的混合物，在室溫下用Pd/C (10%，1克）作為觸媒在噻吩溶液（1毫升）的存在下進行氫化反應，氫氣消耗後（1當量），過滤觸媒並將過濾液蒸乾，在破璃過濾器中經由矽膠純化殘留物（溶離液： CH2Cl2/CH3〇H 93/7至95/5)，收集純的溶離份並將溶劑蒸乾，使殘留物從CH3OH中結晶，過濾沈澱物並乾燥，得到2.86克（57%)化合物90。

tWAA 將一異丙醇胺（1_13克）在THF的混合物，在氮氣及-78°C下攪拌，在_70°C下逐份加入N-丁基鋰（2.5莫耳濃度在己烷中，4.3毫升），並攪拌混合物15分鐘，在-70°C下逐份加入溶解在THF中的1-(二乙氧甲基）-1H-咪唑（1.81克）並在-70°C下攪拌混合物1小時，使 6物hni度上升至室溫並在室溫下授掉過夜，加入醋酸（5毫升）並在室溫下攪拌混合物2〇分鐘，加入 κ/〇3(5克）並蒸發混合物，將殘留物溶解在水及DCM 中，將液層分離，用DCM萃取水層，合併的有機層經乾燥、過濾並將溶劑蒸發，得到6.1克（97%)6，11_二氫 -6Κ-(1 Η -味峻-2-基）_11-[1-[2-[4-(2·峻琳甲氧基）苯基]乙基]-4-亞六氫吼啶基]-5Η-咪峻並[2，l-b][3]苄吖庚因-3-甲醇（化合物46)。表F-1至F-6列出的化合物是根據其中一個上述實 42〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 527186 A7 B7 五、發明説明（<^/ 例製備，且表F 7列出本中請案實驗部份製備的化合物中’碳、氫及氮的it素分析實驗值（“exp，，襴）與理論值 (“theor”欄）。表F-1

、N

Co, No. Ex. No· Al Rl R2 ------ —A一B一物理數據 (熔點°c) 14 B.l -(CH2)2_ H -CH3 -CH=CH-N(CH3)- mp. 150 15 B.l -ch2- H H -ch=ch-n(ch3)· mp. 199.8 16 B.l -(CH2)2- H H -CH=CH-N(CH3)- mp. 179.5 17 B.l -(CH2)2- H H -CH=CH>CF=CH- mp. 190.2 18 B.l -o(ch2)2- H H -CH=CH-N(CH3)- mp. 174.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186 A7 B7 五、發明説明（似） ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 -^1. 527186 A7 B7 五、發明説明（紛）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Co. No. Ex. No. A* R1 R2 物理數據 (熔點°C) 64 B.l <CH2)r H -ch2oh mp. 149.0 ; .(E)-2-丁缔一SS (1:2) 65 B.9 <CH2)r -COO(CH2)3CH3 H mp. 130.3 66 B.l -(CH2)2- H -ch2oh 67 B.4 -(CH2)2- H -CHO mp. 168.9 68 B.6 KCH2)2- H -COOCH3 mp. 209.9 69 丨B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H mp. 200 ; .(E)-2-丁烯二酯 (2:3) 70 B.l -ch2- -COOCH3 H mp. 204.3 71 B.l -c〇ch2- -COOCH3 H mp. 152.3 72 B.13 -CO- -COOCH3 H mp. 139.7 ; .(E)-2-丁烯二酯 (1:1) 73 B.12 -CH(OH)-CH2- -COOCH3 H mp· 154.9 74 B.14 -C(=NOH)-CH2- -COOCH3 H mp. 186.5 75 B.l -(CH2)3- -COOCH3 H mp. 156.7 76 B.6 -(ch2)2. -COOC2H5 Cl 77 B.9 -(CH2)2- -COOCH(CH3)2 H mp. 165.9 102 B.2 -CO(CH2)3- -ch2〇h H mp. 191.0

————：-----%| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT

度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） 527186 A7 B7 五、發明説明（收

Co. No. Ex. No. Al -A-B- Z 物理數據 (熔點°c) 24 B.l -(CH2)2- -CH=CH-N(CH3)- -(CH2)2- mp. 127.7 25 B.l -(CH2)2- -CH=CH-S- -CO-(CH2)*- mp. 159.9 78 B.l -(CH2)2- -CH=CH-CH=CH- -〇-(ch2)*- mp. 176 79 B.l -0(CH2)2- -CH=CH-CH=CH- -〇-(ch2)*- mp. 189.8 、CHr部份連接至咪唑環的氮原子表 F-4:

A1—N

請先閱讀背之注意事項再填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Co. No· Ex. No. Ra Al —A-B - Z 26 B.l H -〇(CH2)2- 雙鍵 -CH=CH-S- -c〇-(ch2)' 27 B.l H -(CH2)2- 雙鍵 if% -CH=CH-S- -CO-(CH2)*- 28 B.7 H -(CH2)2- 雙鍵箪键 -CH=CH-S- -choh-(ch2)*- 29 B.l H -(CH2)2- 雙鍵 -CH=CH-N(CH3)- -co-(ch2 Γ- 30 B.l H -(CH2)2- 甲基 -CH=CH-N(CH3)- -CO-(CH2)^ 31 B.l -ch3 -(CH2)2- 雙鍵 -CH=CH-N(CH3)- -(CH2)2- 80 B.l ;H -(CH2)2- 雙键 -CH=CH-CH=CH- -(CH2r-〇- 物理數據 (熔點°c) mp. 190.5; mp. 201.4 mp. 242.1 mp. 200 ; ** mp. 175.4 mp. 188.1 mp. 170.7 SCH2-部份連接至咪唑環的氮原子 —*··.(Ε)-2-丁烯二 S&(2:3)·乙酯(1:1)鹽形式 F-5:

訂本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4規格（210x297公董） 527186 A7 B7 五、發明説明（幻：）

Co. No. Ex. No. A! Ri R4 — Z 物理數據 32 B.2 -ch2- H -OCH3 雙键 -(CH2)2- mp. 214.8°C 33 B.2 -ch2- -CH2〇H -OCH3 雙鍵 -(CH2)2- mp. 220.8°C 34 B.4 -ch2- -CHO -OCH3 雙鍵 -(CH2)2- mp. 154°C 35 B.6 -ch2- -COOCH3 -OCH3 雙鍵 -(CH2)2- mp. 144.2°C 36 B.l >(CH2)2 H H 單鍵 -ch2- mp. 169.2°C 8i Β·1 -(CH2)2 -ch2〇h H 單鍵 -(CH2)2- mp. 179.3°C 82 B.4 -(CH2)2 -CH〇 H 單鍵 -(CH2)2- mp. 177.8°C 83 B.6 -(CH2)2 -COOCH3 H 單鍵 -(CH2)2- mp. 158.3°C 84 B.l -(CH2)2 H H 雙鍵 -CH=CH- mp. 160.5°C 85 B.2 -ch2- -COOCH3 Cl 雙鍵 -(CH2)2- mp. 164.0°C 86 B13 -co- -COOCH3 -ch3 雙鍵 -(CH2)2- mp. 131.2°C

Co. No. Ex. No. Q-A2 -A1- 物理數據 87 B.l COCHr -ch2ch2- - 88 B.l 苯甲基 '-CH2CH2- - 89 B.l 比症甲基 -CH2CH2- - 90 B15 苯基 -ch2- - 91 B.l -CH2CH2- - 92 B.l 一 -CH2CH2- - 93 B.l 3,5-雙(三氟甲基)苯甲基 -CH2CH2- -> 47' 527186 A7 B7 五、發明説明（W)

Co. No.

Ex. No. Q-A2 物理數據

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 94 Β.1 95 Β.1 96 Β.1 97 Β.1 98 Β.1 99 Β.1 100 Β.15 101 Β.1 103 Β.1

表 F-7: Comp. No. 116085 116304 115775 115999 115528 120646 125029 125242 125449 125546 125637 125640 125683 9 Γ1 12 13 76 87 88 89 90 91 92 93 I ch3 6-氯-2-p比咬基 4-氣苯甲基 4-甲氧基苯甲基 3,5·二氟苯苯基 2-噎啉甲基 3,5-二甲基苯甲基

Exp. 76.00 75.28 78.08 72.77 76.12 74.81 72.62 78.24 76.32 74.02 76.22 78.85 77.57 65.05 碳

Theor. 76.23 76.23 78.16 72.88 76.23 74.92 72.08 78.19 76.52 74.13 76.02 78.19 76.76 64.57 氩

Exp. 6.42 6.35 5.97 5.76 6.33 5.78 6.09 6.31 6.63 6.45 6.35 6.42 6.86 5.14

Theor. 6.40 6.40 6.10 5.96 6.40 5.93 5.89 6.39 6.61 6.41 6.18 6.39 6.81 4.97 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -ch2ch2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH2CH2- -CH20(CH2)2- -CH2CH2- mp. 190.6°C mp. 139.1°C mp. 171.20C mp. 174.8°C mp. 193.5°C； .(E)-2-丁烯二酷 mp. \ n.2°C mp. 132.3°C mp. 125.0 mp. 123.1 氮

Exp. 9.30 9.18 8.44 8.71 9.41 9.88 8.84 6.85 7.73 10.50 8.35 7.10 7.62 6.14

Theor. 9.36 9.36 8.48 8.72 9.36 9.98 8.85 7.20 7.87 10.48 8.31 7.20 7.67 6.27 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 527186 A7 B7 五、發明説明（仏7)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Co. No. Ex. No. A丨 Ri R2 —A—B— 物理數據. (熔點t) 19 37 38 39 B.l B.i B.12 B.l -〇(CH2)2- -coch2- -och2chohch2- _(CH2h- H H H ch2〇h H H H H -CH=CH-CF=CH- -CH=CH-N(CH3)- -CH=CH-N(CH3)- -CH=CH-C(OCH3)=CH- mp. 136.0 mp. 220 mp. 186.4 mp. i〇6.8 表 F-2··

Co. No. Ex. No. Al R1 R2 物理數據'~ (炫點°C) 1 2 3 B.l B.l B.3 -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- H -CH2OH -CH2OCOCH3 H H H mp. 200.1 mp. 220.1 4 5 B.4 B.5 -(CH2)2- -(ch2)2- -CHO -CH2COOCH3 H H mp. 193.5 6 40 B.6 B.6 -(CH2)2- -(CH2)2- -COOCH3 -COOCH3 H H mp. 179.3 mp. 142.6; 41 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 ' H .HC1(1：1).H20(1:3) mp. 180.6; 42 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H •HCl(l:2).H2〇(iri) mp. 161.8; .(Z)-2-丁烯 43 B.6 -(CH2)2· -COOCH3 H 二酯(1:1) mp. 166.0; 44 B.6 -(CH2)2- -COOCH3 H _ 乙二酯（1:1) .輕基丁二酯（1:1) 45 B.6 -(CH2>2- -COOCH3 H mp. 204.1; 7 B.7 -(ch2)2- -C〇〇H —H__ .HC1(1:3) mp. 174.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527186 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（<^) C.藥理實例實例C.1: 使用人體多種藥劑抗性癌細胞線，評估式（I)化合物在活體外作·為MDR調節劑之效應（Park J.-G. et al。 Cawar /似’.，86:700-705 (1994)及Hill B T et al.? Cancer Chemother. Pharmacol. ^ 33:3 17-324 (1994))，簡要地說，一種人體多種藥劑抗性癌細胞線的K 5 6 2 / C 1 0 0 0的細胞成長，在典型細胞抑制劑例如長春花鹼的整個濃度範圍（從1 〇·12至10·5莫耳濃度）存在下進行測量，1C 5 〇 (細胞抑制劑），即測量的細胞成長降低 50%所需的細胞抑制劑濃度，而且也在整個濃度範圍典型細胞抑制劑及固定濃度（ΙΟ-6莫耳濃度)MDR調節化合物的存在下測量K562/C1000的成長，得到ic5(>e 胞抑制劑/化合物），致敏感作用比例S R疋由IC 5 〇 (細胞抑制劑）對 IG 5 〇 (細胞抑制劑/化合物）的比例決定，列在表F -1至F - 6的化合物1、3、4、6、9、11-13、18、20、27、30-36、 47、45、58、61-63、65、67、69、70、73、74、 75、77、82、84、87-89及91-101 的 SR值大於或等於 5，列在表F-1至F-6的化合物2、5、8、14、15、19、 22、23-25、26、29、33、37、38、48、52、55-57、64、68、71、76、78、79、80及85 的 SR值介於 1至5間。 - 50, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 527186 A7 B7 五、發明説明（θ) 實m 式（I)化合物對於逆轉多種藥劑抗性的效應，可以用式（I)化合物在P388/ADR(阿黴素抗性細胞線）老鼠白血球活體内，對於逆轉阿黴素抗性的能力而得到證實。雄性B6D2F1小白鼠（18-21克）在第〇天於腹膜内注射1x105P3 8 8/ADR細胞，從第1天至第天，每天在腹膜内注射阿黴素、式（I)的測試化合物、或兩者的混合物，對照組的動物接受媒劑（15%在鹽水中的4-OH-丙基-/5-環糊精），每組有8隻動物，阿黴素的劑量濃度為1.25毫克/公斤體重，其為此處理週期中阿黴素的最高耐受劑量的一半，測試化合物的劑量為20、10、5、 2.5、1.25及0.63毫克/公斤，單獨處理或與阿黴素混合。每天記錄存活的動物，並以測試組的平均存活數及對照組的平均存活數之百分比表示，後者定為100%。表C-1列出化合物6及阿黴素對注射P3 88/ADR白血球的小白鼠存活率之效應。 -化合物6及阿黴素的劑量以毫克/公斤體重表示。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 存活天數，，的欄位中，記錄在第〇天接種1x105 P388/ADR細胞後死亡的平均天數，最低及最高天數以括號表示。 -，，MST%，，的欄位中，表示測試組的平均存活數與對照組的平均存活數之比較，後者定為1 00%。 51〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 527186 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（你）變化°/〇 vs· ADR”欄位中，表示不同組的MST% 與單獨用阿黴素治療的組之MST%之差異。表 C-1: 化合物6 (毫克/公斤）阿黴素 (晕克/公斤）存活天數 (最低-最南） MST% 變化％ VS. ADR 0 0 11(10-14) 100 -1 8 0 1.25 13(12-15) 118 0 20 0 11(10-14) 100 -1 8 10 0 10.5(10-13) 95 -23 5 0 11(10-13) 100 -18 2.5 0 10.5(10-12) 95 -23 1.25 0 11.5(10-16) 105 -13 0.63 0 11(10-12) 100 -18 20 1.25 15.5(14-17) 141 23 10 1.25 15(14-28) 136 18 5 1.25 14.5(11-16) 132 14 2.5 1.25 14.5(10-20) 132 14 1.25 1.25 15(14-17) 136 18 0.63 1.25 14.5(14->30) 132 14 〜52〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 527186 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（W ) 表C -1顯示用化合物6及阿黴素混合處理的組，其平均存活期間（MST)比單獨使用阿黴素處理的組長14 至23%。 D ·組成物實例下列調配物係實例說明根據本發明適於供全身或局部用藥至溫血動物之劑量單位形式的典型藥劑組成物。在這些實例中所使用之’’活性成份"（A.I.)係指式（I) 化合物、其N-氧化物、其在製藥上可被接受之酸式或鹼式加成鹽類或立體化學異構物形式。實例D. 1: 口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯及1克4-羥基苯甲酸丙酯溶解在4升沸騰的純化水中，在3升的此溶液中先溶解 10克2,3-二羥基丁二酸，再溶解20克Α·Ι·，後者溶液與先前溶液剩下的部份混合並加入1 2升1，2,3-丙三醇及3升山梨糖醇70%溶液，將40克糖精鈉溶解在0.5升水中並加入2毫升木莓及2毫升醋栗精，將後者溶液與先前溶液混合，將水添加至體積為20升，得到每茶匙量（5毫升）含5毫克Α.Ι.的口服溶液，將所得的溶液填入合適的容器中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 527186 A7 B7 五、發明説明u>) 實例D.2:膠囊將20克A.I.、6克硫酸月桂酯鈉、56克澱粉、56克乳糖、0.8克膠質二氧化矽及1.2克硬脂酸鎂在一起激烈攪拌，隨後將所得的混合物填入1 〇〇〇個合適的硬質明膠膠囊中，每個含20毫克A.I.。實例D.3:膜-包衣片劑製備片劑核心將100克A.I.、570克乳糖及2 00克澱粉充分混合，然後用5克硫酸十二烷酸酯鈉及10克聚乙缔吡咯啶酮在約200毫升水之溶液濕潤化，將濕的粉劑混合物過篩、乾燥並再度過篩，然後加入100克微晶態之纖維素及15 克氫化的植物油，將整體充分混合並壓製成片劑，得到10,000片劑，每片含10毫克之活性成份。包衣將5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷之溶液添加至10克甲基纖維素在75毫升變性乙醇之溶液，然後加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2,3-丙三醇，將10克聚乙二醇熔化並溶解在75毫升二氯甲烷中，將後者溶液添加至前者溶液中，然後再加入2.5克十八燒酸|旨鎂、 5克聚乙晞吼咯啶酮及30毫升濃色懸浮劑並將整體均勻化，在包衣設備中用如此所得之混合物將片劑核包衣0 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ

IT 527186 A7 B7 五、發明説明u$) 實例D.4:注射用的溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯及0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶解在約0.5升供注射用的沸水中，冷卻至約50°C 後，在攪拌下加入4克冰醋酸、0.05克丙二醇及4克 A.I.，使溶液冷卻至室溫並添加注射用的水至體積為1 升，得到4毫克/毫升A. I.的溶液，將溶液過滤殺菌並填入無菌的容器中。實例D.5:栓劑將3克A.I.溶解在3克2,3-二羥基丁二酸在25毫升丙二醇的溶液中，將1 2克的表面活性劑及3 0 0克甘油三酸酯一起熔化，將後者的混合物與前者的溶液充分混合，將如此所得的混合物倒入溫度為37-3 8°C的模具中，形成100個栓劑，每個含30毫克/毫升的A.I.。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5~ ~5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

527186 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第86102623號 ROC Patent Appln. No.86102623 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國91年8月δ日送呈) (Submitted on August g，2002) I補充 1. 一種下式的化合物 (R\

(I)，其Ν-氧化物形式，其藥學上可被接受之加成鹽類或立體化學異構物形式，其中虛線為視需要選用的鍵， η為1或2; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1為氫、鹵素基、甲醯基、被1至2個獨立地選自羥基、Cm烧戴氧基或味ϋ坐基的取代基取代的Ci_4烧基；或為下式的基團 -X-COOR5 (a-1)； -X-CONR6R7 (a-2);或 -X-COR10 (a-3); 其中-X-為一個直接鍵、Cm烷二基或C2_6烯二基； R5 為<^_12烷基或氫； -56 - 86047B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 527186 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6及R7彼此獨立地為氫或Cm烷基； R1()為咪唑基； R2 為氮、ifi素基、Ci_4烧基、姓基Ci_4烧基、Ci_4 烷氧羰基或甲醯基； R3為氫； ' R4 為氮、鹵素基、Ci_4烧基或Ci_4烧氧基； Z 為Z1或Z2; 其中 Z1 為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-的二價基圑；其條件是當虛線為一個鍵時，Z1不是 -CH2-; Z2 為-choh-ch2、-o-ch2-或-c(=o)-ch2-的二價基團； : -A-B-為下式的二價基團 -CH=CR8-Y- (b-2)； -CH=CR8-CH=CH- (b-3);或 -CH=CH-CR8=CH- (b-4); 其中每個R8彼此獨立地為氳、鹵素基或Cm烷氧基；每個Y彼此獨立地為式-S-或-NR9-的二價基圑，其中R9為（^_4烷基； -A1-為Ci_6烧二基、烧二基-氧基-Ci_6烧二基、Ci_6 烷二氧基、羰基、Cm烷二羰基、被羥基取代的Cm 烷二氧基、或被羥基或=NOH取代的<^_6烷二基； -A2-為一個直接鍵或CN6烷二基； Q為苯基、被一或兩個選自包括鹵素、Ci_4烧基、Ci_4 -57 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527186 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍烧氧基或iRCM烷基的取代基取代之苯基、萘基、"比^定基、被一個選自_素的取代基取代之吡啶基、^奎0林基、被一或兩個選自包括氫、鹵素、經基或 C1_4烧基的取代基取代之喳咁基；但Q為苯基及A2為一直接鍵時，A1不為羰基。 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中_A_B_為式(b-2) 、0>3)或(b-4)的二價基團；z為Z1其中Z1為式 -CH^CHr·或-CH2-的二價基團；或Z為Z2其中Z2為 •C(=0)-CH2_的二價基團；_入1_為Q-6烷二基、Cu烷二氧基、幾基、經經基取代的Ci-6院二氧基、或經經基取代的CN6烷二基；-A、為一個直接鍵或d-6烷二基；Q 為苯基、萘基、吡咬基、喳咁基、經鹵素基或Cm烧氧基取代的苯基、經_素基取代的σ比淀基或經_素取代之喳11 林基；R1為氫、_素基、甲醢基、被經基取代的Ci_4 烷基、或式(a-1)的基團其中X為一個直接鍵或Cm烷二基且115為（^12烷基或氫；R2為氫、鹵素基、Cm烷基、曱醯基、羥基（^_4烷基或CN4烷氧羰基；R3為氫；R4 為氫、鹵素基、Cm烷基或Cm烷氧基且虛線為一個鍵經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Z為-CH2-CH2_; -A-B-為-CH=CH-CH=CH-; -A1-為-CH2-CH2_ 、-CH2-CH2- CH2-或-O-CH2-CH2-; -A2-為-CH2-; R1 為氫、鹵素基、曱醯基、或式(a-Ι)的基團其中X為一個直接鍵且R5為Cw烷基或氫；R2為氫、Cm烷基、曱醯 -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527186 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基或Cm烷氧羰基；R3為氫；R4為氫或cM烷氧基且虛線為一個鍵。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為 6，11-二氫-ll-[l-[2-[4-(2-喳咁曱氧基）笨基]乙基卜‘亞六氫咕唆基]-5Η-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因_3_羧酸曱酉旨；或 6，11-二氫-11-[1-[2-[4-(2-喳啉曱氧基）苯基]乙基]-4_亞六氫吡啶基]-5H-咪唑並[2，l-b][3]苄吖庚因_2,3_二羧酸二曱酉旨；或 6,11-二氫-ll-[l-[2-[4-(2-喳咁曱氧基）苯基]乙基]_4_亞六氫吡啶基]-5H-咪唑並[2,l-b][3]苄吖庚因_3_羧酸乙酯； 11-[1-[[3,5-二甲氧基-4-(2-喳咁甲氧基）苯基]甲基]_4_亞六氫吡啶基]-6，ll-二氫-5H-咪唑並[2，l_b][3]苄吖庚因_3_ 羧酸曱酯； 6，11-二氫-11·[1-[Η4_(2-十林甲氧基）苯基]丙基]_4_亞六氳吡啶基]-5Η-咪唑並似七则料庚因_3_缓酸甲醋； 6，11-二氫-11-[Η2_[4_(2_^甲氧基)笨基]乙基]冰亞六氯吡啶基]-5Η-咪唾並[u^3]料庚因_玲酸甲醋；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6，U·二氮_11例2-[4_(苯甲氧基)苯基]乙基H-亞六氳吼啶基]_5Η·咪唑並丫庚因<3-叛酸曱_ ;及 6’11-二氫-1HW2_[4仆蒸甲氧基)笨基]乙基]_4_亞六氮口比咬基]-5H-咪唾並邮啦仏丫庚因_3_叛酸甲酿；豆立體異構物形式及藥學上可被接受之加成鹽類。，、 5. -種用作多種藥劑抗性調節劑之醫藥組成物，其中含藥 59 本紙張尺錢財@ S家標準(CNS)A4規格（21()X297公楚了 527186 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(R4)n ^ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍學上可被接受之載劑、及作為活性成份的有效治療劑量的根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物。 6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於製造作為多種藥劑抗性調節劑之藥物上。 7. —種式(ΙΙ-b)的化合物 (ii-b) 其在藥學上可被接受之酸加成鹽類或立Μ化學異構物形式，其中 η為1或2; R4為氫、鹵素基、Cm烷基或Cm烷氧基； 1為被一或兩個選自鹵素基、Cm烧基、Cm烧氧基或鹵素基Cm烷基的取代基取代之苯基；萘基；吡啶基；被一個選自i素基的取代基取代之吡啶基；喳咁基；被一或兩個選自氳、鹵素、羥基或Cm烷基的取代基取代之喳咁基； -A1-為Ci_6烧二基、Ci_6烧二氧基或Ci_6烧二氧基Ci_6 烷二基； -A2-為一個直接鍵或Cm烷二基；且 W為ii素基、甲續醯氧基或苯石黃醯氧基。 8. —種製備式(I)化合物的方法，其特徵是 a)使式(III)化合物，其中T代表縮合的咪唑基團， -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527186 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ζ Ξ :丁 A B -N N

R* (R4)n (Π)

τ ―登應，(Ι) 與式(II)的中間物反應，其中W代表一個適當的釋離基 q-a2“〇 b)使用式(V)的試劑將式(IV)的中間物Ο-烷基化，其中 W代表一個適當的釋離基； ΗΟ、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q - Α2 — W (IV) (R4)" -Λ 丨一 Ν' (V)

0-烷化反應 τ -- Π) r C)使用式(XIX)的中間物將式(III)的中間物還原性地N-烷基化，其中A1”代表Cm烷二基/Cw烷二氧基或 Cw烷二氧基Cw烷二基基團；因而產生式(I-i)的化合物，其中-A1’-代表Cm烷二基、CN6烷二氧基或 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527186 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ci-6烧二氧基Ci_6烧二基； Q-A -0.

A1 -CH0 + (ΠΙ) Η 二 (R4)n (XIX) r-分〇^4)α -Ν

Ν (Μ) Ζ

R1 A1 —N

:卜 (R\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L d)將式(I_a)的化合物，其中Μ代表經取代的六氫吼咬基團， R3 Q-A2 — 〇 Μ: 根據此項技藝中已知的酯化方法，轉化成式(I-b)的化合物； ΓΛ A B

Cm坑基-〇H ΓΛ A B

e)使式(I-a-1)化合物與氧化劑在反應惰性溶劑中反應； 62 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 527186 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΓΛ A B

氧化反應

f)將式(I-d)化合物酯化成式(I_e)化合物； η

Γ\ Λ Β

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g) 在酸或鹼存在下，將式(I-e)化合物水解成式(I-d)化合物; h) 使式(I-c)化合物與甲基甲硫甲基亞砜在合適的溶劑中反應，因此形成式(I-f)的化合物； A B

〇 II Irf Γ\ A Β

-63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527186 A8 B8 C8

527186 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍備其N-氧化物及/或立體化學異構物形式。 9. 一種製備根據申請專利範圍第7項之化合物的方法，其中用式(IV)的中間物在反應惰性溶劑中將式(VI)的中間物0-烷基化，隨後將式(VII)中間物:的羥基轉化成釋離基W; (IV) Η〇^>-λ·-οη (R\ (VI) Q1 —人2一〇

A1 -OH Η 二 (R4) (VII) 其中在上述反應圖例中，n、R4、Q1、A1’、A2及W相同於根據申請專利範圍第7項之定義且W1為適當的釋離基；或將式(ΙΙ-a)中間化合物轉化成酸加成鹽類，或相反地，用鹼將酸加成鹽類轉化成游離鹼；且必要時，製備其立體化學異構物形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）