CN102056483A - 用于治疗或预防登革病毒感染的小分子抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了通过以治疗有效量给予某些化合物，用于治疗病毒感染的方法和药物组合物。还公开了使用该化合物和其药物组合物的方法。特别地，公开了病毒感染诸如黄病毒属引起的病毒感染的治疗和预防，即，包括但并不限于登革病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。

Description

用于治疗或预防登革病毒感染的小分子抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年6月3日提交的美国临时申请号61/058,263的优先权和权益，其内容在此以其全部通过引用被并入。
发明领域
本发明涉及苯并噁唑衍生物和类似物以及含有其的组合物用于与黄病毒属家族相关的病毒疾病诸如登革热、黄热病、西尼罗河病、圣路易斯脑炎、丙型肝炎、墨累山谷脑炎和日本脑炎的治疗或预防的用途。
发明背景
登革热(DF)是一种由四种密切相关的病毒血清型(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)中的一种引起的急性发热疾病。登革热基于它的临床性状分成经典登革热、或更严重型、登革出血热综合征(DHF)和登革休克综合征(DSS)。从来自一种血清型感染的痊愈产生对这种特定血清型的终身免疫，但只提供对任何其它血清型短期的和有限的保护(37)。登革热是黄病毒(Flaviviridae)科中的一员，黄病毒科是有包膜的、正义RNA病毒，其人类病原体还包括西尼罗病毒(WNV)、黄热病毒(YFV)、日本脑炎病毒(JEV)和蜱传脑炎病毒(TBEV)等。登革热传播是通过在世界热带和亚热带地区发现的被感染的埃及伊蚊(Aedes aegypti)的叮咬。
每年登革热的区域流行引起显著的发病率和死亡率、社会混乱和对在住院治疗和灭蚊方面受累的社会的大量经济负担。世界卫生组织(WHO)认为登革热是最重要的节肢动物传播的病毒性疾病，每年全世界有估计5千万登革热感染的病例，包括500,000 DHF病例和24,000人死亡(37、38)。WHO估计世界人口的40％(25亿人)濒临DF、DHF和DSS的危险(37)。登革热也是NIAID A类病原体，就生物防卫而言，在海外代表对美国部队的重要威胁。登革热是一种对北美洲新出现的威胁，在过去25年中，严重疾病急剧增加，包括在古巴和委内瑞拉的大流行和在得克萨斯和夏威夷的爆发(4)。对蚊子传病媒介控制的失败和长距离旅行的增加已促进了登革病的增多和传播。作为病毒性出血热病毒的登革热的特性(节肢动物产生、广泛传播的、能够引起大量的细胞损伤和引起能导致严重出血、休克和死亡的免疫反应)使这种病毒成为对全世界部署的军事人员以及到热带地区的旅行者的独特威胁。对生物防卫的准备和对由登革热提出的公共健康挑战的准备将需要发展新的疫苗和抗病毒治疗剂。
登革热引起具有渐增的严重性的一些疾病，该严重性部分地由先前的不同血清型病毒的感染决定。标准登革热(DF)在被感染的蚊子叮咬3-8天后开始，并且具有突然发热、头痛、背痛、关节痛、麻疹样皮疹和恶心和呕吐的特征(21)。由于这些症状，登革热经常被称为“断骨”热。该疾病通常在两周后消退，但是具有虚弱和抑郁的延长的恢复是常见的。该疾病更严重的形式，登革出血热(DHF)具有与登革热相似的疾病开始和早期。然而，疾病开始后不久，疾病就具有高热、肝增大和出血现象诸如归咎于血管通透性的从鼻、口和内脏出血的特征(38)。在登革热休克综合征(DSS)中因血浆渗漏引起的循环衰竭和低血容量休克发生并因没有血浆置换可能导致12-24小时内死亡(38)。没有治疗时DHF/DSS的病死率能高达20％。DHF已经成为很多国家儿童中住院治疗和死亡的最主要原因，每年需要住院治疗的估计500,000病例和约5％的病死率(37)。
人们依然研究DHF/DSS的发病机制，但是认为部分地由于异型抗体引起的病毒复制在巨噬细胞中的增强作用，称作抗体依赖性增强作用(ADE)(8)。在继发感染期间，具有登革病毒的不同血清型，非中和型病毒抗体复合体的交叉反应抗体，该复合体被带入单核细胞和郎格汉斯细胞(树突状细胞)并增加被感染细胞的数目(7)。这导致细胞毒性淋巴细胞的活化，该活化能导致血浆渗漏和DHF和DSS的出血特征(21)。这种感染的抗体依赖性增强作用是为什么成功疫苗的研发已被证明是如此困难的一个原因。虽然较少出现，DHF/DSS能在初次感染之后发生(33)，所以病毒毒力(16)和免疫激活也被认为促成该疾病的发病机制(26)。
登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋的超过100个国家是地方性的。流行期间，发病率能高达易感人群的80-90％。病毒的所有四个血清型正在全世界出现，增加疾病病例的数目以及爆发性爆发的数目。例如在2002年，美洲单独就有1,015,420例报道的登革病例，14,374例DHF，这是1995年美洲报道的登革病例数目的三倍多(24)。
登革热基因组，长大约11kb，由线性、单链、传染性的、正义RNA组成，该正义RNA被翻译成单个长的多聚蛋白(在(29)中评论的)。基因组由七个非结构(NS)蛋白基因和三个编码核衣壳蛋白(C)、膜相关蛋白(M)和包膜蛋白(E)的结构蛋白基因组成。非结构蛋白参与病毒RNA复制(35)、病毒装配和疾病炎症组分(19)。结构蛋白主要参与病毒颗粒形成(22)。前体多聚蛋白被细胞蛋白酶切割以分离结构蛋白(18)，而病毒编码的蛋白酶切割多聚蛋白的非结构区(6)。基因组被加帽，在3’端没有多聚(A)尾，但相反具有稳定的茎环结构，该结构对基因组RNA的稳定和复制是必需的(3)。病毒通过E蛋白结合细胞受体并经历受体介导的胞吞作用，随后是在溶酶体中的低pH融合(20)。病毒基因组然后被脱去外层并且翻译成病毒前体多聚蛋白。共翻译和翻译后蛋白水解处理分离结构和非结构蛋白。RNA依赖的RNA聚合酶同辅助因子一起合成负链RNA，该负链RNA充当子代正链RNA合成的模版(25)。病毒复制是细胞膜相关的(1、34)。复制之后，基因组被封装，被脂包膜包围的未成熟病毒发芽进入内腔(9)。包膜蛋白变成糖基化的，成熟的病毒被释放到细胞外。病毒生命周期中必不可少的阶段或过程将是抗病毒药物的抑制靶点，包括病毒通过E蛋白对细胞的结合、病毒摄取进细胞、加帽机制、病毒蛋白酶、病毒RNA依赖的RNA聚合酶和病毒解旋酶。
登革病毒相关疾病的目前控制仅仅依赖媒介控制。没有获得批准的用于登革热治疗或预防的抗病毒药或疫苗。利巴韦林，一种鸟苷类似物，已经显示有效地抵抗一系列RNA病毒感染，并且通过抑制登革2’-邻-甲基转移酶NS5结构域对抗组织培养中的登革病毒起作用(2、10)。然而，在小鼠模型(15)和罗猴模型(17)中利巴韦林没有显示出抗登革热的保护作用，相反它引起贫血和血小板增多。虽然没有目前可用的获得批准的疫苗，多价登革疫苗在人类中已显示出有限的潜能(5、12、13、28)。但是，由于病毒的四个不同的每个都引起疾病的血清型的存在，疫苗研发困难。疫苗研发还面临着ADE的挑战，其中对不同病毒株的不相等的保护会实际上增加更严重疾病的风险。因此存在靶向所有的登革血清型的抗病毒药的需要。在登革感染早期给予的抑制病毒复制的抗病毒药物将阻止与DHF相关的高病毒负载并成为疾病的治疗和预防中有吸引力的策略。抑制病毒复制的抗病毒药物可在到登革流行地区旅行之前给予以预防得病，或对于先前已暴露于登革热的那些人，能预防由另一种病毒血清型引起的感染并且减少威胁生命的DHF和DSS的可能。拥有抗病毒药物还将通过使用手边的工具来治疗并发症而帮助疫苗开发，由于对不同血清型的不相等的免疫保护，该并发症可出现。尽管成功的疫苗可能是有效生物防卫的关键组分，但是对免疫开始的典型延迟、潜在的副作用、成本和与对抗低威胁危险试剂的大规模平民疫苗接种相关的后勤提示综合的生物防卫包括分开的快速应答元件。因此，依然存在开发安全和有效的产品以防御黄病毒属感染的迫切需要。
附图简述
图1显示化合物3抗登革病毒每种血清型的有效浓度(μM)，血清型是由Vero细胞中产率试验测定的。
发明概述
本发明提供一种包含药学上可接受的载体和具有下面的通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
Figure BPA00001266137200051
式Ⅰ
其中A是N或C-R5，B是N或C-R6，其中R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基，或任选地R5和R6与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环可以是芳香族的或非芳香族的，并任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
X、Y和Z独立地选自O、S和N-R7，其中，R7选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、氰基、异氰基和硝基，或任选地R1和R2与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
R3和R4独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基，或任选地R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；和
R1或R2和R3或R4与它们所连接的碳或氮和Z所连接的碳一起任选地形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子。
本发明进一步提供病毒感染或与其相关的疾病的治疗或预防的方法，包括以治疗有效量给予需要其的哺乳动物下面式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BPA00001266137200061
式I
其中A是N或C-R5，B是N或C-R6，其中R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基，或任选地R5和R6与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环可以是芳香族的或非芳香族的，并任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
X、Y和Z独立地选自O、S和N-R7，其中，R7选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、氰基、异氰基和硝基，或任选地R1和R2与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
R3和R4独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基，或任选地R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；和
R1或R2和R3或R4与它们所连接的碳或氮和Z所连接的碳一起任选地形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子
从下面的描述和所附的权利要求中，本发明的其它目的和优点将变得明显。
发明详述
本发明的化合物具有下面的通式Ⅰ：
Figure BPA00001266137200081
式Ⅰ
其中A是N或C-R5，B是N或C-R6，其中R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基，或任选地R5和R6与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环可以是芳香族的或非芳香族的，并任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
X、Y和Z独立地选自O、S和N-R7，其中，R7选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、氰基、异氰基和硝基，或任选地R1和R2与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
R3和R4独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基，或任选地R3和R4与它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；和
R1或R2和R3或R4与它们所连接的碳或氮和Z所连接的碳一起任选地形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子。
优选地，R1和R2中的每一个都是氢。还有优选地，Y是S，Z是O。再优选地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成取代的环。
优选地，本发明的化合物选自：N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-3-苯基-丙酰胺；N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶基-4’-羧酸酰胺；3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮；2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1’-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；1-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；3-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-二乙氨基甲酰基甲基硫烷基-苯并咪唑-1-羧酸环己酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-蒽-9-基-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-溴-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；4-丁氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-吗啉-4-基-2-(6-{[1-[5-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-呋喃-2-基]-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(6-{[1-(2，6-二氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-碘代-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-氟-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-基)-苯并噻唑-硫代]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；环己烷羧酸[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺；2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4，5-二苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-萘-1-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；1-氮杂卓基(Azepan)-1-基-2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噁唑-5-羧酸；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[5-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基]-N-环己基-乙酰胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-丙酰胺；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；4-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-乙酰胺；4-氯-N-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-哌啶-2，5-二酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；N，N-二乙基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；3，4-二甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-溴-N-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1’-[2-(4-乙基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；1’-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(5-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-丁酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-p-甲苯基-二氮杂萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-{1-[(2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基}-乙酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；和2-(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
最优选地，本发明化合物是1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺。
本发明的方法是用于病毒感染或与此相关的疾病的治疗或预防，包括以治疗有效量给予需要其的哺乳动物上面描述的式Ⅰ的化合物。
优选地，哺乳动物是人，病毒感染是黄病毒属感染。更优选地，黄病毒属病毒选自登革病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。最优选地，黄病毒是选自DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4登革病毒。
优选地，病毒感染与选自登革热、黄热病、西尼罗河病、圣路易斯脑炎、丙型肝炎、墨累山谷脑炎和日本脑炎的病症相关。最优选地，病毒感染与登革热相关，其中登革热选自经典登革热、登革出血热综合征和登革休克综合征。
本发明的方法还可包括同时给予：a)其它的抗病毒药诸如利巴韦林或西多福韦；b)疫苗；和/或c)干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
定义
根据详细的描述，应用下面的缩写和定义。必须指出的是如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指出。
本文讨论的出版物仅仅提供用于它们的公开内容。本文没有什么解释为关于比出版物早的承认。此外，提供的出版日期可能与实际的出版日期不同，这可需要独立地证实。
提供值的范围的地方，应理解为包括每个介入的值。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在规定的范围中较小的、受任何特别排除的限值中。规定的范围包括限值的一个或两个，本发明还包括排除那些被包括的限值的任何一个范围。还考虑落入引用的范围内的任何值。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员之一通常理解的相同的意思。与本文描述的那些方法和材料相似或相等的方法和材料也能在实际中或试验中使用。本文提到的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述与出版物被引用的内容相联系的方法和/或材料。
“患者”或“受试者”意指包括任何哺乳动物。″哺乳动物″，为了治疗的目的，指被分类为哺乳动物的任何动物，包括但并不限于人类、包括大鼠、小鼠和豚鼠在内的实验动物、家畜和农场动物、和动物园、运动或宠物动物，诸如狗、马、猫、母牛等。
术语“效力”如本文所用指特定治疗方案的有效性。基于应对药剂的疾病过程的变化能测量效力。
术语″成功″如本文所用在慢性治疗方案的背景中指特定治疗方案的有效性。这包括有效性、毒性(例如制剂或剂量单位的副作用和患者的耐受)、患者依从性等的平衡。对于认为″成功的″慢性给药方案，它必须平衡患者护理和产生有利的患者预后的效力的不同方面。
本文使用术语″治疗(treating)″、″治疗(treatment)″等来指获得期望的药理和生理效应。在预防或部分预防疾病、症状或其状况的方面看，该效应可以是预防性的，和/或在疾病、症状或归因于疾病的不良反应的部分或完全治愈的方面看，该效应可以是治疗性的。术语″治疗(treatment)″如本文所用，包括哺乳动物，诸如人疾病的任何治疗，包括：(a)预防疾病在可能易受疾病感染但是还未被诊断为患有疾病的受试者中的发生，即，使疾病的临床症状在可能易受疾病感染但是还未感受或显示疾病症状的受试者中不发展；(b)抑制疾病，即阻止或降低疾病或其临床症状的发展；和(c)减轻疾病，即引起疾病和/或其症状或状况的消退。治疗患者遭受的与病理炎症相关的疾病的痛苦是预期的。预防、抑制或减轻归因于长时期病理炎症和/或由对生物系统中长时期存在的不合适的炎症的生理学反应引起的不良反应也是预期的。
如本文所用，“酰基”指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-基团，其中烷基、取代的烷基、链烯基-、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如本文所定义的。
″烷基氨基″指-NRR基团，其中每个R独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的、取代的杂环的，其中每个R被连接以与氮原子一起形成杂环和取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的和取代的杂环的是如本文所定义的。
″链烯基″指优选地具有2至10个碳原子，更优选地2至6个碳原子和具有至少1个和优选地1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。
″烷氧基″指″烷基-O-″基团，其包括，通过例子，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、1，2-二甲基丁氧基和类似物等。
″烷基″指具有1至10个碳原子，可选地1至6个碳原子的线性的或分支的烷基基团。通过基团诸如甲基、t-丁基、n-庚基、辛基和类似物等举例说明该术语。
″氨基″指-NH2-基团。
″芳基″或″Ar″指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的不饱和的芳香族碳环基团，其稠环可以是或可以不是芳香族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，和类似物等)，只要连接点通过芳环原子。
″取代的芳基″指被选自羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基-环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环的、羧基-取代的杂环的、羧基氨基、氰基、硫醇、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂环的、取代的硫代杂环的、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的、取代的杂环的、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧代羰基氨基、氧代硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2杂环的、-S(O)2-取代的杂环的、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环的、-OS(O)2-取代的杂环的、-OS(O)2-NRR中的1至3个取代基取代的芳基，其中R是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环的、-NRS(O)2-取代的杂环的、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环的、-NRS(O)2-NR-取代的杂环的，其中R是氢或烷基、单和二烷基氨基、单和二(取代的烷基)氨基、单和二芳基氨基、单和二取代的芳基氨基、单和二杂芳基氨基、单和二取代的杂芳基氨基、单和二杂环的氨基、单和二取代的杂环的氨基、具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的和取代的杂环的不同取代基的不对称二-取代的胺，取代的芳基上的被常规的阻断基团诸如Boc、Cbz、甲酰基和类似物等阻断的氨基或被-SO2NRR取代的氨基，其中R是氢或烷基。
“环烷基”指具有单个环状环的3至8个碳原子的环状烷基，通过例子，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基和类似物等。该定义所排除的是多环烷基诸如金刚烷等。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指氟、氯、溴或碘。
“杂芳基”指2至10个碳原子和选自环或其氧化物内氧、氮和硫的1至4个杂原子的芳香族碳环基团。这样的杂芳基能具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲哚或苯并噻吩基)，其中稠环中的一个或多个可以是或可以不是芳香族的，只要连接点通过芳环原子。另外，杂芳基的杂原子可被氧化，即，以形成吡啶氮-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑和类似物等。另外，环的碳原子可被氧代(＝O)取代。术语“杂芳基中具有两个氮原子的杂芳基，环”指杂芳环中具有两个和只有两个氮原子并任选地在杂芳环中含有1或2个其它杂原子诸如氧和硫的杂芳基。
“取代的杂芳基”指被选自羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基-环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环的、羧基-取代的杂环的、羧基氨基、氰基、硫醇、硫代烷基、取代的硫代烷基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代环烷基、取代的硫代环烷基、硫代杂环的、取代的硫代杂环的、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的、取代的杂环的、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧代羰基氨基、氧代硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2杂环的、-S(O)2-取代的杂环的、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环的、-OS(O)2-取代的杂环的、-OSO2-NRR中的1至3个取代基取代的杂芳基，其中R是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环的、-NRS(O)2-取代的杂环的、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环的、-NRS(O)2-NR-取代的杂环的，其中R是氢或烷基、单和二烷基氨基、单和二(取代的烷基)氨基、单和二芳基氨基、单和二取代的芳基氨基、单和二杂芳基氨基、单和二取代的杂芳基氨基、单和二杂环的氨基、单和二取代的杂环的氨基，具有独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的和取代的杂环的不同取代基的不对称二-取代的胺，取代的芳基上的被常规的阻断基团诸如Boc、Cbz、甲酰基和类似物等阻断的氨基或被-SO2NRR取代的氨基，其中R是氢或烷基。
“磺酰基”指-S(O)2R基团，其中R选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的和取代的杂环的，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环的和取代的杂环的是如本文所定义的。
“任选地取代的”指列举的基团可以是未取代的或列举的基团可以是取代的。
“药学上可接受的载体”指在制备药物组合物或制剂中有用的载体，它通常是安全、无毒的，并在生物学上和其它方面都不是不期望的，并包括兽医使用以及人制药使用可接受的载体。
“药学上可接受的阳离子”指药学上可接受的盐的阳离子。
“药学上可接受的盐”指保持化合物的生物学有效性和性质的盐，它不是生物学上和其它方面不期望的。药学上可接受的盐指化合物的药学上可接受的盐，该盐来自许多种本领域熟知的有机和无机的抗衡离子，仅通过例子，包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵和类似物等；和当分子含有碱性官能团时，无机酸或有机酸的盐诸如氢氯化物、氢溴化物、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐和类似物等。
药学上可接受的碱式加成盐能从无机碱和有机碱来制备。仅通过例子，来自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。来自有机碱的盐包括但并不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环链烯基胺、二(环链烯基)胺、三(环链烯基)胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环的和类似物等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基团或杂芳基基团的胺。
仅通过例子，合适的胺的例子包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(n-丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明青霉素(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、亚乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶和类似物等。还应理解的是其它的羧酸衍生物将是有用的，例如，羧酸酰胺，包括羧酰胺、低烷基羧酰胺、二烷基羧酰胺和类似物等。
药学上可接受的酸式加成盐能从无机酸和有机酸来制备。来自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物等。来自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸和类似物等。
化合物可充当前药。前药指当将这样的前药给予哺乳动物受试者时，在体内释放活性的母体药物的任何化合物。通过以改性可在体内切割以释放母体化合物这样的方式改性官能团制备前药。前药包括这样的化合物，其中羟基、氨基或巯基被结合到在体内可被切割以分别再生游离羟基、氨基或巯基的任何基团上。前药的例子包括但并不限于酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、羟基官能团的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基-羰基)和类似物等。
疾病的“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”包括：(1)预防疾病，即使疾病的临床症状在可能暴露于疾病或易受疾病感染但是还未感受或显示疾病症状的哺乳动物中不发展，(2)抑制疾病，即阻止或降低疾病或其临床症状的发展，或(3)减轻疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”指当给哺乳动物服药用于治疗疾病时，足以实现这样的疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病和其严重性和将被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
化合物的药物制剂
一般而言，化合物将以治疗有效量通过这些化合物的任何可接受的给药方式给药。化合物能通过许多途径给药，包括但并不限于口服、胃肠外(例如皮下、硬膜下、静脉内、肌肉内、鞘内、腹膜内、大脑内、动脉内或损害部内给药)、表面的、鼻内的、局部的(例如手术施用或外科栓剂)、直肠的和肺的(例如气雾剂、吸入剂或粉末)给药途径。因此，这些化合物作为可注射的和口服组合物是有效的。化合物能通过输注或快速注射连续给药。
化合物，即有效成分的实际量将依赖许多因素诸如疾病，即，将被治疗的病症或疾病的严重性、受试者的年龄和相关的健康状态、使用的化合物的效能、给药途径和形式以及其它的因素。
能通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序，例如测定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(对50％的群体在治疗上有效的剂量)，测定这样的化合物的毒性和治疗效果。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它能被表达为比率LD50/ED50。
从细胞培养试验和动物研究中获得的数据能在配制用于人类中使用的一系列剂量中使用。这样的化合物的剂量位于一系列包括几乎没有毒性或无毒性的ED50的循环浓度内。剂量可在该范围内根据利用的剂型和给药途径而变化。对于任何使用的化合物，能最初从细胞培养试验估计治疗上有效的剂量。如细胞培养中测定的，可在动物模型中配制剂量以达到包括IC50(即达到症状的半最大抑制的试验化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。能使用这样的信息以更准确地测定在人类中的有用剂量。可测量血浆中的水平，例如，通过高效液相色谱法。
给予患者的药物组合物的量将根据给予的是什么、给药目的诸如预防或治疗、患者的状态、给药方式等变化。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病和其并发症的症状的量给予已经遭受疾病的患者。将足够达到这样的效果的量定义为“治疗上有效的剂量”。对该使用有效的量将依赖被治疗的疾病状况以及根据一些因素诸如炎症的严重性、患者的年龄、体重和一般状况等由主治临床医生判断。
给予患者的组合物是以上文描述的药物组合物的形式。这些组合物可通过常规的灭菌技术被灭菌或可被无菌过滤。可将所得的水性溶液以原状包装用于使用，或冻干，在给药之前用无菌水性载体组合冻干的制备物。应理解，某些前面的赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药用盐的形成。
活性的化合物在宽的剂量范围是有效的，并通常以药学有效量或治疗有效量给药。化合物的治疗剂量将根据，例如，进行治疗的特定用途、化合物的给药方式、患者的健康和状况和处方医生的判断而变化。例如，对于静脉内给药，剂量将典型地为每公斤体重约0.5mg至约100mg的范围。能从体外或动物模型试验系统中得到的剂量反应曲线推知有效剂量。典型地，临床医生将给予化合物直到剂量达到期望的效果。
当作为药物利用时，通常以药物组合物的形式给予化合物。药物组合物含有作为有效成分的上面的化合物中的一种或多种，联合一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。利用的赋形剂典型地是适合于向人类受试者或其它的哺乳动物给药的赋形剂。在制备组合物中，通常将有效成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或将其封入能处于胶囊、药囊、纸或其它容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其起到有效成分的媒介、载体或介质的作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或液体介质)、含有例如按重量计达10％的活性化合物软膏、软的和硬的胶囊、栓剂、无菌可注射的溶液和无菌包装的粉剂的形式。
在制剂的制备中，可能必需将活性化合物碾磨以在与其它的成分结合之前提供适当的粒度。如果活性化合物是基本上不能溶解的，通常将其磨成小于200筛目的粒度。如果活性化合物是基本上水溶性的，通常通过碾磨调节粒度以提供在制剂中基本上均匀的分布，例如约40筛目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂诸如甲基或羟苯丙酯；甜味剂；和调味剂。能通过利用本领域已知的程序配制本发明的组合物以在给予患者之后提供有效成分的快速、持久或延迟的释放。
可根据特定的施用、方式或导入、特定化合物的效能和期望的浓度很大程度地改变或调节活性化合物在药物组合物中的数量和其单位剂型。术语“单位剂型”指适于作为用于人类受试者和其它的哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算以产生期望的治疗效果的活性物质的预设量，联合合适的药物赋形剂。
可以在合适的惰性载体，诸如无菌生理盐水溶液中配制用于胃肠外给药的化合物。给药的剂量将由给药途径决定。
通过静脉内制剂的治疗剂的给药是制药工业中熟知的。静脉内制剂应具有除只是组合物外的某些性质，在组合物中治疗剂是可溶解的。例如，制剂应促进活性成分(或多个)的总稳定性，同时，制剂的制造应是有成本效益的。所有这些因素最终决定静脉内制剂的全部成功和有用性。
可包括在药物制剂和化合物中的其它附加添加剂如下：溶剂：乙醇、甘油、丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)；柠檬酸；抗微生物防腐剂：苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯；缓冲剂：柠檬酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、乙酸/乙酸钠、马来酸/马来酸钠、邻苯二甲酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸氢二钠；和张度修饰剂：氯化钠、甘露醇、右旋糖酐。
缓冲剂的存在对维持水性pH在约4至约8的范围内是必需的。缓冲剂通常是弱酸和其可溶盐的混合物，例如柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的一价阳离子盐或二价阳离子盐，例如酒石酸氢钾；酒石酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾和磷酸/磷酸氢二钠。
使用的缓冲体系的量依赖(1)期望的pH；和(2)药物的量。一般地，使用的缓冲剂的量能维持制剂pH在4至8的范围。一般地，使用缓冲剂(其中将缓冲剂的摩尔取作缓冲剂成分的组合摩尔，例如柠檬酸钠和柠檬酸)对药物的1∶1至10∶1的摩尔比。
有用的缓冲剂是每ml 5至50mg范围的柠檬酸钠对每ml 1至15mg范围的柠檬酸的柠檬酸钠/柠檬酸，足以维持组合物4-6的水性pH。
缓冲剂也可以存在以防止通过与溶解的金属离子，例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶的金属络合物的药物沉淀，这些金属离子可从玻璃容器或橡皮塞中沥滤或存在于普通的自来水中。该试剂可充当药物的竞争性络合剂并产生导致不期望的微粒出现的可溶金属络合物。
此外，为了调节相同值的人血液的张度，可能需要试剂的存在，例如约1-8mg/ml量的氯化钠以避免静脉内制剂给药时红细胞的膨胀和收缩，其导致不期望的副反应诸如恶心或腹泻和可能导致相关的血液病。一般而言，制剂的张度与282至288mOsm/kg范围，一般为285mOsm/kg的人血液的张度相匹配，其与相当于0.9％氯化钠溶液的渗透压相等。
静脉内制剂能通过直接的静脉内注射、静脉推注给药，或能通过加入到适当的输注液诸如0.9％氯化钠注射液或其它相容的输注液中通过输注给药。
优选地将组合物以单位剂型配制，每个剂量含有约5至约100mg、更通常地约10至约30mg有效成分。术语“单位剂型”指适于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算以产生期望的治疗效果的活性物质的预设量，联合合适的药物赋形剂。
活性化合物在超过宽的剂量范围是有效的并通常以药学有效量给药。然而，将理解为实际给药的化合物的量将由医生根据有关的情况决定，这些情况包括将被治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。
对于制备固体组合物诸如片剂，将主要的有效成分与药物赋形剂混合以形成固体的含有本发明化合物的均匀混合物的配制前组合物。当提到这些均匀的配制前组合物时，是指有效成分在整个组合物中均匀地散开以使组合物可容易地被再分成相等有效的单位剂型诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体的配制前组合物再分成含有例如0.1至约2000mg有效成分的上面描述类型的单位剂型。
可将片剂或丸剂包被或复合以提供给予长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂能包括内部的剂量和外部的剂量组分，后者是以前者上的包膜形式。通过肠衣能将两种组分分开，该肠衣用于抵抗在胃中的崩解和允许内部组分完整的通过进入十二指肠或释放延迟。许多种材料能用于这样的肠衣或包衣，这样的材料包括许多多聚酸(polymeric acids)和多聚酸与诸如虫胶、鲸腊醇和醋酸纤维素这样的材料的混合物。
可将新颖的组合物掺入用于口服给药或通过注射给药的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和具有食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油以及酏剂和相似的药物赋形剂的调味的乳状液。
用于吸入或喷洒的组合物包括在药学上可接受的、水性的或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液、和粉剂。液体或固体的组合物可含有如上文所描述的合适的药学上可接受的赋形剂。通过惰性气体的使用可使药学上可接受的溶剂中的组合物雾化。雾化的溶液可从喷雾装置被直接吸入或可将喷雾装置与面罩帐或间歇正压呼吸机连接。溶液、悬浮液或粉剂组合物可从以适当的方式递送制剂的装置给药。
化合物能以持续释放形式给药。持续释放制备物的合适例子包括含有化合物的疏水聚合物的半透性基质，该基质是以成型的物品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如，如Langer et al.，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277(1981)和Langer，Chem.Tech.12：98-105(1982)所描述的聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸化合物(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman et al.，Biopolymers 22：547-556，1983)、不可降解的乙烯醋酸乙烯酯(Langer et al.，见上文)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(即由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(欧洲专利133,988)。
化合物能以持续释放的方式给药，例如贮存库(depot)注射剂、植入制备物或渗透泵，其能以允许有效成分的持续释放这样的方式配制。用于持续释放制剂的移植物是本领域熟知的。可将移植物与可生物降解的或不能生物降解的聚合物配制为，包括但并不限于微球、板剂(slab)。例如，乳酸和/或乙醇酸聚合物形成被宿主良好耐受的可侵蚀聚合物。
还可利用透皮递送装置(“贴片”)。这样的透皮贴片可用于提供控制的量的化合物的连续或不连续的输注。用于药剂递送的透皮贴片的构建和使用是本领域熟知的。参见，例如1991年6月11日授权的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文。可构建这样的贴片用于药剂连续的、脉动的或依需要递送。
当将药物组合物导入脑是期望和或必需的时候，可使用直接或间接的放置技术。直接的技术通常包括将药物递送导管放置进宿主的脑室系统以绕过血脑屏障。美国专利号5,011,472中描述了用于将生物因子运送到身体特定解剖区域的一个这样的可植入递送系统，其通过引用并入本文。
间接的技术通常包括配制组合物通过将疏水药物转化为脂溶性药物而提供药物潜伏化。潜伏化通常通过药物上存在的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基团的阻断而达到，以使药物更脂溶性和更适于跨过血脑屏障的运输。可选地，可通过能短暂地打开血脑屏障的高渗溶液的动脉内输注增强疏水药物的递送。
为了增加血清半衰期，可将化合物装入胶囊、引入到脂质体腔、制备为胶体，或可利用提供化合物延长的血清半衰期的其它常规技术。许多种方法可用于制备脂质体，如，例如Szoka et al.，美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028中所描述的，每个文献通过引用并入本文。
药物组合物适于在许多种药物递送系统中使用。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)中发现可用于本发明的合适的制剂。
在下面的实施例中，如果缩写没被上面定义，那么它具有普遍接受的意思。此外，所有的温度是摄氏度(除非另外指出)。使用下面的方法来制备下面提出的化合物。
实施例1——制剂1
制备含有下面成份的硬(明胶)胶囊：
Figure BPA00001266137200281
将上面的成份混合并以340mg的量填充进硬胶囊。
实施例2——制剂2
使用下面的成份制备片剂型式：
Figure BPA00001266137200291
将这些组分混合并压缩以形成片剂，每个重240mg。
实施例3——制剂3
制备含有下面组分的干粉吸入制剂：
成份                重量％
                                 
活性成分            5
乳糖                95
将活性混合物与乳糖混合，将混合物加入到干粉吸入器械中。
实施例4——制剂4
制备每个含有30mg活性成分的片剂。如下：
Figure BPA00001266137200292
将活性成分、淀粉和纤维素通过20筛目美国滤网并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉剂混合，然后将其通过16筛目美国滤网。将这样制备的颗粒在50℃至60℃干燥并通过16筛目美国滤网。然后将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石——先前通过30筛目美国滤网——加入到颗粒中，混合之后，在压片机上压缩以生产每个重150mg的片剂。
实施例5——制剂5
制备每个含有40mg药物的胶囊，如下：
Figure BPA00001266137200301
将活性成分、纤维素、淀粉、硬脂酸镁混合，通过20筛目美国滤网，以150mg的量填充进硬胶囊。
实施例6——制剂6
制备每个含有25mg活性成分的栓剂，如下：
成份                      量
                                     
活性成分                  25mg
饱和的脂肪酸甘油酯        至2,000mg
将活性成分通过60筛目美国滤网并在先前使用必需的最小热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中悬浮。然后将混合物倒入额定2.0g容量的栓剂模，并允许冷却。
实施例7——制剂7
制备每个含有每5.0ml剂量50mg药物的悬浮液，如下：
成份                            量
                                           
活性成分                        50.0mg
黄原胶                          4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)                500mg
蔗糖                            1.75g
苯甲酸钠                        10.0mg
风味剂和颜料                    q.v.
纯净水                          至5.0ml
将药剂、蔗糖和黄原胶混合，通过10筛目美国滤网，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、风味剂和颜料，并搅拌着加入。然后加入足够的水以产生需要的体积。
实施例8——制剂8
制备每个含有15mg活性成分的硬明胶片剂，如下：
Figure BPA00001266137200311
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20筛目美国滤网，并以560mg的量填充进硬胶囊。
实施例9——制剂9
可制备静脉内制剂，如下：
成份                        (mg/胶囊)
                                          
活性成分                    250.0mg
等渗盐水                    1000ml
通常将治疗化合物组合物通过皮下注射针或相似的尖锐器械放进具有无菌进入口的容器，例如静脉注射的溶液包或具有可穿孔塞子的瓶。
实施例10——制剂10
可制备表面制剂，如下：
成份                        量
                                     
活性成分                    1-10g
乳化蜡                      30g
液体石蜡                    20g
白软石蜡                    至100g
将白软石蜡加热直到融化。将液体石蜡和乳化蜡掺入并搅拌直到溶解。加入活性成分，继续搅拌直到被分散。然后将混合物冷却直到到固体。
实施例11——制剂11
可制备气溶胶制剂，如下：使用下面的步骤制备候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)以30.0mg/mL的浓度的溶液：
0.5％碳酸氢钠/盐水贮存液的制备：100.0mL
  成份   克/100.0mL   终浓度
  碳酸氢钠   0.5g   0.5％
  盐水   q.s.ad 100.0mL   q.s.ad 100％
步骤：
1.将0.5g碳酸氢钠加入到100mL容量瓶中。
2.加入大约90.0mL盐水并超声处理直到溶解。
3.用盐水补到足量100.0mL并充分混合。
30.0mg/mL候选化合物的制备：10.0mL
  成份   克/100.0mL   终浓度
  候选化合物   0.300g   30.0mg/mL
  0.05％碳酸氢钠/盐水贮存液   q.s.ad 10.0mL   q.s.ad 100％
步骤：
1.将0.300g候选化合物加入到10.0mL容量瓶中。
2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水贮存液。
3.超声处理直到候选化合物完全溶解。
4.用0.5％碳酸氢钠/盐水贮存液补到足量10.0mL并混合。
实施例12——用于登革病毒引起的细胞病变效应测量的高通量筛 选的开发
已建立了测量登革病毒引起的细胞病变效应(CPE)的敏感的和可再现的高通量筛选(HTS)试验。为了测定在5天中产生完全CPE所需要的登革病毒原液的量，将Vero细胞单层接种到96孔板上并用代表大约0.001 PFU/细胞至0.1 PFU/细胞的感染复数(MOI)的登革病毒原液的10倍连续稀释液感染。在感染后第5天，用5％戊二醛固定培养物，并用0.1％结晶紫染色。在OD570用分光光度方法定量病毒引起的CPE。从这个分析中，选择登革病毒原液的0.1PFU/细胞的MOI用于HTS试验。为了建立96孔试验的信噪比(S/N)和评价孔对孔和试验对试验的变异性，进行了五个独立的试验。用0.1 PFU/细胞的登革病毒原液感染Vero细胞。每块板含有下面的对照：四倍的病毒感染的孔，四倍的未感染的孔和作为参考标准物的用于500、250、125和62μM利巴韦林的双重剂量反应曲线。在感染后第5天，将板如上面所描述地进行处理。
将登革病毒CPE试验用于评价抑制登革病毒引起的CPE的那些来自化学药品文库的化合物。每个评价操作由48个96孔板组成，每块板具有80个化合物以产生每个操作4,608个数据点。以该通量，我们能在约52周评价200,000个化合物。将化合物溶解在DMSO中并在培养基中稀释，这样每孔的终浓度是5μM化合物和0.5％DMSO。使用PerkinElmer MultiPROBE
Figure BPA00001266137200341
II HT PLUS机器人系统将化合物经机器人操作地加入到培养基中。加入化合物之后，用登革病毒(DEN-2毒株New Guinea C)感染培养物。温育5天之后，将板进行处理，将CPE在PerkinElmer EnVision II读板系统上定量。
这些实验的结果显示96孔试验形式是稳健的和可再现的。对病毒对照孔的S/N比(细胞对照孔的信号(信号)对病毒对照孔(干扰)的比)是5.0±1.2。测定每块单独的板的孔对孔变异性，发现阳性对照孔和阴性对照孔都具有小于10％的变异系数，总的试验对试验变异小于15％。使用该试验，测定利巴韦林的EC50值是125±25μM。利巴韦林抗登革热的有效性随着使用的细胞类型而变化，但是我们获得的值处于该化合物公开值的范围内(2、14、32)。综上所述，这些结果显示已成功地开发了敏感的和可再现的HTS试验以评价用于登革病毒复制抑制剂的我们的化合物文库。
实施例13——测定发明的化合物的抗登革-2活性：
实施例12中描述的试验是登革病毒抑制剂高通量筛选的基础，依靠其检测了210,000个化合物。将抑制登革病毒引起的CPE至少50％的化合物进一步研究其化学易处理性、效能和敏感性。
最初，为了化学易处理性而检测命中的化合物的化学结构。将化学上易处理的化合物定义为使用合理的化学方法学是合成可取得的，其具有化学上稳定的功能性和潜在的药物样的性质。对通过该药物化学过滤的命中化合物检测其效能。通过在宽范围浓度内评价抑制活性来测定化合物效能。使用非线性回归来产生最佳拟合抑制曲线和计算50％有效浓度(EC50)。给定的化合物的敏感性和特异性典型地表达为其细胞毒性对其生物学作用的比。细胞增殖试验用来计算50％细胞毒性浓度(CC50)；该值对EC50的比被指作治疗指数(T.I.＝CC50/EC50)。已使用两种类型的试验来测定细胞毒性，这两种试验都是定量代谢上有活性的细胞产生的还原酶活性的标准方法(30)。一种试验是比色法，测量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物(MTT)的还原，另一种实验使用荧光测定法测量刃天青(Alamar Blue)的还原。通过评价对来自不相关病毒家族的病毒的抑制作用可进一步表征敏感性。在来自HTS筛选的最初命中化合物的库中发现了22个质量登革命中化合物，所有的都具有25μM以下的EC50值。在几个药物浓度进行产率试验以确认这些化合物抵抗登革四个血清型中的每一个，测定每个的滴度。
对在初次筛选中是有效的化合物检测在病毒产率试验中的活性。表1显示一些化合物，这些化合物在一定浓度范围内在病毒产率试验中被测试抗登革-2(New Guinea C毒株)活性。用0.1感染复数(MOI)的登革-2病毒感染12孔板中的Vero细胞，用化合物(或DMSO作为对照)处理，在37℃温育，感染后48小时收获，并如上面所描述的对Vero细胞进行滴度测定。通过ExcelFit计算EC50。将具有1μM以下活性的化合物用“A”标明，活性在1至10μM之间的那些化合物用“B”标明，活性在10和25μM之间的那些化合物用“C”标明。
从最初的22个质量命中化合物的库内，化合物3被鉴别为最有效的和选择性的化合物，具有抗所有登革四个血清型的活性(图1)。从商业卖主获得该化合物的化学类似物，为了说明化学结构和生物学活性之间的关系，如所描述的对这些类似物进行检测(参见表1)。
表1-本发明化合物的清单和它们的抗登革2病毒活性
Figure BPA00001266137200361
Figure BPA00001266137200371
Figure BPA00001266137200381
Figure BPA00001266137200401
Figure BPA00001266137200411
Figure BPA00001266137200421
Figure BPA00001266137200441
Figure BPA00001266137200451
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本文引用的所有参考文献通过参考以其整体并入本文，用于所有目的。
本发明已经根据其优选实施方式进行了描述，但是是更宽广地可应用的，这将为本领域技术人员所理解。本发明的范围仅仅由所附的权利要求书限定。

Claims (26)

1.药物组合物，包括药学上可接受的载体和具有下面通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001266137100011
式I
其中A是N或C-R5，B是N或C-R6，其中R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基，或任选地R5和R6与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环可以是芳香族的或非芳香族的，并任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
X、Y和Z独立地选自O、S和N-R7，其中，R7选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、氰基、异氰基和硝基，或任选地R1和R2与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
R3和R4独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基，或任选地R3和R4与它们所连接的氮一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；和
R1或R2和R3或R4与它们所连接的碳或氮和Z所连接的碳一起任选地形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子。
2.权利要求1所述的组合物，其中R1和R2中的每一个都是氢。
3.权利要求1所述的组合物，其中Y是硫。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述Z是氧。
5.权利要求1所述的组合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成取代的环。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物选自：N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-3-苯基-丙酰胺；N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶基-4’-羧酸酰胺；3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮；2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1’-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4]二哌啶基-4’-羧酸酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；1-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；3-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-二乙氨基甲酰基甲基硫烷基-苯并咪唑-1-羧酸环己酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-蒽-9-基-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-溴-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；4-丁氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-吗啉-4-基-2-(6-{[1-[5-(1-苯基-1H-四唑-5-乙基硫烷基)-呋喃-2-基]-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(6-{[1-(2，6-二氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-乙基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-碘代-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-氟-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-基)-苯并噻唑-基硫烷基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；环己烷羧酸[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺；2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4，5-二苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-萘-1-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；1-氮杂卓基-1-基-2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噁唑-5-羧酸；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[5-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基]-N-环己基-乙酰胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-丙酰胺；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；4-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-乙酰胺；4-氯-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；N，N-二乙基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3，4-二甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-溴-N-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1’-[2-(4-乙基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；1’-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(5-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-丁酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-p-甲苯基-二氮杂萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-{1-[(2，6-二甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基}-乙酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；和2-(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述式I的化合物是1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺。
8.用于治疗或预防病毒感染或与此相关的疾病的方法，包括以治疗有效量给予需要其的哺乳动物下面式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
其中A是N或C-R5，B是N或C-R6，其中R5和R6独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝基，或任选地R5和R6与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环可以是芳香族的或非芳香族的，并任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
X、Y和Z独立地选自O、S和N-R7，其中，R7选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基；
R1和R2独立地选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳氨基、杂芳氨基、酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、氰基、异氰基和硝基，或任选地R1和R2与它们所连接的碳一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；
R3和R4独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、羟基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基，或任选地R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子，并任选地与芳香族和脂肪族环稠合；和
R1或R2和R3或R4与它们所连接的碳或氮和Z所连接的碳一起任选地形成取代或未取代的环，该环任选地包括在环中的一个或多个杂原子。
9.权利要求8所述的方法，其中R1和R2中的每一个都是氢。
10.权利要求8所述的方法，其中Y是硫。
11.权利要求8所述的方法，其中所述Z是氧。
12.权利要求8所述的方法，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成取代的环。
13.权利要求8所述的方法，其中所述式I的化合物：选自N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-3-苯基-丙酰胺；N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-苄基-吡咯烷-2，5-二酮；2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1’-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；1-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；3-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-二乙氨基甲酰基甲基硫烷基-苯并咪唑-1-羧酸环己酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-蒽-9-基-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-溴-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；4-丁氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-吗啉-4-基-2-(6-{[1-[5-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-呋喃-2-基]-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(6-{[1-(2，6-二氯-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-碘代-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；2-氟-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-基)-苯并噻唑-基硫烷基]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；环己烷羧酸[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺；2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4，5-二苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-萘-1-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4-基-乙酮；1-氮杂卓基-1-基-2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噁唑-e-5-羧酸；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[5-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫烷基]-N-环己基-乙酰胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-丙酰胺；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；4-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-乙酰胺；4-氯-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-哌啶-2，5-二酮；2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮；N，N-二乙基-2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3，4-二甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-溴-N-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1’-[2-(4-乙基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；1’-[2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2-(5-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-吗啉-4基-乙酮；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-丁酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-p-甲苯基-二氮杂萘-1-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-{1-[(2，6-二甲基-苯基氨基甲酰)-甲基]-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基}-乙酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；和2-(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
14.权利要求8所述的方法，其中所述式I的化合物是1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1，4’]二哌啶-4’-羧酸酰胺。
15.权利要求8所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
16.权利要求8所述的方法，其中所述病毒感染是黄病毒属感染。
17.权利要求16所述的方法，其中所述黄病毒属病毒选自登革病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。
18.权利要求16所述的方法，其中所述病毒感染与选自登革热、黄热病、西尼罗河病、圣路易斯脑炎、丙型肝炎、墨累山谷脑炎和日本脑炎的病症相关。
19.权利要求16所述的方法，其中所述病毒是登革病毒。
20.权利要求19所述的方法，其中所述登革病毒选自DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4。
21.权利要求19所述的方法，其中所述病毒感染与登革热相关。
22.权利要求21所述的方法，其中所述登革热选自经典登革热、登革出血热综合征和登革休克综合征。
23.权利要求8所述的方法，其进一步包括选自抗病毒药、疫苗和干扰素的至少一种药剂的同时给药。
24.权利要求23所述的方法，其中所述抗病毒药是利巴韦林。
25.权利要求23所述的方法，其中所述抗病毒药是西多福韦。
26.权利要求23所述的方法，其中所述干扰素是聚乙二醇化的干扰素。
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