CN104812383A - 治疗hcv感染的治疗剂组合 - Google Patents

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T·W·褚
J·哈芒德
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Abstract

本发明所述实施方式涉及能包含下述物质的组合物：丙型肝炎病毒核苷聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、和丙型肝炎病毒非核苷聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。所述其他实施方式涉及用下述物质治疗疾病病症的方法，所述疾病病症例如丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和/或肝脏功能受损：丙型肝炎病毒核酸聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药、和丙型肝炎病毒非核酸聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。

Description

治疗HCV感染的治疗剂组合
技术领域
本发明涉及治疗疾病病症的组合物和方法，所述疾病病症例如丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
发明背景
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量有所减少，但慢性感染负担沉重，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计美国被感染人群有390万(1.8％)。慢性肝病是美国成人中的第十大死因，每年造成约25,000例死亡，或约占所有死亡的1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000例死亡。HCV相关末期肝病是成人肝移植最频发的病症。
慢性丙肝的抗病毒疗法在最近十年快速发展，治疗功效显著改善。尽管如此，即使采用聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林的标准健康(SOC)联合治疗，仍有40％-50％患者治疗失败，即，是无反应者或复发者。这些患者目前没有有效的替代治疗。具体地，肝活检有晚期纤维化或肝硬化的患者具有发展晚期肝病并发症的显著风险，所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭，并且肝细胞癌的风险显著升高。
慢性HCV感染的高患病率由于今后的慢性肝病负担而在美国具有重要的公众健康意义。国家健康与营养检查调查(National Health and Nutrition ExaminationSurvey，NHANES III)所得数据表明从1960年代后期到1980年代早期，新HCV感染率有大量增加，特别是在20-40岁人群中。据估计，从1990到2015年，具有长期HCV感染达20年或更久的人将增至四倍以上，从750,000到逾300万。被感染30或40年的人数的比例增加会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间有关，感染超过20年的人肝硬化的风险持续升高，这可能导致1965-1985年间感染的患者中肝硬化相关发病率和致死率显著增加。
HCV是黄病毒家族中的正链RNA包膜病毒。单链HCV RNA基因组长约9500个核苷酸，具有编码约3000氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框架(ORF)。在被感染细胞中，该多聚蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割产生该病毒的结构和非结构(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、和NS5B)。
发明概述
本发明的一个方面涉及组合物，包含第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，和第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是(化合物1)，所述第二化合物是(化合物2)，所述第三化合物是(化合物3)。
本发明的另一方面涉及组合物，包含化合物1、化合物2和化合物3，或它们药学上可接受的盐或前药，其中所述组合物还包含一种或多种治疗剂。在一个实施方式中，所述一种或多种治疗剂是利巴韦林和利托那韦。
在本发明一个实施方式中所述第一化合物的前药可以是β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的二异丁酯前药
(化合物1a)。
在另一实施方式中，所述第二化合物的盐可为1S,4R,6S,14S,18R)-4-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔-丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰氨基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯的钠盐(化合物2a)。
本发明的另一方面涉及组合物，包含化合物1a、化合物2a和化合物3，或化合物3的药学上可接受的盐或前药，其中所述组合物还包含一种或多种治疗剂为利巴韦林和利托那韦。
本发明的另一方面涉及所述组合物用于改善或治疗患者群体中的疾病病症，和/或制备用于改善或治疗所述疾病病症的药物的用途。例如，所述疾病病症可选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。在一个实施方式中，本发明涉及组合物的应用，所述组合物含化合物1、化合物2和化合物3，或它们药学上可接受的盐或前药，所述应用用于改善或治疗丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
本发明另一方面涉及改善或治疗患者群体中疾病病症的方法，包括给予患有所述疾病病症的对象治疗有效量的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是化合物1；治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第二化合物是化合物2；和治疗有效量的第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第三化合物是化合物3。在一个实施方式中，所述疾病病症可选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
本发明的另一方面涉及化合物1或其药学上可接受的盐或前药用于改善或治疗患者群体中的疾病病症，和/或制备用于改善或治疗所述疾病病症的药物的用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐或前药经制备用于和化合物2或其药学上可接受的盐或前药组合使用；其中化合物1和化合物2或它们药学上可接受的盐或前药经制备用于和化合物3或其药学上可接受的盐或前药组合使用；其中所述疾病病症选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
本发明一个实施方式中，改善或治疗患者群体中的疾病病症的方法或应用包括给予一种或多种其他治疗剂。在另一个实施方式中，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林和利托那韦。
本发明的另一方面涉及改善或治疗患者群体中的疾病病症的方法，包括给予患有所述疾病病症的对象治疗有效量的化合物1a、化合物2a、化合物3，或化合物3的药学上可接受的盐或前药，以及其他治疗剂利巴韦林和利托那韦。在一个实施方式中，所述疾病病症可选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
以下详细描述这些实施方式和其它实施方式。
附图简要说明
图1显示使用所示化合物的5种治疗方案的示意图。
发明详述
实施方式包括但不限于治疗组合物和其在治疗和/或改善疾病病症中的应用。在一些实施方式中，所述疾病病症可选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和/或肝脏功能受损。
除非另有限定，在此使用所有技术和科学术语均与实施方式所属领域的普通技术人员的通常理解一致。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文，以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。
本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提到“方法”包括多种这类方法，提到“剂量”包括本领域技术人员已知的一种或多种剂量和其等同物，等等。
应理解，提供数值范围时，除非上下文中另有明确说明，该范围上下限之间、以下限单位的十分之一为间隔的各间插数值，以及所述范围的任何其它所述或间插数值均包括在实施方式范围内。所述较小范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，受到所述范围明确排除的限值制约。所述范围包含一个或两个限值时，排除这一个或两个限值以外的范围也包括在本发明实施方式内。
术语“药学上可接受的盐”指不对给予的生物体引起显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方式中，所述盐是化合物的酸加成盐。药学上的盐可通过将化合物与无机酸反应获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸或磷酸等。药学上的盐还可通过将化合物与有机酸反应获得，所述有机酸如脂族烃基或芳族烃基羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、或萘磺酸。药学上的盐还可通过将化合物与碱反应形成盐所获得，所述盐例如铵盐、碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、有机碱盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺、和具有氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸等的盐。化合物2的钠盐是药学上可接受盐的非限制性示例。
“前药”指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常有用，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，口服给药时它们可能被生物机体所利用，而母体药物不能。与母体药物相比，前药也可能在药物组合物中的溶解度较高。前药的一个非限制性示例是一种化合物，该化合物以酯(所述“前药”)的形式给药以促进穿过细胞膜的传输，此时水溶性对流动性是不利的，但是一旦进入细胞内，该酯即代谢水解成活性实体-羧酸，此时水溶性是有利的。前药的另一示例可以是键连于酸性基团的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽经代谢显现活性部分。化合物1a是前药的非限制性示例(该情况中为化合物1的前药)。例如在《前药设计》(H.Bundgaard编，Elsevier出版，1985年)(其通过参考结合于此)中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法，该文献特别描述合适的前药衍生物的方法和制备。
术语“有效量”用于表示活性化合物或药学试剂的量，所述量引发所示的生物或医学响应。例如，有效量的化合物可为预防、缓解或改善疾病症状或延长治疗对象存活所需的量。这种响应可在组织、全身、动物或人类中发生，且包括缓解所治疗疾病的症状。确定有效量是本领域技术人员能力范围之内，尤其是根据本发明所述的详细公开。剂量所需的本文所述化合物的有效量，取决于给药途径、治疗动物类型(包括人类)、和所考虑的具体动物的身体特性。所述剂量可为实现所需的效果而调节，但取决于某些因素如重量、饮食、平行用药和医学领域技术人员应认识到的其它因素。通常，本文所述任何组合物，以及任选的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是能有效降低病毒负荷或实现对治疗的持续病毒响应的量。
本文所用术语“治疗”、“医治”等指获得所需的药理学和/或生理学作用。从完全或部分防止疾病或其症状方面来说，这种作用可以是预防性的，和/或从部分或完全治愈疾病和/或由该疾病产生的不良影响来说，这种作用可以是治疗性的。本文所用术语“治疗”包括在哺乳动物，特别是人中进行的任何疾病治疗，包括：(a)在可能易患该疾病或症状但尚未诊断患有该疾病的对象中防止该疾病的发生；(b)抑制疾病，即阻滞其发展；和(c)缓解疾病，即引起该疾病消退。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”在本文中互换使用，并指哺乳动物，包括但不限于小鼠、猿、人、哺乳家畜、哺乳运动动物和哺乳宠物。
本文所用“肝纤维化”在本文中与“肝脏纤维化”互换使用，指在慢性肝炎感染的情况下可能发生的肝中瘢痕组织生长。
本文所用属于“肝功能”指肝脏的正常功能，包括但不限于：合成功能，包括但不限于合成蛋白质如血清蛋白(例如，白蛋白，凝血因子，碱性磷酸酶，氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)，5’-核苷酶，γ-谷氨酰胺酰转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇与合成胆汁酸；肝代谢功能，包括但不限于碳水化合物代谢，氨基酸和氨代谢，激素代谢与脂质代谢；外源药物解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等等。
本文所用术语“持续病毒响应”(SVR；也称作“持续响应”或“持久响应”)指就血清HCV滴度而言，个体对HCV感染治疗方案的响应。例如，“持续病毒响应”指停止治疗后持续至少约1个月(“SVR4”)，至少约2个月(“SVR8”)，至少约3个月(“SVR12”)，至少约4个月(“SVR16”)，至少约5个月(“SVR20”)，和/或至少约6个月(“SVR24”)患者血清中没有可检测HCV RNA(例如，每毫升血清中基因组拷贝数低于约500，低于约200或低于约100)。
化合物β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷(化合物1)已被证明在已知HCV复制中有效。虽然本发明不受任何具体理论的限制，据信化合物1通过抑制HCV RNA聚合酶来抑制HCV复制，该聚合酶涉及丙型肝炎病毒的复制。化合物1可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第7,419,572号中所述的那些方法，其通过引用全文纳入本文。化合物1的药学上可接受的盐和前药可用于本发明所述组合物。例如，β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的二异丁酯前药(化合物1a)显示出渗透性增加，引起更多的血浆接触，从而改善抗病毒效力。
化合物(1S,4R,6S,14S,18R)-4-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔-丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰氨基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯(化合物2)显示出有效地抑制HCV复制。上述化合物可按本领域技术人员已知的方法获得，包括，例如，如美国专利第7,491,794号中所述的那些方法，其通过引用全文纳入本文。虽然本发明不受任何具体理论的限制，化合物2据信能抑制HCV蛋白酶，尤其是NS3/4A蛋白酶。化合物2的药学上可接受的盐和前药可用于本发明所述组合物。例如，化合物2的钠盐可包括在本发明组合物中，称为化合物2a。生产化合物2a的结构和方法如2006年7月21日的美国专利公开第2007-0054842号所述，其全文通过引用纳入本文。
化合物N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧-3-氮杂-三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基]-1,1-二氧-1,4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(化合物3)已被证明在抑制HCV复制中有效。化合物3可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第7,939,524号中所述的那些方法，其通过引用全文纳入本文。虽然本发明不受任何具体理论的限制，据信化合物3是HCV RNA聚合酶的非核苷抑制剂，该酶涉及丙型肝炎病毒的复制。
本文所述化合物的各立体碳可为R或S构型。虽然本申请中示例的具体化合物可以具体构型描述，但除非另有说明，在任何给定手性中心具有相反立体化学结构的化合物或其混合物也考虑在内。除非另有说明，所述化合物的盐或前药中的发现手性中心时，应理解为所述化合物涵盖所有可能的立体异构体。此外，应理解具有一个或多个双键的任何本发明化合物中(其中所述双键产生定义为E或Z的几何异构体)，各双键可独立地为其E或Z混合物。同样地，所有互变异构型也包括在内。
本发明一些实施方式涉及的组合物包括化合物1或其药学上可接受的盐或前药；化合物2或其药学上可接受的盐或前药；和化合物3或其药学上可接受的盐或前药。在一个实施方式中，化合物1的前药可为化合物1a。在一些实施方式中，化合物2的盐可为化合物2a。
本发明一个实施方式涉及的组合物，所述组合物包括化合物1或其药学上可接受的盐或前药；化合物2或其药学上可接受的盐或前药；和化合物3或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方式中，化合物1的前药可为化合物1a。在一个实施方式中，化合物2的盐可为化合物2a。
在一些实施方式中，所述组合物还可包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载剂，例如本文所述的那些。
各种量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药可包括在本发明组合物中。在一些实施方式中，所述组合物包括的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量为约9000mg到约50mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量为约5000mg到约150mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量为约2000mg到约300mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量为约1000mg到约450mg的范围。在一个实施方式中，所述组合物包括的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量为约1000mg到约500mg的范围。
相似地，各种量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药可包括在所述组合物中。在一些实施方式中，所述组合物包括的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量为约2000mg到约2mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量为约1600mg到约25mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量为约500mg到约50mg的范围。在一个实施方式中，所述组合物包括的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量为约200mg到约100mg的范围。
相似地，各种量的化合物3或其药学上可接受的盐或前药可包括在所述组合物中。在一些实施方式中，所述组合物包括的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量为约5000mg到约50mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量为约2000mg到约150mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量为约1500mg到约200mg的范围。在其他实施方式中，所述组合物包括的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量为约1000mg到约300mg的范围。在一个实施方式中，所述组合物包括的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量为约800mg到约400mg的范围。
使用化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可能的优势在于，相比单独使用化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药进行单一治疗的相当的患者群体，所述组合能降低有效治疗本文所述疾病病症(例如HCV)所需的一种或多种化合物的量。在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药在组合物中的量少于单一治疗中为了实现相同的病毒负荷降低所给予的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量。在一些实施方式中，化合物2或其药学上可接受的盐或前药在组合物中的量少于单一治疗中为了实现相同的病毒负荷降低所给予的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量。在一些实施方式中，化合物3或其药学上可接受的盐或前药在组合物中的量少于单一治疗中为了实现相同的病毒负荷降低所给予的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量。
在一个实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药，和化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量之和少于基于治疗疾病病症例如HCV的单独化合物1或其药学上可接受的盐或前药、单独化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和单独化合物3或其药学上可接受的盐或前药的叠加组合所得的预期或预测量。
使用化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合的其他优势可包括：化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药之间少有至没有交叉抗性；化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药排出的不同途径；化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药之间少有至没有重叠毒性；对细胞色素P450少有至没有显著效果；和/或化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药之间少有至没有药代动力学相互作用。
所述组合物中存在的化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的比例也可不同。例如，在一些实施方式中，所述组合物可包括量的范围为约1％-约98％(重量/重量)的化合物1或其药学上可接受的盐或前药，基于组合物中的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量与化合物2和3或它们药学上可接受的盐或前药的量之和。其他实施方式包括但不限于量的范围为约5％-约80％、约10％-约70％、约15％-约60％、约20％-约50％和约30％-约40％(重量/重量)的化合物1或其药学上可接受的盐或前药，基于组合物中的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量与化合物2和3或它们药学上可接受的盐或前药的量之和。
对于化合物2，在一个实施方式中，所述组合物可包括量的范围为约1％-约98％(重量/重量)的化合物2或其药学上可接受的盐或前药，基于组合物中的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量与化合物1和3或它们药学上可接受的盐或前药的量之和。其他实施方式的示例包括但不限于量范围为约5％-约80％、约10％-约70％、约15％-约60％、约20％-约50％和约30％-约40％(重量/重量)的化合物2或其药学上可接受的盐或前药，基于组合物中的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量与化合物1和3或它们药学上可接受的盐或前药的量之和。
对于化合物3，在一个实施方式中，所述组合物可包括量的范围为约1％-约98％(重量/重量)的化合物3或其药学上可接受的盐或前药，基于组合物中的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量与化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的量之和。其他实施方式的示例包括但不限于量的范围为约5％-约80％、约10％-约70％、约15％-约60％、约20％-约50％和约30％-约40％(重量/重量)的化合物3或其药学上可接受的盐或前药，基于组合物中的化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量与化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的量之和。
包括化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合物中还可包括的其他治疗剂。在一些实施方式中，所述其他治疗剂可为抗病毒剂。在一个实施方式中，所述抗病毒剂可为HCV抗病毒剂。合适的治疗剂的非限制性示例列表包括核苷酸和核苷类似物(例如叠氮胸腺嘧啶核苷(AZT)(齐多夫定)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氧肌苷(DDI)(地达诺新)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氧胞苷(DDC)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷(D4T)(司他夫定)及其类似物和衍生物；可比韦；阿巴卡韦；阿德福韦酯；西多福韦；利巴韦林；利巴韦林类似物；左旋利巴韦林；韦拉米啶；艾沙托立宾等)、吡非尼酮或吡非尼酮类似物、肿瘤坏死因子拮抗剂(例如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗)、胸腺素α(ZadaxinTM)、干扰素受体激动剂、α-葡糖苷酶抑制剂、TNF-α拮抗剂、NS3解旋酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂(例如GS-9190、MK-3281、VCH-759(VX-759)、VCH-916、ABT-333、BMS-791325、PF-00868554、IDX-184、R1626、PSI-7851、VCH-222(VX-222)、ABT-072、和BI207127)和NS5A蛋白的抑制剂(例如BMS-790052、A-831和AZD2836)、NS3蛋白酶抑制剂(例如(VX-950)和(SCH 503034))、toll样受体(TLR)调节剂(例如ANA773、IMO-2125和PF-04878691)、细胞色素P450单加氧酶抑制剂、和核酶例如HeptazymeTM和与HCV蛋白序列互补并抑制病毒核心蛋白表达的硫代磷酸酯寡核苷酸。
在一个实施方式中，所述核苷类似物选自下组：利巴韦林，左旋利巴韦林，韦拉米啶，L-核苷和艾沙托立宾。优选的核苷类似物是利巴韦林。
细胞色素P450(CYP P450)是血红素蛋白的非常大且多样化的超家族。外源和内源化合物都是细胞色素P450同种型的底物。细胞色素P4503A4(CYP3A4；EC1.14.13.97)是参与体内外源物代谢的最重要的酶之一。在所有CYP中，CYP3A4参与最大范围底物的氧化。虽然发现CYP3A4主要在肝脏中，其还存在于身体的其他器官和组织中。
在早期临床前研究中，利用化学抑制剂进行的细胞色素P450表型分型表明多种CYP同工酶参与化合物2的代谢，包括3A4、2C19、1A2、2D6和2C9。重组CYP的其他实验显示出仅CYP3A4以影响药代动力学的程度代谢化合物2。因此，相比给药时不用CYP抑制剂，以有效抑制蛋白酶抑制剂代谢的量给予细胞色素P450单加氧酶抑制剂能提高化合物2的生物可利用度。
任何能够改善相关NS3蛋白酶(例如化合物2)的药代动力学的CYP抑制剂可用作本发明组合物或方法的其他治疗剂。这些CYP抑制剂但不限于利托那韦(国际公开号WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶和红霉素。优选的CYP抑制剂是利托那韦。
利托那韦是CYP3A4活性的有力抑制剂，且当前以较低的非治疗剂量使用(例如约每天两次100mg-200mg)以增强或“加强”HIV蛋白酶抑制剂(PI)例如化合物2或化合物2a的PK。
早期干扰素(IFN)治疗的一个局限是蛋白质在血液中被快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN的化学衍生使得蛋白质的药代动力学特性实质改善。是α-2a和a40kD支链单-甲氧基PEG的偶联物，且α-2b和a12kD单-甲氧基PEG的偶联物。B.A.Luxon等,Clin.Therapy.2002,24(9):13631-1383；和A.Kozlowski和J.M Harris,J.Control.Release,2001,72:217-224。然而，一些患者由于一种或多种原因无法或不愿进行干扰素治疗，这些原因例如必须自行进行注射和/或有关干扰素治疗的一种或多种副作用。
化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药还可包括其他治疗剂，即干扰素受体激动剂，例如I型干扰素激动剂和/或II型干扰素激动剂。在一个实施方式中，II型干扰素激动剂可为干扰素-γ(IFN-γ)。在一个实施方式中，I型干扰素激动剂可为干扰素-α(IFN-α)，例如单PEG(30kD，线性)化同等物、INFERGEN同等物IFN-α、干扰素-α-2a的40kD支链单-甲氧基PEG偶联物和/或干扰素-α-2b的12kD单-甲氧基PEG偶联物。在一个实施方式中，I型干扰素激动剂是干扰素-α2a的40kD支链单-甲氧基PEG偶联物。
本文所用术语“干扰素受体激动剂”指任何I型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。本文所用术语“I型干扰素受体激动剂”指人I型干扰素受体的任何天然产生或非天然产生的配体，其结合该受体并导致经该受体的信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然产生的干扰素、经修饰的干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、含干扰素和异源蛋白的融合蛋白、改组干扰素；干扰素受体的特异性抗体；非肽化学激动剂；等等。本文所用术语“II型干扰素受体激动剂”指人II型干扰素受体的任何天然产生或非天然产生的配体，其结合该受体并导致经该受体的信号转导。II型干扰素受体激动剂包括天然人干扰素-γ、重组IFN-γ物质、糖基化IFN-γ物质、聚乙二醇化IFN-γ物质、经修饰的IFN-γ或IFN-γ变体物质，IFN-γ融合蛋白，该受体的特异性抗体激动剂，非肽激动剂等。本文所用术语“III型干扰素受体激动剂”指人IL-28受体α(“IL-28R”)的任何天然产生或非天然产生的配体，其结合该受体并导致经该受体的信号转导，Sheppard等描述了所述受体的氨基酸序列，见下文。
在一些实施方式中，含化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合物不包括干扰素受体激动剂。
合适的α-葡糖苷酶抑制剂包括任何上述亚氨基糖，包括如美国专利公开第2004/0110795号公开的亚氨基糖的长链烷基衍生物；结合于膜的内质网相关α-葡糖苷酶的抑制剂；结合于膜的α-葡糖苷酶的抑制剂；米格列醇及其活性衍生物和类似物；和阿卡波糖及其活性衍生物和类似物。
本文所述组合物本身可给予人类患者，或者在与其他活性组分混合的组合物中作为组合治疗给予，或者以载剂、稀释剂、赋形剂或它们的组合给予，并且可配置到固体、半固体、液体或气体形式的制剂中，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、油膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。适当的制剂依赖于所选的给药途径。本发明组合物的制剂和给药技术本领域已知。本领域技术人员已知药学上可接受的赋形剂，并在以下各种发表物中记载，包括例如A.Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy(《雷明顿：药物科学和实践》)，第20版，Lippincott,Williams和Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(《药物剂型和药物递送系统》)(1999)H.C.Ansel等编，第7版，Lippincott,Williams和Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册》)(2000)A.H.Kibbe等编，第3版，美国药学会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)。
本发明的组合物可以本领域所知的任意方式制造，如，通过常规的混合、溶解、造粒、制造糖衣剂、水飞、乳化、包胶、包封或制片剂的方法。此外，以有效实现其目的的量包含所述活性组分。本发明组合物中所用的许多化合物可作为具有药学上相容性抗衡离子的盐形式提供。
在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐或前药(例如化合物1、1a、2、2a和3)在水性缓冲液中制备。合适的水性缓冲液包括但不限于强度从约5mM到约100mM不等的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，所述水性缓冲液包括为等渗溶液而提供的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠和糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方式中，所述水性缓冲液还包括非离子表面活性剂如聚山梨醇20或80。任选地，所述制剂还可包括防腐剂。适合的防腐剂包括但不限于，苯甲醇、苯酚、氯代丁醇、苯扎氯铵等。在很多情况中，所述制剂在约4℃下保存。制剂也可冻干，该情况下，它们通常包括冷冻保护剂如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。冻干制剂即使在室温下仍可保存较长时间。
合适的给药途径可包括例如，口服、直肠、局部经黏膜、或肠内给药；胃肠外递送，包括肌肉内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内注射或气雾吸入剂。所述组合物通常根据具体预定的给药途径调节。在一个实施方式中，本文所述组合物可口服给予。
皮下给药可采用标准方法和装置实现，例如，针头和注射器、皮下注射端口递送系统等。例如，参见美国专利3,547,119；4,755,173；4,531,937；4,311,137和6,017,328。本文将用于把实施方式中的药物组合物经端口给予患者的皮下注射端口与装置的组合称作“皮下注射端口递送系统”。在很多实施方式中，皮下给药通过经针头与注射器的弹丸式递送实现。
在口服制剂中，所述化合物可单用或与合适添加剂，例如，常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁；如果需要，还与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂联用，以制备片剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂。
可通过将所述化合物溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂，如植物油或其它类似油、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯中；并在需要时加入常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂，从而将所述化合物配制成注射剂。
而且，可通过与各种基料，如乳化基料或水溶性基料混合，将所述化合物配制成栓剂。实施方式所述化合物可通过栓剂经直肠给药。栓剂可包括载剂如可可油、碳蜡(carbowax)和聚乙二醇，它们在体温下融化，但在室温下固化。
可提供口服或直肠给药的单位剂型，如糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中各剂量单位，例如茶匙、汤匙、片剂或栓剂含有预定量的含有一种或多种抑制剂的组合物。类似地，注射或静脉内给药的单位剂型可在组合物中包含一种或多种抑制剂，该组合物是无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体配制的溶液。
本文所用术语“单位剂型”指适合作为单一剂量用于人或动物对象的物理上独立的单位，各单位含有预定量的实施方式的化合物和药学上可接受的稀释剂、载体或运载体，该预定量经计算足以产生所需效果。实施方式所述新型单位剂型的规格依赖于所用的具体化合物和要达到的效果，以及各化合物在宿主中的相关药效学性质。
本文所述组合物可经口、肠胃外或经植入储器给予。在一个实施方式中，所述组合物可口服给予或注射给予。
可以局部而不是系统方式给予组合物，例如，通过将所述组合物直接注入感染区域，通常以持久或持续释放制剂形式给予。此外，可通过靶向药物递送系统(例如，在包被有组织特异性抗体的脂质体内)给予组合物。所述脂质体可靶向器官并被所述器官选择性摄入。
如果需要，可将该组合物装入包装或分配装置中，所述包装或分配装置可包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，该包装可包括金属或塑料薄片，如泡罩包装。所述包装或分配装置可附有给药说明书。所述包装或分配装置还可伴有随所述容器附的管理药品的生产、使用或销售的政府机构规定的告知书，该告知书反映出生产、使用或销售管理机构批准其用于人体。该告知书可为例如美国食品和药品管理局针对处方药的批准标签，或批准的产品加入物。还可以制备配制在相容性药物载体内的包含本发明化合物的组合物，将其放置在合适的容器内，并就治疗所示病症进行标记。
本发明的一些实施方式涉及改善或治疗疾病病症的方法，所述方法包括给予一定量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药、一定量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药、和一定量的化合物3或其药学上可接受的盐或前药，其中所述疾病病症可为丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和/或肝脏功能受损。在一个实施方式中，化合物1的前药可为化合物1a。在其他实施方式中，化合物2的盐可为化合物2a。
可使用不同剂型的化合物1或其药学上可接受的盐或前药，和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和/或化合物3或其药学上可接受的盐或前药来改善和/或治疗疾病病症。在一些实例中，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药可存在于相同剂型中，例如本发明所述组合物。在其他实例中，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药可以分开的剂型给予。例如，化合物1或其药学上可接受的盐或前药可在一种片剂中给予，化合物2或其药学上可接受的盐或前药可在第二片剂中给予，化合物3或其药学上可接受的盐或前药可在第三片剂中给予。当化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药以分开的剂型包含时，所述剂型可相同(例如都为丸剂)或不同(例如两种化合物可制备为丸剂，另一种化合物可制备为注射剂)。
化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的给药可不同。当化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药包含在分开的剂型中时，所述剂型可同时或顺序给予。在一些实施方式中，含化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型可在化合物2和3或它们药学上可接受的盐或前药之前、之后、之中、同时或顺序给予。在一些实施方式中，含化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型可在化合物1和3或它们药学上可接受的盐或前药之前、之后、之中、同时或顺序给予。在一些实施方式中，含化合物3或其药学上可接受的盐或前药的剂型可在化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药之前、之后、之中、同时或顺序给予。
在一些实例中，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药可同时给予。本文所用术语“同时”表示所有三种化合物的有效浓度都存在于对象中。同时给予时，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药可以相同剂型或分开剂型给予。在其他实例中，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药可顺序给予。本文所用术语“顺序”表示第一时期给予一种化合物，然后第二时期给予第二种化合物，然后第三时期给予第三种化合物，其中所述第一、第二和第三时期不重叠。
还可将其他治疗剂给予具有所述疾病病症的患者。其他治疗剂的非限制性列表包括本文前述的那些。使用一种或多种其他治疗剂时，所述其他治疗剂可在化合物1或其药学上可接受的盐或前药，和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和/或化合物3或其药学上可接受的盐或前药的相同剂型中给予。例如，所述其他治疗剂可包括在含化合物1或其药学上可接受的盐或前药而不含化合物2或3或其药学上可接受的盐或前药的组合物中；或含化合物2或其药学上可接受的盐或前药而不含化合物1或3或其药学上可接受的盐或前药的组合物中；或含化合物3或其药学上可接受的盐或前药而不含化合物1或2或其药学上可接受的盐或前药的组合物中。在一些实施方式中，所述其他治疗剂可包括在含所述三种化合物1、2或3的任两种化合物的组合物中；或者所述其他治疗剂可包括在本文所述的含化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合物中。
或者，所述其他治疗剂可在一种或多种分开剂型中给予。若作为一种或多种分开剂型给予，具有一种或多种其他治疗剂的各剂型可与含化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型、含化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型、和/或化合物3或其药学上可接受的盐或前药的剂型相同，或者可与含化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型、含化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型、和/或化合物3或其药学上可接受的盐或前药的剂型不同。
一种或多种其他治疗剂在一种或多种分开剂型中时，具有一种或多种其他治疗剂的剂型可在化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药、和/或化合物3或其药学上可接受的盐或前药之前、之后、之中、同时或顺序给予。在一些实施方式中，所述其他治疗剂可为利巴韦林。在其他实施方式中，所述其他治疗剂可为利托那韦。在一些实施方案中，化合物1、2和3可和其他治疗剂利巴韦林和利托那韦给予。
在一些实施方式中，所述其他治疗剂可为干扰素受体激动剂，例如I型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。在一个实施方式中，II型干扰素激动剂可为干扰素-γ(IFN-γ)。在一个实施方式中，I型干扰素激动剂可为干扰素-α(IFN-α)。在一些实施方式中，I型干扰素激动剂可选自单PEG(30kD，线性)化同等物、INFERGEN同等物IFN-α、干扰素-α-2a的40kD支链单-甲氧基PEG偶联物和干扰素-α-2b的12kD单-甲氧基PEG偶联物。在一个实施方式中，所述干扰素受体激动剂可为I型干扰素受体激动剂，例如peg化的I型干扰素受体激动剂。在其他实施方式中，化合物1、2和3可给予而无需一种或多种其他治疗剂例如干扰素受体激动剂和/或利巴韦林。
一种或多种其他治疗剂可在给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药、或化合物3或其药学上可接受的盐或前药之前给予。在一个实施方式中，一种或多种其他治疗剂可在用化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的治疗方案之前给予。在其他实施方式中，治疗方案的引入期(lead-in period)为14天。在其他实施方式中，引入期使用的其他治疗剂可为利巴韦林。
所述方法对治疗HCV感染是否有效可通过各种方式确定，例如病毒负荷的降低，血清转化(患者血清中病毒不可检测)时间的缩短，对治疗的持续病毒响应的速率的提高，临床结果中发病率和死亡率的降低，或疾病响应中的其它指标。因此，所述方法是否有效治疗HCV感染可通过测定病毒负荷或通过测定HCV感染相关参数来确定，所述参数包括但不限于肝纤维化，血清转氨酶水平升高和肝中的坏死性炎症活性。
在一些实施方式中，相比给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种所实现的病毒负荷减少，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合给予和/或应用可使病毒负荷降得更低。例如，相比作为组合治疗给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种所实现的HCV病毒负荷减少，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可使病毒负荷降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％或更多。
在一些实施方式中，相比给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种与一种或多种其他治疗剂所实现的病毒负荷减少，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药与一种或多种其他治疗剂的组合给予和/或应用可使病毒负荷降得更低。例如，相比作为组合治疗给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种与一种或多种其他治疗剂所实现的HCV病毒负荷减少，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药与一种或多种其他治疗剂的组合可使病毒负荷降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％或更多。
在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药的量、化合物2或其药学上可接受的盐或前药的量，和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的量是协同量。如本文所用，“协同组合”或“协同量”是合并的剂量，与作为组合治疗以相同剂量给予时，(i)化合物1或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防性获益，(ii)化合物2或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防性获益和(iii)化合物3或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防性获益，这三者的简单叠加所能预测或预期的治疗结果增量改善相比，该合并剂量在HCV感染的治疗性或预防性医治中更为有效。
术语“协同组合”或“协同量”还可用于表示合并的剂量，与(i)化合物1或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防性获益，(ii)化合物2或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防性获益和(iii)化合物3或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防性获益，这三者的组合基于混合物规则所能预测或预期的相比，该合并剂量在HCV感染的治疗性或预防性医治中更为有效。因此，在一些实施方式中，与给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的混合物规则所能预测或预期的HCV病毒负荷减少或叠加组合物的病毒负荷减少相比，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可使病毒负荷降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％，或更多。在一些实施方式中，前述病毒负荷减少的水平是基于对象群体的均值。HCV病毒负荷和病毒负荷减少可通过本领域已知方法确定。例如，HCV病毒负荷可通过使用合适试验例如逆转录酶PCR试验测量HCV RNA水平来确定。在一个实施方式中，所述试验是 HCV测试RUO(“仅用于研究”)。
化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可缩短对象达到对治疗的持续病毒响应所需的时期。例如，相比给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种时对象实现持续病毒响应所需的时期，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可缩短对象实现对治疗的持续病毒响应所需的时期。
在一个实施方式中，相比给予基本相同量的化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药时对象实现对治疗的持续病毒响应所需的时期的基于混合物规则的预期或者预测或预期的叠加组合，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可缩短对象实现对治疗的持续病毒响应所需的时期至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％，或更多。在一些实施方式中，达到持续病毒响应所需的时期是基于对象群体的均值。
如上所述，所述方法是否有效治疗HCV感染可以通过测定HCV感染相关参数如肝纤维化来确定。测定肝纤维化的方法本领域技术人员已知。在一些实施方式中，肝纤维化的血清标志物水平表明肝纤维化的程度。
作为非限制性示例，用标准试验测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平。通常，ALT水平低于约45国际单位认为是正常的。在一些实施方式中，相比给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种时肝纤维化标记物的水平，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合降低所述标志物的血清水平至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％，或更多。
在其他实施方式中，相比给予基本相同量的化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药时肝纤维化标记物的血清水平的下降水平基于混合物规则的预期或者该水平的叠加组合，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合降低所述标志物的血清水平至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％，或更多。在一些实施方式中，所述肝纤维化的标志物的血清水平的降低是基于对象群体的均值。
治疗疾病病症的对象可对一种或多种治疗剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐或前药、和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药、和/或化合物3或其药学上可接受的盐或前药)具有抗性。本文所用术语“抗性”指对象对治疗剂表现出延迟、减弱和/或没有响应。例如，相比对象对抗病毒剂或其组合物变得具有抗性之前表现出的病毒负荷降低的量和/或测定的正常平均病毒负荷降低的量，对抗病毒剂或其组合物变得具有抗性的具有HCV的患者的病毒负荷可降至更低的水平。在一些实施方式中，相比给予基本相同量的所述3种化合物(化合物1、2和3或其药学上可接受的盐或前药)中任意两种时对象中测得的抗性水平，疾病病症对治疗的抗性水平可下降。在其他实施方式中，相比给予基本相同量的化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药时的抗性水平基于混合物规则的预期或者叠加组合，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合降低疾病病症对治疗的抗性水平至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％，或更多。在一些实施方式中，抗性水平是基于对象群体的均值。
对一种或多种治疗发展出或具有抗性的治疗HCV的一些对象经历病毒负荷回弹。本文所用术语“病毒负荷回弹”指治疗末期前病毒负荷高于最低点持续≥0.5logIU/ml的增长，其中最低点从基线下降≥0.5log IU/ml。在一些实施方式中，相比涉及化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药之一的单一治疗或者给予所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任何两种，给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药和化合物3或其药学上可接受的盐或前药导致更少的对象经历病毒负荷回弹。在一些实施方式中，相比涉及化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药之一的单一治疗或者给予所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任何两种，给予化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药导致经历病毒负荷回弹的对象数量减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％，或更多。在一些实施方式中，给予化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药导致经历病毒负荷回弹的患者群体少于约75％、少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％或少于约5％。在其他实施方式中，相比基于混合物规则的预期，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合使患者群体中经历病毒负荷回弹的百分比降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％，或更多。
对一种或多种治疗发展出或具有抗性的接受HCV治疗的一些对象是或变为不响应者。本文所用术语“不响应者”指治疗期间病毒负荷下降≤0.5log IU/ml。在一些实施方式中，相比涉及化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药之一的单一治疗或者给予所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任何两种，给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药和化合物3或其药学上可接受的盐或前药导致更少的不响应者对象。在一些实施方式中，相比涉及化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药之一的单一治疗或者给予所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任何两种，给予化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药导致无响应者对象数量减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％，或更多。在一些实施方式中，给予化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药导致无响应者患者群体少于约75％、少于约50％、少于约40％、少于约30％、少于约20％、少于约10％、少于约5％。在其他实施方式中，相比基于混合物规则的预期，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合使患者群体中无响应者的百分比降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％，或更多。
此外或或者，在一些实施方式中，相比给予基本相同量的所述3种化合物(化合物1、2和3或其药学上可接受的盐或前药)中任意两种时对象产生抗性的时间，疾病病症对治疗的抗性产生可延迟。在一些实施方式中，相比给予基本相同量的所述3种化合物(化合物1、2和3或其药学上可接受的盐或前药)中任意两种时对象产生抗性的时间，疾病病症对治疗的抗性产生可延迟。本文所用短语“抗性产生”是对象显示出对一种或多种治疗化合物抗性的时间点。在一个实施方式中，所述疾病可为HCV。在一些实施方式中，相比基本相同量的化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的基于混合物规则的预测或预期或者叠加组合得到的抗性产生时间，化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合可为协同组合，使抗性产生延迟至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％，或更多。在一些实施方式中，抗性产生的时间是基于对象群体的均值。
通常用治疗剂例如抗病毒化合物治疗的对象会经历一种或多种副作用。在一些实例中，副作用可达到用试剂的治疗不可行或不被推荐的程度，这样对于一些对象来说不选择治疗或应停止治疗。通过减弱或减少副作用的数量和/或严重性，可增加对象对治疗的依从性。在一些实施方式中，与化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的给药相关的副作用数量可少于给予基本相同量的化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药作为单独活性剂时对象所表现出的副作用数量。在一些实施方式中，与化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的给药相关的副作用数量可少于给予基本相同量的所述三种化合物(化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药)中任意两种时对象所表现出的副作用数量。在其他实施方式中，相比给予基本相同量的化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的对象所经历副作用的基于混合物规则的预测或预期或者叠加组合，给予化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药的组合物的对象可表现出减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％，或至少约80％的副作用。在一些实施方式中，副作用数量是基于对象群体的均值。
如前所述，对象与抗病毒治疗的依从性还可通过降低有关用活性化合物的单一治疗的一种或多种副作用的严重性来增加。在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的组合相关的副作用严重性低于给予化合物1、2或3或它们药学上可接受的盐或前药作为单一治疗的对象所经历的副作用严重性。在一些实施方式中，相比与基本相同量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药、基本相同量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和基本相同量的化合物3或其药学上可接受的盐或前药相关的基于混合物规则的预测或预期的副作用的严重性或者相关的副作用严重性的叠加组合，化合物1或其药学上可接受的盐或前药、化合物2或其药学上可接受的盐或前药，和化合物3或其药学上可接受的盐或前药的组合相关的副作用严重性可降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％，或至少约80％。在一些实施方式中，副作用严重性是基于对象群体的均值。
本领域技术人员容易知晓，待给予的有用的体内剂量和给药的具体模式根据以下因素而不同：年龄、重量、病患严重性、和治疗的哺乳动物物种、所用的具体化合物、和这些化合物的具体用途。(参见例如Fingl等1975,“The PharmacologicalBasis of Therapeutics(治疗的药学基础)”,其通过引用全文纳入本文，具体参考第一部分第一章)。本领域技术人员可使用常规药学方法测定有效的剂量水平，即实现所需结果所需的剂量水平。通常，产物的人临床应用以较低剂量水平开始，增加剂量水平直到获得所需效果。或者，可接受的体外研究可用于建立有用的组合物给药剂量和途径，可通过使用已建立的药学方法的本发明方法来鉴定。
虽然精确剂量的确定基于不同药物，多数情况下，可形成有关剂量的一些概括。根据对象所需，所述剂量可为一天或多天的疗程中给定的单一或两种或多种的一系列。在一些实施方式中，所述化合物可给予连续治疗时期，例如一周或更多或数月或数年。
例如，对于就至少一些情况已建立化合物的人剂量，可使用已建立人剂量的相同剂量、或约0.1％-500％之间的剂量、更优选约25％-250％之间的剂量。对于未建立的人剂量，例如对于新发现的药物组合物的情况，可通过ED50或ID50值或源自体外或体内研究的其他合适值来推断合适的人剂量，其毒性研究合格且在动物有效性研究合格。
在给予药学上可接受的盐的情况中，剂量可按照游离碱计算。本领域技术人员应理解，在某些情况中，需要以超过或远远超过上述优选剂量范围的量给予本发明所述化合物，从而有效并迅速地治疗特别严重的疾病或感染。
可根据个体情况调节剂量和给药间隔，以使活性部分的血浆水平足以维持调节的效果或最小的有效浓度(MEC)。所述MEC随各化合物而不同，但可由体外数据来估计。达到所述MEC必需的剂量将取决于个体特点和给药途径。然而，可采用HPLC实验或生物测定来测定血浆浓度。
还可使用MEC值来确定剂量间隔。应使用维持当时血浆水平高于MEC10-90％的方案给予组合物，优选30-90％之间或最优选50-90％之间。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的局部有效浓度可能与血浆浓度无关。
应注意主治医师应知晓如何或何时根据毒性或器官功能障碍来终止、中断、调节给药。相反地，主治医师还应知晓若临床响应不充分时(排除毒性)将治疗调节到更高的水平。在管理感兴趣的疾病中给药剂量的量级随着待治疗的病症严重性和给药途径而改变。病症的严重性可(例如)部分通过标准预后评估方法评估。另外，剂量，和可能的给药频率，也会根据个体病人的年龄、体重和反应改变。可在兽医药中使用与上述相当的程序。
在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，降低剂量直到不再实现所需效果或不利副作用效果消失。所述剂量范围很广，取决于所需的效果和治疗指标。或者，本领域技术人员已知，剂量可基于患者表面积并进行计算。
本文所述化合物可就功效和毒性用已知方法评估。例如，具体化合物或共有某些化学部分的化合物亚组的毒性可通过测定针对细胞系(例如哺乳动物细胞系，优选人细胞系)的体外毒性来建立。此研究的结果通常可预测动物中例如哺乳动物或(更具体的)人的毒性。或者动物模型例如小鼠、大鼠、兔或猴中的具体化合物的毒性可用已知方法测定。具体化合物的功效可用数种认可的方法建立，例如体外方法、动物模型，或人临床试验。相似地，可接受的动物模型可用于建立治疗该病症的化学物的功效。选择模型测定功效时，本领域技术人员可根据本领域的指导选择合适的模型、剂量和给药途径和方案。当然，人临床试验可用于测定人中化合物或组合物的功效。
本文所述任何组合物和方法中任一项可给予诊断患有HCV感染的个体。本文所述任何组合物和方法中任何均可给予此前对HCV感染的治疗失败的个体(“治疗失败患者”，包括无响应者和复发者)。
在很多实施方式中对临床诊断为感染了HCV的个体特别感兴趣。感染了HCV的个体是鉴定为血液中含有HCV RNA和/或血清中含有抗HCV抗体的个体。这些个体包括抗HCV ELISA阳性个体和重组免疫印迹试验(RIBA)呈阳性的个体。这些个体可能但不一定还有血清ALT水平升高。
临床诊断为感染HCV的个体包括未用药个体(例如，此前未就HCV接受过治疗的个体，特别是此前未接受过基于IFN-α和/或基于利巴韦林的治疗)以及此前对HCV的治疗失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括无响应者(即，个体的HCV滴度没有通过此前的HCV治疗，例如此前的IFN-α单一疗法，此前的IFN-α与利巴韦林联合治疗，或此前的聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林联合治疗，得到显著或充分降低)；和复发者(即，此前经过HCV治疗的个体，例如，接受过此前的IFN-α单一疗法，此前的IFN-α与利巴韦林联合治疗，或此前的聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林联合治疗，其HCV滴度降低，其后又升高的个体)。
在一个实施方式中，HCV个体的HCV滴度为每毫升血清的HCV基因组拷贝数至少约105，至少约5x105，或至少约106，或至少约2x106。患者可感染任意HCV基因型(基因型1，包括1a和1b，2，3，4，6等和亚型(2a，2b，3a等))，特别是难治基因型如HCV基因型1和特定HCV亚型和准种。在一个实施方式中，所述患者感染HCV基因型1b。
在一些实施方式中，HCV阳性个体(如上所述)是那些由于慢性HCV感染而呈重度纤维化或早期肝硬化(失代偿期，Child’s-Pugh评分A类或更低)或更晚期肝硬化(代偿期，Child’s-Pugh评分B或C类)，或尽管此前接受基于IFN-α的抗病毒治疗但仍为病毒血，或者不耐受基于IFN-α的治疗，或患有此类治疗的禁忌症的个体。在一个具体实施方式中，根据METAVIR评分系统患有3期或4期肝纤维化的HCV阳性个体适合用本文所述组合物和方法治疗。在其它实施方式中，适合用本发明所述组合物和方法治疗的个体是患有具备临床表现的代偿性肝硬化的患者，包括极晚期肝硬化患者，包括等待肝脏移植的患者。在另一些实施方式中，适合用本文所述组合物和方法指令的个体包括患有较轻程度纤维化的患者，包括患有早期纤维化(METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中1和2期；或Ishak评分系统中1、2或3期)。
实施例
下述实施例具体描述实施方式，其并非旨在限制权利要求的范围。
实施例1
治疗规程
在慢性丙肝基因型的成年患者中进行化合物1a、2a和3加上利巴韦林(RBV或R)和利托那韦(RTV或r)的剂量范围研究。招募约110个具有基因型1HCV感染的≥18岁(包括)的未经治疗的男性和女性，他们之前没有用干扰素或研究的HCV治疗剂治疗。
研究5组对象，A、B、C、D和E。收集血液样品(5ml)来测定时间点的化合物血浆浓度，以测定药代动力学参数，包括T最大、C最大、T1/2和AUC。测量SVR4作为功效参数。
各组的特性示于下表1并图示为图1。所有组包括约22各对象。组A、B和C由未治疗的HCV基因型1a对象组成。组D和E由未治疗的HCV基因型1b对象组成。组A、B和D具有引入期，根据表1，其中化合物1a和利巴韦林从第一周到第二周给与。
表1
bid–每天二次
NA＝无
1000mg(<75kg)–重量75kg或更轻的患者给予1000mg RBV
通过验证的液相色谱/串联质谱(LC-MS/MS)方法来测量化合物的血浆浓度。用标准非房室方法测定各化合物的药动学参数，通过使用标准方法的WinNonlin(5.2版,Pharsight公司)。
HCV RNA病毒负荷测定和病毒抗性评估
整个治疗和追踪期间收集血液样品用于HCV RNA评估(抗病毒活性±抗性)。
约10ml血液用于HCV RNA病毒负荷测定和病毒抗性评估。HCV RNA水平通过HCV测试RUO(“仅用于研究”)测定。其为实时PCR方法。HCV和RNA测试在指定时间点进行。从各组提供病毒负荷数据的平均和个体曲线(绝对和相对基线变化)。测定个体相对基线变化的列表。通过各治疗组提供各标称时间点的HCV RNA检测的概况。
收集用于病毒负荷测定的选择血液样品用于表型和序列分析，以监控对象对化合物1a、2a和3的抗性发展，该对象在用化合物1a、2a和3治疗时可能经历病毒负荷回弹或无响应。
所有基线样品的HCV NS5B聚合酶和/或NS3/4A的完整编码序列的群体测序用标准技术进行。对于经历病毒负荷回弹的对象，尝试测定病毒负荷回弹后的(a)基线和(b)第一样品的群体NS5B编码序列。对各选择的对象测定相对分别的基线序列的病毒负荷回弹后样品中的氨基酸取代。二级分析包括完全HCV基因组测序，对源自具有病毒学响应的对象的样品测序，和测定少数准种(quasispecies)的序列。进行表型研究以监控(a)和(b)中所示的对化合物1a、2a和3的样品抗性，包括分析源自具有病毒学响应的对象的样品。对其他HCV抑制剂的交叉抗性评估和序列分析在选择的样品上进行，可能需要扩增并亚克隆HCV基因组的序列。
如表2所示，相比仅用化合物2a和3加上利巴韦林和利托那韦治疗的患者，用化合物1a、2a和3的组合加上利巴韦林和利托那韦治疗的GT1b患者显示出病毒负荷或SVR4的降低(96％对比77％)。对于GT1a患者，治疗26周的患者总体SVR4率为74％，相比治疗14周的患者为43％。由于符合预定的无用规则，两组(A和C)停止。
表2
n＝患者数量
RVR＝快速病毒响应(4周治疗后<25IU/ml)
EOT＝治疗结束
在所有方案和测试的患者群体中，用化合物1a、2a和3的组合物而未用peg化的干扰素治疗的对象经历病毒水平中值。
安全性和耐受性
使用化合物1a、2a和3加上利巴韦林和利托那韦的组合治疗而不用peg化的干扰素的安全性和耐受性结果证明所述组合可被良好耐受，并且没有鉴定到主要安全问题。大多数不良事件温和且中等。
本领域技术人员应理解可对本发明进行大量不同改变而不背离本发明精神。因此，应理解本发明的形式仅用于说明而非旨在限制本发明范围。

Claims (37)

1.一种组合物，包含第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，和第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是所述第二化合物是所述第三化合物是
2.如权利要求1所述的组合物，该组合物还包含一种或多种其它治疗剂。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂选自下组：核苷类似物、吡非尼酮、吡非尼酮类似物、肿瘤坏死因子拮抗剂、胸腺素-α、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素-α(IFN-α)、3’-叠氮胸腺嘧啶核苷、2’,3’-双脱氧肌苷、2’,3’-双脱氧胞苷、2-,3-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦、利托那韦、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素、额外的NS3蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶的抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、toll样受体(TLR)调节剂和NS3解旋酶抑制剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述核苷类似物选自下组：利巴韦林、左旋利巴韦林、韦拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述核苷类似物是利巴韦林。
6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利托那韦。
7.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林和利托那韦。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不包含干扰素。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一化合物的前药具有下述结构：
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二化合物的盐为钠盐(化合物2a)。
11.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述第一化合物的前药是化合物1a且所述第二化合物的盐是化合物2a。
12.如权利要求1所述的组合物，该组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
13.下述组合物的组合：(i)一种组合物，其包含治疗有效量的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是 (ii)一种组合物，其包含治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第二化合物是 和(iii)一种组合物，其包含治疗有效量的第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第三化合物是所述组合用于治疗患有疾病病症的对象，所述疾病病症选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
14.如权利要求13所述的组合，所述组合物用于治疗患有基因型1b丙型肝炎病毒感染的对象。
15.如权利要求13所述的组合，其特征在于，所述组合物在一种或多种单位剂型中分开给予。
16.如权利要求13所述的组合，其特征在于，包含下述物质的组合物在一种或多种单位剂型中一起给予：化合物1和化合物2，化合物1和化合物3，或化合物2和化合物3，或它们药学上可接受的盐或前药。
17.如权利要求16所述的组合，其中化合物1和化合物3或它们药学上可接受的盐或前药一起给予。
18.如权利要求17所述的组合，其特征在于，所述组合物在包装或分配装置中给予。
19.如权利要求18所述的组合，其特征在于，所述包装或分配装置是泡罩包装。
20.一种应用，包括给予(i)治疗有效量的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是(ii)治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第二化合物是和(iii)治疗有效量的第三化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述第三化合物是所述应用用于改善或治疗患者群体中的疾病病症，所述疾病病症选自丙型肝炎病毒感染、肝纤维症和肝脏功能受损。
21.如权利要求20所述的应用，该组合物还包含一种或多种其它治疗剂。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂选自下组：核酸类似物、吡非尼酮、吡非尼酮类似物、肿瘤坏死因子拮抗剂、胸腺素-α、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素-α(IFN-α)、3’-叠氮胸腺嘧啶核苷、2’,3’-双脱氧肌苷、2’,3’-双脱氧胞苷、2-,3-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦、利托那韦、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素、额外的NS3蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶的抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、toll样受体(TLR)调节剂和NS3解旋酶抑制剂。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述核苷类似物选自下组：利巴韦林、左旋利巴韦林、韦拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
24.如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述核苷类似物是利巴韦林。
25.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林。
26.如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂是利巴韦林和利托那韦。
27.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述应用不包括使用干扰素。
28.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述应用不包括给予其他试剂。
29.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述第一化合物的前药具有下述结构：
30.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述第二化合物的盐为钠盐(化合物2a)。
31.如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述第一化合物的前药是化合物1a且所述第二化合物的盐是化合物2a。
32.如权利要求20所述的应用，其中化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药同时给予。
33.如权利要求20所述的应用，其中化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药在单一剂型中一起给予。
34.如权利要求20所述的应用，其中化合物1、2和3或它们药学上可接受的盐或前药在分开的剂型中给予。
35.如权利要求20所述的应用，其特征在于，化合物1和化合物2，化合物1和化合物3，或化合物2和化合物3，或它们药学上可接受的盐或前药在相同剂型中作为治疗剂一起给予。
36.如权利要求20所述的应用，其特征在于，化合物1和化合物3或它们药学上可接受的盐或前药在相同剂型中作为治疗剂一起给予。
37.如权利要求20所述的应用，用于治疗患有基因型1b丙型肝炎病毒感染的对象。
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