KR20090080948A - 신규한 플루오렌 유도체, 이를 함유하는 조성물, 및 단백질 샤페론 ｈｓｐ90의 억제제로서 그의 용도 - Google Patents

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빠트릭 마이에
장-마리 뤽세
엘렌 굴라우익
프랑소아 발레
에르베 미누
파비엔느 삘로르주
뤽 베르땡
스테판 우루꺄드
마리아 망데-페레
피터 햄리
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약물로서 사용되는 상기 생성물의 모든 이성질체 형태 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009024630345-PCT00055
식 중,
Het는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고;
R1은 X-(A-B)n-CONH2, X-(A-B)n-O-CONH2, X-(A-B)n-NH-CONH2, X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴이고, 여기서 X는 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2-, -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-이고, A 및 B는 단일 결합, CH2, CH-알킬, CH-아르알킬을 나타내고, n은 1, 2이며, m은 0, 1이고;
R2 및 R'2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 유리 카르복시 또는 알킬로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), 및 NH-CO-알킬 라디칼을 나 타내고;
p는 1 내지 4이고, p'는 1 내지 3이고;
L은 단일 결합, CH2, C(O), O, S 또는 NH를 나타내고;
상기 모든 라디칼은 임의 치환된다.
플루오렌 유도체, Hsp90 억제제, 항암 활성, 신경변성 질환

Description

신규한 플루오렌 유도체, 이를 함유하는 조성물, 및 단백질 샤페론 ＨＳＰ90의 억제제로서 그의 용도{NEW FLUORENE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USE THEREOF AS INHIBITORS OF THE PROTEIN CHAPERONE HSP90}
본 발명은 신규한 화학 화합물인 트리시클릭 유도체, 보다 특히 카르바졸, 아자카르바졸, 페난트리딘, 페노타진, 페녹사진 및 디벤즈아제핀의 신규한 헤테로시클릭 유도체, 이를 함유하는 조성물, 및 의약품으로서 그의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 제1 측면에 따라 항암 활성, 특히 Hsp90 샤페론 단백질에 대한 억제 활성, 보다 특히 Hsp90 샤페론 단백질의 ATPase-유형 촉매 활성의 억제를 통한 그의 활성을 나타내는 카르바졸, 페난트리딘, 페노타진, 페녹사진 및 디벤즈아제핀의 신규한 헤테로시클릭 유도체에 관한 것이다.
샤페론 단백질:
그의 분자량에 따라 분류되는 (Hsp27, Hsp70, Hsp90 등) 열충격 단백질 부류 (HSP)의 분자 샤페론은 정확한 단백질 폴딩을 유발하는, 세포 단백질의 합성과 분해 사이에서 균형을 유지하는 핵심 요소이다. 샤페론은 세포 스트레스에 반응하여 매우 중요한 역할을 한다. HSP, 특히 Hsp90은 또한 세포 증식 또는 아팝토시스에 관여하는 다양한 클라이언트 단백질(client protein)과의 결합을 통해 여러 중요한 세포 기능의 조절에 관여한다 (문헌 [Jolly C. and Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst., (2000), 92, 1564-72; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513; Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell 165-178, Oxford University Press 2001).
암 치료에서 Hsp90 샤페론 및 Hsp90 억제제:
세포의 단백질 함량의 1 내지 2％를 나타내는 Hsp90 샤페론이 최근 항암 요법에서 특히 유망한 표적임이 밝혀졌다 (개관을 위해서, 문헌 [Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24; Chiosis et al., Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888] 참조). 특히, Hsp90과 Hsp90의 주요 클라이언트 단백질의 세포질 상호작용이 중요하며, 여기서 Hsp90의 주요 클라이언트 단백질은 문헌 [Hanahan D. and Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70)]에서 정의된 바와 같이 하기하는 6가지 종양 증식의 기전에 관여하는 단백질이다; 즉,
- 성장 인자의 부재하에 증식하는 능력: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등
- 아팝토시스를 피하는 능력: p53, Akt, 서바이빈 등의 돌연변이형
- 증식 중지 신호에 대한 무감응: Cdk4, Plk, Wee1 등
- 혈관신생을 활성화하는 능력: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등
- 복제 제한 없이 증식하는 능력: hTert 등
- 신규 조직을 침윤 및 전이하는 능력: c-Met.
Hsp90의 다른 클라이언트 단백질 중 스테로이드 호르몬 수용체, 예컨대 에스 트로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체가 또한 항암 요법과 관련하여 상당히 중요하다.
또한, Hsp90의 알파형이 메탈로프로테아제 MMP-2와의 상호작용을 통해 세포외 역할을 하고, 그 자체로 종양성 침윤에 영향을 준다는 것이 최근 밝혀졌다 (문헌 [Eustace B.K. et al., Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514]).
Hsp90은 고도로 충전된 영역에 의해 분리된 2개의 N- 및 C-말단 도메인으로 이루어져 있다. 뉴클레오티드 및 공동-샤페론의 고정에 의해 기능하게 되는 이들 두 도메인 사이의 동적 상호작용은 샤페론의 형태 및 그의 활성화 상태를 결정한다. 클라이언트 단백질의 결합은 주로 공동-샤페론 Hsp70/Hsp40, Hop60 등의 특성, 및 Hsp90의 N-말단 도메인에 연결된 ADP 또는 ATP 뉴클레오티드의 특성에 따라 좌우된다. 따라서, ATP에서 ADP로의 가수분해 및 ADP/ATP 교환 인자는 샤페론 "기관(machinery)" 전체를 제어하고, ATP에서 ADP로의 가수분해 (Hsp90의 ATPase 활성)를 방지하여 클라이언트 단백질을 세포질 내에 방출한 후 프로테아좀으로 분해하는 것이 충분한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610]).
암 이외의 병리에서 Hsp90 및 그의 억제제의 역할:
다양한 인간 병리는 핵심 단백질의 부정확한 폴딩의 결과이고, 이는 특히 특정 단백질의 응집에 따른 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 또는 프리온과 연관된 질환을 유발한다 (문헌 [Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 267-287]). 이들 병리에서는, Hsp90을 억제하여 스트레스 경로 (예를 들어, Hsp70)를 활성화하는 접근법이 유익할 수 있다 (문헌 [Nature Reviews Neuroscience 6: 11, 2005]). 일부 예는 다음과 같다:
i) 헌팅톤병: 상기 신경변성 질환은 헌팅틴(huntingtin) 단백질을 코딩하는 유전자의 엑손 1에서 CAG 트리플렛(triplet)의 연장에 기인한다. 겔다나마이신이 Hsp70 및 Hsp40 샤페론의 과발현을 통해 상기 단백질의 응집을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Human Molecular Genetic 10: 1307, 2001]).
ii) 파킨슨병: 상기 질환은 도파민작용성 뉴론의 진행성 소실에 기인하며, 알파-시누클레인(alpha-synuclein) 단백질의 응집을 특징으로 한다. 겔다나마이신이 도파민작용성 뉴론에 대한 알파-시누클레인의 독성에 대해 초파리를 보호할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
iii) 국소뇌허혈: 래트 동물 모델에서 겔다나마이신이 Hsp90 억제제에 의한 "열충격 단백질"을 코딩하는 유전자의 전사 자극 효과를 통해 뇌허혈로부터 뇌를 보호하는 것으로 밝혀졌다.
iv) 알츠하이머병 및 다발성 경화증: 상기 질환은 뇌에서 전-염증성 사이토킨 및 유도성 형태의 NOS (산화질소 합성효소)의 발현에 일부 기인하고, 이러한 유해한 발현은 스트레스에 대한 반응에 의해 저해된다. 특히, Hsp90 억제제는 스트레스에 대한 상기 반응을 축적할 수 있고, 시험관내에서 겔다나마이신 및 17-AAG가 뇌의 아교 세포에서 소염 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [J. Neuroscience Res. 67: 461, 2002]).
v) 근위축성 측삭 경화증: 상기 신경변성 질환은 운동 뉴런의 진행성 소실에 기인한다. 아리모클로몰 (열충격 단백질 유도인자)가 동물 모델에서 상기 질환의 발달을 지연시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Nature Medicine 10: 402, 2004]). Hsp90 억제제도 또한 열충격 단백질의 유도인자이므로 (문헌 [Mol. Cell Biol. 19: 8033, 1999; Mol. Cell Biol. 18: 4949, 1998]), 상기 병리에서 상기 유형의 억제제에 대한 유익한 효과를 얻을 수도 있다.
게다가, Hsp90 단백질의 억제제는 Hsp90 및 특정 클라이언트 단백질에 직접 작용함으로써 상술한 바와 같이 암 이외의 다양한 질환, 예컨대 기생충, 바이러스 또는 진균 감염, 또는 신경변성 질환에 잠재적으로 유용할 수 있다. 일부 예를 하기에 나타내었다:
vi) 말라리아: 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 Hsp90 단백질은 인간 Hsp90 단백질과 59％ 동일성 및 69％ 유사성을 나타내고, 겔다나마이신은 시험관내에서 기생충의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Malaria Journal 2: 30, 2003; J. Biol. Chem. 278: 18336, 2003; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004]).
vii) 브루그 및 반크로프트 사상충증(Brugian and bancroftian filariodes): 이들 사상충 림프 기생충은 인간 단백질의 억제제에 의해 잠재적으로 억제될 수 있는 Hsp90 단백질을 갖는다. 사실상, 또다른 유사한 기생충인 파항사상충(Brugia pahangi)이 겔다나마이신에 의한 억제에 영향을 받기 쉬운 것으로 밝혀졌다. 파항 사상충 서열 및 인간 서열은 80％ 동일하고, 87％ 유사하다 (문헌 [Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005]).
viii) 톡소플라스마증: 톡소플라스마증을 유발하는 기생충인 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)는 Hsp90 샤페론 단백질을 가지며, 이에 대한 유도는 만성 감염의 활성 톡소플라스마증으로의 이행에 해당하는 빠른분열소체-느린분열소체 전환 중에 증명되었다. 게다가, 겔다나마이신은 상기 빠른분열소체-느린분열소체 전환을 시험관내에서 차단한다 (문헌 [J. Mol. Biol. 350: 723, 2005]).
ix) 치료에 내성이 있는 진균증: Hsp90 단백질이 신규한 돌연변이를 발생시켜 약물 내성의 발생을 가능하게 할 수 있다. 결과적으로, Hsp90 억제제는 단독으로 또는 또다른 항진균 치료제와 조합하여 일부 내성 균주의 치료에 유용한 것으로 판명되었다 (문헌 [Science 309: 2185, 2005]). 게다가, 뉴 텍 파마(Neu Tec Pharma)에 의해 개발된 항-Hsp90 항체는 생체내에서 플루코나졸-민감성 및 플루코나졸-내성인 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨. 글라브라타(C. glabrata), 씨. 루시타니애(C. lusitaniae) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis)에 대해 활성을 나타낸다 (문헌 [Current Molecular Medicine 5: 403, 2005]).
x) B형 간염: Hsp90은 바이러스 복제 주기 동안 B형 간염 바이러스의 역전사효소와 상호작용하는 숙주 단백질 중 하나이다. 겔다나마이신이 바이러스 DNA의 복제 및 바이러스 RNA의 캡슐화를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996]).
xi) C형 간염: 인간 Hsp90 단백질이 바이러스 프로테아제에 의한 NS2 및 NS3 단백질 사이의 절단 단계에 참여한다. 겔다나마이신 및 라디시콜이 시험관내에서 상기 NS2/3 절단을 억제할 수 있다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13931, 2001]).
xii) 헤르페스 바이러스: 겔다나마이신은 양호한 치료 지수와 함께 시험관내에서 HSV-1 바이러스의 복제를 억제하는 데 있어서 입증된 활성을 갖는다 (문헌 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004]). 상기 문헌은 또한 겔다나마이신이 다른 바이러스 HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 및 SARS 코로나바이러스에 대해 활성임을 발견하였다 (데이터는 나타내지 않음).
xiii) 뎅기열(Dengue) (또는 브레이크본열(breakbone fever)): 인간 Hsp90 단백질이 바이러스 침입 단계에 참여하여, 또한 바이러스 수용체로 작용하는 Hsp70을 함유하는 복합체를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 항-Hsp90 항체는 시험관내에서 바이러스의 감염성을 감소시킨다 (문헌 [J. of Virology 79: 4557, 2005]).
xiv) 척수성 및 연수성 근위축증 (SBMA): 유전성 신경변성 질환은 안드로겐 수용체의 유전자 내 CAG 트리플렛의 연장을 특징으로 한다. 겔다나마이신의 유도체인 17-AAG는 상기 질환의 실험 모델 역할을 하는 트랜스제닉 동물에 대해 생체내 활성을 나타낸다 (문헌 [Nature Medicine 11: 1088, 2005]).
Hsp90 억제제:
Hsp90의 최초 공지된 억제제는 암사마이신 부류의 화합물, 특히 겔다나마이신 (1) 및 헤르비마이신 A이다. X-선 연구 결과, 겔다나마이신은 Hsp90의 N-말단 도메인의 ATP 부위와 결합하여 샤페론의 ATPase 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Prodromou C. et al., Cell (1997), 90, 65-75]).
NIH 및 코산 바이오사이언시즈(Kosan BioSciences)는 최근, N-말단 ATP 인지 부위에 결합하여 Hsp90의 ATPase 활성을 차단하는, 겔다나마이신 (1)로부터 유도된 Hsp90 억제제 17-AAG (2)의 임상 개발에 투자하고 있다. 17-AAG (1)의 단계 I 임상 실험의 결과에 기초하여 단계 II 실험을 현재 착수하고 있지만, 연구는 또한 메톡시 잔기 대신 디메틸아민쇄를 갖는 보다 가용성인 유도체, 예컨대 유사체 3 (코산 바이오사이언시즈로부터의 17-DMAG), 및 17AAG의 최적화된 제제 (콘포르마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 CNF1010)에 대해 진행된다.
Figure 112009024630345-PCT00001
인피니티 파마슈티칼즈사(Infinity Pharmaceuticals)가 최근 17-AAG의 축소된 유사체 (WO 2005063714호/US 2006019941호)에 대한 단계 I 임상 연구에 들어갔다. 겔다나마이신의 신규 유도체가 최근 기재된 바 있다 (WO 2006016773호/US 6855705호/US 2005026894호/WO 2006050477호/US 2006205705호).
라디시콜 (4)이 또한 천연 Hsp90 억제제이다 (문헌 [Roe S.M. et al., J. Med Chem. (1999), 42, 260-66]). 그러나, 라디시콜 (4)가 시험관내 최고의 Hsp90 억제제이더라도, 황-함유 친핵체에 대한 그의 대사 불안정성은 생체내 사용을 어렵 게 한다. 보다 많이 안정한 옥심 유도체, 예컨대 KF 55823 (5) 또는 KF 25706이 교와 하꼬 고교사(Kyowa Hakko Kogyo)에 의해 개발되었다 (문헌 [Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931-2938]).
Figure 112009024630345-PCT00002
또한, 라디시콜과 관련된 천연 구조물, 예컨대 콘포르마 테라퓨틱스사의 제아랄레논 (6) (WO 03041643호) 또는 화합물 (7-9)가 최근 기재된 바 있다.
Figure 112009024630345-PCT00003
특허 출원 US 2006089495호는 Hsp90 억제제로서 암사마이신 유도체와 같은 퀴논 핵 및 라디시콜의 유사체와 같은 레조르시놀 핵을 포함하는 혼합 화합물을 기재하고 있다.
천연 Hsp90 억제제, 노보비오신 (10)은 단백질의 C-말단 도메인에 위치하는 다양한 ATP 부위와 결합한다 (문헌 [Itoh H. et al., Biochem J. (1999), 343, 697-703]). 최근, 노보비오신의 단순화된 유사체가 노보비오신 그 자체보다 강력한 Hsp90 억제제로 확인된 바 있다 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779]).
Figure 112009024630345-PCT00004
특허 출원 WO 2006/050501호는 Hsp90 억제제로서 노보비오신의 유사체를 청구한다.
피팔라마이신 또는 ICI101로 지칭되는 뎁시펩티드도 또한 Hsp90의 ATP 부위의 비-경쟁적 억제제로 기재된 바 있다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295]).
세르페르딘, 노나펩티드 KHSSGCAFL은 서바이빈의 K79-K90 서열 (KHSSGCAFLSVK)의 일부를 모방하고, 시험관내에서 IAP 부류의 단백질과 Hsp90의 상호작용을 차단한다 (WO 2006014744호).
오토페를린 유형의 서열 (YSLPGYMVKKLLGA)을 포함하는 작은 펩티드가 최근 Hsp90 억제제로 기재된 바 있다 (WO 2005072766호).
퓨린, 예컨대 화합물 PU3 (11) (문헌 [Chiosis et al., Chem. Biol. (2001), 8, 289-299]) 및 PU24FCl (12) (문헌 [Chiosis et al., Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371-376]; WO 2002/036075호)도 또한 Hsp90 억제제로 기재된 바 있다.
Figure 112009024630345-PCT00005
최근, 콘포르마 테라퓨틱스가 슬로언 케터링 메모리얼 암 연구소(Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research)와 협력하여 퓨린 유도체 CNF2024 (13)를 임상 실습에 도입하였다 (WO 2006/084030).
Figure 112009024630345-PCT00006
특허 출원 FR 2880540호 (아벤티스(Aventis))는 Hsp90 억제제로서 퓨린의 또다른 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/072080호 (셀룰라 게노믹스(Cellular Genomics))는 Hsp90 활성의 조절제로서 8-헤테로아릴-6-페닐-이미다조[1,2-a]피라진의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/028434호 (콘포르마 테라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 아미노퓨린, 아미노피롤로피리미딘, 아미노피라졸로피리미딘 및 아미노트리아졸로피리미딘을 청구한다.
특허 출원 WO 2004/050087호 (리보타겟/베르날리스(Ribotarget/Vernalis))는 열충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있는 피라졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/056782호 (베르날리스)는 열충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있는 피라졸의 신규한 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/07051호 (베르날리스)는 열충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있는 아릴이속사졸 유도체를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/096212호 (베르날리스)는 열충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있는 피라졸의 제3 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/00300호 (베르날리스)는 보다 일반적으로 열충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있는, 아릴 라디칼로 치환된 5원 헤테로사이클을 청구한다.
특허 출원 JP 2005/225787호 (니뽄 가야꾸(Nippon Kayaku))는 Hsp90 억제제로서 피라졸의 또다른 부류를 청구한다.
출원 WO 2006/018082호 (머크(Merck))는 Hsp90 억제제로서 피라졸의 또다른 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/00778호 (교와 하꼬 고교)는 종양 치료에 유용한 Hsp90 억제제로서 벤조페논 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/06322호 (교와 하꼬 고교)는 Hsp90 억제제로서 레조르시놀 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/051808호 (교와 하꼬 고교)는 Hsp90 억제제로서 레조르시닐-벤조산 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/021552호, WO 2005/0034950호, WO 2006/08503호, WO 2006/079789호 및 WO 2006/090094호 (베르날리스)는 열충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있는 피리미도티오펜 또는 피리도티오펜의 부류를 청구한다.
출원 WO 2006/010595호 (노바티스(Novartis))는 Hsp90 억제제로서 인다졸의 부류를 청구한다.
출원 WO 2006/010594호 (노바티스)는 Hsp90 억제제로서 디히드로벤즈이미다졸론의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/055760호 (신타 파마(Synta Pharma))는 Hsp90 억제제로서 디아릴-트리아졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/087077호 (머크)는 Hsp90 억제제로서 (s-트리아졸-3-일)페놀의 부류를 청구한다.
특허 출원 FR 2882361호 (아벤티스)는 Hsp90 억제제로서 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/091963호 (세레넥스(Serenex))는 Hsp90 억제제로서 테트라히드로인돌론 및 테트라히드로인다졸론의 부류를 청구한다.
특허 출원 DE 10200509440호 (머크)는 Hsp90 억제제로서 티에노피리딘의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/095783호 (니뽄 가야꾸)는 Hsp90 억제제로서 트리아졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006101052호 (니뽄 가야꾸)는 Hsp90 억제제로서 아세틸렌계 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006105372호 (콘포르마 테라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 알키닐 피롤로[2,3-d]피리미딘의 부류를 청구한다.
본 발명은 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 하기 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009024630345-PCT00007
식 중,
Het는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 하기에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R로 임의 치환된, 5 내지 11개의 고리원을 갖는 모노 또는 바이시클릭 (디히드로 또는 테트라히드로 유형의) 방향족 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타내고;
R은 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 유리 카르복시 또는 알킬로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-SO2-알 킬, 및 헤테로시클로알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 임의 치환되고;
R1은 X-(A-B)n-CONH2, X-(A-B)n-O-CONH2, X-(A-B)n-NH-CONH2, X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -O-C(O), -NH-C(O), -NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2-, -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B는 독립적으로 단일 결합, CH2, CH-알킬, CH-아르알킬을 나타내고, n은 1, 2이고, m은 0, 1이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R'2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오 (메틸티오), 유리 카르복시 또는 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), 및 NH-CO-알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 임의 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 p 및 p'는 각각 1 내지 4 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
L은 단일 결합, CH2, C(O), O, S 또는 NH로부터 선택된다.
본 발명은 특히,
Het가 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 하기에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R로 임의 치환된, 5 내지 10개의 고리원을 갖는 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내 고;
R이 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 메틸티오, 유리 카르복시 또는 알킬로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-SO2-알킬, 및 헤테로시클로알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 헤테로시클로알킬 라디칼이 임의 치환되고;
R1이 NH-(CH2)2-O-CONH2, NH-(CH2)3-O-CONH2, NH-(CH2)3CONH2, NH-(CH2)4-CONH2를 나타내거나, 또는
R1이 -X-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 X가 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2- 또는 -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고, m이 0, 1이고, 상기 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 및 NH2, NHalk 및 CONH2 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R'2가 H, 할로겐 원자 및 아미노 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
동일하거나 상이할 수 있는 p 및 p'가 각각 정수 1을 나타내고;
L이 단일 결합 및 C(O)를 나타내는,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
상기 및 하기에서 정의된 화학식 I의 생성물에서, 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 및 N(alk)(alk) 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된 할로겐 원자; 라디칼 히드록실; 시아노; 머캅토, 니트로; 유리, 염화 또는 에스테르화된 카르복시; 테트라졸릴; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk); -SO2-NH-CO-NH-알킬; -SO2-NH-CO-NH-페닐; CO알킬, CONH2, O-C(O)-NH2, O-C(O)-alk, -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), CO-NH-alk-O-alk, -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); -NH-COO알킬, NH-CO-NH2, 알킬, 아실; 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 페녹시로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환된다.
화학식 I의 생성물 및 하기에서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다:
- 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
- 용어 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼, 및 이들의 선형 또는 분지된 위치이성질체로부터 선택되는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 라디칼을 나타낸다. 보다 특히, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 및 명백히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n- 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지된 펜틸, 선형 또는 분지된 헥실 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 알콕시 라디칼은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시; 선형 2급 또는 3급 부톡시; 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 라디칼; 및 이들의 선형 또는 분지된 위치이성질체로부터 선택되는, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 라디칼을 나타낸다.
- 용어 알킬티오 또는 알킬-S-는 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 라디칼을 나타내고, 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 라디칼을 나타낸다. 황 원자를 포함하는 라디칼에서, 황 원자는 SO 또는 S(O)2 라디칼로 산화될 수 있다.
- 용어 아실 또는 r-CO- 라디칼은 라디칼 r이 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼 (이들 라디칼은 상술한 의미를 가지며, 나타낸 바와 같이 임의 치환됨)을 나타내는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 라디칼을 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 라디칼을 언급할 수 있다.
-용어 시클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 용어 시클로알킬알킬 라디칼은 시클로알킬 및 알킬이 상술한 의미로부터 선택되는 라디칼을 나타내고, 따라서 상기 라디칼은, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 라디칼을 나타낸다.
- 아실옥시 라디칼은 아실이 상술한 의미를 갖는 아실-O- 라디칼을 의미하고, 예를 들어 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 라디칼을 언급할 수 있다.
- 아실아미노 라디칼은 아실이 상술한 의미를 갖는 아실-N- 라디칼을 의미한다.
- 용어 아릴 라디칼은 모노시클릭 또는 축합 고리를 포함한 카르보시클릭 불포화 라디칼을 나타낸다. 상기 아릴 라디칼의 예로 페닐 또는 나프틸 라디칼을 언급할 수 있다.
- 아릴알킬은 임의 치환된 상술한 알킬 라디칼과 또한 임의 치환된 상술한 아릴 라디칼의 조합으로부터 생성된 라디칼을 의미하고, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 2-페네틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자 (동일하거나 상이할 수 있음)로 개재된 4 내지 10개의 고리원을 포함하는, 포화 (헤테로시클로알킬) 또는 부분 또는 전체 불포화 (헤테로아릴) 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
헤테로시클로알킬 라디칼로서 특히 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 라디칼, 또는 테트라히드로푸릴, 헥사히드로피란, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로 벤조푸라닐, 인돌리닐, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 티오아졸리디닐 라디칼을 언급할 수 있고, 상기 모든 라디칼은 임의 치환된다.
헤테로시클로알킬 라디칼 중에서 특히 임의 치환된 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 임의 치환된 피페리딜, 임의 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피란 또는 티오아졸라디닐을 언급할 수 있다.
헤테로시클로알킬알킬 라디칼은 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상술한 의미를 갖는 라디칼을 의미한다.
5개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 라디칼 중에서 푸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 라디칼을 언급할 수 있다.
6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 라디칼 중에서 특히 피리딜 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐을 언급할 수 있다.
황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 축합 헤테로아릴 라디칼로서, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퓨리닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티오나프틸, 크로메닐, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 나프티리디닐을 언급할 수 있다.
알킬아미노 라디칼은 알킬 라디칼이 상술한 알킬 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 의미한다. 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고, 예를 들어 선형 또는 분지된 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노 라디칼을 언급할 수 있다.
디알킬아미노 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 라디칼이 상술한 알킬 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 의미한다. 상기와 같이, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고, 예를 들어 선형 또는 분지된 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 라디칼을 언급할 수 있다.
용어 환자는 인간 및 다른 포유동물을 모두 나타낸다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 대사 기전 (예컨대, 가수분해)에 의해 화학식 I의 생성물로 변환될 수 있는 생성물을 나타낸다. 예를 들어 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있거나; 또는 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있다.
예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 캄포르술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술 포네이트, 시클로헥실-술파메이트 및 퀴네이트를 언급할 수 있다.
특히 유용한 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 문헌 [Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 바와 같이 산 잔기로부터 제조될 수 있다: 이들 에스테르로는 특히 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트 및 디알킬아미노-메틸벤조에이트 (2개의 알킬기가 함께 연결될 수 있거나, 또는 산소 원자 또는 임의 치환된 질소 원자, 즉 알킬화된 질소 원자로 개재될 수 있음), 또는 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 들 수 있다.
화학식 I의 생성물의 카르복시 라디칼은 당업계에 공지된 다양한 군으로 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 이들의 비제한적인 예로 다음 화합물을 언급할 수 있다.
- 염화의 화합물 중에서, 무기염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 동등물, 또는 유기염기, 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민,
- 에스테르화의 화합물 중에서, 알콕시 카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하는 알킬 라디칼 (상기 알킬 라디칼은, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실 옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼, 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸-아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기로부터 선택되는 라디칼로 치환될 수 있음).
에스테르화된 카르복시는, 예를 들어 알킬옥시카르보닐 라디칼, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 라디칼을 의미한다.
또한, 용이하게 절단되는 에스테르 잔기로 형성된 라디칼, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸 라디칼; 아실옥시알킬 라디칼, 예컨대 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시 알킬 라디칼, 예컨대 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼, 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
이러한 에스테르 라디칼의 목록은, 예를 들어 유럽 특허 EP 0 034 536호에서 찾을 수 있다.
아미드화된 카르복시는 상기 또는 하기에 나타낸 바와 같이 임의 치환된 -CONH2 유형의 라디칼 (여기서, 수소 원자는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의 치환되어 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 형성함)을 의미하고, 상기 라디칼은 또한 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 상기에서 정의된 시클릭 아민을 형성할 수도 있다.
염화된 카르복시는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암 모늄의 동등물로 형성된 염을 의미한다. 또한, 유기염기, 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민으로 형성된 염을 언급할 수 있다. 나트륨 염이 바람직하다.
화학식 I의 생성물이 산에 의해 염화될 수 있는 아미노 라디칼을 갖는 경우, 상기 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 예를 들어, 염산 또는 메탄술폰산이 제공된 염을 언급할 수 있다.
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예컨대 메탄디술폰산, 알파,베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산으로 형성된 염일 수 있다.
입체이성질체화는 동일한 구조 화학식을 갖지만, 공간에서 상이하게 배열되는 다양한 기를 갖는 화합물의 이성질체화, 예컨대 특히, 치환기가 수직 또는 수평 위치에 있을 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 다양한 가능한 회전 배열로 광범위하게 정의될 수 있음을 알 것이다. 그러나, 이중 결합 또는 고리에 부착된 치환기의 상이한 공간 배열로부터 생성된 또다른 유형의 입체이성질체화가 있고, 이는 종종 기하이성질체화 또는 시스-트랜스 이성질체화로 지칭된다. 용어 입체이성질체화는 그의 가장 넓은 의미로 본 출원에서 사용되고, 따라서 상술한 화 합물 모두에 적용된다.
본 발명은 특히,
Het가 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 피리미디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 이미다조피리디닐 라디칼로부터 선택되고, 상기 라디칼이 할로겐 원자, 및 시아노 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R로 임의 치환되고;
R1이 -NH-C(O)-헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로아릴이 퀴놀릴, 피리딜, 퓨린, 퀴녹살린, 피라졸, 피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘 라디칼로부터 선택되고, 이들 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 메틸, 에틸, NH2, NHalk 및 NH-Me 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;
R2 및 R'2가 H를 나타내고;
L이 단일 결합 또는 C(O)를 나타내는,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 Ib의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 보다 특히, Het, R2, R'2, p, p' 및 L이 상기에서 정의된 의미 중 임의의 하나를 갖고, R1이 하기 라디칼로부터 선택되는, 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 상 기에서 정의된 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009024630345-PCT00008
식 중, Y는 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타낸다.
본 발명은 보다 특히 다음의 명칭을 갖는, 모든 가능한 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기 와의 부가염에 관한 것이다:
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-인돌-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-9H-플루오렌-9(R,S)-일)-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1,4-벤즈옥사진-2H-3-일)-9H- 플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 7H-피롤로[2,3-c]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(인다졸-1-카르보닐)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H- 플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 우회전성 거울상이성질체.
따라서, 본 발명은 L이 단일 결합을 나타내는 하기 화학식 Ia에 상응하는 화학식 I의 생성물, 및 L이 CH2, C(O), O, S 또는 NH를 나타내는 하기 화학식 Ib에 상응하는 화학식 I의 생성물 (상기 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물은 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)임), 또는 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
Figure 112009024630345-PCT00009
식 중, Het, R1, R2, R2', p 및 p'는 화학식 I의 생성물에 대해 상기에서 정의된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib에 상응하는 화학식 I의 생성물은 당업계에 공지된 방법 및 특히 하기에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물의 합성 방법, 특히 하기 반응식에 기재된 일반적인 합성 방법에 관한 것이다.
화학식 Ia의 생성물의 일반적인 합성 방법:
4-할로-플루오렌-9-온으로부터 출발하는 커플링 반응:
제1의 일반적인 합성 방법은 하기 반응식 1에 따라, 9H-4-할로-플루오렌-9-온 (예컨대, 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1935, 2443-6]에 따라 수득될 수 있는 9H-4-브로모-플루오렌-9-온 또는 문헌 [Helv. Chim. Acta 1973, 3044-9]에 따라 수득될 수 있는 9H-4-요오도-플루오렌-9-온) 또는 9-H-4-히드록시-플루오렌-9-온의 트리플레이트와 헤테로사이클의 유기금속 유도체와의 커플링을 포함한다.
Figure 112009024630345-PCT00011
본 발명의 범주 내에서, 헤테로사이클의 유기금속 유도체로서 보론산을 사용하는 것이 특히 유리하다.
본 발명의 범주 내에서, 스즈끼 유형의 반응 조건하 팔라듐(0)으로부터 유도된 촉매의 존재하에 커플링을 수행하는 것이 특히 유리하다.
플루오렌-9-온-4-일의 유기금속 유도체로부터 출발하는 커플링 반응:
제2의 일반적인 합성 방법은 하기 반응식 2에 따라, 특히 브롬-함유 또는 요 오드-함유 헤테로사이클, 및 플루오렌-9-온의 유기금속 유도체, 예컨대 9-옥소-플루오렌-4-보론산 또는 그의 에스테르 중 하나를 사용하는 역 커플링을 고려할 수 있다.
Figure 112009024630345-PCT00012
플루오렌-9-온-4-일의 산 또는 알데히드 유도체로부터 헤테로사이클의 형성:
제3의 일반적인 합성 방법에서, 상기 헤테로사이클이 그의 위치 2에서 플루오렌 유도체에 부착된 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸 유형인 경우, 하기 반응식 3에 따라 플루오렌-9-온의 위치 4에서 오르토페닐렌디아민 또는 오르토아미노페놀 또는 오르토아미노티오페놀의 유도체와 산, 산 클로라이드 또는 알데히드의 커플링, 이어서 고리화에 의해 상기 헤테로사이클을 형성하는 것이 특히 유리하다.
Figure 112009024630345-PCT00013
플루오렌-9-온-4-카르복실산을 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) 히드로클로라이드와 같은 당업계에 공지된 커플링제를 사용하여 상기 산을 활성화하는 것이 특히 유리하다.
중간체 아미드 혼합물의 다양한 고리화 조건, 예컨대 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산과 무수물의 혼합물이 본 발명의 범주 내에서 이용될 수 있다. 또한, 마이크로파 반응기 내에서 가열함으로써 산성 환경에서 상기 유형의 열적 고리화를 수행하는 것이 본 발명의 범주 내에서 특히 유리하다.
플루오렌-9-온-4-카르복스알데히드의 유도체를 사용하는 경우,
- 문헌 [Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84]에 따라 실리카의 존재하에 마이크로파 가열에 의해서; 또는
- 문헌 [Tetrahedron 1995, 51, 5813-18]에 따라 디클로로-디시아노-벤조퀴논 (DDQ)의 존재하에; 또는
- E.P. 511187호에 따라 티오닐 클로라이드 및 피리딘의 혼합물의 존재하에; 또는
- 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42]에 따라 염화제2철의 존재하에
작업하는 것이 본 발명의 범주 내에서 유리하다.
상기 헤테로사이클이 그의 위치 2에서 플루오렌 유도체에 부착된 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸 유형인 경우, 하기 반응식 4에 따라 플루오렌-9-온의 위치 4에서 산, 산 클로라이드, 에스테르 또는 알데히드로부터 상기 헤테로사이클을 형성하 는 것이 특히 유리하다.
Figure 112009024630345-PCT00014
본 발명의 범주 내에서:
1. 상기 헤테로사이클이 이미다졸 또는 이미다졸린인 경우:
- 문헌 [Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94]에 따라 2-아지도-에틸아민으로부터,
- 문헌 [Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75]에 따라 에틸렌디아민으로부터,
- 문헌 [J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27]에 따라 글리옥살 및 암모니아로부터;
2. 상기 헤테로사이클이 옥사졸 또는 옥사졸린인 경우:
- 문헌 [J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96]에 따라 2-아지도-에탄올로부터,
- 문헌 [J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86] 또는 [Khim. Geterotsikl. Soed. 1984(7), 881-4]에 따라 2-아미노에탄올로부터,
- 문헌 [Heterocycles 39(2), 1994, 767-78]에 따라 2-아미노아세트알데히드 의 디에틸아세탈로부터;
3. 상기 헤테로사이클이 티아졸 또는 티아졸린인 경우:
- 문헌 [Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95]에 따라 2-클로로-에틸아민 및 라웨손(Lawesson) 시약으로부터,
- 문헌 [J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4] 또는 [Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4]에 따라 2-아미노에탄티올로부터
작업하는 것이 특히 유리하다.
보다 일반적으로, 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al. (Pergamon Press)] 또는 [Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press)] 또는 [Heterocyclic Compounds (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 합성 방법 중 임의의 하나에 의해 플루오렌-9-온의 위치 4에서 산, 산 클로라이드, 에스테르 또는 알데히드로부터 임의의 헤테로사이클을 형성하는 것이 본 발명의 범주 내에서 유리하다.
화학식 Ia에서 정의된 바와 같이 C=O 라디칼의 CHR1 라디칼로의 변환은 당업계에 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al. (Pergamon Press)], [Advanced Organic Chemistry, by J. Marsh (Wiley Interscience)] 또는 [Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
위치 9에서 CHR1 라디칼로 치환된 플루오렌-4-일의 브롬화된 또는 유기금속 유도체로부터 출발하는 커플링 반응:
제4의 일반적인 합성 방법은 먼저 화학식 Ia에서 정의된 바와 같이 위치 4에서 할로겐, 트리플레이트, 보레이트 또는 보로닉 9-옥소-플루오렌-4-카르복실산으로 치환된 플루오렌-9-온 유도체의 C=O 라디칼의 CHR1 라디칼로의 변환을 수행한 후, 수득한 유도체를 할로겐, 보레이트 또는 보론산으로 적합하게 치환된 헤테로사이클 유도체와 커플링하는 것을 포함한다.
위치 9에서 CHR1 라디칼로 치환된 플루오렌-4-일의 산 또는 알데히드 유도체로부터 헤테로사이클의 형성:
제5의 일반적인 합성 방법은 먼저 CHR1 라디칼을 플루오렌 핵의 위치 4에서 산, 에스테르, 산 클로라이드 또는 알데히드 상에 투입한 후 헤테로사이클을 형성하는 것을 포함한다.
상기 헤테로사이클이 그의 위치 2에서 플루오렌 유도체에 부착된 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 또는 벤조티아졸 유형인 경우, 먼저 화학식 I에서 정의된 바와 같이 위치 4에서 카르복실산 유도체 (산, 산 클로라이드 또는 에스테르) 또는 알데히드로 치환된 플루오렌-9-온 유도체의 C=O 라디칼의 CHR1 라디칼로의 변환을 수행한 후, 상기 기재된 조건에 따라 수득한 유도체를 o-페닐렌디아민디아민 또는 o-아미노페놀 또는 o-아미노티오페놀의 유도체와 커플링하는 것이 유리하다.
상기 헤테로사이클이 그의 위치 2에서 플루오렌 유도체에 부착된 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸 유형인 경우, 먼저 화학식 I에서 정의된 바와 같이 위치 4에서 카르복실산 유도체 (산, 산 클로라이드 또는 에스테르) 또는 알데히드로 치환된 플루오렌-9-온 유도체의 C=O 라디칼의 CHR1 라디칼로의 변환을 수행한 후, 상기 기재 된 방법에 따라 헤테로사이클을 형성하는 것이 유리하다.
보다 일반적으로, 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al. (Pergamon Press)] 또는 [Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press)] 또는 [Heterocyclic Compounds (Wiley Interscience)]에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 합성 방법 중 임의의 하나에 의해 위치 9에서 CHR1 라디칼로 치환된 플루오렌 핵의 위치 4에서 산, 산 클로라이드, 에스테르 또는 알데히드로부터 출발하여 임의의 헤테로사이클을 형성하는 것이 본 발명의 범주 내에서 유리하다.
L = CO인 화학식 Ib의 화합물의 제조
L = CO이고, 헤테로사이클 Het가 탄소 원자를 통해 부착된 화학식 Ib의 화합물은 유리하게는 하기 반응식 6에 따른 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 유형의 반응:
- 특히, 문헌 [Eur. J. Med. Chem 1988, 23(2), 165-7]에 기재된 방법에 따라, 전자가 충분히 풍부한 헤테로사이클에 대한 플루오렌-9-온-4-카르복실산 또는 산 클로라이드의 작용; 또는
- 플루오렌-9-온의 유도체에 대한 헤테로시클릭 산 클로라이드의 작용
에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009024630345-PCT00015
L = CO이고, 헤테로사이클 Het가 질소 원자를 통해 부착된 (예컨대, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸 또는 이미다조[4,3-c]피리딘 유형의 헤테로사이클) 화학식 Ib의 화합물은 유리하게는 하기 반응식 7에 따라 상기 헤테로사이클로부터 유도된 음이온과 플루오렌-9-온-4-카르복실산 클로라이드와의 커플링으로 제조될 수 있다.
Figure 112009024630345-PCT00016
L = CH2인 화학식 Ib의 화합물은 유리하게는 하기 반응식 8에 기재된 일반적인 방법:
- 4-할로메틸-플루오렌-9-온의 유도체와 헤테로시클릭 유기 화합물 사이의 커플링; 또는
- (플루오렌-9-온-4일)아세트산의 유도체와 방향족 또는 헤테로방향족 오르 토-이치환된 핵 사이의 고리화
중 하나에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009024630345-PCT00017
L = O인 화학식 Ib의 화합물은 당업계에 공지된 아릴(헤테로아릴)에테르의 일반적인 합성 방법 중 임의의 하나, 특히
- 4-할로-플루오렌-9-온, 및 히드록시-헤테로사이클의 알칼리 염; 또는
- 4-히드록시-플루오렌-9-온의 알칼리 염, 및 헤테로아릴 할라이드
로부터 출발하여 요오드화구리의 촉매 작용을 이용하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
L = S인 화학식 Ib의 화합물은 당업계에 공지된 아릴(헤테로아릴)티오에테르의 일반적인 합성 방법 중 임의의 하나, 특히
- 4-할로-플루오렌-9-온, 및 머캅토-헤테로사이클의 알칼리 염; 또는
- 4-머캅토-플루오렌-9-온의 알칼리 염, 및 헤테로아릴 할라이드
로부터 출발하여 아세트산팔라듐의 촉매 작용을 이용하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
L = CO, CH2, O 및 S인 화학식 Ib에서 정의된 바와 같이 C=O 라디칼의 CHR1 라디칼로의 변환은 반응식 9에 따라, 당업계에 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al. (Pergamon Press)], [Advanced Organic Chemistry, by J. Marsh (Wiley Interscience)] 또는 [Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
L = NH인 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 경우, 반응 순서를 역으로, 즉, 하기 반응식 10에 따라 먼저 4-니트로-플루오렌-9-온의 유도체로부터 C=O 라디칼을 CHR1 라디칼로 변환한 후, 니트로기를 1급 아민 관능기로 환원하고, 최종적으로 하트윅-부치월드(Hartwig-Buchwald) 반응 조건하 팔라듐(0)의 존재하에 상기 1급 아민을 헤테로시클릭 브로마이드 또는 요오다이드로 헤테로아릴화하는 것이 본 발명의 범주 내에서 특히 유리하다.
Figure 112009024630345-PCT00018
상기 기재된 반응은 하기에 제공된 실시예의 제조에서 기재된 조건에 따라서, 및 또한 당업계에 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al. (Pergamon Press)]; [Advanced Organic Chemistry, by J. Marsh (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 중요한 약리 특성을 갖는다. 특히, 샤페론 단백질의 활성 및 특히 그의 ATPase 활성을 억제하는 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이들 샤페론 단백질 중에서 특히 인간 샤페론 HSP90을 언급할 수 있다.
따라서, 상기에서 정의된 화학식 I에 상응하는 생성물은 Hsp90 샤페론에 대해 상당한 억제 작용을 나타낸다.
하기 실험 부분에서 주어진 시험은 상기 샤페론 단백질에 대한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 예시한다.
따라서, 이들 특성은 본 발명의 화학식 I의 생성물이 악성 종양의 치료를 위해 의약품으로서 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
또한, 화학식 I의 생성물은 수의학 분야에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 제약상 허용가능한 생성물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 다음의 명칭을 갖는, 모든 가능한 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다:
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플 루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-인돌-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-9H-플루오렌-9(R,S)-일)-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1,4-벤즈옥사진-2H-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 7H-피롤로[2,3-c]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌- 9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(인다졸-1-카르보닐)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 우회전성 거울상이성질체.
상기 생성물은 비경구, 경구, 설하, 직장 또는 국소 경로로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I의 의약품 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 주사용 액제 또는 현탁액제, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 크림, 연고 및 로션의 형태로 존재할 수 있다. 이들 제약 형태는 통상의 방법으로 제조된다. 활성 성분은 이들 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 수성 또는 비-수성 비히클, 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀계 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제 내에 포함될 수 있다.
치료할 대상체 및 당해 장애에 따라 달라지는 통상의 투여량은, 예를 들어 경구 경로에 의해 인간에서 1일 10 mg 내지 500 mg일 수 있다.
따라서, 본 발명은 샤페론 단백질, 특히 Hsp90의 활성을 억제하는 의약품의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히, 샤페론 단백질이 HSP90인 경우에서 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 Hsp90 유형의 샤페론 단백질의 활성 교란을 특징으로 하는 질환, 특히 포유동물의 질환을 예방 또는 치료하는 의약품의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 군에 속하는 질환을 예방 또는 치료하는 의약품의 제조를 위한 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다: 신경변성 질환, 예컨대 헌팅톤병, 파킨슨병, 국소뇌허혈, 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증, 말라리아, 브루그 및 반크로프트 사상충증, 톡소플라스마증, 치료에 내성이 있는 진균증, B형 간염, C형 간염, 헤르페스 바이러스, 뎅기열 (또는 브레이크본열), 척수성 및 연수성 근위축증, 혈관간세포의 증식 장애, 혈전증, 망막증, 건선, 근육퇴행성 질환, 종양 질환, 암.
따라서, 본 발명은 종양 질환을 치료하는 의약품의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 암을 치료하는 의약품의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
이들 암 중에서, 본 발명은 보다 특히 고체 종양의 치료 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히, 폐암, 유방암 및 난소암, 교모세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 결장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양, 및 신장 암종을 비롯한 암을 치료하는 의약품의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, Hsp90 억제제의 주요 강력한 적응증 중에서 비제한적으로 하기의 것들을 언급할 수 있다:
- EGF-R 또는 HER2를 과발현하는 비-소세포 폐암, 유방암, 난소암 및 교모세포종;
- Bcr-Abl을 과발현하는 만성 골수성 백혈병;
- Flt-3을 과발현하는 급성 림프모구성 백혈병;
- Akt를 과발현하는 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 결장암 또는 난소암;
- B-Raf 단백질의 돌연변이형을 과발현하는 전이성 흑색종 및 갑상선 종양;
- 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선암;
- 에스트로겐-의존성 및 에스트로겐-비의존성 유방암;
- HIF-1a 또는 돌연변이된 c-met 단백질을 과발현하는 신장 암종.
본 발명은 또한, 보다 특히 유방암, 결장암 및 폐암의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암 화학요법용 의약품의 제조를 위한 상기에서 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 암 화학요법용 의약품으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합하여, 또는 별법으로 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히, 다른 암 화학요법용 의약품의 활성 성분을 추가로 함유하는 상기에서 정의된 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 치료제는 통용되는 항종양제일 수 있다.
공지된 단백질 키나제의 억제제의 예로 특히 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로무신, 글리벡 및 이레사를 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한 유리하게는 항증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 항증식제의 비제한적인 예로는 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관에 작용하는 작용제, 알킬화제, 히스톤 탈아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항종양성 항대사물질, 백금 화합물, 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조미브(Bortezomib), 히스톤 탈아세틸라제 (HDAC)의 억제제, 예컨대 SAHA, 특히 HDAC6 억제제, 단백질 키나제의 활성을 감소시키는 화합물 및 또한 항혈관신생 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐, 벤가미드, 바이포스포네이트, 및 트라스투주마브를 언급할 수 있다.
따라서, 항미세소관 작용제, 예컨대 탁소이드, 에포틸론, 빈카 알칼로이드, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, DNA-삽입제, 예컨대 시스-백금 및 옥살리플라틴, 토포이소머라제와 상호작용하는 작용제, 예컨대 캄프토테신 및 그의 유도체, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 항대사물질, 예컨대 5-플루오로우라실 및 유도체 및 유사체를 예로 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 본 출원에 의해서, 또는 공지된 방법, 특히 문헌에 기재된 방법, 예를 들어 문헌 [R.C. Larock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989]에 기재된 방법의 개조에 의해 제조될 수 있다.
하기에 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서는 바람직하지만, 화학식 I의 생성물의 합성 반응에 참여하는 것은 바람직하지 않은 경우, 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기는 일반적인 표준 관행, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 방법에 따라 사용될 수 있다.
하기에 나타낸 실험 부분은 출발 생성물의 비제한적인 예를 제공한다. 다른 출발 생성물은 시판되거나, 당업계에 공지된 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명을 예시하는 실시예: 하기에 제법이 제공된 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 예시한다.
기재된 모든 실시예는 양성자 NMR 분광법 및 질량 분석법에 의해 특성화되었고, 이들 실시예의 대부분은 또한 적외선 분광법에 의해 특성화되었다.
실시예 1: 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 합성
단계 1: 250 mL 3구 플라스크에서, 2-아지도-에틸아민 (문헌 [Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-8194]에 따라 제조될 수 있음) 1.5 g 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산의 클로라이드 3.5 g을 100 mL의 디클로로메탄 및 4 mL의 트리에틸아민에 용 해하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 이어서 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 옥시드로 페이스트화하고, 여과하고, 35 ℃의 건조기에서 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아지도-에틸)-아미드 3.65 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 292 (M+).
단계 2: 아르곤 분위기하 250 mL 플라스크에서, 테트라히드로푸란 55 mL 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아지도-에틸)-아미드 3.65 g, 디-tert-부틸디카르보네이트 4 g 및 디메틸아미노피리딘 1.5 g의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 인산이수소나트륨의 수용액 및 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 (2-아지도-에틸)-(9-옥소-9H-플루오렌-4-카르보닐)카르밤산의 tert-부틸 에스테르 5.25 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 392 (M+).
단계 3: 아르곤 분위기하 250 mL 플라스크에서, 52 mL의 톨루엔 및 13 mL의 디클로로메탄의 혼합물 중 이전 단계에서 수득한 4.4 g의 (2-아지도-에틸)-(9-옥소-9H-플루오렌-4-카르보닐)카르밤산의 tert-부틸 에스테르 및 2.9 g의 트리페닐포스 핀의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발 건조하였다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 95/5 이어서 9/1)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 (4,5-디히드로-이미다졸)-2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 1.29 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00019
단계 4: 아르곤 분위기하 50 mL 플라스크에서, 20 mL의 디클로로메탄 중 이전 단계에서 수득한 1.29 g의 (4,5-디히드로-이미다졸)-2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 8.5 mL의 트리플루오로아세트산을 적가하였다. 다시 실온이 되게 하고, 20시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발 건조하였다. 톨루엔을 첨가하고, 감압하에 증발 건조하였다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 옥시드에서 페이스트화하고, 여과하고, 35 ℃의 건조기에서 건조하였다. 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 산의 트리플루오로아세테이트 1.65 g (100％)을 황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 362 (M+).
단계 5: 아르곤 분위기하 100 mL 3구 플라스크에서, 5 mL의 디클로로메탄 중 0.65 mL의 옥살릴 클로라이드의 용액을 -65 ℃로 냉각한 후, 3A 분자체 상에서 0.94 mL의 디메틸술폭시드를 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 15 mL의 디클로로메탄 이어서 5 mL의 트리에틸아민 중 4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 산의 트리플루오로아세테이트 1.65 g의 용액을 적가하였다. -65 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 다시 실온이 되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98/2)로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(1H-이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 560 mg을 황색 분말의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00020
단계 6: 12 mL의 에탄올 중 이전 단계에서 수득한 560 mg의 4-(1H-이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온, 474 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 933 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 20시간 동안 실온에서 실시예 5의 단계 2에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물, 이어서 톨루엔에 연속적으로 용해하고, 최종적으로 디이소프로필 옥시드에서 페이스트화하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(1H-이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 449 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 미황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 261 (M+).
단계 7: 25 mL의 에탄올 및 25 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물 중 이전 단계에서 수득한 449 mg의 4-(1H-이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물로부터 출발하여 라니 니켈의 존재하에 1 bar의 초기 수소압하에 60 ℃에서 3시간 동안 실시예 5의 단계 3에서과 같이 오토클레이브 내에서 수행하였다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 농축하고, 디이소프로필 옥시드로 페이스트화하여 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 367 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00021
단계 8: 2 mL의 디메틸포름아미드 중 이전 단계에서 수득한 100 mg의 4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 및 74 mg의 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 116 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드 및 82 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에 20시간 동안 실온에서 실시예 5의 단계 4에서과 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98/2, 이어서 95/5)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플루오 렌-9(R,S)-일]-아미드 52 mg을 회백색 분말의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00022
실시예 2: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드의 합성
단계 1: 125 W 램프를 갖는 광화학 반응기 내에 5 g의 9-플루오레논-4-카르복실산, 22 g의 요오도벤젠 디아세테이트, 17 g의 이중 승화된 요오드 및 450 mL의 사염화탄소를 연속적으로 투입하였다. 방사선하 78 ℃에서 20시간 동안 가열한 후, 나트륨 티오술페이트의 10％ 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 침전물 (미반응 출발 생성물)을 제거하고, 여액의 유기상을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 90-10)로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-요오도-플루오렌-9-온 1.59 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00023
단계 2: 마이크로파 튜브에서, 단계 1에서 수득한 1.2 g의 4-요오도-플루오렌-9-온을 30 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.52 g의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 0.6 g의 벤조푸란-2-보론산 및 0.5 mL의 트리에틸아민을 연속 적으로 첨가하였다. 140 ℃에서 6분 동안 반응시킨 후, 농축 건조하고, 디클로로메탄 및 물에 용해하고, 20 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 98-02)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(벤조푸란-2-일)-플루오렌-9-온 0.64 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00024
단계 3: 100 mL 3구 플라스크에서, 단계 2에서 수득한 0.64 g의 4-(벤조푸란-2-일)-플루오렌-9-온을 20 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.45 g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.88 g의 건조 아세트산나트륨을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 농축 건조하고, 20 mL의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 배수하고, 물로 세척하고, 후드하에 건조하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(벤조푸란-2-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 옥심의 분자등량 혼합물 0.58 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러(Kofler)): 188 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 311 (M+).
단계 4: 100 mL 오토클레이브에서, 단계 3에서 수득한 0.58 g의 4-(벤조푸란 -2-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 24 mL의 에탄올 및 24 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)-아민 0.4 g을 반-고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 297 (M+).
단계 5: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 4에서 수득한 400 mg의 4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)-아민을 9 mL의 디메틸포름아미드에 용해한 후, 283 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드, 90 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 218 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 연속적으로 첨가하고, 이어서 실온에서 20시간 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 배수하고, 물 및 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 수득한 미처리 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 90-10)로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드 59 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00025
실시예 3: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드의 합성
단계 1: 마이크로파 튜브에서, 실시예 2의 단계 1에서 수득한 1.1 g의 4-요오도-플루오렌-9-온을 25 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.46 g의 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 0.57 g의 퀴놀린-3-보론산 및 0.9 mL의 트리에틸아민을 연속적으로 첨가하였다. 140 ℃에서 8분 동안 반응시킨 후, 농축 건조하고, 디클로로메탄 및 물에 용해하고, 2 x 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 90-10)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴놀린-3-일)-플루오렌-9-온 0.53 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 307 (M+).
단계 2: 50 mL 3구 플라스크에서, 단계 1에서 수득한 0.53 g의 4-(퀴놀린-3-일)-플루오렌-9-온을 15 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.36 g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.7 g의 건조 아세트산나트륨을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 농축 건조하고, 20 mL의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 배수하고, 물로 세척하고, 후드하에 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴놀린-3-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 옥심의 분자등량 혼합물 0.51 g (92％)을 황색 분말의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 204 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 322 (M+).
단계 3: 100 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 0.51 g의 4-(퀴놀린-3-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 20 mL의 에탄올 및 20 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 95-05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아민 0.18 g을 백색 머랭(meringue)의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 308 (M+).
단계 4: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 3에서 수득한 180 mg의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아민을 4 mL의 디메틸포름아미드에 용해한 후, 123 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드, 40 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 104 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카 르복실산을 연속적으로 첨가하고, 이어서 20시간 실온에서 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 배수하고, 물 및 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 수득한 미처리 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 90-10)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [(4-퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 130 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00026
실시예 4: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드의 합성
단계 1: 마이크로파 튜브에서, 실시예 2의 단계 1에서 수득한 0.6 g의 4-요오도-플루오렌-9-온을 12 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.28 g의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 0.29 g의 2-플루오로피리딘-5-보론산 및 0.55 mL의 트리에틸아민을 연속적으로 첨가하였다. 140 ℃에서 6분 동안 반응시킨 후, 농축 건조하고, 디클로로메탄 및 물에 용해하고, 20 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체 를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 95-05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-플루오렌-9-온 0.28 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 138 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 275 (M+).
단계 2: 50 mL 3구 플라스크에서, 단계 1에서 수득한 0.28 g의 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-플루오렌-9-온을 10 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.21 g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.41 g의 건조 아세트산나트륨을 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축 건조하고, 100 mL의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 배수하고, 물로 세척하고, 후드하에 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 옥심의 분자등량 혼합물 0.27 g을 미황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 290 (M+).
단계 3: 50 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 0.27 g의 4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 10 mL의 에탄올 및 10 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 감압하에 농축하였다. 이에 따라, 그대로 사 용될, 하기의 특성을 갖는 4-(6-플루오로-피리딘-3-일-9H-)-플루오렌-9(R,S)-일]-아민 0.23 g을 황색 래커의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 276 (M+).
단계 4: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 3에서 수득한 230 mg의 4-(6-플루오로-피리딘-3-일-9H-)-플루오렌-9(R,S)-일]-아민을 7 mL의 디메틸포름아미드에 용해한 후, 175 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드, 57 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 149 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 연속적으로 첨가하고, 이어서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 배수하고, 물 및 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 수득한 미처리 고체를 디클로로메탄 및 에탄올 (부피 기준 95-05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드 184 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00027
실시예 5: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-인돌-2-일)-9H-플 루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
단계 1: 아르곤 분위기하 100 mL 3구 플라스크에 실시예 2의 단계 1에서 수득한 0.59 g의 4-요오도-플루오렌-9-온, 0.22 g의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 0.6 g의 탄산나트륨, 0.5 g의 1-(tert-부톡시카르보닐)-인돌-2 보론산, 2.8 mL의 물 및 25 mL 디옥산을 연속적으로 투입하였다. 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 3 x 30 mL의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 98-02)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음의 특성을 갖는 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 0.44 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 170 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 395 (M+).
단계 2: 50 mL 1구 플라스크에서, 단계 1에서 수득한 0.44 g의 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 10 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.23 g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.45 g의 건조 아세트산나트륨을 연속적으로 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조하고, 100 mL의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 배수하고, 석유 에테르로 세척하고, 후드하에서 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 Z 및 E 옥심의 분자등량 혼합물 0.4 g을 미황색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 130 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 410 (M+).
단계 3: 100 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물 0.4 g을 12 mL의 에탄올 및 12 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라, 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 2-[9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일-]-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 0.38 g을 백색 래커의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 396 (M+).
단계 4: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 3에서 수득한 375 mg의 2-[9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일-]-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 8 mL의 디메틸포름아미드에 용해한 후, 200 mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드, 65 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 169 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 연속적으로 첨가하고, 이어서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 배수하고, 물, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 이어서 석유 에테르로 세척하였다. 이에 따라, 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 2-{(R,S)-9-[(1H-피롤로[2,3-b]피리 딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 400 mg을 미황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 540 (M+).
단계 5: 단계 4에서 수득한 85 mg의 2-{-9-(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-인돌-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 2 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 0.2 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조하고, 이어서 중탄산나트륨의 용액으로 세척하고, 미처리 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 95-05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-인돌-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 35 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00028
실시예 6: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
단계 1: 500 mL 3구 플라스크에서, 2.5 g의 2-아미노-페놀을 120 mL의 디클로로메탄에 용해한 후, 실온에서 2.8 mL의 트리에틸아민 및 2.5 g의 플루오렌-4-온 -9-카르복실산의 클로라이드를 연속적으로 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 150 mL의 물에 붓고, 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨의 용액 및 이어서 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98-2)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-히드록시-페닐)-아미드 1.8 g을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 315 (M+).
단계 2: 마이크로파 반응기에서, 80 mL의 아세트산 중 이전 단계에서 수득한 1.5 g의 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-히드록시-페닐)-아미드의 용액을 200 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 (4-벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 0.2 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 297 (M+).
단계 3: 이전 단계에서 수득한 280 mg의 (4-벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온, 196 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 386 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 12 mL의 에탄올 중에서 48시간 동안 실온에서 교반하면서 실시예 2의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 형성된 침전물을 물 및 석유 에테르로 세척하고, 여과 및 건조한 후, 하기의 특성을 갖는 (4-벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 220 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 회백색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 206 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 312 (M+).
단계 4: 50 mL 오토클레이브에서, 단계 3에서 수득한 4-(벤즈옥사졸-2-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물 0.22 g을 12 mL의 에탄올 및 12 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 셀라이트 상에서 촉매를 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라, 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아민 0.21 g을 갈색 래커의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 298 (M+).
단계 5: 단계 4에서 수득한 205 mg의 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아민 및 123 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 145 mg의 EDCI 및 47 mg의 HOBT의 존재하에 6 mL의 DMF에서 6시간 동안 실시예 5의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 물 및 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액, 및 다시 물로 세척하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 95/05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 진공하에 증발 건조한 후, 수득한 고체를 석유 에테르에서 처리하고, 여과하고, 진공하 40 ℃에서 건조하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘- 4-카르복실산의 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드 129 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00029
실시예 7: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
단계 1: 마이크로파 튜브에서, 문헌 [J. Amer. Chem. Soc, 57, 2443-6, 1935]에 따라 수득될 수 있는 0.5 g의 4-브로모-플루오렌-9-온을 12 mL의 에탄올에 용해한 후, 0.27 g의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 0.25 g의 피리미디노-5-보론산 및 0.54 mL의 트리에틸아민을 연속적으로 첨가하였다. 140 ℃에서 18분 동안 반응시킨 후, 농축 건조하고, 디클로로메탄 및 물에 용해하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 80-20)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(피리미딘-5-일)-플루오렌-9-온 0.3 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 188 ℃.
단계 2: 이전 단계에서 수득한 300 mg의 4-(피리미딘-5-일)-플루오렌-9-온, 242 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 477 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 10 mL의 에탄올 중에서 24시간 동안 실온에서 교반하면서 실시예 5의 단계 2에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 배수하고, 이어서 펜탄으로 세정하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(피리미딘-5-일)-플루오렌-9-온 옥심 310 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 황색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 222 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 273 (M+).
단계 3: 50 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 4-(피리미딘-5-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물 0.31 g을 15 mL의 에탄올 및 15 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 이에 따라, 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 0.3 g을 갈색 래커의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 259 (M+).
단계 4: 단계 4에서 수득한 290 mg의 4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 및 200 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 236 mg의 EDCI 및 77 mg의 HOBT의 존재하에 15 mL의 DMF 중에서 48시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓 고, 형성된 침전물을 배수하고, 물 및 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액, 및 다시 물로 세척하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 95/05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드 195 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00030
실시예 8: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
단계 1: 250 mL 3구 플라스크에서, 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 57, 2443-6 (1935)]에 따라 수득될 수 있는 2 g의 4-브로모-플루오렌-9-온, 175 mg의 아세트산팔라듐(II), 3.8 g의 아세트산칼륨, 4.8 g의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-2,2'-비[1,3,2-디옥사보로라닐] 및 150 mL의 디메틸포름아미드를 연속적으로 투입하였다. 수득한 용액에 1시간 동안 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 약 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여액에 200 mL의 물을 첨가하고, 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에 서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 95/05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온 2 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00031
단계 2: 아르곤 분위기하 250 mL 3구 플라스크에서, 이전 단계에서 수득한 2 g의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온, 1 g의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 2.2 g의 탄산세슘, 문헌 [Tetrahedron Letters, 40, (1999), 7477-78]에 따라 수득한 0.96 g의 2-브로모-퀴놀린 및 60 mL의 무수 디메틸포름아미드를 연속적으로 첨가하였다. 80 ℃에서 5.5시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 이어서 200 mL의 물에 붓고, 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 미처리 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 90-10)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴놀린-2-일)-플루오렌-9-온 0.95 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 155 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 307 (M+).
단계 3: 이전 단계에서 수득한 940 mg의 4-퀴놀린-2-일-플루오렌-9-온, 640 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 1.25 g의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 26 mL의 에탄올 중에서 24시간 동안 실온에서 교반하면서 실시예 5의 단계 2에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과하고, 이어서 펜탄으로 세정하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴놀린-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 910 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 백색 고체의 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 260 ℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 322 (M+).
단계 4: 100 mL 오토클레이브에서, 단계 3에서 수득한 4-(퀴놀린-2-일)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물 0.9 g을 40 mL의 에탄올 및 40 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해하고, 스팩튤라 팁의 라니 니켈을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압하에 두고, 상기 오토클레이브를 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 95-05)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 0.72 g을 백색 머랭의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 308 (M+).
단계 5: 단계 4에서 수득한 200 mg의 4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 및 116 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 137 mg의 EDCI 및 45 mg의 HOBT의 존재하에 6 mL의 DMF 중에서 20시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 60 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 6 x 20 mL의 물 및 이어서 중탄산나트륨 포화 용액, 다시 물 및 이어서 이소프로필 에테르로 세척하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드 185 mg을 핑크색-백색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00032
실시예 9: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-9H-플루오렌-9(R,S)-일)-아미드
단계 1: 마이크로파 반응기에서, 실시예 8의 단계 1에서 수득한 165 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온, 109 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 230 mg의 탄산세슘, 93 mg의 2-브로모-[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 2 mL의 무수 디메틸포름아미드에 연속적으로 투입하였다. 140 ℃에서 18분 동안 가열한 후, 50 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과한 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 20 mL에 용해하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 미처리 고체를 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 70-30)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온 70 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 297 (M+).
문헌 [Monatsch. Chem. 1983, 114, 789]에 따라 차례로 제조된 [1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민으로부터 샌드마이어-가터만(Sandmeyer-Gattermann) 디아조-브롬화 반응에 의해 2-브로모-[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 수득할 수 있었다.
단계 2: 이전 단계에서 수득한 65 mg의 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온, 45.6 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 89.7 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 26 mL의 에탄올 중 실온에서 2시간 동안, 이어서 환류하에 9.5시간 동안 교반하면서 실시예 5의 단계 2에서와 같은 절차를 수행하였다. 감압하에 용매를 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과한 후, 진공하 50 ℃에서 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온 옥심 67 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 백색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 312 (M+).
단계 3: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 2에서 수득한 67 mg의 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 2 mL의 에탄올, 1 mL의 아세트산 및 1 mL의 물의 혼합물에 용해한 후, 56 mg의 아연을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 아연을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세정하고, 감압하에 농축 건조한 후, 잔류물을 50 mL의 물에 용해하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조정하고, 형성된 침전물을 배수한 후, 50 mL의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 용해하고, 15분 동안 교반하고, 마지막으로 여과하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 54 mg을 회백색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 298 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 48 mg의 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 및 28.7 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 33.9 mg의 EDCI 및 12.3 mg의 HOBT의 존재하에 1 mL의 DMF 중에서 2시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 3회, 및 이어서 물로 세척하였다. 진공하 50 ℃에서 건조한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-{[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아미드 65 mg을 밝은 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 452 (M+).
실시예 10: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1,4-벤즈옥사진-2H-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
단계 1: 마이크로파 반응기에서, 실시예 8의 단계 1에서 수득한 410 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온, 535 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 535 mg의 탄산세슘 및 555 mg의 N-tert-부틸옥시카르보닐-3-요오도-1,4-벤즈옥사진을 10 mL의 무수 디메틸포름아미드에 연속적으로 투입하였다. 140 ℃에서 12분 동안 가열한 후, 60 mL의 물에 붓고, 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축한 후, 수득한 미처리 고체를 시클로헥산, 및 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 90-10)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-플루오렌-9-온 421 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 411 (M+).
문헌 [Tetrahedron Lett. (1998), 39(32), 5763-4]에 따른 절차에 따라 N-tert-부틸옥시카르보닐-3-요오도-1,4-벤즈옥사진을 수득할 수 있었다.
단계 2: 이전 단계에서 수득한 374 mg의 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-플루오렌-9-온, 189.5 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 373 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 15 mL의 에탄올에서 3일 동안 실온에서 교 반하면서 실시예 5의 단계 2에서와 같은 절차를 수행하였다. 감압하에 용매를 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 배수하고, 석유 에테르로 세척한 후, 공기 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-플루오렌-9-온 옥심 340 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 323 (M+)
융점 (코플러) = 223 ℃.
단계 3: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 2에서 수득한 190 mg의 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 4 mL의 에탄올, 2 mL의 아세트산 및 2 mL의 물의 혼합물에 용해한 후, 116.5 mg의 아연을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 아연을 셀라이트 상에서 여과한 후, 디클로로메탄 및 이어서 에탄올로 세정하고, 감압하에 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 디클로로메탄, 및 이어서 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올 0.7 N (부피 기준 98-2)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 134 mg을 점성 황색 오일의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 412 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 210 mg의 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈 옥사진-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 및 90.89 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 107.34 mg의 EDCI 및 34.96 mg의 HOBT의 존재하에 4 mL의 DMF 중에서 20시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 3회, 및 이어서 물로 세척하였다. 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98-2)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드 195 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 556 (M+).
단계 5: 25 mL 플라스크에서, 이전 단계에서 수득한 180 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[(N-tert-부틸옥시카르보닐-1,4-벤즈옥사진-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드를 10 mL의 디클로로메탄에 용해한 후, 디옥산 중 염산의 4 N 용액 1 mL를 서서히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 건조한 후, 잔류물을 암모니아성 메탄올의 7 N 용액 20 mL에 용해하고, 다시 농축 건조하였다. 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98-2)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1,4-벤즈옥사진-2H-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드 80 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00033
실시예 11: 7H-피롤로[2,3-c]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
아르곤 분위기하 50 mL 3구 플라스크에서, 32 mL의 테트라히드로푸란 중 실시예 3의 단계 3에서 수득한 308.4 mg의 4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 및 239 mg의 7H-피롤로[2,3-c]피리미딘-4-카르복실산의 에틸 에스테르를 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이에 따라 수득된 갈색 현탁액에 테트라히드로푸란 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 1 mL를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수행 (테트라히드로푸란 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 1 mL를 첨가한 후, 1시간 동안 실온에서 교반)을 2회 더 반복하였다. 이어서, 염산의 0.1 N 수용액 100 mL 및 에틸 아세테이트 50 mL를 첨가하였다. 유기상을 경사분리한 후, 수성상을 다시 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축 건조하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 97.5-2.5)의 혼합물로 용리하면서 50 g의 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 7H-피롤로[2,3-c]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오 렌-9(R,S)-일]-아미드 90 mg을 밝은 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00034
실시예 12: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
단계 1: 마이크로파 반응기에서, 실시예 8의 단계 1에서 수득한 284 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온, 280 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 443.5 mg의 탄산세슘 및 150 mg의 2-클로로퀴녹살린을 5 mL의 무수 디메틸포름아미드에 연속적으로 투입하였다. 140 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 60 mL의 물에 붓고, 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축한 후, 수득한 미처리 고체를 시클로헥산, 및 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 80-20)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴녹살린-2-일)-플루오렌-9-온 175 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 308 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 170 mg의 4-(퀴녹살린-2-일)-플루오렌-9-온, 115 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 226 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 실온에서 20시간 동안, 이어서 환류하에 3시간 동안 8 mL의 에탄올 중에서 교반하면서 실시예 2의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 공기 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴녹살린-2-일)플루오렌-9-온 옥심 175 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 회색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 323 (M+).
단계 3: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 2에서 수득한 175 mg의 4-(퀴녹살린-2-일)플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 2.5 mL의 에탄올, 2.5 mL의 아세트산 및 5 mL의 물의 혼합물에 용해한 후, 141.5 mg의 아연을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 과량의 아연을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 20 mL를 첨가하고, 감압하에 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 디클로로메탄, 및 이어서 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98-2)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아민 30 mg을 황색 머랭의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 309 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 30 mg의 4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9- (R,S)-일-아민 및 17.3 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 20.4 mg의 EDCI 및 6.6 mg의 HOBT의 존재하에 1 mL의 DMF 중에서 7시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 3회, 및 이어서 물로 세척하였다. 디클로로메탄, 및 이어서 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98-2)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 15 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00035
실시예 13: 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
실시예 8의 단계 4에서 수득한 400 mg의 4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일-아민 및 282.4 mg의 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산으로부터 출발하여 246 mg의 EDCI 및 173.5 mg의 HOBT의 존재하에 12 mL의 DMF에서 20시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 60 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 6 x 20 mL의 물 및 이어서 중탄산나트 륨의 포화 용액, 다시 물 및 이어서 이소프로필 에테르로 세척하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 97.5-2.5)의 혼합물로 용리하면서 50 g의 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 245 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00036
실시예 14: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
단계 1: 50 mL 3구 플라스크에서, 864 mg의 4-브로모-플루오렌-9-온 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 57, 2443-6 (1935)]에 따라 수득될 수 있음), 1 g의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-모르폴리노-피리딘, 773 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀) 및 1.635 g의 탄산세슘을 21 mL의 무수 디메틸포름아미드에 연속적으로 투입하였다. 20시간 동안 120 ℃에서 가열한 후, 25 mL의 물에 붓고, 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축한 후, 수득한 미처리 고체를 시클로헥산, 및 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 80-20)의 혼합물로 용리하면서 100 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-플루오렌-9-온 1 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 342 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 1 g의 4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-플루오렌-9-온, 609 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 1.198 g의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 27 mL의 에탄올 중에서 20시간 동안 실온에서 교반하면서 실시예 2의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척한 후, 공기 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-플루오렌-9-온 옥심 1 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 357 (M+).
단계 3: 100 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 1 g의 4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 25 mL의 에탄올 및 25 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해한 후, 175 mg의 라니 니켈을 첨가하고, 1 bar의 수소압에서 10시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 감압하에 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 디이소프로필 옥시드에서 페이스트화하여 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)플루오렌- 9(R,S)-일-아민 960 mg을 밝은 녹색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 343 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 343 mg의 4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)플루오렌-9(R,S)-일-아민 및 162 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 211 mg의 EDCI 및 148.6 mg의 HOBT의 존재하에 10 mL의 DMF에서 20시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액을 3회, 이어서 물로 세척하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 97.5-2.5)의 혼합물로 용리하면서 50 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 240 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00037
실시예 15: 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
실시예 8의 단계 4에서 수득한 308 mg의 4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일-아민 및 173.6 mg의 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 211 mg의 EDCI 및 148.6 mg의 HOBT의 존재하에 10 mL의 DMF 중에서 3일 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 60 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 6 x 20 mL의 물 및 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액, 다시 물 및 이어서 이소프로필 에테르로 세척하였다. 미처리 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 97.5-2.5)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로, 이어서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 아세토니트릴 (부피 기준 65/35)의 혼합물로 용리하면서 크로마실(Kromasil) C18 10 μm (길이 35 cm, 직경 8 cm)의 컬럼 상에서 HPLC로 연속 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 106 mg을 백색 결정의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00038
실시예 16: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(인다졸-1-카르보닐)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
단계 1: 아르곤하 50 mL 3구 플라스크에서, 243.4 mg의 인다졸을 10 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해한 후, 99 mg의 수소화나트륨을 한 번에 첨가하고, 완 전히 용해될 때까지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7 mL의 디메틸포름아미드 중 플루오렌-9-온-4-카르복실산의 클로라이드 500 mg의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 70 ℃에서 가열하고, 이어서 밤새 교반을 계속하였다. 100 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수한 후, 석유 에테르로 세척하고, 공기 건조하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(인다졸-1-카르보닐)-플루오렌-9-온 385 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 324 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 385 mg의 4-(인다졸-1-카르보닐)-플루오렌-9-온, 318 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 318 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 실온에서 3시간, 이어서 환류하에 1시간 동안 20 mL의 에탄올 중에서 교반하면서 실시예 2의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과하고, 석유 에테르로 세척한 후, 공기 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(인다졸-1-카르보닐)-플루오렌-9-온 옥심 364 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 339 (M+).
단계 3: 25 mL 3구 플라스크에서, 단계 2에서 수득한 360 mg의 4-(인다졸-1-카르보닐)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 9.5 mL의 에탄올, 4.5 mL의 아세트산 및 4.5 mL의 물의 혼합물에 용해한 후, 277.5 mg의 아연을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과량의 아연을 셀라이트 상에 서 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 20 mL를 첨가하고, 감압하에 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 95-5)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (15-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(인다졸-1-카르보닐)-플루오렌-9(R,S)-일-아민 239 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 325 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 235 mg의 4-(인다졸-1-카르보닐)-플루오렌-9(R,S)-일-아민 및 128.8 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 152.2 mg의 EDCI 및 49.8 mg의 HOBT의 존재하에 5 mL의 DMF 중에서 밤새 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 3회, 및 이어서 물로 세척하였다. 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 98-2, 이어서 95-5)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(인다졸-1-카르보닐)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 122 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00039
실시예 17: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
단계 1: 50 mL 3구 플라스크에서, 1.062 g의 4-브로모-플루오렌-9-온 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 57, 2443-6 (1935)]에 따라 수득될 수 있음), 1 g의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 947 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀) 및 2.003 g의 탄산세슘을 32 mL의 무수 디메틸포름아미드에 연속적으로 투입하였다. 20시간 동안 120 ℃에서 가열한 후, 디메틸포름아미드를 감압하에 농축한 후, 25 mL의 물에 붓고, 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축한 후, 수득한 미처리 고체를 시클로헥산, 및 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 70-30)의 혼합물로 용리하면서 100 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-플루오렌-9-온 455 mg을 밝은 갈색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 296 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 450 g의 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-플 루오렌-9-온, 317 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 623 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 실온에서 20시간 동안 14 mL의 에탄올 중에서 교반하면서 실시예 2의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 이어서 펜탄으로 세척한 후, 공기 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-플루오렌-9-온 옥심 450 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 황색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 311 (M+).
단계 3: 100 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 450 mg의 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 12 mL의 에탄올 및 12 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해한 후, 90 mg의 라니 니켈을 첨가하고, 1 bar의 수소압하에 10시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 감압하에 농축 건조하였다. 수득한 미처리 고체를 디이소프로필 옥시드에서 페이스트화하여 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-플루오렌-9(R,S)-일-아민 400 mg을 녹색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 297 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 400 mg의 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-플루오렌-9(R,S)-일-아민 및 218 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 284 mg의 EDCI 및 200 mg의 HOBT의 존재하에 13.5 mL의 DMF 중에서 20시 간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 3회, 및 이어서 물로 세척하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 97.5-2.5)의 혼합물로 용리하면서 25 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 175 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00040
실시예 18: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
단계 1: 마이크로파 반응기에서, 실시예 8의 단계 1에서 수득한 916 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온, 671 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 1.42 g의 탄산세슘 및 1 g의 N8-피발로일-3-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘을 20 mL의 무수 디메틸포름아미드에 연속적으로 투입하였다. 20시간 동안 120 ℃에서 가열한 후, 60 mL의 물에 붓고, 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축한 후, 수득한 미처리 고체를 시클로헥산, 및 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (부피 기준 70-30)의 혼합물로 용리하면서 100 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 4-(N8-피발로일-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-플루오렌-9-온 1.1 g을 황색 머랭의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 396 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 950 mg의 4-(N8-피발로일-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-플루오렌-9-온, 500 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 983 mg의 아세트산나트륨으로부터 출발하여 실온에서 20시간 동안, 이어서 환류하에 3시간 동안 22 mL의 에탄올 중에서 교반하면서 실시예 2의 단계 3에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압하에 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 형성된 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척한 후, 공기 건조하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-플루오렌-9-온 옥심 750 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서 회색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 327 (M+).
단계 3: 250 mL 오토클레이브에서, 단계 2에서 수득한 750 mg의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-플루오렌-9-온 옥심의 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물을 23 mL의 에탄올 및 23 mL의 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해한 후, 143 mg의 라니 니켈을 첨가하고, 1 bar의 수소압에서 8시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 감압하에 농축 건조하였다. 수 득한 미처리 고체를 디이소프로필 옥시드에서 페이스트화하여 정제하였다. 이에 따라, 다음 단계에서 그대로 사용될, 하기의 특성을 갖는 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-플루오렌-9(R,S)-일-아민 700 mg을 녹색 검의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 313 (M+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 700 mg의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-플루오렌-9(R,S)-일-아민 및 362 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산으로부터 출발하여 471 mg의 EDCI 및 332 mg의 HOBT의 존재하에 23 mL의 DMF 중에서 20시간 동안 실시예 5의 단계 4에서와 같은 절차를 수행하였다. 반응 혼합물을 7 mL의 물에 붓고, 형성된 침전물을 배수하고, 10 mL의 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 3회, 및 이어서 물로 세척하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 (부피 기준 97.5-2.5)의 혼합물로 용리하면서 100 g의 실리카겔 (40-60 μm) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 510 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00041
실시예 19: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-{이미다조[1,2-a]피리 딘-2-일}-9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아미드
단계 1: 150 mL의 증류수에 용해된 30 g의 모노클로로아세트산을 함유하는 1 L 플라스크에서, 24.1 g의 탄산칼륨을 조금씩 나누어서 첨가하였다. 상기 첨가의 완료 (비등의 완료) 후 15분 동안 교반한 다음, 30 g의 2-아미노피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 밤새 다시 실온이 되게 하였다. 핑크색 현탁액을 여과하고, 고체를 증류수로 세척한 후, 진공하 40 ℃에서 건조하였다. 2-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘의 베이지색 고체 15 g을 수득하였다.
단계 2: 이전 단계에서 수득한 1 g의 2-히드록시-이미다조[1,2-a]피리딘 및 60 mL의 톨루엔을 함유하는 500 mL 플라스크에서, 2.6 g의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 1 mL의 트리에틸아민을 첨가한 후, 환류하에 가열하였다. 2시간 및 4시간 동안 환류한 후, 각각 2.5 mL 및 5 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서 8시간 동안 환류를 계속하였다. 냉각 후, 50 mL의 증류수를 첨가하고, 수성상을 경사분리하고, 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 3 x 50 mL의 증류수, 1 x 50 mL의 포화 염화나트륨의 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공하에 증발 건조한 후, 오일성 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피하였다. 하기의 특성을 갖는 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-이미다조[1,2-a]피리딘 0.3 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 266 (M+).
단계 3: 100 mL 플라스크에서, 20 mL의 무수 디메틸포름아미드 중 실시예 8 의 단계 1에서 수득한 178 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-플루오렌-9-온, 이전 단계에서 수득한 150 mg의 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-이미다조[1,2-a]피리딘, 130 mg의 팔라듐(0) 테트라키스 (트리페닐포스핀), 276 mg의 탄산세슘의 혼합물을 아르곤하 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조한 후, 잔류물을 20 mL의 증류수에 용해하고, 8 x 15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 2 x 15 mL의 증류수, 15 mL의 포화 염화나트륨의 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공하에 증발 건조한 후, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산 (4:6)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피하였다. 하기의 특성을 갖는 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온 120 mg을 황색 결정의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 296 (M+).
단계 4: 100 mL 플라스크에서, 5 mL의 에탄올 중 이전 단계에서 수득한 120 mg의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온, 84 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 160 mg의 아세트산나트륨을 아르곤하 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조하였다. 잔류물을 10 mL의 증류수에 용해하고, 침전물을 여과하고, 3 x 1.5 mL의 증류수, 2 x 1.5 mL의 중탄산나트륨의 포화 용액, 3 x 1.5 mL의 증류수로 세척한 후, 진공하에 건조하였다. 하기의 특성을 갖는 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온 옥심 48 mg을 Z 및 E 이성질체의 분자등량 혼합물로서 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 311 (M+).
단계 5: 25 mL 플라스크에서, 0.6 mL의 아세트산, 0.6 mL의 증류수 및 0.6 mL의 에탄올 중 이전 단계에서 수득한 102 mg의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-플루오렌-9-온 옥심 및 86 mg의 아연 분말을 밤새 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 첨가한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 3 x 1.5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발 건조하고, 잔류물을 메탄올 중 디클로로메탄-에탄올-암모니아 7 N (부피 기준 90/10/0.5)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피하였다. 하기의 특성을 갖는 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일-아민 95 mg을 베이지색 머랭의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 297 (M+).
단계 6: 50 mL 플라스크에서, 10 mL의 DMF 중 이전 단계에서 수득한 94 mg의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일-아민, 51 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, 61 mg의 EDCI 및 21 mg의 HOBt를 아르곤하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조한 후, 잔류물을 15 mL의 증류수에 용해하고, 3 x 15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 10 mL의 중탄산나트륨의 포화 용액, 2 x 10 mL의 증류수, 10 mL의 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공하에 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄-에탄올 (92.5: 7.5)의 혼합물로 용리하면서 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피하였다. 이에 따라, 하기의 특성을 갖는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-9H-플루오렌- 9(R,S)-일-아미드 38 mg을 백색 결정의 형태로 수득하였다:
Figure 112009024630345-PCT00042
실시예 20 및 21: 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 좌회전성 거울상이성질체 및 우회전성 거울상이성질체
실시예 13에서 수득한 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 95 mg을, 유속 50 ml/분에서 아세토니트릴 및 메탄올 (부피 기준 90/10)의 혼합물로 용리하고, 254 nm에서의 UV 검출에 의해 분리를 모니터링하면서 실리카 키랄팩(Chiralpak) 50801 20 μm로 충전된 길이 350 mm 및 직경 50 mm의 컬럼 상에서 고성능 액체 크로마토그래피로 분할하였다.
용리된 제1 분획 (체류 시간 9.86분)을 회수하고, 감압하에 농축하여 하기의 특성을 갖는 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 좌회전성 거울상이성질체 38.9 mg을 백색 머랭의 형태로 수득하였다:
αD 20 = -109.4 ± 1.6° (c = 0.47; DMSO).
용리된 제2 분획 (체류 시간 16.91분)을 회수하고, 감압하에 농축하여 하기의 특성을 갖는 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 우회전성 거울상이성질체 31.1 mg을 백색 머랭의 형태로 수득하였다:
αD 20 = +87.5 ± 1.5° (c = 0.41; DMSO).
실시예 22: 제약 조성물
하기 제제를 이용하여 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물 0.2 g
1개의 정제 당 제공되는 부형제 1 g
(부형제의 세부 항목: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 23: 제약 조성물
하기 제제를 이용하여 정제를 제조하였다:
실시예 16의 생성물 0.2 g
1개의 정제 당 제공되는 부형제 1 g
(부형제의 세부 항목: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
본 발명 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 임의의 생성물로 제조된 모든 제약 조성물을 포함한다.
실시예 24-01 내지 24-106:
상기 기재된 일반적인 방법에 따라, 보다 구체적으로는 하기 두 반응식 중 하나에 따라 수행하여, 하기 표 1의 화합물을 수득하였고 (적절한 경우, 존재하는 보호기의 탈보호 후), 이들 화합물은 또한 본 발명의 예시적인 실시양태를 구성한다.
Figure 112009024630345-PCT00043
Figure 112009024630345-PCT00044
Figure 112009024630345-PCT00045
Figure 112009024630345-PCT00046
Figure 112009024630345-PCT00047
Figure 112009024630345-PCT00048
Figure 112009024630345-PCT00049
Figure 112009024630345-PCT00050
본 발명의 생성물의 생물학적 특성에 대한 생물학적 시험
Hsp82의 ATPase 활성에 의한 ATP의 가수분해 중에 방출되는 무기 포스페이트를 말라카이트 그린(Malachite Green) 방법으로 정량화하였다. 상기 시약의 존재하에, 무기 포스페이트-몰리브데이트-말라카이트 그린 복합체가 형성되었고, 이는 620 nm의 파장을 흡수하였다.
시험 생성물을 30 μl의 반응 부피에서 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 및 50 mM KCl로 이루어진 완충액 중 Hsp82 1 μm 및 기질 (ATP) 250 μm의 존재하에 37 ℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이와 동시에, 1 내지 40 μm 범위의 무기 포스페이트를 동일한 완충액에서 제조하였다. 이어서, 바이오몰 그린(biomol green) 시약 (테부(Tebu)) 60 μl를 첨가하여 ATPase 활성을 나타내었다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 620 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 다양한 웰의 흡광도를 측정하였다. 이어서, 각 샘플 내 무기 포스페이트의 농도를 보정 곡선으로부터 계산하였다. Hsp82의 ATPase 활성을 60분에 생성된 무기 포스페이트의 농도로 나타내었다. 다양한 시험 생성물의 효과를 ATPase 활성의 억제％로 나타내었다.
상기 시험에서, 화합물 A000187458의 50％ 억제 농도 (IC50)는 2.5 μM이었다.
Hsp82의 ATPase 활성으로 인한 ADP의 형성은, 피루베이트 키나제 (PK) 및 락테이트 탈수소효소 (LDH)를 포함한 효소 커플링 시스템을 이용하여 상기 효소의 효소 활성을 평가하는 또다른 방법을 개발하는 데 유용하였다. 동역학 유형의 상기 분광투과율 방법에서, PK는 포스포엔올-피루베이트 (PEP)로부터 ATP 및 피루베이트의 형성을 촉매하고, ADP는 HSP82에 의해 생성되었다. 이어서, 형성된 피루베이트, 즉, LDH의 기질은 NADH의 존재하에 락테이트로 전환되었다. 이 경우, 340 nm의 파장에서의 흡광도 감소로 측정되는 NADH의 농도 감소는 HSP82에 의해 생성되는 ADP의 농도에 비례하였다.
시험 생성물을, 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP 및 250 μM ATP로 이루어진 완충액 100 μl의 반응 부피에서 인큐베이션하였다. 상기 혼합물을 37 ℃에서 30분 동안 미리 인큐베이션한 후, LDH 3.77 단위 및 PK 3.77 단위를 첨가하였다. 다양한 농도의 평가 생성물 및 1 μM 농도의 Hsp82를 첨가하여 반응을 개시하였다. 이어서, 340 nm의 파장에서 37 ℃의 마이크로플레이트 판독기에서 Hsp82의 효소 활성을 연속적으로 측정하였다. 반응의 초기 속도는 기록된 곡선의 원점에서 탄젠트의 기울기를 측정함으로써 나타났다. 효소 활성은 1분 당 형성된 ADP의 μM로 나타내었다. 다양한 시험 생성물의 효과는 하기 부호에 따른 ATPase 활성의 억제％로 나타내었다.
A: IC50 < 1 μM
B: 1 μM < IC50 < 10 μM
C: 10 μM < IC50 < 100 μM
Figure 112009024630345-PCT00051
Figure 112009024630345-PCT00052

Claims (22)

  1. 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 하기 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염:
    <화학식 I>
    Figure 112009024630345-PCT00053
    식 중,
    Het는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 하기에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R로 임의 치환된, 5 내지 11개의 고리원을 갖는 모노 또는 바이시클릭 (디히드로 또는 테트라히드로 유형의) 방향족 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타내고;
    R은 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 유리 카르복시 또는 알킬로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-SO2-알킬, 및 헤테로시클로알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 임의 치환되고;
    R1은 X-(A-B)n-CONH2, X-(A-B)n-O-CONH2, X-(A-B)n-NH-CONH2, X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -O-C(O), -NH-C(O), -NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2-, -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B는 독립적으로 단일 결합, CH2, CH-알킬, CH-아르알킬을 나타내고, n은 1, 2이고, m은 0, 1이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R'2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오 (메틸티오), 유리 카르복시 또는 알킬로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), 및 NH-CO-알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 임의 치환되고;
    동일하거나 상이할 수 있는 p 및 p'는 각각 1 내지 4 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
    L은 단일 결합, CH2, C(O), O, S 또는 NH로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Het가 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 하기에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R로 임의 치환된, 5 내지 10개의 고리원을 갖는 모노 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내고;
    R이 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 메틸티오, 유리 카르복시 또는 알킬로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-SO2-알킬, 및 헤테로시클로알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오 및 헤테로시클로알킬 라디칼이 임의 치환되고;
    R1이 NH-(CH2)2-O-CONH2, NH-(CH2)3-O-CONH2, NH-(CH2)3CONH2, NH-(CH2)4-CONH2를 나타내거나, 또는
    R1이 -X-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 X가 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2- 또는 -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고, m이 0, 1이고, 상기 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 및 NH2, NHalk 및 CONH2 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R'2가 H, 할로겐 원자 및 아미노 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    동일하거나 상이할 수 있는 p 및 p'가 각각 정수 1을 나타내고;
    L이 단일 결합 및 C(O)를 나타내는,
    모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Het가 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 피리미디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 이미다조피리디닐 라디칼로부터 선택되고, 상기 라디칼이 할로겐 원자, 및 시아노 및 모르폴리노 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R로 임의 치환되고;
    R1이 -NH-C(O)-헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로아릴이 퀴놀릴, 피리딜, 퓨린, 퀴녹살린, 피라졸, 피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘 라디칼로부터 선택되고, 이들 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 메틸, 에틸, NH2, NHalk 및 NH-Me 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의 치환되고;
    R2 및 R'2가 H를 나타내고;
    L이 단일 결합 또는 C(O)를 나타내는,
    모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Het, R2, R'2, p, p' 및 L이 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖고, R1이 하기 라디칼로부터 선 택되는, 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염:
    Figure 112009024630345-PCT00054
    (식 중, Y는 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타냄).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 명칭을 갖는, 모든 가능 한 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염:
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤조푸란-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일)]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-인돌-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(벤즈옥사졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(피리미딘-5-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-[1.2.4]트리아졸로[1,5-a]피리 딘-2-일-9H-플루오렌-9(R,S)-일)-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1,4-벤즈옥사진-2H-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 7H-피롤로[2,3-c]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(퀴녹살린-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(2-모르폴리노-피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(인다졸-1-카르보닐)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}- 9H-플루오렌-9-(R,S)-일-아미드
    - 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(퀴놀린-3-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드의 우회전성 거울상이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서, 모든 가능한 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물.
  7. 제5항에 있어서, 의약품으로서, 모든 가능한 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물.
  8. 제6항 또는 제7항에 따른 의약품 중 하나 이상을 활성 성분으로 함유하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 다른 암 화학요법용 의약품의 활성 성분을 추가로 함유하는 제약 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 의약품, 특히 암 화학요법용 의약품으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  11. 샤페론 단백질, 특히 Hsp90의 활성 억제용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  12. Hsp90 유형의 샤페론 단백질의 활성 교란을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  13. 신경변성 질환, 예컨대 헌팅톤병, 파킨슨병, 국소뇌허혈, 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증, 말라리아, 브루그 및 반크로프트 사상충증, 톡소플라스마증, 치료에 내성이 있는 진균증, B형 간염, C형 간염, 헤르페스 바이러스, 뎅기열 (또는 브레이크본열), 척수성 및 연수성 근위축증, 혈관간세포의 증식 장애, 혈전증, 망막증, 건선, 근육퇴행성 질환, 종양 질환, 암에 속하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  14. 암 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 치료할 질환이 고체 또는 액체 종양의 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  16. 제14항에 있어서, 치료할 질환이 세포독성제에 내성인 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  17. 폐암, 유방암 및 난소암, 교모세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 결장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양, 및 신장 암종을 비롯한 암 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  18. 암 화학요법용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  19. 암 화학요법용 의약품의 제조를 위한, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생 성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  20. 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합하여, 또는 별법으로 다른 치료제와 조합하여 사용되는 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 치료제가 통용되는 항종양제일 수 있는 화학식 I의 생성물의 용도.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Hsp90 억제제로서, 모든 가능한 이성질체 형태 (라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용가능한 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물.
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