KR20150037822A - Ｈｃｖ 감염을 치료하기 위한 치료제의 조합물 - Google Patents

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KR20150037822A
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패트릭 에프. 스미스
톰 더블유. 추
자넷 해먼드
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 출원에 기재된 구체예는 C형 간염 바이러스 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 C형 간염 바이러스 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 기재된 추가의 구체예는 C형 간염 바이러스 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 C형 간염 바이러스 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증 및/또는 손상된 간 기능과 같은 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 감염을 치료하기 위한 치료제의 조합물{COMBINATION OF THERAPEUTIC AGENTS FOR TREATING HCV INFECTION}
본 출원은 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능과 같은 질병 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈행성 감염이다. 비록 새로운 감염의 수는 줄어들었으나, 만성 감염의 부담은 상당하며, 질병관리본부는 미국에서의 감염자를 390만명(1.8%)으로 추산한다. 만성 간 질환은 미국 성인의 사망 원인 중 10번째이며, 매년 약 25,000명이 사망하거나, 전체 사망의 대략 1%를 차지한다. 연구들은 만성 간 질환의 40%가 HCV-관련임을 나타내며, 추정 결과 이는 매년 8,000-10,000명의 사망을 초래한다. HCV-관련 말기 간 질환은 성인사이의 간 이식에 대한 가장 흔한 적응증이다.
만성 C형 간염의 항바이러스 요법이 지난 10년간 빠르게 진화되어 왔고, 치료의 효능에서 상당한 개선이 나타났다. 그럼에도 불구하고, 페길화 IFN-α ＋ 리바비린의 표준 치료 (SOC) 조합 요법을 이용할 때조차, 환자의 40% 내지 50%는 치료에 실패하고, 즉 무반응자 또는 재발자가 된다. 이러한 환자에게는 현재 효과적인 치료적 대안이 없다. 특히, 간 생검에 진행 섬유증 또는 경화증을 갖는 환자는 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌병증, 및 점진적 간부전을 포함하는 진행성 간 질환의 합병증이 발생할 위험이 현저할 뿐 아니라, 간세포 암종의 위험이 현저하게 증가된다.
만성 HCV 감염의 높은 유병률은 미국에서 만성 간 질환의 미래의 부담에 대한 중요한 공중 보건적 의미를 지닌다. 국민 건강 및 영양 검사 설문조사(NHANES III)로부터의 데이터는 1960년대 말에서 1980년대 초에 새로운 HCV 감염의 속도에서의 큰 증가가, 특히 20세 내지 40세 사이의 사람들에서 발생하였음을 나타낸다. 20년 이상의 오랜 HCV 감염을 지닌 사람의 수는 1990년부터 2015년까지 750,000명으로부터 3백만 이상으로 4배 넘게 증가한 것으로 추정된다. 30 또는 40년 동안 감염된 사람의 비례적인 증가는 심지어 더 클 것이다. HCV-관련 만성 간 질환의 위험이 감염의 지속기간과 관련이 있고, 간경변의 위험은 20년 넘게 감염된 사람들의 경우 꾸준히 증가하므로, 간경변 관련 이환율과 사망률에서의 상당한 증가는 1965년부터 1985년 사이에 감염된 환자에서 발생하기 쉽다.
HCV는 플라비비리대 패밀리의 외피보유 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 유전체는 길이가 대략 9500개 뉴클레오티드이고 약 3000개 아미노산의 단일 거대 다단백질을 엔코딩하는 단일 개방 해독틀(ORF)을 지닌다. 감염된 세포에서, 이러한 다단백질은 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 다수의 부위에서 절단되어 바이러스의 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다 (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B).
개요
본 발명의 한 양태는 제 1 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 제 2 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 제 3 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 제 1 화합물은
Figure pct00001
(화합물 1)이고, 제 2 화합물은
Figure pct00002
(화합물 2)이고, 제 3 화합물은
Figure pct00003
(화합물 3)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 조성물은 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 하나 이상의 치료제는 리바비린(ribavirin) 및 리토나버(ritonavir)이다.
본 발명의 한 구체예에서, 제 1 화합물의 프로드럭은 하기 β-D-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘의 디이소부틸 에스테르 프로드럭일 수 있다:
Figure pct00004
(화합물 1a).
또 다른 구체예에서, 제 2 화합물의 염은 (1S, 4R, 6S, 14S, 18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3차-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나덱-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 2a)의 소듐 염일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1a, 화합물 2a, 및 화합물 3, 또는 화합물 3의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 조성물은 리바비린 및 리토나버인 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자 집단에서 질병 상태를 개선하거나 치료하고/거나, 그러한 질병 상태를 개선하거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 그러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 질병 상태는 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능으로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능을 개선하거나 치료하기 위한 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 제 1 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (여기서 제 1 화합물은 화합물 1이다); 치료적 유효량의 제 2 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (여기서 제 2 화합물은 화합물 2이다); 및 치료적 유효량의 제 3 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (여기서 제 3 화합물은 화합물 3이다)을 질병 상태로 고통받는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 환자 집단에서 질병 상태를 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 질병 상태는 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자 집단에서 질병 상태를 개선하거나 치료하고/거나 그러한 질병 상태를 개선하거나 치료하는 약제를 제조하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭과 함께 사용하도록 제조되고; 화합물 1 및 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭과 함께 사용하도록 제조되며; 질병 상태는 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 환자 집단에서 질병 상태를 개선하거나 치료하는 방법 또는 용도는 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 리바비린 및 리토나버이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 1a, 화합물 2a, 화합물 3, 또는 화합물 3의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 리바비린 및 리토나버인 추가의 치료제를 질병 상태로 고통받는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 환자 집단에서 질병 상태를 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 질병 상태는 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능으로부터 선택될 수 있다.
상기 및 기타 구체예는 하기에 더욱 상세하게 기재된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 도시된 화합물을 이용한 5가지 치료 섭생의 도식적 표시를 제공한다.
상세한 설명
구체예들은 치료용 조성물 및 질병 상태의 치료 및/또는 개선에서의 이들의 용도를 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 질병 상태는 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및/또는 손상된 간 기능으로부터 선택될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 구체예가 속하는 당 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본원에서 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 바와 관련된 방법 및/또는 물질을 기재하고 설명하기 위해 본원에 참조로서 포함된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "방법"에 대한 언급은 복수의 그러한 방법을 포함하고 "용량"에 대한 언급은 하나 이상의 용량 및 당업자에게 공지된 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다. 기타 등등.
값의 범위가 제공되는 경우, 각각의 중간 값은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 및 그 명시된 범위에 있는 어떠한 다른 명시된 값 또는 중간 값 사이의 하한 단위의 1/10까지 구체예 내에 포함하는 것으로 이해된다. 명시된 범위 내에 어떠한 특정하게 배제된 한계가 있는 경우, 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는, 이러한 보다 작은 범위의 상한과 하한이 또한 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 이러한 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 제외시킨 범위가 또한 구체예에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이것이 투여되는 유기체에서 현저한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구체예에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화 수소산 (예컨대, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 반응시킴에 의해 수득될 수 있다. 약학적 염은 또한 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴에 의해 수득될 수 있다. 약학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 소듐 또는 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성함에 의해 수득될 수 있다. 화합물 2의 소듐 염은 약학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예이다.
"프로드럭"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 프로드럭은, 일부 경우에, 모 약물보다 투여에 용이할 수 있으므로, 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있으나, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약학적 조성물에서 개선된 용해성을 지닐 수 있다. 비제한적인 프로드럭의 예는 수가용성이 이동성에 이롭지 않은 세포막을 가로지를 때에는 전달을 촉진하지만, 이어서 수가용성이 이로운 세포 내부에 일단 들어가면 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 에스테르 ("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 추가의 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있고, 여기서 펩티드는 활성 모이어티를 나타내도록 대사된다. 화합물 1a는 프로드럭의 비제한적인 예이다 (이 경우 화합물 1의 프로드럭). 적합한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하기 위한 통상적인 절차는 적합한 프로드럭 유도체의 절차 및 제조를 설명할 목적으로 본원에 참조로서 포함된, 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)]에 기재되어 있다.
용어 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약학적 작용제의 양을 나타내는데 이용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 치료하려는 피검체의 생존을 연장하는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 발생할 수 있고 치료하려는 질병의 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 설명에 비추어, 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 요구되는 본원에 기재된 화합물의 유효량은 투여 경로, 인간을 포함하는 치료되는 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 의존적일 것이다. 용량은 요망되는 효과를 달성하도록 조정될 수 있으나, 체중, 식이, 동반 약물 및 의학 분야의 당업자라면 인지할 다른 요인에 의존적일 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스 작용제의 유효량은 바이러스 부하를 감소시키거나 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다.
본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 요망되는 약리적 및/또는 생리적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 상기 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고/거나 질병 및/또는 질병에 기인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 임의의 치료를 포함하고, (a) 질병에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 피검체에서 질병이 발생하는 것을 예방하고; (b) 질병을 억제하고, 즉 그 발생을 저지하고; (c) 질병을 경감시키고, 즉 질병의 회귀를 야기시키는 것을 포함한다.
용어 "개체", "숙주", "피검체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 이용되며, 비제한적으로 뮤린, 원숭이, 인간, 포유동물 농장 동물, 포유동물 스포츠 동물 및 포유동물 애완 동물을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
본원에서 "간 섬유증(liver fibrosis)"과 상호교환적으로 이용되는 본원에서 이용되는 용어 "간 섬유증(hepatic fibrosis)"은 만성 간염 감염과 관련하여 발생할 수 있는 간에서의 흉터 조직의 성장을 지칭한다.
본원에서 이용되는 용어 "간 기능"은 비제한적으로 혈청 단백질 (예컨대, 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예컨대, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하는 합성 기능; 비제한적으로 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 간 대사 기능; 외인성 약물의 탈독화; 내장 및 문맥(portal)의 혈류역학을 포함하는 혈류역학 기능 등을 비제한적으로 포함하는, 간의 정상적인 기능을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "지속적인 바이러스 반응" (SVR; "지속적인 반응" 또는 "영구적 반응"으로도 지칭됨)은 혈청 HCV 역가에 관해, HCV 감염에 대한 치료 섭생에 대한 개체의 반응을 지칭한다. 예를 들어, "지속적인 바이러스 반응"은 치료를 중단한 후 적어도 약 1개월 ("SVR4"), 적어도 약 2개월 ("SVR8"), 적어도 약 3개월 ("SVR12"), 적어도 약 4개월 ("SVR16"), 적어도 약 5개월 ("SVR20"), 및/또는 적어도 약 6개월 ("SVR24")의 기간 동안 환자의 혈청에서 발견되는 검출불가능한 HCV RNA (예컨대, 혈청 밀리리터 당 약 500개 미만, 약 200개 미만, 또는 약 100개 미만의 유전체 카피)를 지칭한다.
화합물, β-D-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (화합물 1)은 HCV 복제를 억제하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 본 발명이 어떠한 특정 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 화합물 1은 C형 간염 바이러스의 복제에 관여하는 효소인 HCV RNA 폴리머라제를 억제함에 의해 HCV 복제를 억제하는 것으로 여겨진다. 화합물 1은 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 미국특허 제 7,419,572호에 기재된 방법과 같은, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수득될 수 있다. 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염 및 프로드럭은 본원에 기재된 조성물에 활용될 수 있다. 예를 들어, 하기 β-D-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘의 디이소부틸 에스테르 프로드럭은 증가된 혈장 노출을 초래하는 증가된 투과성과, 이에 따라 개선된 항-바이러스 효능을 지니는 것으로 밝혀졌다:
Figure pct00005
(화합물 1a).
화합물, (1S, 4R, 6S, 14S, 18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3차-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나덱-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 2)가 HCV 복제를 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다. 상기 언급된 화합물은, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로서 포함된 미국특허 제 7,491,794호에 기재된 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수득될 수 있다. 본 발명이 어떠한 특정 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 화합물 2는 HCV 프로테아제, 특히 NS3/4A 프로테아제를 억제하는 것으로 여겨진다. 화합물 2의 약학적으로 허용되는 염 및 프로드럭은 본원에 기재된 조성물에 활용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 2의 소듐 염은 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있고 본원에서 화합물 2a로서 명명된다. 화합물 2a를 생성하는 방법 및 구조는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된 2006년 7월 21일 출원된 미국특허공개 2007-0054842호에 기재되어 있다.
화합물, N-{3-[(1R,2S,7R,8S)-3-(4-플루오로-벤질)-6-하이드록시-4-옥소-3-아자-트리사이클로[6.2.1.02,7]운덱-5-엔-5-일]-1,1-디옥소-1,4-디하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일}-메탄설폰아미드 (화합물 3)가 HCV 복제를 억제하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 화합물 3은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된 미국특허 제 7,939,524호에 기재된 방법과 같은, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수득될 수 있다. 본 발명이 어떠한 특정 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 화합물 3은 C형 간염 바이러스의 복제에 관여하는 효소인 HCV RNA 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제인 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 화합물의 경우, 각각의 입체 탄소는 R 또는 S 배치일 수 있다. 본 출원에 예시된 특정 화합물이 특정 배치로 도시될 수 있으나, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 주어진 카이랄 중심에 어느 반대 입체화학을 지니는 화합물 또는 이의 혼합물이 또한 구현된다. 카이랄 중심이 화합물의 염 또는 프로드럭에서 발견될 때, 달리 지시되지 않는 한, 화합물은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 지니는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이의 혼합일 수 있음이 이해되어야 한다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태도 포함시키고자 한다.
본원에 기재된 일부 구체예는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭; 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭; 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 프로드럭은 화합물 1a일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 2의 염은 화합물 2a일 수 있다.
본원에 기재된 구체예는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭; 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭; 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 프로드럭은 화합물 1a일 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 2의 염은 화합물 2a일 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 것들과 같은 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 9000 mg 내지 약 50 mg 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 5000 mg 내지 약 150 mg 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 또한 다른 구체예에서, 조성물은 약 2000 mg 내지 약 300 mg 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 또한 여전히 다른 구체예에서, 조성물은 약 1000 mg 내지 약 450 mg 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 약 1000 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다.
유사하게, 다양한 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 2000 mg 내지 약 2 mg 범위의 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 1600 mg 내지 약 25 mg 범위의 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 또한 다른 구체예에서, 조성물은 약 500 mg 내지 약 50 mg 범위의 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 약 200 mg 내지 약 100 mg 범위의 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다.
유사하게, 다양한 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 5000 mg 내지 약 50 mg 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 2000 mg 내지 약 150 mg 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 또한 다른 구체예에서, 조성물은 약 1500 mg 내지 약 200 mg 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 또한 여전히 다른 구체예에서, 조성물은 약 1000 mg 내지 약 300 mg 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 약 800 mg 내지 약 400 mg 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다.
화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물을 이용하는 잠재적인 이점은 본원에 기재된 질병 상태 (예를 들어, HCV)를 치료하는데 유효한 하나 이상의 화합물의 요구량이 어느 하나의 화합물 1, 2 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭만을 이용한 다른 비교할 만한 환자 집단의 단일요법 치료에 비해 감소될 수 있다는 것이다. 일부 구체예에서, 조성물 중 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양은 단일요법으로서 투여할 때 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는데 요구되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양에 비해 적을 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물 중 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양은 단일요법으로서 투여할 때 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는데 요구되는 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양에 비해 적을 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물 중 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양은 단일요법으로서 투여할 때 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는데 요구되는 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양에 비해 적을 수 있다.
한 구체예에서, HCV와 같은 질병 상태를 치료하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 합계는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 단독, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 단독, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 단독의 부가적인 조합에 기반하여 예상되거나 예측된 것보다 적다.
화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물을 활용하는 추가의 이점은 화합물 1, 2 및 3, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 간에 교차 내성이 거의 내지 전혀 없다는 점; 화합물 1, 2, 및 3 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제거하기 위한 상이한 경로; 화합물 1, 2, 및 3 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 간에 중복 독성이 거의 내지 전혀 없다는 점; 사이토크롬 P450에 대한 현저한 효과가 거의 내지 전혀 없다는 점; 및/또는 화합물 1, 2, 및 3 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 간에 약동학적 상호작용이 거의 내지 전혀 없다는 점을 포함할 수 있다.
조성물에 존재하는 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 백분율도 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 조성물은 조성물 중 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 2 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양의 합계에 기반하여 약 1% 내지 약 98% (중량/중량) 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 추가의 구체예는, 비제한적으로, 조성물 중 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 2 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양의 합계에 기반하여 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50% 및 약 30% 내지 약 40% (중량/중량) 범위의 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함한다.
화합물 2에 관해, 한 구체예에서, 조성물은 조성물 중 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 1 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양의 합계에 기반하여 약 1% 내지 약 98% (중량/중량) 범위의 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 추가의 구체예의 예는, 비제한적으로, 조성물 중 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 1 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양의 합계에 기반하여 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50% 및 약 30% 내지 약 40% (중량/중량) 범위의 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함한다.
화합물 3에 관해, 한 구체예에서, 조성물은 조성물 중 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 1 및 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양의 합계에 기반하여 약 1% 내지 약 98% (중량/중량) 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함할 수 있다. 추가의 구체예의 예는, 비제한적으로, 조성물 중 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 1 및 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양의 합계에 기반하여 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 15% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50% 및 약 30% 내지 약 40% (중량/중량) 범위의 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함한다.
추가의 치료제가 또한 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제는 항-바이러스제일 수 있다. 한 구체예에서, 항-바이러스제는 HCV 항-바이러스제일 수 있다. 적합한 치료제의 예의 비제한적인 목록은 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 유사체 (예컨대 아지도티미딘 (AZT) (지도부딘(zidovudine)), 및 이의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신 (DDI) (디다노신(didanosine)), 및 이의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시시티딘 (DDC) (디데옥시시티딘), 및 이의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T) (스타부딘(stavudine)), 및 이의 유사체 및 유도체; 콤비버(combivir); 아바카버(abacavir); 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil); 시도포버(cidofovir); 리바비린; 리바비린 유사체; 레보비린(levovirin); 비라미딘(viramidine); 이사토리빈(isatoribine) 등), 피르페니돈(pirfenidone) 또는 피르페니돈 유사체, 종양 괴사 인자 길항제 (예컨대 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab) 및 아달리무맙(adalimumab)), 티모신-α(Zadaxin™), 인터페론 수용체 효능제(들), α-글루코시다제 억제제, TNF-α 길항제, NS3 헬리카제 억제제, NS5B 폴리머라제의 억제제 (예컨대 GS-9190, MK-3281, VCH-759 (VX-759), VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554, IDX-184, R1626, PSI-7851, VCH-222 (VX-222), ABT-072, 및 BI207127) 및 NS5A 단백질의 억제제 (예컨대 BMS-790052, A-831, 및 AZD2836), NS3 프로테아제 억제제 (예를 들어, (VX-950) 및 (SCH 503034)), 톨-유사 수용체 (TLR) 조절제 (예컨대 ANA773, IMO-2125, 및 PF-04878691), 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 및 HCV 단백질 서열에 상보적이고 바이러스 코어 단백질의 발현을 억제하는 Heptazyme™와 같은 리보자임 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
한 구체예에서, 뉴클레오시드 유사체는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드, 및 이사토리빈으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 뉴클레오시드 유사체는 리바비린이다.
사이토크롬 P450 (CYP P450)은 헴단백질의 매우 크고 다양한 슈퍼패밀리이다. 외인성 및 내인성 화합물 둘 모두는 사이토크롬 P450 아이소형(isoform)에 대한 기질이다. 사이토크롬 P450 3A4 (CYP3A4; EC 1.14.13.97)는 신체에서 생체이물의 대사에 관여하는 가장 중요한 효소들 중 하나이다. CYP3A4는 모든 CYP들의 가장 큰 범위의 기질의 산화에 관여한다. 비록 CYP3A4가 대부분 간에서 발견되지만, 이것은 신체의 다른 장기 및 조직에도 존재한다.
초기 전임상 연구에서, 화학적 억제제를 이용한 사이토크롬 P450 표현형 확인은 3A4, 2C19, 1A2, 2D6, 및 2C9를 포함하는 다수의 CYP 동종효소가 화합물 2의 대사에 참여함을 제안한다. 재조합 CYP를 이용한 추가의 실험은 CYP3A4만이 약동학에 영향을 줄 수 있을 정도로 화합물 2를 대사시켰음을 나타낸다. 따라서, 프로테아제 억제제의 대사를 억제하기에 효과적인 양의 사이토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 CYP 억제제의 부재하에서의 투여에 비해 화합물 2의 생체이용률을 증가시킬 수 있었다.
관련 NS3 프로테아제 (예컨대, 화합물 2)의 약동학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제를 본 발명의 조성물 또는 방법에서 추가의 치료제로서 이용할 수 있다. 이러한 CYP 억제제는, 비제한적으로 리토나버 (국제 공개 WO 94/14436호), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 사퀴나버(saquinavir), 로피나버(lopinavir), 델라비르딘(delavirdine) 및 에리트로마이신(erythromycin)을 포함한다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나버이다.
리토나버는 CYP3A4 활성의 효능 있는 억제제이고 현재 화합물 2 또는 화합물 2a와 같이, HIV 프로테아제 억제제 (PI)의 PK를 향상시키거나 "증폭(boost)"시키기 위해 낮은 비-치료적 용량 (예컨대, 하루에 2회 약 100 mg 내지 200 mg)으로 활용된다.
초기 인터페론 (IFN) 요법의 한 가지 한계는 혈액으로부터 단백질의 빠른 제거였다. 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 이용한 IFN의 화학적 유도체화는 실질적으로 개선된 약동학 특성을 지닌 단백질을 발생시켰다. PEGASYS®는 α-2a 및 40 kD 분지된 모노-메톡시 PEG의 컨쥬게이트이고, PEG-INTRON®은 α-2b 및 12 kD 모노-메톡시 PEG의 컨쥬게이트이다. 문헌[B.A. Luxon et al., Clin. Therapy. 2002, 24(9): 13631-1383; and A. Kozlowski and J.M Harris, J. Control. Release, 2001, 72: 217-224]. 그러나, 일부 환자는, 예를 들어 자신에게 스스로-주입하고/거나 인터페론 요법과 관련된 하나 이상의 부작용을 포함하는 한 가지 이상의 이유로 인터페론 요법에 불가능하거나 이를 꺼리게 된다.
화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 타입 I 인터페론 효능제 및/또는 타입 II 인터페론 효능제와 같은 인터페론 수용체 효능제인 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 타입 II 인터페론 효능제는 인터페론-γ (IFN-γ)일 수 있다. 한 구체예에서, 타입 1 인터페론 효능제는 인터페론-α (IFN-α), 예를 들어, 모노PEG (30 kD, 선형)-일레이트 컨센서스, INFERGEN 컨센서스 IFN-α, 인터페론 α-2a의 40 kD 분지된 모노-메톡시 PEG 컨쥬게이트 및/또는 인터페론 α-2b의 12 kD 모노-메톡시 PEG 컨쥬게이트일 수 있다. 한 구체예에서, 타입 1 인터페론 효능제는 인터페론 α-2a의 40 kD 분지된 모노-메톡시 PEG 컨쥬게이트이다.
본원에서 사용되는 용어 "인터페론 수용체 효능제"는 임의의 타입 I 인터페론 수용체 효능제, 타입 II 인터페론 수용체 효능제, 또는 타입 III 인터페론 수용체 효능제를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "타입 I 인터페론 수용체 효능제"는 인간 타입 I 인터페론 수용체의 어떠한 자연 발생 또는 비-자연 발생 리간드를 지칭하고, 이는 수용체를 통해 결합하여 신호 전달을 야기한다. 타입 I 인터페론 수용체 효능제는 자연-발생 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, 페길화 인터페론, 인터페론 및 이종성 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플드(shuffled) 인터페론을 포함하는 인터페론; 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 비-펩티드 화학적 효능제 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "타입 II 인터페론 수용체 효능제"는 수용체를 통해 결합하여 신호 전달을 야기시키는 인간 타입 II 인터페론 수용체의 임의의 자연 발생 또는 비-자연 발생 리간드를 지칭한다. 타입 II 인터페론 수용체 효능제는 천연 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화 IFN-γ 종, 페길화 IFN-γ 종, 변형되거나 변이체 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 수용체에 특이적인 항체 효능제, 비-펩티드 효능제 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "타입 III 인터페론 수용체 효능제"는 수용체를 통해 결합하여 신호 전달을 야기시키는 인간IL-28 수용체 α ("IL-28R")의 임의의 자연 발생 또는 비-자연 발생 리간드를 지칭한다 (이의 아미노산 서열은 문헌[Sheppard, et al., infra.]에 기재됨).
일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물은 인터페론 수용체 효능제를 포함하지 않는다.
적합한 α-글루코시다제 억제제는 미국 특허공개 2004/0110795에 기재된 이미노 당의 알킬 장쇄 유도체; 세포질세망-관련 α-글루코시다제의 억제제; 막 결합된 α-글루코시다제의 억제제; 미글리톨(miglitol) (Glyset®), 및 활성 유도체, 및 이의 유사체; 및 아카보스(acarbose) (Precose®), 및 활성 유도체, 및 이의 유사체를 포함하는 상기 기재된 임의의 이미노-당을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 그 자체로, 또는 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합물과 혼합된 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있거나, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제조물, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 본원에 기재된 조성물의 제형화 및 투여 기법은 당업자에게 알려져 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc]을 포함하는 다양한 간행물에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조성물은 그 자체가 알려져 있는 방식으로, 예컨대 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 에멀젼화, 캡슐화, 포집 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 이의 의도하는 목적을 달성하기 위한 유효량으로 함유된다. 본원에 기재된 조성물에 이용된 화합물들 중 다수는 약학적으로 상용성인 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (예컨대, 화합물 1, 1a, 2, 2a 및 3)은 수성 완충제에서 제형화된다. 적합한 수성 완충제는, 비제한적으로, 농도에 있어서 약 5 mM 내지 약 100 mM으로 다양한 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 및 포스페이트 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 수성 완충제는 등장액을 제공하는 시약을 포함한다. 그러한 시약은, 비제한적으로, 소듐 클로라이드; 및 당, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 수성 완충제는 폴리소르베이트 20 또는 80과 같은 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로 제형은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 비제한적으로, 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함한다. 많은 경우에, 제형은 약 4℃에서 저장된다. 제형은 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등과 같은 동결방지제를 일반적으로 포함하는 경우, 또한 동결건조될 수 있다. 동결건조된 제형은 심지어 주위 온도에서도 연장된 기간 동안 저장될 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 국소 경점막, 또는 장내 투여; 비경구 전달, 예를 들어 근내, 피하, 정맥내, 척수내 주입, 뿐만 아니라 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 비내, 안내 주입 또는 에어로졸 흡입제를 포함할 수 있다. 조성물은 일반적으로 특정의 의도된 투여 경로에 따라 조정될 것이다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 경구로 투여될 수 있다.
피하 투여는 바늘 및 주사기, 피하 주입 포트 전달 시스템 등과 같은 표준 방법 및 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 예컨대, 미국특허 제 3,547,119호; 제 4,755,173호; 제 4,531,937호; 제 4,311,137호; 및 제 6,017,328호를 참조하라. 구체예의 약학적 조성물을 포트를 통해 환자에게 투여하기 위한 피하 주입 포트 및 장치의 조합은 본원에서 "피하 주입 포트 전달 시스템"으로서 지칭된다. 많은 구체예에서, 피하 투여는 바늘 및 주사기에 의한 볼루스(bolus) 전달에 의해 달성된다.
경구 제조물의 경우, 화합물은 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위해 단독으로 이용되거나 적절한 첨가제와 함께, 예를 들어, 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 붕해제; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 요망되는 경우, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제 및 착향제와 함께 이용될 수 있다.
화합물을 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜; 및 요망되는 경우, 용해제, 등장제, 현탁제, 에멀젼화제, 안정화제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제에 용해, 현탁 또는 에멀젼화시킴에 의해 화합물을 주사용 제조물로 제형화시킬 수 있다.
더욱이, 화합물은 에멀젼화 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기와의 혼합에 의해 좌제로 제조될 수 있다. 구체예의 화합물은 좌제를 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌제는 체온에서는 녹지만 실온에서는 응고되는 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.
시럽, 엘렉서, 및 현탁액과 같은 경구 또는 직장 투여용 단위 투여 형태가 제공될 수 있고, 각각의 투여 단위, 예를 들어 티스푼(teaspoonful), 테이블스푼(tablespoonful), 정제 또는 좌제는 하나 이상의 억제제를 함유하는 소정량의 조성물을 함유한다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여용 단위 투여 형태는 멸균수, 생리 식염수 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체의 용액으로서 조성물에 억제제(들)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 피검체로의 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 요망되는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 계산된 소정량의 구체예의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 함유한다. 구체예의 신규한 단위 투여 형태에 대한 사양은 이용되는 특정 화합물 및 달성하려는 효과, 및 숙주에서 각각의 화합물과 관련된 약동학에 의존적이다.
본원에 기재된 조성물은 경구, 비경구 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 경구 투여되거나 주입에 의해 투여될 수 있다.
당업자는 또한 조성물을 전신 방식보다는 국소로 투여할 수 있고, 예를 들어, 종종 데포 또는 서방형 제형으로, 감염 부위로의 조성물의 직접 주입을 통해 투여할 수 있다. 더욱이, 당업자는 조성물을 표적화 약물 전달 시스템, 예를 들어, 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 표적화되어 선택적으로 흡수될 것이다.
조성물은, 요망되는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 고지된 형태의 컨테이너와 관련된 통지를 동반할 수 있는데, 이러한 통지는 인간 또는 수의적 투여를 위해 약물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지는, 예를 들어, 처방 약물에 대한 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 라벨, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성인 약학적 담체에서 제형화된 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하고, 적절한 컨테이너에 배치하고, 지시된 상태의 치료를 위해 라벨링할 수 있다.
본원에 기재된 일부 구체예는 소정량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 소정량의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 소정량의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함할 수 있는, 질병 상태를 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 질병 상태는 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및/또는 손상된 간 기능일 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 1의 프로드럭은 화합물 1a일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 2의 염은 화합물 2a일 수 있다.
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 다양한 투여 형태를 이용하여, 질병 상태를 개선하고/거나 치료할 수 있다. 일부 예에서, 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 본원에 기재된 조성물과 같은 동일한 투여 형태에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 화합물 1, 2 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 분리된 투여 형태로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 하나의 정제로 투여되고, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 두 번째 정제로 투여되고, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 세 번째 정제로 투여될 수 있다. 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 분리된 투여 형태에 포함되고, 투여 형태는 동일 (예컨대, 둘 모두 알약)하거나 상이할 수 있다(예컨대, 2개의 화합물은 알약으로 제형화되고 다른 화합물은 주사제로서 제형화될 수 있다).
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 다양할 수 있다. 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 분리된 투여 형태에 포함되는 경우, 투여 형태들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태는 화합물 2 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 전, 후, -의 사이에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태는 화합물 1 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 전, 후, -의 사이에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태는 화합물 1 및 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 전, 후, -의 사이에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 동시에 투여될 수 있다. 사용되는 용어 "동시에"는 유효한 농도의 3개 모두의 화합물이 피검체에 존재함을 의미한다. 동시에 투여되는 경우, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 동일한 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "순차적으로"는 한 화합물을 제 1 시간의 기간 동안 투여한 후에, 두 번째 화합물을 제 2 시간의 기간 동안 투여하고 나서 세 번째 화합물을 제 3 기간 동안 투여하는 것을 의미하고, 상기 제 1, 제 2 및 제 3 시간의 기간은 중첩되지 않는다.
추가의 치료제가 또한 질병 상태를 지닌 피검체에게 투여될 수 있다. 추가의 치료제의 비제한적인 목록은 본원에서 앞서 기재된 것들을 포함한다. 하나 이상의 추가의 치료제를 이용할 때, 추가의 작용제(들)는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭과 동일한 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제(들)는 화합물 2 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 없이 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물; 또는 화합물 1 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 없이 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물; 또는 화합물 1 또는 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 없이 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제(들)는 화합물 1, 2, 또는 3의 3개의 화합물 중 어느 2개를 포함하는 조성물에 포함될 수 있거나; 추가의 치료제(들)는 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있다.
대안적으로, 추가의 치료제(들)는 하나 이상의 분리된 투여 형태로 투여될 수 있다. 하나 이상의 분리된 투여 형태로서 투여되는 경우, 하나 이상의 추가의 치료제를 지니는 각각의 투여 형태는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태, 및/또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태와 동일하거나, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태, 및/또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 함유하는 투여 형태와 상이할 수 있다.
하나 이상의 추가의 치료제가 하나 이상의 분리된 투여 형태로 존재하는 경우, 하나 이상의 추가의 치료제를 지니는 투여 형태는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 전, 후, -의 사이에, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제는 리바비린일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 추가의 치료제는 리토나버일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3은 리바비린 및 리토나버인 추가의 치료제와 함꼐 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 추가의 치료제는 인터페론 수용체 효능제, 예를 들어, 타입 I 인터페론 수용체 효능제 및/또는 타입 II 인터페론 수용체 효능제일 수 있다. 한 구체예에서, 타입 II 인터페론 효능제는 인터페론-γ (IFN-γ)일 수 있다. 한 구체예에서, 타입 1 인터페론 효능제는 인터페론-α (IFN-α)일 수 있다. 일부 구체예에서, 타입 1 인터페론 효능제는 모노PEG (30 kD, 선형)-일레이트 컨센서스, INFERGEN 컨센서스 IFN-α, 인터페론 α-2a의 40 kD 분지된 모노-메톡시 PEG 컨쥬게이트 및 인터페론 α-2b의 12 kD 모노-메톡시 PEG 컨쥬게이트로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 인터페론 수용체 효능제는 페길화 타입 1 인터페론 수용체 효능제와 같은 타입 1 인터페론 수용체 효능제일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3은 인터페론 수용체 효능제 및/또는 리바비린과 같은 하나 이상의 추가의 치료제 없이 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가의 치료제는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여 전에 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이용한 치료 섭생 이전에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 치료 요법에 대한 도입기(lead-in period)는 14일이다. 또 다른 구체예에서, 도입기에 이용되는 추가의 치료제는 리바비린일 수 있다.
해당 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적일 지는, 예를 들어 바이러스 부하에서의 감소, 혈청전환 (환자 혈청에서 바이러스 검출불가능)에 걸리는 시간의 감소, 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응 속도에서의 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 사망률의 감소, 또는 질병 반응의 다른 지표에 의해, 다양한 방법으로 결정될 수 있다. 따라서, 해당 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적일 지는 바이러스 부하를 측정하거나, 비제한적으로 간 섬유증, 혈청 트랜스아미나제 수준에서의 상승, 및 간에서 괴사염증(necroinflammatory) 활성을 포함하는 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정함에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합 투여 및/또는 이용은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 3개의 화합물 중 어느 2개의 투여에 의해 달성된 바이러스 부하 감소보다 더 크게 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은, 조합 요법으로서 투여된 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 3개의 화합물 중 어느 2개의 실질적으로 동일한 양에 의해 달성된 HCV 바이러스 부하의 감소에 비해, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 초과만큼 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여 및/또는 이용은, 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 3개의 화합물 중 어느 2개의 투여에 의해 달성된 바이러스 부하 감소보다 더 크게 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다, 예를 들어, 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은, 조합 요법으로서 투여된, 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 3개의 화합물 중 어느 2개에 의해 달성된 HCV 바이러스 부하의 감소에 비해, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 초과만큼 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 양은 상승적인 양이다. 본원에 이용된 "상승적인 조합물" 또는 "상승적인 양"은 조합 요법과 동일한 용량으로 투여될 때, HCV 감염의 치료적 또는 예방적 치료에 있어서 (i) 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 이익, (ii) 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 이익, 및 (iii) 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 이익의 단순한 부가 조합으로부터 예측되거나 예상될 수 있는 치료 결과에서의 증분적 개선보다 더욱 효과적인 조합 용량이다.
용어 "상승적인 조합물" 또는 "상승적 양"은 또한 HCV 감염의 치료적 또는 예방적 치료에 있어서 (i) 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 이익; (ii) 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 이익; 및 (iii) 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 치료적 또는 예방적 이익의 조합으로부터, 혼합물의 규칙에 따라 예측되거나 예상될 수 있는 것보다 더욱 효과적인 조합 용량을 지칭하는데 이용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여로부터의 바이러스 부하 감소의 혼합 또는 부가 조합의 규칙으로부터 예측되거나 예상된 HCV 바이러스 부하에서의 감소에 비해, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 초과만큼 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 상기의 바이러스 부하 감소 수준은 피검체의 집단에 기반한 평균이다. HCV 바이러스 부하 및 바이러스 부하 감소는 당 분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, HCV 바이러스 부하는 역전사효소 PCR 검정과 같은 적합한 검정을 이용하여 HCV RNA 수준을 측정함에 의해 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 검정은 COBAS® AmpilPrep/COBAS® Taqman® HCV Test RUO ("Research Use Only")이다.
화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 피검체가 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 기간을 단축시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물이 투여되는 피검체가 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 기간과 비교하여 피검체가 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 기간을 단축시킬 수 있다.
한 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 투여되는 피검체가 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 기간으로부터 기대되거나 예측되는 혼합 또는 부가 조합의 규칙을 기초로 하여 기대되는 것과 비교하여 피검체가 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 기간을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 초과만큼 단축시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 기간은 피검체의 집단을 기초로 한 평균이다.
상기 기재된 바와 같이, 해당 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 HCV 감염, 예를 들어, 간 섬유증과 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증의 정도를 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 간 섬유증의 혈청 마커의 수준이 간 섬유증의 정도를 나타낸다.
비제한적인 예로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT)의 수준은 표준 검정을 이용하여 측정된다. 일반적으로, 약 45 국제 단위 미만의 ALT 수준이 정상으로 간주된다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물이 투여되는 피검체에서의 마커의 수준에 비해 간 섬유증의 마커의 혈청 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과만큼 감소시킨다.
다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이용한 간 섬유증 마커의 혈청 수준의 감소 수준의 혼합 또는 부가 조합의 규칙을 기초로 하여 기대되는 것과 비교하여 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 일부 구체예에서, 간 섬유증 마커의 혈청 수준의 감소는 피검체의 집단을 기초로 하여 평균이다.
질병 상태에 대해 치료되는 피검체는 치료제(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및/또는 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭) 중 하나 이상에 대해 내성을 경험할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "내성"은 치료제(들)에 대해 지연된 반응 및/또는 감소된 반응 및/또는 반응 부재를 나타내는 피검체를 나타낸다. 예를 들어, 항-바이러스제 또는 이의 조합물에 대해 내성이 된 HCV를 갖는 피검체의 바이러스 부하는 항-바이러스제 또는 이의 조합물에 대해 내성이 되기 전의 피검체에 의해 나타난 바이러스 부하 감소 및/또는 결정된 정상 평균 바이러스 부하 감소에서의 양에 비해 덜한 정도로 감소될 수 있다. 일부 구체예에서, 요법에 대한 질병 상태의 내성의 수준은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물이 투여되는 피검체에서 측정된 내성의 수준과 비교하여 감소될 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이용한 내성 수준의 혼합 또는 부가 조합의 규칙을 기초로 하여 기대된 것과 비교하여 요법에 대한 질병 상태의 내성 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과만큼 감소시킨다. 일부 구체예에서, 내성 수준은 피검체의 집단을 기초로 하여 평균이다.
하나 이상의 요법에 대해 내성이 발생하거나 내성을 갖는 HCV에 대해 치료되는 일부 피검체는 바이러스 부하 반동을 경험한다. 본원에서 사용되는 용어 "바이러스 부하 반동"은 치료 종료 전에 최저점(nadir) 이상의 바이러스 부하의 지속된 ≥0.5 log IU/ml 증가를 나타내며, 여기서 최저점은 기준선으로부터의 ≥0.5 log IU/ml 감소이다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 화합물 1, 2, 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 하나를 포함하는 단일요법, 또는 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물의 투여와 비교하여 피검체가 바이러스 부하 반동을 덜 경험하게 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 화합물, 1, 2, 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 하나를 포함하는 단일요법, 또는 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물의 투여와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과의 바이러스 부하 반동을 경험하는 피검체의 수에서의 감소를 발생시킨다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 약 75% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만의 바이러스 부하 반동을 경험하는 환자 집단을 발생시킨다. 다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 혼합의 규칙을 기초로 하여 기대되는 것과 비교하여 바이러스 부하 반동을 경험하는 환자 집단의 백분율을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과만큼 감소시킨다.
하나 이상의 요법에 대해 내성이 발생하거나 내성을 갖는 HCV에 대해 치료되는 일부 피검체는 무반응자이거나 무반응자가 된다. 본원에서 사용되는 용어 "무반응자"는 치료 동안 ≤ 0.5 log IU/ml의 바이러스 부하 감소를 나타낸다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 화합물 1, 2, 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 하나를 포함하는 단일요법, 또는 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물의 투여와 비교하여 무반응자인 피검체를 덜 발생시킨다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 화합물 1, 2, 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 하나를 포함하는 단일요법, 또는 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물의 투여와 비교하여 무반응자인 환자의 수에서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과의 감소를 발생시킨다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여는 약 75% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만의 무반응자인 환자 집단을 발생시킨다. 다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 혼합의 규칙을 기초로 하여 예상되는 것과 비교하여 무반응자인 환자 집단의 백분율을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과만큼 감소시킨다.
또한 또는 대안적으로, 일부 구체예에서, 요법에 대한 질병 상태의 내성의 발생은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물이 투여되는 피검체에서 내성의 발생이 생기는 경우와 비교하여 지연될 수 있다. 일부 구체예에서, 요법에 대한 질병 상태의 내성의 발생은 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 2개의 화합물이 투여되는 피검체에서 내성의 발생이 생기는 경우와 비교하여 지연될 수 있다. 본원에서 사용되는 구 "내성의 발생"은 피검체가 하나 이상의 치료 화합물에 대해 내성을 나타내는 시점이다. 한 구체예에서, 질병은 HCV일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물은 내성의 발생이 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 혼합 또는 부가 조합의 규칙을 기초로 하여 예측되거나 기대되는 경우와 비교하여 내성의 발생이 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 그 초과만큼 지연될 수 있는 상승작용 조합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 내성 발생의 시점은 피검체의 집단을 기초로 하여 평균이다.
종종, 치료제, 예를 들어, 항-바이러스 화합물로 치료되는 피검체는 하나 이상의 부작용을 경험한다. 일부 예에서, 부작용은 치료가 일부 피검체에 대해 옵션이 아니거나 치료가 중지되어야 해서 상기 작용제를 이용한 치료가 실행가능하지 않거나 권장되지 않을 정도로 존재할 수 있다. 부작용의 수 및/또는 중증도를 줄이거나 감소시킴으로써, 치료에 대한 피검체 순응도가 증가될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염 또는 프로드럭; 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭; 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여와 관련된 부작용의 수는 유일한 활성제로서 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 투여되는 피검체에 의해 나타나는 부작용의 수보다 적을 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 투여와 관련된 부작용의 수는 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3의 3개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 중 임의의 2개의 화합물이 투여되는 피검체에 의해 나타나는 부작용의 수보다 적을 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물 1, 2, 및 3 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물이 투여되는 피검체는 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 투여되는 피검체가 경험하는 부작용의 혼합 또는 부가 조합의 규칙을 기초로 하여 예측되거나 기대되는 것보다 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%까지 덜한 부작용을 나타낼 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용의 수는 피검체의 집단을 기초로 하여 평균이다.
상기 언급된 바와 같이, 항-바이러스 치료에 대한 피검체의 순응도는 또한 활성 화합물을 이용한 단일요법과 관련된 하나 이상의 부작용의 중증도를 감소시킴으로써 증가될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물과 관련된 부작용의 중증도는 단일요법으로서 화합물 1, 2, 또는 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 투여되는 피검체가 경험하는 부작용의 중증도에 비해 감소된다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 조합물과 관련된 부작용의 중증도는 실질적으로 동일한 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 실질적으로 동일한 양의 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 실질적으로 동일한 양의 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭과 관련된 부작용의 중증도의 혼합 또는 부가 조합의 규칙을 기초로 하여 예측되거나 기대되는 부작용의 중증도와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%까지 감소될 수 있다. 일부 구체예에서, 부작용의 중증도는 피검체의 집단을 기초로 하여 평균이다.
당업자에게 용이하게 명백해질 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유동물 종, 사용되는 특정 화합물, 및 상기 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 다양할 것이다(예를 들어, 특히 챕터 1의 페이지 1을 참조로 하여 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 참조). 요망되는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준인 효과적인 투여량 수준의 결정은 통상적인 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 통상적으로, 생성물의 인간 임상 적용은 적은 투여량 수준으로 개시되고, 요망되는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 대안적으로, 확립된 약리학적 방법을 이용하여 본 발명의 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하기 위해 허용가능한 시험관내 연구가 이용될 수 있다.
정확한 투여량은 약물마다(drug-by-drug) 기초로 하여 결정될 것이나, 대부분의 경우, 투여량과 관련한 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 투여량은 피검체에 의해 요구되는 바에 따라 하루 이상의 과정에서 제공되는 단일 투여량 또는 일련의 2회 이상의 투여량일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 연속 요법의 기간, 예를 들어, 1주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 조건에 대해 확립된 경우, 확립된 인간 투여량과 동일 투여량, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500% 사이의 투여량, 더욱 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 이용될 것이다. 새로이 발견된 약학적 조성물의 경우와 같이 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 적합화되는 바와 같은 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유래된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염의 투여의 경우, 투여량은 자유 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 특정 상황에서, 특히 공격적 질병 또는 감염을 효과적 및 공격적으로 치료하기 위해 상기 언급된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 심지어 훨씬 초과하는 양으로 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 양 및 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지시키기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대해 다양할 것이나, 시험관내 데이터로부터 판단될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별적 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물학적검정이 혈장 농도를 결정하기 위해 이용될 수 있다.
투여량 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC를 초과하는 혈장 수준을 유지시키는 요법을 이용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당의는 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료하거나, 중단하거나, 조정하는 방법 및 시기를 알 것이 인지되어야 한다. 역으로, 담당의는 또한 임상 반응이 적절하지 않은 경우 더 높은 수준으로 치료를 조정(독성을 제외함)하는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료되는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마 투여 빈도가 또한 개별적 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 논의된 것과 동등한 프로그램이 수의 약물에서 사용될 수 있다.
비-인간 동물 연구에서, 잠재적 생성물의 적용은 더 높은 투여량 수준으로 개시되고, 요망되는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 유해한 부작용이 소실될 때까지 투여량이 감소된다. 투여량은 요망되는 효과 및 치료 적응증에 따라 광범위한 범위일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 환자의 표면적을 기초로 할 수 있고, 계산될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물, 또는 특정 화학 모이어티를 공유하는 화합물의 서브셋의 독성학은 세포주, 예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 상기 연구의 결과는 종종 동물, 예를 들어, 포유동물, 더욱 특히 인간에서의 독성의 예측이다. 대안적으로, 동물 모델, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 여러 인지된 방법, 예를 들어, 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 이용하여 확립될 수 있다. 유사하게, 허용가능한 동물 모델이 상기 질환을 치료하기 위해 화학물질의 효능을 확립하기 위해 이용될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택하는 경우, 당업자는 적절한 모델, 용량, 및 투여 경로, 및 요법을 선택하기 위해 당 분야의 상태에 의해 안내될 수 있다. 물론, 인간 임상 시험이 또한 인간에서 화합물 또는 조성물의 효능을 결정하기 위해 이용될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법 중 임의의 조성물 및 방법이 HCV 감염으로 진단된 개체에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법 중 임의의 조성물 및 방법이 HCV 감염에 대해 이전의 치료에 실패한 개체(무반응자 및 재발자를 포함하는 "치료 실패 환자")에 투여될 수 있다.
HCV에 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체가 많은 구체예에서 특히 흥미롭다. HCV에 감염된 개체는 이들의 혈액에서 HCV RNA를 갖고/갖거나, 이들의 혈청에서 항-HCV 항체를 갖는 것으로 확인된다. 이러한 개체는 항-HCV ELISA-양성 개체, 및 양성 재조합 면역블롯 검정(RIBA)을 갖는 개체를 포함한다. 이러한 개체는 또한 상승된 혈청 ALT 수준을 가질 수 있으나 반드시 그럴 필요는 없다.
HCV로 감염된 것으로 임상적으로 진단되는 개체는 나이브 개체(예를 들어, HCV에 대해 이전에 치료된 적이 없는 개체, 특히 이전에 IFN-α-기반 및/또는 리바비린-기반 요법을 받은 적이 없는 개체) 및 HCV에 대해 이전 치료가 실패한 개체("치료 실패" 환자)를 포함한다. 치료 실패 환자는 무반응자(즉, HCV 역가가 HCV에 대한 이전 치료, 예를 들어, 이전의 IFN-α 단일요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합 요법, 또는 이전의 페길화 IFN-α 및 리바비린 조합 요법에 의해 유의하거나 충분하게 감소되지 않은 개체); 및 재발자(즉, HCV 역가가 감소된 후, 증가된, HCV에 대해 이전에 치료되었던, 예를 들어, 이전에 IFN-α 단일요법, 이전에 IFN-α 및 리바비린 조합 요법, 또는 이전에 페길화 IFN-α 및 리바비린 조합 요법을 받았던 개체)를 포함한다.
한 구체예에서, HCV-양성 개체는 혈청 밀리리터 당 적어도 약 105, 적어도 약 5 x 105, 또는 적어도 약 106, 또는 적어도 약 2 x 106개의 HCV의 유전체 카피의 HCV 역가를 갖는다. 환자는 임의의 HCV 유전자형(유전자형 1, 예를 들어, 1a 및 1b, 2, 3, 4, 6 등 및 서브타입(예를 들어, 2a, 2b, 3a 등))으로 감염될 수 있고, 유전자형, 예를 들어, HCV 유전자형 1, 및 특히 HCV 서브타입 및 유사종은 치료하기가 특히 어렵다. 한 구체예에서, 환자는 HCV 유전자형 1b로 감염된다.
일부 구체예에서, HCV-양성 개체(상기 기재된 바와 같음)는 만성 HCV 감염으로 인해 중증 섬유증 또는 초기 간경화증(비대상이 아닌, 차일드-퓨(Child's-Pugh) 클래스 A 또는 그 미만), 또는 더욱 진행된 간경화증(비대상, 차일드-퓨 클래스 B 또는 C)을 나타내는 개체 및 IFN-α-기반 요법을 이용한 항-바이러스 치료 전임에도 불구하고 바이러스 혈증인 개체 또는 IFN-α-기반 요법에 관용될 수 없는 개체, 또는 상기 요법에 대해 금기를 갖는 개체이다. 한 구체예에서, METAVIR 스코어링 시스템에 따른 단계 3 또는 4의 간 섬유증을 갖는 HCV-양성 개체가 본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 치료에 적합하다. 다른 구체예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 간 이식을 기다리는 환자를 포함하는 많이-진행된 간 간경화증을 갖는 환자를 포함하는 임상 소견을 갖는 비대상 간경화증을 갖는 환자이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 초기 섬유증(METAVIR, 루드비히(Ludwig), 및 쇼이어(Scheuer) 스코어링 시스템에서 단계 1 및 2; 또는 이샤크(Ishak) 스코어링 시스템에서 단계 1, 2, 또는 3)을 갖는 환자를 포함하는 더 가벼운 정도의 섬유증을 갖는 환자를 포함한다.
실시예
하기 실시예에서 구체예가 추가로 상세히 개시되며, 이러한 구체예는 청구항의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
치료 프로토콜
화합물 1a, 2a, 및 3, + 리바비린(RBV 또는 R) 및 리토나버(RTV 또는 r)의 용량 범위 연구를 만성 C형 간염 유전자형을 갖는 성인 환자에서 수행하였다. 인터페론 또는 연구 HCV 치료제로 이전에 치료된 적이 없는 유전자형 1 HCV 감염을 갖는 18세 이상 연령(18세 포함)의 약 110명의 치료-나이브 남성 및 여성을 등록시켰다.
피검체의 5개의 그룹 A, B, C, D, 및 E를 연구하였다. 혈액 샘플(5 ml)을 Tmax, Cmax, T1/2, 및 AUC를 포함하는 약동학 파라미터를 결정하기 위한 시점에서 화합물의 혈장 농도를 결정하기 위해 수거하였다. SVR4를 효능 파라미터로서 측정하였다.
그룹의 특성은 하기 표 1 및 그림으로서 도 1에 제시된다. 모든 그룹은 약 22명의 피검체를 포함한다. 그룹 A, B, 및 C는 치료-나이브 HCV 유전자형 1a 피검체로 구성된다. 그룹 D 및 E는 치료-나이브 HCV 유전자형 1b 피검체로 구성된다. 그룹 A, B, 및 D는 기간 내에 리드(lead)를 가지며, 화합물 1a 및 리바비린은 표 1에 따라 1주 내지 2주로부터 투여된다.
표 1
Figure pct00006
Figure pct00007
확인된 액체 크로마토그래피/직열 질량 분석법(tandem mass spectrometry)(LC-MS/MS) 방법에 의해 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. 각각의 화합물에 대한 약동학 파라미터를 표준 방법을 이용하여 WinNonlin(Version 5.2, Pharsight Co.)을 이용한 표준 비-구획 방법을 이용하여 측정하였다.
HCV RNA 바이러스 부하 결정 및 바이러스 내성 평가
HCV RNA 평가(항-바이러스 활성±내성)를 위한 혈액 샘플을 치료 및 추적검사 기간 전체에 걸쳐 수집하였다.
약 10 mL의 혈액을 HCV RNA 바이러스 부하 결정 및 바이러스 내성 평가 둘 모두를 위해 사용하였다. HCV RNA 수준을 COBAS® AmpilPrep/COBAS® Taqman® HCV 시험 RUO("연구용(Research-Use-Only)")에 의해 결정하였다. 이는 실시간 PCR 방법이다. HCV 및 RNA 측정을 지정된 시점에 수행하였다. 바이러스 부하 데이터(절대치 및 기준선으로부터의 변화)의 평균 및 개별적 플롯을 각각의 그룹으로부터 제공하였다. 기준선으로부터의 개별적 변화의 목록을 결정하였다. 각각의 명목 시점에서의 HCV RNA 측정의 요약이 치료 그룹에 의해 제공되었다.
화합물 1a, 2a, 및 3을 이용한 치료 동안 바이러스 부하 반동 또는 무반응을 경험할 수 있는 피검체에서 화합물 1a, 2a, 및 3에 대한 내성의 발생을 모니터하기 위해 바이러스 부하 결정을 위해 수거된 선택된 혈액 샘플을 표현형 및 서열 분석에 이용하였다.
모든 기준선 샘플의 HCV NS5B 폴리머라제 및/또는 NS3/4A의 완전한 코딩 서열의 집단 서열분석을 표준 서열분석 기술을 이용하여 수행하였다. 바이러스 부하 반동을 경험하는 피검체에 대해, (a) 기준선 및 (b) 바이러스 부하 반동 후의 첫번째 샘플에서 집단 NS5B 코딩 서열을 결정하는 것을 시도하였다. 바이러스 부하 반동 후의 샘플에서의 아미노산 치환을 각각의 선택된 피검체에 대한 각각의 기준선 서열과 비교하여 결정하였다. 이차 분석은 전체 HCV 유전체의 서열분석, 바이러스학 반응을 갖는 피검체로부터 유래된 샘플의 서열분석, 및 소수 유사종의 서열 결정을 포함한다. (a) 및 (b)에 개설된 샘플의 화합물 1a, 2a, 및 3에 대한 내성을 모니터하기 위한 표현형 연구를 수행하였고, 이는 바이러스학 반응을 갖는 피검체로부터 유래된 샘플의 분석을 포함한다. 다른 HCV 억제제에 대한 교차 내성 평가 및 서열 분석을 선택된 샘플에 대해 수행하였고, 이는 HCV 유전체로부터의 서열의 증폭 및 서브클로닝을 필요로 할 수 있다.
표 2에서 하기에 제공되는 바와 같이, 화합물 1a, 2a, 및 3 + 리바비린 및 리토나버의 조합물로 치료된 GT1b 환자는 화합물 2a 및 3 + 리바비린 및 리토나버로만 처리된 환자와 비교하여 바이러스 부하 또는 SVR4에서 감소(96% 대 77%)를 나타내었다. GT1a 환자에 대해, 전체 SVR4 비율은 14주의 요법을 받은 환자에 대한 43%와 비교하여 26주의 요법을 받은 환자에 대해 74%였다. 2개의 그룹(A 및 C)은 소정의 무용(futility) 규칙 충족으로 인해 중지되었다.
표 2
Figure pct00008
페길화 인터페론 없이 화합물 1a, 2a, 및 3의 조합물로 치료된 피검체는 시험된 모든 요법 및 환자 집단에서 바이러스 수준에서의 중간 감소를 경험한다.
안전성 및 용인성
페길화 인터페론 없이 화합물 1a, 2a, 및 3 + 리바비린 및 리토나버를 이용한 조합 치료에 대한 안전성 및 용인성 결과는 조합물이 잘 용인되었고, 주요 안전성 우려가 확인되지 않은 것을 입증한다. 가장 유해한 사건은 가볍고 중간 정도의 사건이었다.
다수 및 다양한 변형이 본 출원의 사상으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 출원의 형태는 단지 예시이며, 본 출원의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 명백히 이해되어야 한다.

Claims (37)

  1. 제 1 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 제 2 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 제 3 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물로서, 여기서 제 1 화합물은
    Figure pct00009
    (화합물 1)이고, 제 2 화합물은
    Figure pct00010
    (화합물 2)이고, 제 3 화합물은
    Figure pct00011
    (화합물 3)인, 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 뉴클레오시드 유사체, 피르페니돈(pirfenidone), 피르페니돈 유사체, 종양 괴사 인자 길항제, 티모신-α, 인터페론-감마 (IFN-γ), 인터페론-알파 (IFN-α), 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비버(combivir), 아바카버(abacavir), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 시도포버(cidofovir), 리토나버(ritonavir), 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 인터페론, 추가의 NS3 프로테아제 억제제, NS5B 폴리머라제의 억제제, NS5A 단백질 억제제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 및 NS3 헬리카제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드, 및 이사토리빈으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린인 조성물.
  6. 제 3항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 리토나버인 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 리바비린 및 리토나버인 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 조성물이 인터페론을 포함하지 않는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 제 1 화합물의 프로드럭이 하기 구조를 갖는 조성물:
    Figure pct00012
    (화합물 1a).
  10. 제 1항에 있어서, 제 2 화합물의 염이 소듐 염 (화합물 2a)인 조성물.
  11. 제 7항에 있어서, 제 1 화합물의 프로드럭이 화합물 1a이고 제 2 화합물의 염이 화합물 2a인 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 질병 상태로 고통받는 피검체를 치료하는데 사용하기 위한, (i) 치료적 유효량의 제 1 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 (여기서 제 1 화합물은
    Figure pct00013
    (화합물 1)이다); (ii) 치료적 유효량의 제 2 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 (여기서 제 2 화합물은
    Figure pct00014
    (화합물 2)이다); 및 (iii) 치료적 유효량의 제 3 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물 (여기서 제 3 화합물은
    Figure pct00015
    (화합물 3)이다)의 조합물로서, 질병 상태가 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능으로 구성된 군으로부터 선택되는 조합물.
  14. 제 13항에 있어서, 유전자형 1b C형 간염 바이러스 감염으로 고통받는 피검체를 치료하는데 사용하기 위한 조합물.
  15. 제 13항에 있어서, 조성물들이 하나 이상의 단위 투여 형태로 별도로 투여되는 조합물.
  16. 제 13항에 있어서, 화합물 1과 화합물 2, 화합물 1과 화합물 3, 또는 화합물 2와 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물이 하나 이상의 단위 투여 형태로 함께 투여되는 조합물.
  17. 제 16항에 있어서, 화합물 1 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 함께 투여되는 조합물.
  18. 제 17항에 있어서, 조성물이 팩 또는 디스펜서 장치로 투여되는 조합물.
  19. 제 18항에 있어서, 팩 또는 디스펜서 장치가 블리스터 팩인 조합물.
  20. 환자 집단에서 질병 상태를 개선하거나 치료하기 위해, (i) 치료적 유효량의 제 1 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (여기서 제 1 화합물은
    Figure pct00016
    (화합물 1)이다); (ii) 치료적 유효량의 제 2 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (여기서 제 2 화합물은
    Figure pct00017
    (화합물 2)이다); 및 (iii) 치료적 유효량의 제 3 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 (여기서 제 3 화합물은
    Figure pct00018
    (화합물 3)이다)을 투여하는 것을 포함하는 용도로서, 질병 상태가 C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 및 손상된 간 기능으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  21. 제 20항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 뉴클레오시드 유사체, 피르페니돈, 피르페니돈 유사체, 종양 괴사 인자 길항제, 티모신-α, 인터페론-감마 (IFN-γ), 인터페론-알파 (IFN-α), 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비버, 아바카버, 아데포버 디피복실, 시도포버, 리토나버, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 인터페론, 추가의 NS3 프로테아제 억제제, NS5B 폴리머라제의 억제제, NS5A 단백질 억제제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 및 NS3 헬리카제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  23. 제 22항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드, 및 이사토리빈으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린인 용도.
  25. 제 22항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 리토나버인 용도.
  26. 제 21항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 리바비린 및 리토나버인 용도.
  27. 제 20항에 있어서, 용도가 인터페론의 사용을 포함하지 않는 용도.
  28. 제 20항에 있어서, 용도가 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하지 않는 용도.
  29. 제 20항에 있어서, 제 1 화합물의 프로드럭이 하기 구조를 갖는 용도:
    Figure pct00019
    (화합물 1a).
  30. 제 20항에 있어서, 제 2 화합물의 염이 소듐 염 (화합물 2a)인 용도.
  31. 제 26항에 있어서, 제 1 화합물의 프로드럭이 화합물 1a이고 제 2 화합물의 염이 화합물 2a인 용도.
  32. 제 20항에 있어서, 화합물 1, 2 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 동시에 투여되는 용도.
  33. 제 20항에 있어서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 하나의 투여 형태로 함께 존재하는 용도.
  34. 제 20항에 있어서, 화합물 1, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 분리된 투여 형태로 존재하는 용도.
  35. 제 20항에 있어서, 화합물 1과 화합물 2, 화합물 1과 화합물 3, 또는 화합물 2와 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 동일한 투여 형태의 치료제로서 함께 투여되는 용도.
  36. 제 20항에 있어서, 화합물 1 및 화합물 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이 동일한 투여 형태의 치료제로서 함께 투여되는 용도.
  37. 제 20항에 있어서, 유전자형 1b C형 간염 바이러스 감염으로 고통받는 피검체를 치료하기 위한 용도.
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