CN102469788A - 登革病毒感染的治疗和预防 - Google Patents

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戴冬成
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Abstract

本发明公开了用于治疗病毒感染的方法和药物组合物，通过施用治疗有效量的某些2-芳基-苯并噻唑或2-杂芳基-苯并噻唑衍生物化合物。还公开了使用该化合物及其药物组合物的方法。特别地，公开了治疗和预防例如由黄病毒引起的病毒感染，所述黄病毒即包括但不限于登革热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和由蜱传播的脑炎病毒。

Description

登革病毒感染的治疗和预防
相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年6月30日提交的美国临时申请No.61/221,773的优先权和利益，其申请的内容据此通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及2-芳基-苯并噻唑或2-杂芳基-苯并噻唑衍生物和类似物以及包含它们的组合物用于治疗或预防与黄病毒科有关的病毒疾病(例如登革热、黄热病、西尼罗河热、圣路易脑炎、丙型肝炎、墨累河谷脑炎和日本脑炎)的用途。
发明背景
登革热(DF)是由四种密切相关的病毒血清型(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)中的一种所引起的急性热病。登革热根据其临床特征被分类为：典型登革热，或更严重形式即登革热出血热综合征(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。从一种血清型感染中痊愈导致对该特定血清型终身免疫，但是对任何其它的血清型仅提供短暂的和有限的防御作用(32)。登革热是黄病毒科的成员，其是具有包膜的正义RNA病毒，其人病原体还尤其包括西尼罗河热病毒(WNV)、黄热病病毒(YFV)、日本脑炎病毒(JEV)和由蜱传播的脑炎病毒(TBEV)。登革热传输借助于在全世界的热带和亚热带区域被发现的被感染的埃及伊蚊的叮咬所介导。
每年，登革热的区域性流行引起显著的发病率和死亡率，社群瓦解，以及在住院治疗和蚊虫防治两方面都对社会造成了实质的经济负担。登革热被世界卫生组织(WHO)认为是最重要的由节肢动物传播的病毒病，每年在全世界估计有5000万例登革热感染，包括500,000例DHF和24,000例死亡(32，33)。WHO预期世界人口的百分之四十(25亿人)处在DF、DHF和DSS的危险下(32)。登革热还是NIAID的A类病原体，并且就生物防御而言，对美国海外军队造成了严重威胁。登革热对北美洲正在造成威胁，在过去25年中，严重疾病急剧增加，包括在古巴和委内瑞拉的大流行，和在得克萨斯和夏威夷的爆发(4)。不能控制蚊虫传病媒介和长途迁移的增加都促进了登革热疾病的增加和散布。登革热作为病毒性出血热病毒的特征(由节肢动物传播，传播广泛，并能够诱导大量细胞损伤并引起导致严重的出血、休克和死亡的免疫应答)使得该病毒对被部署在全世界范围内的军事人员以及热带地区的游客造成独特的威胁。出于对生物防御和公众健康两方面的准备，由登革热带来的挑战将要求开发新的疫苗和抗病毒药治疗药。
登革热引起若干种病害，增加的严重程度部分地由在先感染不同血清型的病毒来确定。典型登革热(DF)在被感染蚊虫叮咬后3-8天开始，并且其特征为突然发热、头痛、背痛、关节痛、麻疹样皮疹以及恶心和呕吐(20)。由于这些症状，DF通常被称作“断骨”热。该疾病在两周后通常消除，但是典型地发生痊愈时段延长，并伴有虚弱和抑郁。该疾病的更严重类型即登革热出血热(DHF)与登革热具有类似的开始和早期病情。然而，在发病后不久，该疾病的特征为高烧，肝肿大和由于血管渗透性导致出血现象，诸如从鼻、口和内脏出血(33)。在登革热休克综合征(DSS)中，发生由血渗漏导致的循环衰竭和低血容量性休克，并且如果无代替血浆的话在12-24小时内可导致死亡(33)。DHF/DSS的疾病死亡率在无治疗条件下可高达20％。DHF在许多国家是引起住院治疗和儿童死亡的主要原因，估计每年有500,000个病例要求住院治疗，并且病例死亡率为约5％(32)。
DHF/DSS的发病机理仍在研究中，但是认为其部分地是由于在巨噬细胞中由异型抗体导致病毒复制增强，被称作抗体依赖性增强(ADE)(8)。在继发传染期间，在不同血清型的登革热病毒下，未中和的交叉反应性抗体形成病毒-抗体复合物，其被单核细胞和郎格罕氏细胞(树状细胞)摄入并增加被感染细胞的数目(7)。这导致细胞毒性淋巴细胞被激活，其可引起血浆渗漏以及DHF和DSS的出血特征(20)。感染的这一抗体依赖性增强是为什么开发成功的疫苗被证明是如此困难的一个原因。尽管不常发生，但是DHF/DSS可以在初次感染之后发生(29)，因此病毒毒性(15)和免疫激活也被认为对所述疾病的发病机理有贡献(25)。
登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋的超过100个国家中是地方病。在流行期间，易感人群的发病率可以高达80-90％。所有四种血清型的病毒在全世界出现，增加了疾病病例数以及爆发性爆发的次数。例如，在2002年，仅在美洲就报道有1,015,420例登革热病例，其中14,374例是DHF病例，其是在1995年在美洲被报道的登革热病例数的三倍(23)。
登革热基因组，为长约11kb的线性的、单股的、传染性的、正义RNA，其被翻译成单一的长多蛋白(参见(27)中的综述)。该基因组包括七种非结构(NS)蛋白基因和三种结构蛋白基因，其编码核壳蛋白(C)、膜结合蛋白(M)和包膜蛋白(E)。非结构蛋白牵涉病毒核糖核酸复制(31)，病毒组装，和疾病的炎性元素(18)。结构蛋白主要牵涉病毒颗粒形成(21)。前体多蛋白被细胞蛋白酶裂解以分离结构蛋白(17)，而由病毒编码的蛋白酶裂解多蛋白的非结构区域(6)。基因组被加帽并且在3’末端不具有聚(A)尾部，而是代之以具有稳定的茎-环结构，其是基因组RNA稳定性和复制所必需的(3)。病毒通过E蛋白与细胞受体结合并在溶酶体中进行低pH融合后经历由受体介导的胞吞(19)。病毒基因组然后是无包膜的并且被翻译成病毒前体多蛋白。共翻译和翻译后的蛋白酶解加工分离结构蛋白和非结构蛋白。依赖于RNA的RNA聚合酶与辅助因子一起合成负链RNA，其充当用于合成后代正链RNA的模板(24)。病毒复制与膜相关(1，30)。复制之后，基因组被包被，并且被脂类包壳围绕的不成熟的病毒芽殖进入内腔(9)。包膜蛋白发生糖基化并且成熟病毒被释放到细胞外。在病毒生命周期期间的必要的阶段或过程将可能成为抗病毒药的抑制靶标，并且包括病毒通过E蛋白结合到细胞，病毒被细胞所摄入，加帽机制，病毒蛋白酶，依赖于病毒RNA的RNA聚合酶，和病毒解旋酶。
目前对涉及登革热病毒的疾病的处置仅仅依赖于病媒防治。没有被批准用于治疗或预防登革热的抗病毒药或疫苗。利巴韦林，一种鸟苷类似物，已被证明有效对抗一定范围的RNA病毒感染并且在组织培养中通过抑制登革热2’-O-甲基转移酶NS5结构域而对抗登革热(2，10)。然而，利巴韦林在小鼠模型(14)或恒河猴模型(16)中不显示对登革热有防护作用，而是代之以诱导贫血症和血小板增多。尽管目前没有可用的被批准的疫苗，但是多价登革热疫苗在人中已显示一些有限的潜力(5，11，12，26)。然而，疫苗开发的难题在于存在四种不同血清型的病毒，其各自都引发疾病。疫苗开发还面临ADE的挑战，其中对不同病毒株的防护作用不平等事实上可增加更严重疾病的风险。因此，需要靶向于所有血清型的登革热的抗病毒药。在登革热感染早期被施用的抗病毒药(其抑制病毒复制)将防止与DHF有关的高病毒负荷并且在疾病的治疗和预防中是有吸引力的策略。抑制病毒复制的抗病毒药可以在去登革热地方病区域之前被施用以预防患病，或者用于以前暴露于登革热下的那些人们，可预防由另一种血清型病毒引起的感染，并降低危急生命的DHF和DSS的发生。拥有抗病毒药还可通过在手边具有用于治疗并发症的工具来帮助疫苗开发，这些并发症由于针对不同血清型具有不平衡的免疫防护而出现。尽管成功的疫苗可能是有效生物防御的关键部分，但是免疫性开始的时间通常延迟，可能的副作用，成本，以及与大规模平民接种以对抗低威胁风险有关的后勤保障，暗示了全面的生物防御包括单独的快速响应元素。因此，仍然迫切需要开发安全和有效的产品以抵御黄病毒感染。
发明内容
本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有以下通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000126550990000051
式I
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；且
A、B、D和E分别独立地为N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R2与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳族或非芳族的并且在环中可以包括一个或多个杂原子，并且可以与芳族环或脂族环稠合。
本发明还提供了用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的下式I化合物或其药学上可接受的盐施用给需要其的哺乳动物：
式I
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；且
A、B、D和E分别独立地为N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R2与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳族或非芳族的并且在环中可以包括一个或多个杂原子，并且可以与芳族环或脂族环稠合。
本发明的其它目的和优势根据以下描述和所附权利要求将变得明显。
发明详述
本发明化合物为以下通式I：
Figure BDA0000126550990000071
式I
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；且
A、B、D和E分别独立地为N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R2与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳族或非芳族的并且在环中可以包括一个或多个杂原子，并且可以与芳族环或脂族环稠合。
优选地，X是硫且Ar是取代的芳基。同时优选地，A、B、D和E中的每一个是C-H。可选地，A、B、D和E中的每一个是C-H且D是C-CH3。
优选地，本发明化合物选自：N-(4-苯并噻唑-2-基-3-羟基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-酰胺；2，4-二甲氧基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；N-(3-苯并噻唑-2-基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；4-二甲基氨基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-甲基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-邻氨甲酰苯甲酸；N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-2-二甲基氨基-苯甲酰胺；和N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。
最优选地，本发明化合物为2，4-二甲氧基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺。
本发明方法是用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病，该方法包括将治疗有效量的如上所述的式I化合物施用给需要其的哺乳动物。
优选地，哺乳动物为人，且病毒感染为黄病毒感染。更优选地，黄病毒感染选自登革热病毒、西尼罗河热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和由蜱传播的脑炎病毒。最优选地，黄病毒为选自DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4的登革病毒。
优选地，病毒感染与选自以下的病况有关：登革热、黄热病、西尼罗河热、圣路易脑炎、丙型肝炎、墨累河谷脑炎和日本脑炎。最优选地，病毒感染与登革热有关，其中所述登革热选自典型登革热、登革热出血热综合征和登革热休克综合征。
本发明方法还可包括以下试剂的共施用：a)其它抗病毒剂例如利巴韦林或西多福韦；b)疫苗；和/或c)干扰素或聚乙二醇化干扰素。
定义
根据该详细说明，应用以下的缩写和定义。必需注意的是，本文使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有清楚地规定。
本文讨论的出版物仅仅被提供用于它们的公开。本文不应理解为承认先于这些出版物的事实。另外，提供的公布日期可能与真实的公布日期不同，这可能需要单独进行证实。
当提供了数值范围时，很清楚，每个居中值被包含在内。这些较小范围的上限和下限可独立地被引入到更小范围内，以所述范围内的任何被特别排除的端值为条件。当所述范围包括一个端值或两个端值时，排除了这些被包括的端值之一或二者的范围也被本发明所涵盖。还考虑了适合所述范围的任何值。
除非另有定义，否则本文使用的所有的专业术语和科技术语具有本领域普通技术人员所常规理解的相同含义。与本文所述的方法和材料类似或等价的任何方法和材料还可用于实践或试验中。本文提及的所有的出版物通过引用并入本文，用于公开和描述与该出版物有关的方法和/或材料。
“患者”或“受试者”意在包括任何哺乳动物。用于治疗的“哺乳动物”是指任何被分类为哺乳动物的动物，包括但不限于人，包括大鼠、小鼠和豚鼠在内的实验动物，家畜和农畜，以及动物园动物、运动动物或玩赏动物，诸如狗、马、猫、牛等等。
本文使用的术语“效力”是指具体治疗方案的有效性。效力可根据疾病过程响应试剂而发生的改变来测量。
本文使用的术语“成功”在长期治疗方案的背景中是指具体治疗方案的有效性。其包括效力、毒性(例如制剂或剂量单位的副作用和患者耐受性)、患者依从性等之间的平衡。对于被认为是“成功”的长期施用方案而言，其必需在患者护理的不同方面和效力之间平衡，从而获得有利的患者预后。
本文使用的术语“治疗”等是指获得所需的药理学和生理学效果。就预防或部分预防疾病、其症状或病况而言，所述效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病、病况、症状或归因于该疾病的副作用而言，所述效果可以是治疗性的。本文使用的术语“治疗”覆盖了对哺乳动物诸如人中的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可能倾向于患病但是还未被诊断为患病的受试者中发生，即，引起疾病的临床症状在可能倾向于患病但是尚未经历或显示疾病症状的受试者中的发展；(b)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症状的发展；和(c)缓解疾病，即引起疾病和/或其症状或病况的消退。涵盖了治疗遭受与病理性炎症有关的疾病的患者。还涵盖了在长时段内预防、抑制或减轻由病理性炎症引起的副作用和/或在长时段内预防、抑制或减轻对生物系统中存在的不恰当的炎症的生理性应答引起的副作用。
如本文所用，“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“烷基氨基”是指基团-NRR，其中每一个R独立地选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，并且其中每一个R与氮原子连在一起形成杂环基或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“烯基”是指优选含2-10个碳原子和更优选含2-6个碳原子并具有至少1个烯键不饱和度、优选具有1-2个烯键不饱和度的烯基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等等。
“烷基”是指含1-10个碳原子或含1-6个碳原子的直链或支链的烷基。该术语的例子为诸如甲基、叔丁基、正庚基、辛基等等。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”或“Ar”是指含6-14个碳原子并具有单环(如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的不饱和的芳族碳环基团，该稠环可为芳族或不为芳族(例如2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮等等)，条件是连结点通过芳环原子完成。
“取代的芳基”是指被1-3个选自以下的取代基取代的芳基：羟基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、羧基酰胺基、氰基、硫醇、硫烷基、取代的硫烷基、硫芳基、取代的硫芳基、硫杂芳基、取代的硫杂芳基、硫环烷基、取代的硫环烷基、硫杂环基、取代的硫杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤代、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-取代的烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-NRR，其中R是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自以下的不同的取代基：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基并且取代的芳基上的氨基被常规的保护基团例如Boc、Cbz、甲酰基等取代，或者被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“环烷基”是指含3-8个碳原子并具有单一环状环的环烷基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等等。从该定义被排除的基团是多环烷基，诸如金刚烷基等等。
“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“杂芳基”是指含2-10个碳原子和在环内含1-4个选自氧、氮和硫原子或其氧化物的芳族碳环基团。这些杂芳基可具有单一环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中稠环中的一个或多个环可是芳族的或不是芳族的，条件是连结点通过芳环原子完成。另外，杂芳基的杂原子可被氧化，即，形成吡啶N-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等等。另外，环的碳原子可被氧代(＝O)取代。术语“在杂芳基环中具有两个氮原子的杂芳基”是指在杂芳基环中含有两个、且只含有两个氮原子的杂芳基并且任选地在杂芳基环中包含1或2个其它杂原子诸如氧或硫的杂芳基。
“取代的杂芳基”是指被1-3个选自以下的取代基取代的杂芳基：羟基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、羧基/羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代的杂环基、羧基酰胺基、氰基、硫醇、硫烷基、取代的硫烷基、硫芳基、取代的硫芳基、硫杂芳基、取代的硫杂芳基、硫环烷基、取代的硫环烷基、硫杂环基、取代的硫杂环基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤代、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-取代的烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环基、S(O)2-取代的杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代的杂环基、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代的杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、不对称的二-取代的胺，其具有独立地选自以下的不同的取代基：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基并且取代的芳基上的氨基被常规的保护基团诸如Boc、Cbz、甲酰基等取代，或者被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
”磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“任选取代的“是指所述基团可能未被取代或所述基团可能被取代。
“药学上可接受的载体”是指可用于制备药物组合物或制剂的载体，其一般是安全的、无毒的，并且不是生物学不可接受的或在其它方面不可接受的，并且包括适于兽用以及人用药物应用的载体。
“药学上可接受的阳离子”是指药学上可接受的盐的阳离子。
“药学上可接受的盐”是指保持化合物的生物有效性以及不是生物学不可接受的或在其它方面不可接受的性质的盐。药学上可接受的盐是指化合物的药学上可接受的盐，该盐得自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子，并且包括，例如，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等等；并且当分子包含碱性官能团时，是有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等等。
药学上可接受的碱加成盐可从无机碱和有机碱制备。得自无机碱的盐包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙和镁的盐。得自有机碱的包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基不同，并且选自：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等等。还包括其中两个或三个取代基与氨基的氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
适当的胺的实例包括，例如，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组胺、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。还可理解的是，其它的羧酸衍生物也是可用的，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺，低级烷基甲酰胺，二烷基甲酰胺等等。
药学上可接受的酸加成盐可从无机酸和有机酸制备。得自无机酸的盐包括得自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等的盐。得自有机酸的盐包括得自乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等的盐。
化合物可作为前体药物被使用。前体药物是指在当这种前体药物被施用到哺乳动物受试者时在体内释放活性母体药物的任何化合物。前体药物通过改变所存在的官能团被制备，改变方式为该改变基团可在体内裂解以释放母体化合物。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基的化合物与任何在体内可裂解以分别再生成游离的羟基、氨基或巯基的基团结合的化合物。前体药物的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基-羰基)等等。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防疾病，即，导致疾病的临床症状在可能暴露于疾病或倾向于患病但是尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中不发展，
(2)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时，该化合物的足够实现疾病的治疗的量。“治疗有效量”根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而异。
化合物的药物制剂
通常，化合物通过这些化合物的任何可接受的施用方式以治疗有效量被施用。化合物可通过多种途径被施用，所述途径包括但不限于，口服、胃肠外(例如皮下、硬膜下、静脉内、肌肉内、鞘内、腹膜内、脑内、动脉内、或病灶内施用途径)、局部、鼻内、局部化(例如，手术施用或手术栓剂)、经直肠和经肺(例如气雾剂、吸入或粉末)。因此，这些化合物作为可注射和口服的组合物都是有效的。化合物可通过输注或快速浓注的方式被连续施用。
化合物即活性成分的实际量，根据许多因素的不同而异，所述因素为诸如疾病(即待治疗的病况或疾病)的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、以及其它因素。
这些化合物的毒性和治疗效力可通过标准的药物过程在细胞培养或实验动物中来确定，例如，用于确定LD50(导致群体的50％致命的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。在毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数并且其可用比率LD50/ED50表示。
从细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于制定在人中所用的剂量范围。这些化合物的剂量处在包括只有很少毒性或没有毒性的ED50的循环浓度的范围内。该剂量可根据所用剂型以及所用施用途径的不同而在该范围内变化。对于使用的任何化合物而言，可最初从细胞培养试验估计治疗有效剂量。剂量可在动物模型中制定以实现循环血浆浓度范围，其包括在细胞培养试验中所确定的IC50(即，供试化合物实现症状的半数最大抑制所述的浓度)。这些信息可用于更精确地确定在人中可用的剂量。可通过例如高效液相色谱法测量血浆中的水平。
被施用到患者的药物组合物的量将根据正被施用的物质、施用目的诸如预防或治疗目的、患者的状态和施用方法等等的不同而改变。在治疗应用中，组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病症状及其并发症的量被施用到已患病的患者。足够实现这一目的的量被定义为“治疗有效剂量”。有效用于这一应用的量根据正被治疗的疾病条件而定以及通过随诊临床医师根据诸如炎症的严重程度、患者的年龄、体重和一般条件等因素来判断。
被施用到患者的组合物为上文所述的药物组合物形式。这些组合物可通过传统的灭菌技术进行灭菌或者可进行无菌过滤。得到的含水溶液可被包装，按照包装时的样子被使用，或者被冻干，在施用前将冻干制剂与无菌的含水载体合并。可理解，使用一些上文所述的赋形剂、载体或稳定剂可形成药物盐。
活性化合物在宽的剂量范围内是有效的并且一般以药学有效量或治疗有效量被施用。化合物的治疗剂量将根据，例如，实施治疗的具体应用、化合物的施用方式、患者的健康和状况、以及开处方医师的判断而定。例如，对于静脉内施用，剂量范围典型地为约0.5毫克到约100毫克/千克体重。有效剂量可从得自体外或动物模型试验体系的剂量反应曲线外推得到。典型地，临床医师将施用化合物直到达到实现所需效果的剂量为止。
当作为药物被使用时，化合物通常以药物组合物的形式被施用。药物组合物包含上述的一种或多种化合物作为活性成分以及包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所用的赋形剂通常适合对人受试者或其它哺乳动物施用。在制备组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或被包封在载体内，所述载体可以为胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其用于活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可为以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)，包含例如最多10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液，和无菌包装粉剂。
在制备制剂中，在与其它成分合并之前可能必需研磨活性化合物以提供适当的粒度。如果活性化合物实质上是不溶的，其通常被研磨到小于200目的粒度。如果活性化合物实质上可溶于水，则通常通过研磨来调整粒度从而提供在制剂中的实质上均匀的分布，例如约40目。
适当的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆剂和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和芳香剂。本发明的组合物可通过本领域已知的方法进行配制，从而在对患者施用后提供活性成分的迅速的、持续的或延迟的释放。
活性化合物在药物组合物及其单位剂量形式中的量可根据具体应用、引入方式、特定化合物的效力以及所需浓度而广泛地改变或调节。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的整体式剂量的物理离散的单位，每个单位包含经过计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性物质以及适当的药物赋形剂。
化合物可在适当的惰性载体诸如无菌的生理盐水溶液中被配制用于胃肠外施用。被施用的剂量将根据施用途径来确定。
通过静脉内制剂施用治疗剂在制药工业中是公知的。静脉内制剂除了其中治疗剂是可溶的组合物之外还具有某些性质。例如，该制剂将促进活性成分的总体稳定性，并且，制剂的制造应当是成本节约的。所有这些因素最终将决定静脉内制剂的总体成功性和有用性。
可被包含在药物制剂和化合物中的其它的辅助添加剂如下：溶剂：乙醇、甘油、丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸；抗微生物防腐剂：苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯；缓冲剂：柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、乙酸/乙酸钠、马来酸/马来酸钠、酞酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸二氢钠；和张力调节剂：氯化钠、甘露醇、葡萄糖。
缓冲剂的存在是保持水性pH在约4到约8的范围所必需的。缓冲系统一般是弱酸及其可溶性盐的混合物，例如柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的单阳离子盐或二阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾，和磷酸/磷酸氢二钠。
缓冲系统的用量根据(1)所需的pH；和(2)药物的量而定。一般地，缓冲剂的用量能够保持制剂pH为4到8。使用1∶1到10∶1摩尔比的缓冲剂(其中缓冲液的摩尔数被认为是缓冲剂成分例如柠檬酸钠和柠檬酸的合并的摩尔数)与药物的摩尔比。
有用的缓冲剂是每毫升5至50毫克的柠檬酸钠和每毫升1至15mg的柠檬酸的柠檬酸钠/柠檬酸，足够保持组合物的水性pH为4-6。
缓冲剂还可存在以通过与溶解的金属离子例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶性金属配合物来防止药物沉淀，所述金属离子可从玻璃容器或橡皮塞中浸出或存在于普通自来水中。缓冲剂可充当药物的竞争性络合剂并生成可溶性金属配合物，导致存在不受欢迎的微粒。
另外，可能需要存在试剂例如以约1-8毫克/毫升的量存在的氯化钠调节张力使其达到与人血是相同的值，从而避免当静脉内制剂被施用时发生红细胞的溶胀或收缩，导致不受欢迎的副作用诸如恶心或腹泻以及可能导致有关的血液病。通常，制剂的张力与人血的张力匹配，处在282到288mOsm/kg的范围内，通常是285mOsm/kg，其等于与0.9％氯化钠溶液相当的渗透压力。
静脉内制剂可通过直接静脉内注射、静脉内浓注被施用，或者可通过加入适当的输注溶液诸如0.9％氯化钠注射液或其它适合的输注溶液进行输注施用。
该组合物优选以单位剂量形式进行配制，每个剂量包含约5至约100毫克的、更通常为约10至约30毫克的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的整体式剂量的物理离散的单位，每个单位包含经过计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性物质以及适当的药物赋形剂。
活性化合物在宽的剂量范围内是有效的并且一般以治疗有效量被施用。然而，可理解的是，化合物实际被施用的量将由医师根据相关情况而定，所述相关情况包括待治疗的病况，所选的施用途径，施用的真正化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重程度等等。
为了制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成固体预制剂组合物，其包含本发明化合物的均匀混合物。当提到这些预制剂组合物是均匀时，其是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而使得该组合物可被容易地再分成同等有效的单位剂量形式诸如片剂、丸剂和胶囊。该固体预制剂然后被再分成上述类型的、包含例如0.1到约2000毫克的活性成分的单位剂量形式。
片剂或丸剂可被包衣或以其它方式进行配合，从而提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者外的包衣形式。两种组分可被肠溶层分开，所述肠溶层用于抵御在胃内的崩解并使得内部组分以完好形式进入十二指肠或推迟释放。可使用多种材料用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括多种聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
其中可并入新型组合物用于经口或注射施用的液体形式包括含水溶液、经适当调味的糖浆剂、水性或油性悬浮剂，和含有可食用油诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的悬浮剂，和粉剂。液体或固体组合物可包含上文所述的适当的药学上可接受的赋形剂。在药学上可接受的溶剂中的组合物可使用惰性气体形成气雾。气雾化溶液可直接从气雾装置被呼吸或者气雾装置可连接到面罩管路或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮剂或粉末组合物可从以适当方式递送该制剂的装置被施用。
化合物可以以持续释放形式施用。持续释放制剂的适当实例包括包含化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质是成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12：98-105(1982)所述的聚(甲基丙烯酸酯-2-羟基乙酯)，或聚(乙烯基醇))，聚交酯(美国专利No.3,773,919)，L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547-556，1983)，不可降解的乙烯-乙酸乙酯)，Langer等人，同上)，可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，诸如LUPRON DEPOTTM(即，由乳酸-羟基乙酸共聚物和乙酸亮内瑞林组成的可注射的微球体)，和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。
化合物可以以持续释放形式被施用，例如，以储库型注射剂、植入制剂、或渗透泵形式被施用，其可以使活性成分持续释放的方式进行配制。用于持续释放制剂的植入剂是本领域中公知的。植入剂可用生物可降解或生物不可降解的聚合物配制而成，包括但不限于，微球体，厚片(slabs)。例如，乳酸和/或羟基乙酸的聚合物形成可被宿主充分耐受的易侵蚀的聚合物。
还可使用透皮递送装置(“贴剂”)。可使用这种透皮贴剂来提供化合物以受控的量进行连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和应用是本领域公知的。例如，参见美国专利No.5,023,252，1991年6月11日授权，其通过引用并入。这种贴剂可被构建用于药剂的连续的、脉冲式的或一经要求立即释放。
当希望或必需将药物组合物引入到脑中时可使用直接或间接的放置技术。制剂技术通常牵涉将药物递送导管放置到宿主的脑室系统内以绕过血脑屏障。用于将生物因子转运到身体特定解剖区域的一个这种可移植型递送系统在美国专利No.5,011,472中描述，其通过引用并入本文。
间接技术通常牵涉将组合物进行配制以通过将亲水性药物转化成脂溶性药物而进行药物潜效化处理。潜伏化作用一般通过将药物上存在的羟基、羰基、硫酸基和伯胺基阻断来实现从而使药物具有更大的脂溶性并且可经受住跨血脑屏障的转运的考验。可选地，亲水性药物的递送可通过动脉内输注高渗溶液得以增强，所述高渗溶液可以瞬时打开血脑屏障。
为了增强血清半衰期，化合物可被包封，被引入到脂质体内腔中，被制成胶体，或者可使用其它的常规技术来提供化合物的延长的血清半衰期。可获得多种方法用于制备脂质体，例如如Szoka等人的美国专利No.4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述的，其每篇文献通过引用并入本文。
药物组合物适用于多种药物递送系统中。可用于本发明的适当的制剂参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
在以下实施例中，如果缩写未在上文被定义，则其具有公认的含义。另外，所有的温度为℃(除非另有说明)。使用以下的方法用于制备如下所述的化合物。
实施例1-制剂1
制备了含有以下成分的硬明胶胶囊：
Figure BDA0000126550990000241
将上述成分混合并以340mg量填充在硬明胶胶囊中。
实施例2-制剂2
使用以下成分制备了片剂：
Figure BDA0000126550990000242
将组分掺混并压缩成片，每片重240mg。
实施例3-制剂3
制备了含有以下组分的干粉吸入剂：
Figure BDA0000126550990000243
将活性混合物与乳糖混合，并将混合物加入到干粉吸入器中。
实施例4-制剂4
如下制备了片剂，每片含有30mg的活性成分：
Figure BDA0000126550990000251
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.20目美国筛并充分混合。将聚乙烯-吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，然后使其通过No.16目美国筛。将如此得到的颗粒在50℃-60℃干燥并通过No.16目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过No.30目美国筛，然后将其加入到颗粒中，然后混合并在压片机上压缩，得到片剂，每片重150mg。
实施例5-制剂5
如下制备了胶囊，每粒含有40mg的药物：
Figure BDA0000126550990000252
将活性成分、纤维素、淀粉、硬脂酸镁掺混，通过No.20目美国筛，并且以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
实施例6-制剂6
如下制备了栓剂，每剂含有25mg的活性成分：
Figure BDA0000126550990000261
使活性成分通过No.60目美国筛并将其悬浮在已熔融的饱和脂肪酸甘油酷中(如果必需使用最小的加热)。然后将混合物倾入到公称容量为2.0g的栓剂模具中并冷却。
实施例7-制剂7
如下制备了悬浮液，每份含有50mg的药物/5.0ml剂量：
Figure BDA0000126550990000262
将药物、蔗糖和黄原胶掺混，通过No.10目美国筛，然后与己制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够的水以获得所需体积。
实施例8-制剂8
如下制备了硬明胶胶囊，每粒含15mg的活性成分：
Figure BDA0000126550990000271
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过No.20目美国筛，并以560mg的量填充进硬明胶胶囊中。
实施例9-制剂9
可如下制备静脉内制剂：
Figure BDA0000126550990000272
一般将治疗性化合物组合物置于具有无菌入口的容器中，例如静脉内溶液袋或小瓶中，其具有可被皮下注射针或类似的锐利工具刺穿的塞子。
实施例10-制剂10
可如下制备局部制剂：
Figure BDA0000126550990000273
将白色软石蜡加热直到其熔融。引入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直到熔融。加入活性成分并继续搅拌直到被分散。然后将混合物冷却得到固体。
实施例11-制剂11
可如下制备悬浮剂：使用以下过程制备了候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的浓度为30.0mg/mL的溶液：
制备0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液：100.0mL
  成分   克/100.0mL   最终浓度
  碳酸氢钠   0.5g   0.5％
  盐水   适量至100.0mL   适量至100％
过程：
1.将0.5g碳酸氢钠加入到100mL容量瓶中。
2.加入约90.0mL的盐水并进行超声处理直到溶解。
3.添加适量的盐水达到100.0mL并充分混合。
制备30.0mg/mL的候选物化合物：10.0mL
Figure BDA0000126550990000281
过程：
1.将0.300g的候选化合物加入到10.0mL容量瓶中。
2.加入约9.7mL的0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液。
3.进行声处理直到候选化合物完全溶解。
4.添加适量的0.5％碳酸氢钠/盐水储备溶液达到10.0ml并混合。
实施例12-D用于测量登革热病毒诱导的细胞病变效应的高通量筛选的进展
已经确立了敏感性和可重现性的高通量筛选(HTS)试验，用来测量由登革热病毒诱导的细胞病变效应(CPE)。为了确定在5天内产生完全CPE所需的登革热病毒储液的量，将Vero细胞单层接种到96孔板上并用登革热病毒储液的10倍系列稀释液感染，提供了约0.001PFU/细胞到0.1PFU/细胞的感染复数(MOI)。在感染后5天，将培养物用5％戊二醛固定并用0.1％结晶紫染色。用分光光度法在OD570定量表示由病毒诱导的CPE。从该分析，选择MOI为0.1PFU/细胞的登革热病毒储液用于HTS试验。为了建立96孔试验的信噪比(S/N)和评价孔-孔之间和试验-试验之间的变化性，进行了5个独立实验。将Vero细胞单层用0.1PFU/细胞的登革热病毒储液感染。每个板包含以下对照：一式四份的被病毒感染的孔，一式四份的未被感染的细胞孔和在500、250、125和62μM下利巴韦林的一式两份的剂量反应曲线作为参考标准。在感染后5天，对板进行了如上所述的处理。
登革病毒CPE试验用于评价SIGA化学文库中抑制由登革热病毒诱导的CPE的那些化合物。每个评价试验由48个96-孔板组成，每个板80种化合物，从而每个试验产生4,608个数据点。在该通量下，我们能够在约52周内评价200,000种化合物。将化合物溶解于DMSO中，并且稀释于培养基中，以使每孔中的最终浓度为5μM化合物和0.5％DMSO。利用PerkinElmerII HT PLUS机器人系统将化合物机械地加至培养基中。在添加化合物后，用登革病毒(DEN-2新几内亚岛C株)感染培养物。5天孵育后，处理各板，并在PerkinElmerEnVision II板读数器系统上定量CPE。
这些实验的结果表明了96孔试验形式是稳固的和可再生的。S/N比(细胞对照孔的信号(信号)/病毒对照孔的信号(噪音)的比率)是5.0±1.2。测量了每个单个板的孔-孔的变化性并发现对于阳性对照孔和阴性对照孔二者之间的相对标准偏差小于10％，并且总体的试验-试验变化性小于15％。使用该试验，利巴韦林的EC50值经测定为125±25μM。利巴韦林对抗登革热的有效性随着所用细胞类型的不同而变化，但是获得的值在所公开的该化合物的范围内(2，13，28)。合起来，这些结果表明敏感性的和可重现性的HTS试验已经成功地被开发，用来评价用于登革热病毒复制抑制剂的化合物库。
实施例13-确定本发明化合物的抗登革热-2活性：
实施例12中所述的试验是登革热病毒抑制剂的高通量筛选的基础，针对登革热病毒试验了210,000个化合物库。进一步考察了以至少50％抑制由登革热病毒诱导的CPE的化合物的化学易处理性、效力和选择性。
最初，考察了符合条件的化合物的化学结构用于化学易处理性。化学易处理的化合物被定义为使用合理的化学方法即可合成得到，并且其具有化学稳定作用和可能的类似于药物的性质。评价了通过该药物化学过滤器的符合条件的化合物的效力。通过评价在较大浓度范围内的抑制活性来确定化合物的效力。使用非线性回归生成最佳拟合抑制曲线并用来计算50％有效浓度(EC50)。给定化合物的选择性或特异性通常被表示为其细胞毒性与其生物效应的比率。测报增殖试验用于计算50％细胞毒性浓度(CC50)；该值与EC50的比率被称为治疗指数(T.I.＝CC50/EC50)。两种类型的试验已用于确定细胞毒性，它们都是用于定量在代谢活性细胞中产生的还原酶活性的标准方法(22)。一种试验是测量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-溴化四唑盐(MTT)的还原的比色法，而另一种试验使用荧光测定法来测量刃天青(Alamar Blue)的还原。选择性可通过评估对抗来自不相关病毒家族的病毒的抑制作用来进一步表征。根据HTS筛选在初始符合条件的化合物库中发现16种具有抗登革热活性的符合条件的化合物，所有的EC50值为25μM以下。利用以数种药物浓度进行的产量试验证实这些化合物可对抗对四种血清型登革热中的每一种，并且确定每种血清型登革热的滴度。
在病毒产量试验中测试了初次筛选中具有活性的化合物。表1显示了在一定的浓度范围内在病毒产量试验中考察了对抗登革热-2(新几内亚岛C株)的活性的一些化合物。如上所述，将在12孔板中的Vero细胞在0.1感染复数(MOI)下用登革热-2病毒感染，用化合物(或作为对照的DMSO)处理，在37℃培养，在感染后48小时收获，并在Vero细胞上滴定。通过ExcelFit计算EC50。以类似方式确定了对抗其它血清型登革病毒的活性。
化合物3被鉴定为初始符合条件的化合物库中最有效的且选择性的化合物之一，对抗所有四种血清型的登革热具有活性。获得该化合物的化学类似物，并且如所述测试了这些类似物，以便限定化学结构和生物活性之间的的联系(参见表1)。表1中所有标示A、B或C的化合物对登革热具有活性，EC50值为25μM或低于25μM。
表1-本发明化合物及其抗-登革热2病毒活性的列表
Figure BDA0000126550990000321
Figure BDA0000126550990000331
Figure BDA0000126550990000351
Figure BDA0000126550990000361
Figure BDA0000126550990000371
Figure BDA0000126550990000381
Figure BDA0000126550990000391
Figure BDA0000126550990000401
Figure BDA0000126550990000411
Figure BDA0000126550990000421
Figure BDA0000126550990000431
Figure BDA0000126550990000441
Figure BDA0000126550990000451
Figure BDA0000126550990000461
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已经描述了本发明的优选的实施方案，但是本领域技术人员应理解，本发明可具有更广泛的应用。本分明的范围仅仅由权利要求书限制。

Claims (26)

1.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和具有以下通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000126550980000011
式I
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；且
A、B、D和E分别独立地为N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R2与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳族或非芳族的并且在环中可以包括一个或多个杂原子，并且可以与芳族环或脂族环稠合。
2.权利要求1的组合物，其中X为硫。
3.权利要求1的组合物，其中Ar是取代的芳基。
4.权利要求1的组合物，其中A、B、D和E中的每一个为C-H。
5.权利要求1的方法，其中A、B和E中的每一个为C-H且D为C-CH3。
6.权利要求1的组合物，其中所述式I化合物选自：N-(4-苯并噻唑-2-基-3-羟基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-酰胺；2，4-二甲氧基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；N-(3-苯并噻唑-2-基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；4-二甲基氨基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-甲基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-邻氨甲酰苯甲酸；N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-2-二甲基氨基-苯甲酰胺；和N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。
7.权利要求6的组合物，其中所述式I化合物为2，4-二甲氧基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺。
8.用于治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法，其包括将治疗有效量的下式I化合物或其药学上可接受的盐施用给需要其的哺乳动物：
Figure FDA0000126550980000021
式I
其中X选自O、S和N-R’，其中R’选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基；且
A、B、D和E分别独立地为N或C-R1、C-R2、C-R3和C-R4，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、酰氧基、芳基酰氧基、杂芳基酰氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基；或R1和R2与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，或R2和R3或R3和R4与它们所连接的碳一起可以形成取代的或未取代的环，其可以是芳族或非芳族的并且在环中可以包括一个或多个杂原子，并且可以与芳族环或脂族环稠合。
9.权利要求8的方法，其中X是硫。
10.权利要求8的方法，其中Ar是取代的芳基。
11.权利要求8的方法，其中A、B、D和E中的每一个为C-H。
12.权利要求8的方法，其中A、B和E中的每一个为C-H且D为C-CH3。
13.权利要求8的方法，其中所述式I化合物选自：N-(4-苯并噻唑-2-基-3-羟基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-酰胺；2，4-二甲氧基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；N-(3-苯并噻唑-2-基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；4-二甲基氨基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；4-甲基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-邻氨甲酰苯甲酸；N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺；N-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-2-二甲基氨基-苯甲酰胺；和N-(4-苯并噻唑-2-基-3-氯-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。
14.权利要求13的方法，其中所述式I化合物为2，4-二甲氧基-N-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺。
15.权利要求8的方法，其中所述哺乳动物为人。
16.权利要求8的方法，其中所述病毒感染为黄病毒感染。
17.权利要求16的方法，其中所述黄病毒感染选自登革热病毒、西尼罗河热病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒和由蜱传播的脑炎病毒。
18.权利要求16的方法，其中所述病毒感染与选自以下的病况有关：登革热、黄热病、西尼罗河热、圣路易脑炎、丙型肝炎、墨累河谷脑炎和日本脑炎。
19.权利要求16的方法，其中所述病毒为登革热病毒。
20.权利要求19的方法，其中所述登革病毒选自：DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4。
21.权利要求19的方法，其中所述病毒感染与登革热有关。
22.权利要求21的方法，其中所述登革热选自：典型登革热、登革热出血热综合征和登革热休克综合征。
23.权利要求8的方法，其还包括与至少一种选自抗病毒剂、疫苗和干扰素的试剂的共施用。
24.权利要求23的方法，其中所述抗病毒剂为利巴韦林。
25.权利要求23的方法，其中所述抗病毒剂为西多福韦。
26.权利要求23的方法，其中所述干扰素为聚乙二醇化的。
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