KR20110116136A - Ｈｃｖ 및 ｈｉｖ 감염의 치료에 사용하기 위한 사이클로스포린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질병, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료 또는 예방에 사용하기 위한, SCY-635의 특정 용량, 및 이의 투약 섭생을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2009년 1월 7일에 출원된, 미국 가특허출원 제61/143,062호 및 2009년 2월 27일에 출원된, 미국 가특허출원 제61/156,026호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 내용은 이들 전체로 참조를 위해 본원에 통합되고, 요구된다.
발명의 분야
본 발명은 질병, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료 또는 예방하는데 있어서, SCY-635에 대한 특정 용량(doses), 및 이의 투약 섭생(dosing regimens)을 제공한다.
발명의 배경
특정 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 3-치환된 에테르 및 티오에테르 사이클로스포린 및 이들의 용도는 문헌에 공지되어 있다. 그러한 화합물 중 하나는, SCY-635, 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린이다. HIV 또는 AIDS를 치료하기 위한 SCY-635의 사용은 미국 특허 제5,994,299호에 기재되어 있고, HCV 치료에 관한 이의 용도는 미국 특허 제7,196,161호에 기재되어 있다. SCY-635는 면역억제 활성의 부재시 하위유전체(subgenomic) 및 전장 레플리콘 시스템 둘 모두에서 HCV-특이적 RNA 복제의 강력하고 선택적 억제를 나타낸다(Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease). 모든 약물과 마찬가지로, HIV 및 HCV를 포함하는 질병을 지니는 인간 환자를 치료하기 위한 적절한 용량 및 투약 섭생은 부작용 또는 원치 않는 효과 없이 요망되거나 최적의 치료 효과를 달성하기 위해 필수적이다.
따라서, 임의의 부작용 또는 원치 않는 효과를 예방 또는 감소시키거나, 최적의 치료 효과를 제공하거나, 상기 둘 모두, 즉 요망되는 치료 프로파일을 제공하는 안전하고, 효과적이며, 독성이 없는 용량 및 투약 섭생에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 특정 용량이 질병, 특히 바이러스 질병, 예컨대, HIV, 특히 HCV를 치료하기 위해 특정 시간 간격으로 투여되는, 투약 섭생을 제공한다. 또한 본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 특정 용량 및 단위 용량 형태를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 제공하는데, 당해 방법은 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 24시간 코스로 2회 이상 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 24시간 코스로 2 또는 3회 상기 조성물의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 투여하기 위한 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 하기 실시예 4와 5에 기재한 것과 같이, 상이한 용량 수준으로 1일째에 HCV-감염 환자에게 단일 용량의 SCY-635(화합물 1)의 투여후 중앙값 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
도 2는 하기 실시예 4와 5에 기재한 것과 같이, 상이한 용량 수준으로 1일 3회(three times a day; t.i.d) HCV-감염 환자에게 단일 용량의 SCY-635(화합물 1)의 투여후 중앙값 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
도 3은 하기 실시예 4와 6에 기재한 것과 같이, 플라세보 인간 환자(n=3)에 대한 평균 및 중앙값 프로파일과 함께 작도한, 300 mg를 t.i.d.로 투여한 SCY-635(n=6)에 대한 log10 기준선 조정 혈장 HCV RNA 프로파일의 평균 및 중앙값을 도시한다.
도 4는 하기 실시예 7에 기재한 것과 같이, 400, 500 및 600 mg의 용량 수준으로 1일째에 비감염 인간 환자에 대한 단일 용량의 SCY-635(화합물 1)의 투여후 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
도 5는 하기 실시예 8에 기재한 것과 같이, 비감염 인간 환자에게 연속 14일 동안 500 mg를 b.i.d.로 제공한 SCY-635(화합물 1)의 투여후 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
상세한 설명
본 발명은 SCY-635를 전달하기 위한 용량 및 투약 섭생을 제공한다. 사이클로스포린은 사이클로필린-억제제이고, 바이러스 NS5B 폴리머라제 효소의 간접적 억제제인 것으로 믿어진다. 사이클로스포린은 NS5B 폴리머라제와 숙주 사이클로필린, 예컨대, 사이클로필린 A 및 사이클로필린 B의 결합을 막을 수 있다고 믿어진다; 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라: Watashi et al., Reviews in Medical Virology, (DOI: 10.1002/rmv) February 2007. 본 명세서에서, 사이클로스포린 유도체는 반드시 직접적 NS5B 폴리머라제 억제제일 필요는 없는 것으로 이해될 것이다. 사이클로필린 A는 HIV-1 캡시드(p24) 내부의 글리신 89 - 프롤린 90 펩티드 결합이 중심이 되는 HIV-1-캡시드 단백질의 영역에 결합할 수 있는 것으로 믿어진다. 바이러스 진입을 뒤따르는 단계들에서, 캡시드 코어는 민감한 세포의 세포졸 내로 바이러스 유전체를 전달하기 위한 정돈된 해체(uncoating)를 겪는 것으로 믿어진다. 해체는 숙주 사이클로필린 A의 모집을 필요로 하는 것으로 믿어진다. 시험관내 연구의 결과는 SCY-635가 사이클로필린 A에 결합할 수 있고, 이의 고유의 펩티딜 프롤일 아이소머라제 활성을 억제시킬 수 있다는 것을 제시한다(Li et al., (2006), "SCY-635 and Related Cyclophilin inhibitors as Antiretroviral Agents," Abstract number H-0255, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy). 종합하면, 이러한 결과는 SCY-635가 숙주 사이클로필린 A에 결합함으로써, 그 결과 바이러스 코어의 해체를 막음으로써 HIV-1 감염력을 억제시킬 수 있다는 것을 제시한다.
사이클로스포린 A 및 특정 유도체의 약동학은 문헌에 논의되어 있는데, 예를 들어, 하기 문헌들을 참조하라: Foxwell et al, Biophysica acta, Volume 938(3), pages 447-455 (1988); 및 Awni W. and Sauchuk R, Drug Metabolism & Disposition, Volume 13(2), pages 133-135 (1985). 사이클로스포린 유도체의 투약에서의 특별한 문제점은 전혈 세포 및 혈장 사이의 화합물의 분배(partitioning)로 인한 인간 환자 내 사이클로스포린 유도체의 혈장 농도를 유지하는 것일 수 있다. 실질적으로 포화된 전혈 세포 구획이 사이클로스포린 유도체의 전달을 통해 유지될 수 없다면, 혈장 내 사이클로스포린 유도체의 치료학적으로 적절한 농도를 유지하는 것은 가능하지 않을 수 있다는 것이 발견되었다. 본원에 제공된 방법에 따라서, 분할된 특정 투약 섭생은, 만족스러운 안정성 프로파일을 유지하면서, 항-바이러스 활성을 부여하기에 충분한 SCY-635의 혈장 농도의 유지를 가능케할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 HCV에 감염되었거나, 감염될 위험에 처한 인간 환자에서 HCV 감염을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 24시간 코스로, 분할된 용량으로, 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 HIV에 감염되었거나, 감염될 위험에 처한 인간 환자에서 HIV 감염을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 24시간 코스로, 2 또는 3회 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 추가의 구체예에서, 인간 환자는 HCV와 HIV로 동시-감염(co-infection)되어 있다. 바람직하게는, 투여는 수일, 수주 또는 수개월 동안 연속적으로 1일 당 2회 또는 3회 이루어진다. 감염 또는 감염 위험은 당업계의 통상의 기술자에 의해 적합한 것으로 간주되는 임의의 기술에 따라 결정될 수 있다.
본원에 사용된, SCY-635의 양에 대한 설명은 유리 염기(즉, 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린)의 양을 지칭한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 HCV에 감염되었거나, 감염될 위험에 처한 인간 환자에서 HCV 감염을 치료, 예방 또는 관리하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물을 인간 환자에게 24시간 코스로 2회 이상 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 추가 구체예에서, 투여는 수일, 수주 또는 수개월 동안 연속적으로 1일 당 2회 또는 3회 이루어진다.
추가 구체예에서, 본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 방법을 제공하는데, 여기서 활성제(active agent)는 이의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 24시간 내에 2회 이상 투여되며, 여기서 각각의 투여는 바람직하게는 약 4 내지 약 14시간 이격된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 연속 치료(continual therapy)를 위한 방법을 제공하는데, 여기서 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 이의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 소정 시간 동안(예를 들어, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60, 120, 360일 또는 더 긴 시간) 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 약 4 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 10 mg/kg 내지 약 34 mg/kg; 약 13 mg/kg 내지 약 27 mg/kg; 약 14 mg/kg 내지 약 20 mg/kg; 약 15 mg/kg 내지 약 19 mg/kg; 또는 약 15 mg/kg 내지 약 18 mg/kg의, 분할된 용량으로 (예를 들어, 1일 2 또는 3회) HCV에 감염되었거나, 감염될 위험에 처한 인간 환자에게 투여하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 약 10 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 17 mg/kg 또는 약 18 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 구체예에 기재된, 임의 용량의 SCY-635, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 24시간 내에 2 또는 3회 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 당해 방법은 (a) 1일 3회, 각 회당 약 200 mg의 양으로; (b) 1일 3회, 각 회당 약 250 mg의 양으로; (c) 1일 3회, 각 투여 당 약 280 mg의 양으로; (d) 1일 3회, 각 회당 약 300 mg의 양으로; (e) 1일 3회, 각 회당 약 330 mg의 양으로; (f) 1일 3회, 각 회당 약 350 mg의 양으로; (g) 1일 3회, 각 회당 약 400 mg의 양으로; (h) 1일 3회, 각 회당 약 500 mg의 양으로; 또는 (i) 1일 3회, 각 회당 약 600 mg의 양으로, SCY-635를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 구체예들의 일 양상에서, SCY-635는 매 8시간 마다 1회 인간 환자에게 투여된다. 상기 구체예들의 또 다른 양상에서, SCY-635는 1일 당 7-, 7- 및 10-시간 간격(예를 들어, 약 7:00 AM, 약 2:00 PM, 및 약 9:00 PM)으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 인간 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 당해 방법은 (a) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 300 mg의 양으로; (b) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 400 mg의 양으로; (c) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 425 mg의 양으로; (d) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 450 mg의 양으로; (e) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 500 mg의 양으로; (f) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 550 mg의 양으로; (g) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 600 mg의 양으로; (h) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 625 mg의 양으로; (i) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 650 mg의 양으로; (j) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 700 mg의 양으로; 또는 (k) 매 12시간 마다 한번씩, 1일 2회, 각 회당 약 800 mg의 양으로, SCY-635를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
24시간에 걸쳐 분할된 용량으로 제공되는, 약 600 mg을 초과하는 SCY-635를 제공하는 방법은 혈장 내 SCY-635의 높은 최저 혈중 농도(high trough level) 수준을 효과적으로 야기시킬 수 있다. 본원에 사용된, "최저 혈중 농도(trough level)"는 의약이 체내에 존재하는 가장 낮은 수준을 의미한다. 특히, 바이러스 질병에서, 바이러스 복제의 적절한 억제를 유지시키기 위해 약물 수준을 특정 농도를 초과하여 유지시키는 것이 중요할 수 있다. 특히, 매 8시간 마다 한번씩 1일 3회, 각 회당 약 200 mg을 초과하는 SCY-635의 투약 섭생은 더 적은 1일 용량에서 확인되는 것 보다 SCY-635의 불균형적으로 더 높은 최저 혈중 농도을 야기시킬 수 있는 것으로 확인되었다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 (a) 1일 당 800 내지 999 mg의 양으로; (b) 1일 당 810 내지 997 mg의 양으로; (c) 1일 당 820 내지 995 mg의 양으로; (d) 1일 당 850 내지 950 mg의 양으로; (e) 1일 당 870 내지 930 mg의 양으로; (f) 1일 당 880 내지 920 mg의 양으로; 또는 (g) 1일 당 890 내지 910 mg의 양으로, 24시간에 걸쳐 분할된 용량으로 제공되는, SCY-635를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 구체예들의 일 양상에서, SCY-635는 24시간 걸쳐 2회 용량으로 제공된다. 이러한 구체예들의 또 다른 양상에서, SCY-635는 24시간 걸쳐 3회 용량으로 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 (a) 1일 당 약 600 내지 약 1050 mg의 양으로; (b) 1일 당 약 600 내지 약 1000 mg의 양으로; (c) 1일 당 약 750 내지 약 1000 mg의 양으로; (d) 1일 당 약 800 내지 약 1000 mg의 양으로; 또는 (e) 1일 당 약 900 내지 약 1000 mg의 양으로, 24시간에 걸쳐 분할된 용량으로 제공되는, SCY-635를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 구체예들의 일 양상에서, SCY-635는 24시간 걸쳐 2회 용량으로 제공된다. 이러한 구체예들의 또 다른 양상에서, SCY-635는 24시간 걸쳐 3회 용량으로 제공된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염된 인간 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 (a) 1일 당 1001 mg 이상의 양으로; (b) 1일 당 1003 mg 이상의 양으로; (c) 1일 당 1005 mg 이상의 양으로; (d) 1일 당 1010 내지 1200 mg의 양으로; (e) 1일 당 1020 내지 1200 mg의 양으로; (e) 1일 당 1040 내지 1150 mg의 양으로; (f) 1일 당 1050 내지 1120 mg의 양으로; 또는 (g) 1일 당 1060 내지 1100 mg의 양으로, 24시간에 걸쳐 분할된 용량으로 제공되는, SCY-635를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 구체예들의 일 양상에서, SCY-635는 24시간 걸쳐 2회 용량으로 제공된다. 이러한 구체예들의 또 다른 양상에서, SCY-635는 24시간 걸쳐 3회 용량으로 제공된다.
일 구체예에서, SCY-635는 24시간에 걸쳐 2회 용량으로 제공되고, 투약 사이의 시간은 약 8 시간 내지 약 16 시간이다. 또 다른 구체예에서, SCY-635는 24시간에 걸쳐 2회 용량으로 제공되고, 투약 사이의 시간은 약 10 시간 내지 약 14 시간이다.
일 구체예에서, SCY-635는 24시간에 걸쳐 3회 용량으로 제공되고, 투약 사이의 시간은 약 4 시간 내지 약 12 시간이다. 또 다른 구체예에서, SCY-635는 24시간에 걸쳐 3회 용량으로 제공되고, 투약 사이의 시간은 약 6 시간 내지 약 10 시간이다.
또 다른 구체예에서, SCY-635의 치료학적으로 유효한 혈장 농도가 획득되고, SCY-635의 소정 최저 혈중 농도 농도가 안정한 상태(steady state)에서 유지된다. 이러한 방법들은 SCY-635 제형을 투여함으로써 HCV로 감염된 인간을 치료하는데 특히 유용할 수 있는데, 여기서 최저(trough) SCY-635 혈장 수준은 안정한 상태에서 24시간에 걸쳐, 최소 약 110 ng/mL, 약 115 ng/mL, 약 135 ng/mL, 약 216 ng/mL, 또는 약 400 ng/mL로 유지된다. 특정 구체예들에서, 상기 방법은 SCY-635 제형을 투여함으로써 HCV 감염으로 고통받는 인간을 치료하는데 특히 유용할 수 있는데, 여기서 트러프 SCY-635 혈장 수준은 안정한 상태에서 24시간에 걸쳐 최소 약 115 ng/mL로 유지된다. 특정 구체예들에서, 상기 방법은 HCV에 감염되었거나, 감염될 위험에 처한 인간 환자에서 HCV 감염을 치료, 예방 또는 관리하는데 특히 유용할 수 있는데, 여기서 상기 화합물은 안정한 상태에서 약 115 ng/ml를 초과하는 화합물의 최저 혈장 농도를 유지시키는데 충분한 양으로 투여된다.
혈장 농도에서의 비교적 급속한 증가는 인간 환자에게 부하 용량(loading dose)을 투여함으로써 획득될 수 있다. 구체예에서, 상기 부하 용량은 약 400 mg의 SCY-635이다. 또 다른 구체예에서, 상기 부하 용량은 약 600 mg의 SCY-635이다. 추가 구체예에서, 상기 부하 용량은 약 800 mg의 SCY-635이다. 또 다른 구체예에서, 상기 부하 용량은 약 900 mg의 SCY-635이다. 또 다른 구체예에서, 상기 부하 용량은 1000 mg의 SCY-635이다. 추가 구체예에서, 약 400 mg의 SCY-635의 부하 용량이 투여된 다음, 후속하여 약 300 mg의 SCY-635가 1일 2회 투여된다. 추가 구체예에서, 약 400 mg의 SCY-635의 부하 용량이 투여된 다음, 후속하여 약 300 mg의 SCY-635가 1일 3회 투여된다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 300 mg의 SCY-635를 포함하는 (부하 용량을 투여하기 위해 사용되는 투여량 형태 이외의) 투여량 형태를 제공하고, 투여량 형태는 1일 3회(예를 들어, t.i.d) 투여될 수 있다. 다른 구체예들에서, 투여량 형태는 매 8시간 마다 1회(즉, q8h) 약 300 mg의 SCY-635를 포함한다.
특정 구체예들에서, SCY-635 투여량 형태는 매 8시간 마다 1회 투여될 수 있다. 다른 구체예들에서, SCY-635 투여량 형태는 매, 7, 7 및 10 시간 마다(예를 들어, 약 7:00 AM, 약 2:00 PM, 및 약 9:00 PM에) 1회 투여될 수 있다.
특정 구체예들에서, SCY-635로의 치료 지속기간은 현재의 표준 치료 보다 더 단축된다.
특정 구체예들에서, SCY-635는 약 182일 보다 적은 기간 동안 투여된다.
특정 구체예들에서, SCY-635는 약 91일 동안 투여된다.
특정 구체예들에서, SCY-635는 약 28일 동안 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 600 mg 내지 약 2000 mg, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 약 850 mg 내지 약 1200 mg, 약 850 mg 내지 약 1100 mg, 약 900 mg 내지 약 1100 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1050 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여량 형태를 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 약 800 mg 내지 약 1600 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여량 제형을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 100 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 330 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1600 mg 또는 약 2000 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여량 제형을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 200 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여량 제형을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 HCV로 감염되었거나, 이로 감염될 위험에 처한 인간 환자에게 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 안정한 상태 평균 혈장 농도를 인간 환자에서 적어도 약 4, 6, 8, 12 또는 24 시간 또는 이보다 더 긴 시간 동안, 약 250 ng/ml, 약 275 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 475 ng/ml, 또는 약 900 ng/ml 초과하여 유지하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 HCV로 감염되었거나, 이로 감염될 위험에 처한 인간 환자에게 유효량의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 안정한 상태 평균 혈장 농도를 인간 환자에서 적어도 약 4, 6, 8, 12 또는 24 시간 또는 이보다 더 긴 시간 동안, 약 250 ng/ml 초과하여 유지하기 위한 방법을 제공한다.
임의의 이론으로 국한하려는 의도는 없지만, 본 발명은, 부분적으로, HCV 또는 HIV의 치료를 위한, SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 특정 용량 및 투약 섭생을 제공한다.
특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 1이고 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, HCV는 아형 1a, 1b 또는 1c이다. 유전자형 1의 HCV 감염은 현재의 인터페론 요법에 반응성이 떨어지는 것으로 믿어지고 있다. 본 발명의 방법은 유전자형 1을 지니는 HCV 감염의 치료에 유익할 수 있다.
특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 1 이외의 것이다. 특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 2이고 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, HCV는 아형 2a, 2b 또는 2c이다. 특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 3이고, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, HCV는 아형 3a, 3b 또는 10a이다. 특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 4이고, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, HCV는 아형 4a이다. 특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 5이고, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, HCV는 아형 5a이다. 특정 구체예들에서, HCV는 유전자형 6이고, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예들에서, HCV는 아형 6a, 6b, 7b, 8b, 9a 또는 11a이다. 예를 들어, 개시 내용이 이들의 전체로서 참고문헌으로써 본원에 통합되는, 하기 문헌을 참조하라: Simmonds, 2004, J Gen Virol. 85:3173-88; Simmonds, 2001, J. Gen . Virol., 82, 693-712.
본원에서 제공하는 방법은 부작용 또는 원치 않는 효과, 예를 들어, 독성 또는 부작용을 감소시키거나 회피하면서 질병의 치료, 예방 및 관리를 포함한다. SCY-635는 임의의 관용적인 경로, 특히, 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로 또는 흡입에 의해(예를 들어, 에어로졸 형태로) 투여될 수 있다. 본원에 기재된 용량 및 투약 섭생을 위한 바람직한 투여 경로는 구강이다.
일 구체예에서, 본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 방법을 제공하는데, 여기서 활성제는 이의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 24시간 이내에 2회 투여되며, 여기서 각각의 투여는 바람직하게는 약 4-6 또는 14시간 이격되고; 일 구체예에서, 각각의 투여는 바람직하게는 약 12시간 이격된다. 이러한 구체예들에서, 활성제는, 예를 들어, 식사 시간에, 예컨대, 아침 및 저녁에 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 방법을 제공하는데, 여기서 활성제는 이의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 12시간 또는 24시간 이내에 3회 투여되며, 여기서 각각의 투여는 바람직하게는 약 4 내지 14시간 이격된다. 특정 구체예에서, 활성제는 아침에 한번, 오후에 한번 및 저녁에 한번 투여된다. 용량 간 바람직한 간격은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14 시간이다.
특히 바람직한 투약 섭생에서, 인간 환자는 대략 7-, 7-, 및 10-시간 간격으로 식사 후 30분 이내에 (예를 들어, 아침 식사 후 약 7:00 AM, 점심 식사 후 약 2:00 PM, 및 저녁 식사 후 약 9:00 PM) 활성제를 투여받는다.
아직 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 34 mg/kg, 약 13 mg/kg 내지 약 27 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 14 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 19 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg의 분할된 용량으로 (예를 들어, 24시간 이내에 2 또는 3회) 이의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 약 14-20 mg/kg, 약 14-19 mg/kg, 약 15-19 mg/kg, 또는 약 15-17 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 구체예에서, SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 약 10 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 33 mg/kg, 약 34 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 앞서 기술한 구체예에 기재된 SCY-635 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 임의 용량은 24시간 이내에 3회 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 연속 치료를 위한 방법을 제공하는데, 여기서 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 소정 시간(예를 들어, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 또는 120일 또는 이 보다 더 긴 기간) 동안 이의 투여가 필요한 감염된 인간 환자에게 매일 투여된다. 일 구체예에서, 활성제는 24시간 당 3회 연속하여 투여된다. 특정 구체예에서, 활성제는 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 약 10 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 15 mg/kg 또는 약 18 mg/kg의 용량으로 24시간 당 3회 연속하여 투여된다. 특정 구체예에서, 활성제는 수일, 수주 또는 수개월 동안 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 18 mg/kg, 또는 약 19 mg/kg의 용량으로 24시간 당 3회 연속하여 투여된다. 특정 구체예에서, 활성제는 수일, 수주 또는 수개월 동안 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg 또는 약 18 mg/kg의 용량으로 24시간 당 3회 연속하여 투여된다.
일 구체예에서, SCY-635는 혈장에서 HCV RNA의 적어도 0.7 log10 감소를 달성시키는데 유효한 양으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, SCY-635는 혈장에서 HCV RNA의 적어도 0.8 log10 감소를 달성시키는데 유효한 양으로 투여된다. 추가 구체예에서, SCY-635는 혈장에서 HCV RNA의 적어도 1.8 log10 감소를 달성시키는데 유효한 양으로 투여된다.
특정 구체예들에서, SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 하나 이상의 추가 활성제들과 조합하여 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로) 본원에 기재된 용량 및 투약 섭생에 따라 투여된다. 특정 구체예들에서, SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 하나 이상의 추가 활성제들과 조합하여 본원에 기재된 용량 및 투약 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 추가 활성제(들)의 투여는 국소, 경장(enteral)(예를 들어, 경구, 십이지장, 직장), 비경구(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 피내 또는 복강내) 또는 척추강내로 이루어질 수 있다.
추가 활성제들은 HCV를 치료하는데 유용할 수 있고, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 면역조절제, HCV NS3-NS4B 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV NS5A 단백질, HCV NS5B 단백질의 억제제, HCV 생활환 중의 또 다른 표적의 억제제 및 이로만 국한되는 것은 아니지만, HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체, 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스 및 비라미딘(타리바비린), 아만타딘, 및 텔비부딘; 또는 니타족사니드를 포함하는, 다른 항-HCV 작용제를 포함한다.
NS3-NS4A 프로테아제 억제제의 일예는 WO 99/07733호, WO 99/07734호, WO 00/09558호, WO 00/09543호, WO 00/59929호, WO 03/064416호, WO 03/064455호, WO 03/064456호, WO 2004/030670호, WO 2004/037855호, WO 2004/039833호, WO 2004/101602호, WO 2004/101605호, WO 2004/103996호, WO 2005/028501호, WO 2005/070955호, WO 2006/000085호, WO 2006/007700호, WO 2006/007708호, WO 2007/009227호, WO 02/060926호, WO 03/053349호, WO 03/099274호, WO 03/099316호, WO 2004/032827호, WO 2004/043339호, WO 2004/094452호, WO 2005/046712호, WO 2005/051410호, WO 2005/054430(상기 모든 특허출원은 BMS에 의해 출원됨)호, WO 2004/072243호, WO 2004/093798호, WO 2004/113365호, WO 2005/010029호, WO 2005/037214호, WO 01/77113호, WO 01/81325호, WO 02/08187호, WO02/08198호, WO 02/08244호, WO 02/08256호, WO 02/48172호, WO 03/062228호, WO 03/062265호, WO 2005/021584호, WO 2005/030796호, WO 2005/058821호, WO 2005/051980호, WO 2005/085197호, WO 2005/085242호, WO 2005/085275호, WO 2005/087721호, WO 2005/087725호, WO 2005/087730호, WO 2005/087731호, WO 2005/107745 and WO 2005/113581호, WO 2006/119061호, WO 2007/016441호, WO 2007/015855호, WO 2007/015787호, 및 WO 2006/043145에 기재된 것들(상기 모두는 참조를 위해 본원에 통합됨); 후보물질 텔라프레비어(텔라프레비어)(VX-950), 보세프레비어( 보세프레비어), ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, TMC435350, SCH900518, MK70009, BILN-2061, BILN-2065, 또는 BMS-605339이다.
HCV 폴리머라제의 억제제는 HCV 폴리머라제의 기능을 효과적으로 억제시키는 작용제(화합물 또는 생물학제제(biologicals))이다. 그러한 억제제는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, NS4A, NS5A 및 NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 억제제를 포함한다. HCV 폴리머라제의 억제제의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, WO 02/04425호, WO 03/007945호, WO 03/010140호, WO 03/010141 호, WO 2004/064925호, WO 2004/065367호, WO 2005/080388호, WO 2006/007693호, WO 2007/019674호, WO 2007/087717호, WO 01/47883호, WO 03/000254호, WO 2007/033032호, WO 2007/033175호, WO 2006/020082, US 2005/0119318호, WO 2005/034850호, WO 03/026587호, WO 2007/092000호, WO 2007/143521 호, WO 2007/136982호, WO 2007/140254호, WO 2007/140200호, WO 2007/092888호, WO 2007/095269호, WO 2007/054741 호, WO 03/062211 호, WO 99/64442호, WO 00/06529호, WO 2004/110442호, WO 2005/034941 호, WO 2006/119975호, WO 2006/046030호, WO 2006/046039호, WO 2005/023819호, WO 02/06246호, WO 2007/065883호, WO 2007/129119호, WO 2007/029029호, WO 2006/029912호, WO 2006/027628호, WO 2007/028789호, WO 2006/008556호, WO 2004/087714호, WO 2005/012288호, WO 2005/014543호, WO 2005/049622호(Japan Tobacco), 및 WO 2005/121 132호, WO 2005/080399호, WO 2006/052013호, WO 2006/119646호, WO 2007/039146호, WO 2005/021568호, WO 2006/094347호(Biota), WO 2006/093801호, WO 2005/019191호, WO 2004/041818, US 2004/0167123호, US 2005/0107364)호, WO 2007/034127에 기재된 화합물(상기 모두는 참조를 위해 본원에 통합됨); 및 후보물질 MK-0608, VCH-759, VCH-916, VCH-222, PF-868554, GS9190, NM283(발로픽시타빈(valopicitabine)), PSI-6130, NM-107, R7128, GSK625433, R803, R-1626, BILB-1941, JTK-109 및 JTK-003을 포함한다.
여전히 다른 작용제는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기한 것들을 포함한다: PEG-INTRON®(페그인트페론 알파-2b, 쉐링 코포레이션(Schering Corporation, Kenilworth, NJ)로부터 입수가능함); INTRON-A®, (VIRAFERON®, 쉐링 코포레이션(Schering Corporation, Kenilworth, NJ)으로부터 입수가능한 인터페론 알파-2b; 리바비린(발리언트 파마슈티칼즈, 인크(Valeant Pharmaceuticals, Inc.)로부터 입수가능한, 1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드); 휴먼 게놈 사이언스(Human Genome Sciences)로부터 입수가능한 Albuferon(TM)(알부민-인터페론 알파); REBETROL®(Schering Corporation, Kenilworth, NJ); COPEGUS®(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); PEGASYS®(호프만-마 로슈(Hoffmann-La Roche)로부터 입수가능한 페그인터페론 알파-2a); ROFERON®(호프만-라 로슈로부터 입수가능한 재조합 인터페론 알파-2a); BEREFOR®(뵈링거 잉겔하임 파마슈티컬, 인크(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc)로부터 입수가능한 인터페론 알파 2); SUMIFERON®(수미모토(Sumitomo, Japan)로부터 입수가능한 수미페론과 같은 전연 알파 인터페론의 정제된 블렌드); ALFERON®(인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences)에 의해 제조되고 퍼듀 프레데릭 코(Purdue Frederick Co.)로부터 입수가능한 천연 알파 인터페론의 혼합물); WELLFERON®(글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)으로부터 입수가능한, 인터페론 알파); [알파]-인터페론; 천연 알파 인터페론 2a; 천연 알파 인터페론 2b; 페길화된 알파 인터페론 2a 또는 2b; 컨센서스 알파 인터페론(Amgen, Inc., Newbury Park, CA); REBETRON®(Schering Plough, 인터페론-알파 2B + 리바비린); 페길화된 인터페론 알파; 림포블라스토이드 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 타우(tau); 인터루킨-2; 인터루킨-6; 또는 인터루킨-12. 또한 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물이 포함되는데, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 단독으로, 또는 토브라마이신, 및 이미귀모드(Imiquimod)와 조합된, 이중 가닥 RNA를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 알파 인터페론, 및 (c) 리바비린 또는 이의 프러드럭의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 (b) 알파 인터페론의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 알파 인터페론, (c) 리바비린, 또는 이의 프러드럭 및 (d) C형 간염 프로테아제 억제제의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 일 양상에서, C형 간염 프로테아제 억제제는 NS3-NS4A 억제제, 예를 들어, 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 알파 인터페론 및 (c) C형 간염 프로테아제 억제제의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 일 양상에서, C형 간염 프로테아제 억제제는 NS3-NS4A 억제제(예를 들어, 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350)이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 (b) NS3-NS4A C형 간염 프로테아제 억제제(예를 들어, 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 알파 인터페론, (c) 리바비린, 및 (d) 폴리머라제 억제제(예를 들어, 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 알파 인터페론, 및 (c) 폴리머라제 억제제(예를 들어, 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허영되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 폴리머라제 억제제(예를 들어, 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 알파 인터페론, (c) NS3-NS4A C형 간염 프로테아제 억제제 (예를 들어 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350), 및 (d) 폴리머라제 억제제(예를 들어, 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) NS3-NS4A C형 간염 프로테아제 억제제(예를 들어, 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350), 및 (c) 폴리머라제 억제제 (예를 들어 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 (b) 리바비린, 또는 이의 프러드럭의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 리바비린, 또는 이의 프러드럭, 및 (c) C형 간염 프로테아제 억제제의 프러드럭의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 일 양상에서, C형 간염 프로테아제 억제제는 NS3-NS4A 억제제, 예를 들어 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 리바비린, 또는 이의 프러드럭, 및 (c) 폴리머라제 억제제(예를 들어, 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에 대한 (a) SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, (b) 리바비린, 또는 이의 프로드럭, (c) C형 간염 프로테아제 억제제, 및 (d) 폴리머라제 억제제(예를 들어, 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예컨대, R-7128)의 투여를 포함하는 인간 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 일 양상에서, C형 간염 프로테아제 억제제는 NS3-NS4A 억제제, 예를 들어, 텔라프레비어, 보세프레비어, ITMN-191, MK-7009, PF-00868554, 또는 TMC435350이다.
몇몇 양상에서, 본 발명의 방법은 2가지 시기, 초기(initial phase) 및 2기(secondary phase)에 걸쳐 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 초기는 약 12 또는 24주 미만의 기간일 수 있고, 2기는 약 12 내지 36주일 수 있다. 특정 구체예들에서, 2기는 12주이다. 여전히 다른 구체예들에서, 2기는 36주이다. 특정 구체예들에서, 초기 및 2기의 합계는 약 24 내지 48주(예컨대, 24, 36, 또는 48주)이다. 일부 구체예들에서, 초기 및 2기는 지속 시간에서 동일할 수 있다.
SCY-635는 초기, 2기 또는 상기 두 시기 모두에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, SCY-635는 초기에만 투여된다. SCY-635가 초기에만 투여되는 경우, SCY-635는 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있고, 하나 이상의 작용제가 2기에 투여될 수 있다. 다른 작용제는 하나 이상의 항-바이러스제, 본원에 기재된 하나 이상의 다른 작용제, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 일부 구체예들에서, 초기 및 2기에 투여되는 특정 작용제들은 동일하다.
여전히 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법은 페길화된 인터페론 알파-2b(Peg-IFN)와 조합하여 4 내지 26주간의 SCY-635의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN과 리바비린의 조합물의 22주간 투여(2기)를 포함한다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 조합하여 26주간의 SCY-635의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 22주간의 투여(2기)를 포함한다. 여전히 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 리바비린과 조합하여 12주간의 SCY-635의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 36주간의 투여(2기)를 포함한다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 리바비린과 조합하여 12주간의 SCY-635의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 14주간의 투여(2기)를 포함한다.
추가 구체예들에서, 본 발명은 Peg-IFN, 리바비린 및 프로테아제 억제제와 조합하여 4 내지 26주간 SCY-635의 투여(초기)에 후속하여, Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 22주간 투여(2기)를 포함한다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 조합하여 12주간의 SCY-635 및 프로테아제 억제제의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 22주간의 투여(2기)를 포함한다. 여전히 다른 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 리바비린과 조합하여 12주간의 SCY-635 및 프로테아제 억제제의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 36주간의 투여(2기)를 포함한다. 여전히 추가의 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 리바비린과 조합하여 12주간의 SCY-635 및 프로테아제 억제제의 투여(초기)에 후속하여 Peg-IFN와 리바비린의 조합물의 14주간의 투여(2기)를 포함한다. 여전히 추가의 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 리바비린과 조합하여 12주간의 SCY-635 및 프로테아제 억제제의 투여(초기)에 후속하여 SCY-635, Peg-IFN 및 리바비린의 조합물의 14주간의 투여(2기)를 포함한다. 여전히 추가의 구체예들에서, 본 발명의 방법은 Peg-IFN와 조합하여 12주간의 SCY-635 및 프로테아제 억제제의 투여(초기)에 후속하여 SCY-635와 Peg-IFN의 조합물의 14주간의 투여(2기)를 포함한다.
약제학적 조성물 및 단위 투여량 제형
본 발명은 또한 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여량 형태를 제공한다. 개개의 투여량 형태는 경구, 점막(설하, 구강, 직장, 비강, 또는 질내를 포함) 또는 비경구(피하, 근내, 볼루스 주사, 동맥내, 또는 정맥내를 포함) 투여에 적합할 수 있다. 바람직한 약제학적 조성물 및 단일 단위 투여량 형태는 경구 투여에 적합하다.
일 구체예에서, 약제학적 조성물은 고체 경구 투여량 형태이다. 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 액체 경구 투여량 형태이다. 특정 구체예에서, 본 발며은 용량, 단위 투여량 제형 및 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기서 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경구적으로 생체이용가능하다. 경구 투여의 이점은 투여의 간편함, 투약 섭생에 대한 더 높은 인간 환자 순응, 임상적 효능, 더 적은 합병증, 더 짧은 입원, 및 전반적인 비용 절약을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 30 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1000 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여량 제형을 제공한다. 일 구체예에서, 단위 투여량 제형은 병 안에 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물과 약제학적으로 허용되는 용매(예를 들어, 물, 밀크, 탄산 음료, 주스, 사과 소스, 유아용 음식 또는 유아용 제형) 중에서 현탁에 적합한 하나 이상의 담체 또는 부형제를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 35 mg, 약 50 mg, 약 70 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 140 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 350 mg, 약 500 mg, 약 560 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg 또는 약 1400 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 단위 투여량 제형을 제공한다. 바람직한 단위 투여량 제형은 약 125 mg, 약 250, 약 300 mg, 약 500 mg, 또는 약 1000 mg의 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 단위 투여량 제형은 병 안에 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용되는 용매(예를 들어, 물, 밀크, 탄산 음료, 주스, 사과 소스, 유아용 음식 또는 유아용 제형) 중에서 현탁에 적합한 하나 이상의 담체 또는 부형제를 포함한다. 바람직한 단위 투여량 제형은 캡슐, 분말 및 사쉐(sachets)이다. 특히 바람직한 단위 투여량은 캡슐이다.
인간 환자에 대한 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여량 형태는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 사쉐; 까세(cachets); 정제; 캐플릿(cap lets); 캡슐, 예컨대, 연질 엘라스틱 젤라틴 캡슐; 트로키; 로젠지(lozenges); 분산액(dispersions); 분말; 용액; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액)을 포함하는, 액체 투여량 형태; 에멀젼(예를 들어, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼); 및 엘릭서(elixirs)를 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 포화 농도를 초과하여, 추가의 활성제를 포함하는, 콜로이드 용액 또는 용액을 제공한다. 본 발명에 포함되는 특정 투여량 형태가 서로 달라질 이러한 방법 및 다른 방법들은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). 또한 다음 문헌을 참조하라: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005).
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SCY-635, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 무수(anhydrous) 약제학적 조성물 및 투여량 형태를 제공한다. 본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여량 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 상태를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 전형적인 경구 투여량 형태는 관용적인 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 적어도 하나의 담체 또는 부형제와 친밀한 혼합으로 활성 성분(들)을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 요망되는 제조의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여량 형태로 사용하기 에 적합한 부형제는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제(예를 들어, 바닐라 추출물), 보존제, 및 착색제를 포함한다. 고체 경구 투여량 형태(예를 들어, 분말, 정제, 사쉐, 캡슐 및 캡릿)로 사용하기에 적합한 부형제의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함한다.
일 구체예에서, 단위 투여량 제형은 약제학적으로 허용되는 용매(예를 들어, 물, 밀크, 탄산 음료, 주스, 사과 소스, 유아 식품 또는 유아 포뮬러) 중에서 재구성 및 후속 경구 투여에 적합한, 유효량의 활성제를 포함하는 분말 제형이다. 특정 구체예에서, 분말은 활성제와 조합하여 하나 이상의 담체 또는 부형제를 임의의 함유할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 분말은 투여 또는 재구성 전에 밀봉된 용기에 저장될 수 있다. 아직 또 다른 구체예에서, 분말은 (예를 들어, 젤라틴 캡슐로) 캡슐화될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다. 이러한 실시예들은, 본 발명이 범위를 제한하기 위한 것으로 의도된 것이 아닐 뿐만 아니라, 본 발명의 제한하는 것으로 간주되어서도 아니된다. 본 발명은 본원에 특별히 기재된 것 이외에 다르게 실시될 수 있다는 것은 명백할 것이다. 본 발명의 수많은 변형 및 변경이 본원의 교시를 고려하여 가능하며, 그에 따라, 이러한 변형 및 변경은 본 발명의 범위에 포함된다.
실시예
1
SCY-635의 항-HCV 활성을 Con1(유전자형 1b) 바이-시스트로닉(bi-cistronic) 하위유전체 레플리콘을 포함하는 인간 간세포암 세포주(Huh-7)에서 평가하였다. 레플리콘은 안정한 루시퍼라제 리포터 유전자 및 3가지 세포 배양물 순응 돌연변이를 포함한다. 하위유전체 레플리콘은 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 단백질의 생산을 유도하는 5' 말단을 함유한다(HCV 내부 리보좀 진입 부위 및 HCV 코어 단백질의 첫 번째 몇몇 아미노산을 포함함). EMCV IRES 엘리먼트는 비구조 단백질 NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B를 엔코딩하는 제 2의 시스트로닉 유닛의 번역을 유도한다. 비교 목적을 위해, HCV RNA 복제를 HCV 레플리콘-유래 루시퍼라제 활성을 정량하고, 역전사효소-실시간 PCR을 사용하여 HCV-특이적 RNA를 정량함으로써 평가하였다. 듀플리케이트 플레이트를 다양한 농도의 SCY-635와 함께 인큐베이션하고, 약물 처리 후 24, 48, 72 및 120시간 경과후 루시퍼라제 활성 또는 총 RNA 추출물에 관해 측정하였다. SCY-635를 0.00016 내지 50 μM 범위에 걸쳐 1/12-로그(twelve-half log) 희석비에서 시험하였다. 각 시험 품목의 원액(stock solutions)을 배양 배지로 희석시키고, 플레이트에 부가하였다. 인큐베이션 72시간 후, 세포를 가공하여 항바이러스 활성의 측정치로써 루시퍼라제 발광을 측정하였다. 3회 반복 실시하고, 평균치를 계산하였다.
선형 회귀를 사용하여, SCY-635에 대한 계산된 평균 IC50, IC75, IC90 및 IC95 값(HCV 복제의 50%, 75%, 90% 및 95%를 억제시키는데 필요한 농도)은 각각 0.091, 0.200, 0.397 및 0.455 μM이었다. 이것은 각각, 121, 264, 501 및 601 ng/ml의 SCY-635에 대한 평균 유효 농도, EC50, EC75, EC90 및 EC95에 상응한다.
곡선을 검사하여, SCY-635에 대하여 측정된 평균 IC50, IC75, IC90, IC95 및 IC98 값은 각각, 0.081, 0.165, 0.333, 0.410, 0.500 및 1.580 μM이었다. 이것은 각각, 107, 217, 441, 542, 661 및 2088 ng/ml의 SCY-635에 대한 평균 유효 농도, EC50, EC75, EC90 및 EC95에 상응한다.
세포 독성을 세포막으로부터의 락테이트 데하이드로게나제의 방출을 측정하고, 총 리보좀 RNA를 측정함으로써 평가하였다. 레플리콘 세포 또는 백그라운드 Huh-7 세포주에 대한 유의한 세포 독성은 5 μM 이하의 농도에서 SCY-635와 함께 72시간 인큐베이션후 관찰되지 않았다. 레플리콘 세포 및 Huh-7 세포주에 관한 50% 세포 생존도와 연관된 SCY-635 농도, CC5O은 각각, 14.2 및 13.7 μM이었다. 선택도 지수(selectivity index)(CC50/IC50) 계산 결과 레플리콘 세포와 Huh-7 세포주 각각에 대해 129.0 및 124.5의 값을 얻었다. SCY-635를 일차(primary) 인간 간세포에서의 세포독성에 관해 평가하였다. 20 μM 이하의 농도에서 48시간의 인큐베이션 후 유의한 세포독성 효과는 관찰되지 않았다. 일차 인간 간세포에서 SCY-635의 세포 생존도에 관한 50% 억제 농도는 대략 300의 선택도 지수를 양산하는 33 μM이었다. SCY-635를 또한 일차 인간 신세뇨관 상피 세포에서 세포독성에 관한 평가하였다. 신세뇨관 상피 세포에 대한 사이클로스포린 A 및 SCY-635의 세포 생존도에 관한 50% 억제 농도는 각각 12.5 μM와 60.6 μM이었다.
실시예
2
SCY-635의 항-HCV 활성을 또한 전장 유전자형 Ib 유래 레플리콘을 함유하는 인간 간세포암 세포주에서 평가하였다. 세포를 37℃에서 72시간 인큐베이션후 가공하여다. 각 웰로부터 세포내 RNA를 추출하고, HCV-특이적 RNA의 수준을 역전사효소-실시간 PCR로 측정하였다. 세포독성 효과를 총 세포 수의 지표로써 리보좀 RNA를 평가함으로써 측정하였다. HCV-특이적 복제의 용량-의존적 억제를 10 μM 이하의 농도에서 유의한 세포 세포독성의 부재로 관찰하였다. 0.13, 0.16, 및 0.21 μM과 동등한 EC50 및 0.57, 0.71, 및 0.79 μM과 동등한 상응하는 EC90 값을 3회 독립 실험으로 측정하였다. 이러한 측정치는 EC50 및 EC90 값에 대하여 각각 0.17 μM 및 0.69 μM의 평균값을 양산하였다.
실시예
3
임상 시험을 위해, SCY-635를 한 활성 성분, SCY-635, 및 4가지 비활성 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로서 제형화시켰다. 약물 생성물을 SCY-635, 알파전분(pregelatinized starch)(Starch 1500), 미세결정 셀룰로오스(Avicel® PH 102), 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드(Cab-O-Sil® M5P), 마그네슘 스테아레이트(비-우성(non-bovine) Hyqual®)를 함유하는 건조 블렌드로써 생산하였다. SCY-635를 또한 한 활성 성분, SCY-635, 및 5가지 비활성 성분들을 함유하는 오목한 둥근 정제(concave round tablet)로써 제형화하였다. 이 정제 제형을 SCY-635, 알파전분(Starch 1500), 미세결정 셀룰로오스(Avicel® PH 102), 소듐 스타치 글리콜레이트(Explotab), 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드(Aerosil® 200), 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 건조 블렌드로써 생산하였다.
실시예
4
SCY-635(상기 실시예 3에 기재된 것과 같은 경구 캡슐로 주어짐)를 C형 간염(아형 1)에 만성적으로 감염되어 있는 성인 지원자들에 대해 무작위, 이중-맹검, 플라세보-통제, 다-용량(multi-dose) 연구로 시험하였다. 3명의 코호트(cohorts)에게 15 연속일 동안 os 마다 1일 3회(각각, 100 mg, 200 mg 또는 300mg t.i.d.) 100, 200 또는 300 밀리그램의 SCY-635를 투여하였다. 100 mg t.i.d. 코호트는 7명의 인간 환자(1명 플라세보 및 6명 활성제)로 구성되었고; 200 mg t.i.d. 코호트는 6명의 인간 환자들(1명 플라세포 및 5명 활성제)로 구성되었으며; 300 mg t.i.d. 코호트는 7명의 인간 환자들(1명 플라세포 및 6명 활성제)로 구성되었다.
인간 환자들에서 HIV-1, HBV로의 동시-감염, 간 기능 부전, 간세포 암종, 정상 상한치의 2.5배의 ALT 수치의 증거가 입증되었거나, 이들이 장기 이식물의 수령체인 경우, 그러한 인간 환자들은 배제하였다. 모든 인간 환자들은 남성(n=20)이었고; 75%는 아프리카계 미국인이었다. 평균 연령은 53.0세이었다. 등록시 평균 HCV RNA 혈장 바이러스혈증은, 정량적 Roche COBAS taqMan 검정으로 측정하였을 때, 5,600,000 IU/ml이었다. 55%의 인간 환자들은 치료 경험이 없었다.
혈액 및 소변 샘플을 1일, 2일, 3일, 및 4일째에 8시간 간격으로 각각의 명시된 연구 일자에 첫 번째 용량의 투여 후 즉시, 인간 환자로부터 수집하였다. 또한, 최저 혈중 약물 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 4일, 5일, 8일, 11일, 12일 및 15일째 아침에 SCY-635의 투여 바로 직전에, 그리고 13일째 저녁 용량 투여 전에, 모든 인간 환자로부터 수집하였다.
연구는 SCY-635가 모든 용량 수준에서 잘 견뎌졌고, 연구 진행중 심각한 부작용이 보고되지 않았음을 보여주었다. 약하고 적정한 부작용이 보고되었다: 그러나, 용량 제한 독성의 증거는 관찰되지 않았다.
실시예
5
실시예 4에 기재한 연구로부터의 인간 혈액 및 혈장 샘플 중의 SCY-635의 농도를 전혈에 대해 20 내지 2000 ng/mL 및 혈장에 대해 5 내지 1000 ng/mL의 검정 범위를 지니는 승인된 고처리 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광광도(HTLC-MS/MS) 방법을 사용하여 측정하였다. 도 1은 연구 1일째에 획득한 SCY-635(화합물 1)의 혈장 농도를 보여준다. 이러한 데이터는 200 mg t.i.d.를 초과하는 SCY-635의 용량은 결과적으로 100 mg t.i.d. 용량과 비교하여 혈장 내 SCY-635의 초-비례(super-proportional) 농도를 야기시키는 것을 제시한다.
도 2는 3가지 코호트에 대하여 약물 투여 8시간 후 및/또는 다음 스케줄 용량의 투여 직전에 관찰한 SCY-635의 중앙값 혈장 농도를 보여준다.
실시예
6
상기 실시예4에 기재한 연구로부터의 바이러스 부하(load) 데이터는 정량적 Roche COBAS taqMan 검정으로 측정하였다. 이 시험은 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 기술을 사용하여 mL 당 국제 단위(International Units, IU)로 HCV RNA를 측정한다. 이것은 10부터 100,000,000 IU/mL까지의 HCV RNA를 정량한다. 모든 임상적 바이러스 부하 샘플을 LabCorp에서 분석하였다.
도 3은 플라세보를 투여받은 인간 환자와 비교하여, 300 mg t.i.d. 코호트에 대한 바이러스 부하 반응 평균 및 중앙값(기준선으로부터 바이러스 부하에서 로그 감소로 나타냄)을 보여준다. 이러한 결과는 기준선 아래 0.8로부터 5.5 log10까지의 최저값(nadir value) 범위와 함께, 기준선 아래 2.33 log10의 그룹 평균 최저값 및 기준선 아래 1.90 log10의 그룹 중앙 최저값을 제공하여, SCY-635가 본 연구에서 혈장 바이러스혈증에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하였다는 것을 입증한다. 100 mg t.i.d. 및 200 mg t.i.d. 코호트에 대한 평균 및 중앙 최저값은 각각 기준선 아래 0.5 log10 미만이었다.
실시예
7
SCY-635(상기 실시예 3에 기재한 것과 같은 경구 캡슐[400 밀리그램 용량] 또는 정제[500 및 600밀리그램 용량]으로 주어짐)를 정상 건강한 성인 자원자들에서 무작위, 이중-맹경, 플라세보-통제, 약동학 연구로 시험하였다. 3가지 코호트를 400, 500 또는 600밀리그램의 SCY-635를 단일 용량으로 제공하였다. 각각의 코호트는 8명의 인간 환자들(2명 플라세보 및 6명 활성제)로 구성되었다. 혈액 샘플을 단일 용량의 SCY-635이 투여 직후에 72시간 간격으로 인간 환자로부터 수집하였다. 연구는 SCY-635가 모든 용량 수준에서 잘 견뎌졌고, 연구 진행 동안 보고된 심각한 부작용은 없었음을 보여주었다. 약하고 적절한 부작용이 보고되었다:그러나, 용량 제한 독성의 증거는 관찰되지 않았다.
본 실시예에 기술한 연구로부터의 인간 혈액 및 혈장 샘플 중의 SCY-635의 농도를 전혈에 대해 50 내지 5000 ng/mL 및 혈장에 대해 15 내지 2000 ng/mL의 검정 범위를 지니는, 승인된 고압 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광광도(HTLC-MS/MS) 방법을 사용하여 측정하였다. 하기 표는 얻어진 결과를 요약한 것이다("BLOQ"는 정량 한계 아래를 의미한다).
도 4는 상기 표에 제시된 SCY-635(화합물 1)의 측정된 혈장 농도를 그래프로 도시한 것이다. 이러한 데이터는 SCY-635의 모든 용량 수준이 잘 흡수되었다는 것을 나타낸다.
실시예
8
SCY-635(상기 실시예 3에 기재한 것과 같이 경구 정제로 주어짐)를 정상 건강한 성인 자원자들에서 이중-맹검, 플라세포-통제, 약동학 연구로 시험하였다. 단일 코호트의 2명의 환자들은 14연속일 동안 os 마다 1일 2회 500 밀리그램씩(500 mg b.i.d.) 매일 1000 밀리그램의 SCY-635를 투여받았다. 혈액 샘플을 각각의 명시된 연구 일자에 첫 번째 용량이 투여 직후 12시간 간격으로 1일 및 7일째에 환자로부터 수집하였다. 14일째에, 오전 용량의 약물만을 투여하고, 혈액 샘플을 최종 용량의 투여 직후 72시간 간격으로 수집하였다. 또한, 최저 혈중 약물 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 2-6일 및 8-13일의 오전에 SCY-635의 투여 직전에 환자들로부터 수집하였다. 2명의 환자들로부터 수집한 데이터는 SCY-635가 잘 견뎌졌고, 연구 진행중 보고된 심각한 부작용은 없었다는 것을 보여주었다. 약하고 적절한 부작용이 보고되었다: 그러나, 용량 제한 독성의 증거는 관찰되지 않았다.
2명의 환자들로부터의 인간 혈액 및 혈장 샘플 중의 SCY-635의 농도를 전혈에 대해 50 내지 5000 ng/mL 및 혈장에 대해 15 내지 2000 ng/mL의 검정 범위를 지니는, 승인된 고압 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광광도(HTLC-MS/MS) 방법을 사용하여 측정하였다. 아래 표는 시간에 따라 측정된 SCY-635의 평균 혈장 농도를 보여주는데, 여기서 시간은 1일째 연구 약물의 첫 번째 용량의 투여와 비교하여 표기된다.
도 5는 시간에 따른 SCY-635(화합물 1)의 평균 혈장 농도를 보여주는 상기 표의 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 이러한 데이터는 매일 2회 500 밀리그램씩 투여한 SCY-635가 결과적으로 안정한 상태에서 평균 370 ng/mL를 초과하는 최저 혈중 농도(즉, 오전 용량 투여 전에 수집된 샘플에서 획득된 농도)를 야기시켰음을 보여준다.
Claims (17)
- C형 간염 바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염 또는 면역 결핍 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법으로써,
상기 방법이 화합물 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 분할된 용량으로, 1일 당 약 600 mg을 초과하는 양으로, 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스 감염 또는 면역 결핍 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법. - C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법으로써, 상기 화합물 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 분할된 용량으로, 1일 당 약 600 mg을 초과하는 양으로, 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 화합물이 1일 당 약 800 mg 내지 약 1600 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 화합물이 1일 당 약 800 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 화합물이 1일 당 약 900 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 제 2항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일 2회 투여되는, 방법.
- 제 2항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일 3회 투여되는, 방법.
- 제 2항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자가 HIV로 동시-감염된(co-infected), 방법.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 구강으로 투여되는, 방법.
- 제 2항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자가 HCV 유전자형 1로 감염된, 방법.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 환자에게 하나 이상의 추가의 항-바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법으로써,
상기 방법이 화합물 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 화합물이 안정한 상태에서 약 115 ng/ml을 초과하는 화합물의 혈중 최저 농도(trough plasma concentration)를 유지시키는데 충분한 양으로 투여되는, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법. - C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법으로써,
상기 방법이 화합물 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 화합물이 안정한 상태에서 약 250 ng/ml을 초과하는 화합물의 혈중 최저 농도를 유지시키는데 충분한 양으로 투여되는, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법. - C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법으로써,
상기 방법이 화합물 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오- Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 분할된 용량으로, 1일 당 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 양으로, 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 치료, 예방 또는 관리하는 방법. - C형 간염 바이러스 및/또는 인간 면역결핍 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염 및/또는 면역 결핍 바이러스 감염의 치료, 예방 또는 관리에 사용하기 위한 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서, 상기 화합물이 분할된 용량으로 1일 당 약 600 mg를 초과하는 양으로 투여되는, 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염의 치료, 예방 또는 관리에 사용하기 위한 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서, 상기 화합물이 안정한 상태(steady state)에서 약 115 ng/ml을 초과하는 화합물의 혈중 최저 농도를 유지시키는데 충분한 양으로 투여되는, 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- C형 간염 바이러스에 감염되었거나, 감염 위험에 처한, 인간 환자에서, C형 간염 바이러스 감염의 치료, 예방 또는 관리에 사용하기 위한 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서, 상기 화합물이 안정한 상태에서 약 250 ng/ml을 초과하는 화합물의 평균 혈중 최저 농도를 유지시키는데 충분한 양으로 투여되는, 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(감마히드록시메틸루신)사이클로스포린, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
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| BR112014004182A2 (pt) * | 2011-08-24 | 2017-03-14 | Glaxosmithkline Llc | métodos para tratar a hepatite c, para tratamento contra o vírus da hepatite c, e para prevenir ou tratar a hepatite c, e, composição |
| CN106554392B (zh) * | 2016-11-21 | 2019-10-25 | 石家庄中天生物技术有限责任公司 | 一种高纯度环孢菌素衍生物stg-175的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1012180B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
| IL134232A0 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-30 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis c inhibitor peptides |
| GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| DE69925918T2 (de) | 1998-07-27 | 2006-05-11 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
| UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| RU2223761C2 (ru) | 1999-12-27 | 2004-02-20 | Джапан Тобакко Инк. | Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств |
| CA2405521C (en) | 2000-04-05 | 2010-06-29 | Schering Corporation | Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties |
| BR0110104A (pt) | 2000-04-19 | 2003-01-07 | Schering Corp | Inibidores de ns-3 serina rotease macrocìclica do vìrus da hepatite c compreendendo porções de alquil e aril alanina p2 |
| US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
| PL365695A1 (en) | 2000-07-21 | 2005-01-10 | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
| AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
| US7244721B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-07-17 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
| JP4298289B2 (ja) | 2000-07-21 | 2009-07-15 | シェーリング コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
| JP3889708B2 (ja) | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤 |
| AR031905A1 (es) | 2000-12-12 | 2003-10-08 | Schering Corp | Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c |
| AR035543A1 (es) | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| JP4558314B2 (ja) | 2001-07-20 | 2010-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
| EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| US20030134853A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-07-17 | Priestley Eldon Scott | Compounds useful for treating hepatitis C virus |
| US6867185B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| GB0201179D0 (en) | 2002-01-18 | 2002-03-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| EP1467989B1 (en) | 2002-01-23 | 2009-09-23 | Schering Corporation | Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatitis c virus infection |
| CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
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| WO2003099316A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
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| US20040138109A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Potent inhibitor of HCV serine protease |
| US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| US20050159345A1 (en) | 2002-10-29 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses |
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| GB0307891D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
| ATE422895T1 (de) | 2003-04-16 | 2009-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus |
| EP2143727B1 (en) | 2003-04-18 | 2015-01-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
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| GB0313250D0 (en) | 2003-06-09 | 2003-07-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| US7125845B2 (en) | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| RU2355687C2 (ru) | 2003-08-01 | 2009-05-20 | Дженелэбс Текнолоджиз, Инк | Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae |
| WO2005014543A1 (ja) | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Japan Tobacco Inc. | 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 |
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| JP4527722B2 (ja) | 2003-08-26 | 2010-08-18 | シェーリング コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスの新規のペプチド模倣性ｎｓ３−セリンプロテアーゼインヒビター |
| EP1660511B1 (en) | 2003-08-27 | 2010-11-03 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
| GB0321003D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Compounds, compositions and uses |
| US7112601B2 (en) | 2003-09-11 | 2006-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus |
| PE20050431A1 (es) | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
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| GB0323845D0 (en) | 2003-10-10 | 2003-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
| BRPI0415373A (pt) | 2003-10-14 | 2006-12-12 | Intermune Inc | ácidos carboxìlicos macrocìclicos e acilsulfonamidas como inibidores de replicação de hcv |
| US20050119318A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Hudyma Thomas W. | Inhibitors of HCV replication |
| US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
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| WO2005051980A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| JP2007513971A (ja) | 2003-12-11 | 2007-05-31 | シェーリング コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３／ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤 |
| JP4682155B2 (ja) | 2004-01-21 | 2011-05-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド |
| SG150511A1 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-30 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
| RS50815B (sr) | 2004-02-24 | 2010-08-31 | Japan Tobacco Inc. | Kondenzovana heterotetraciklična jedinjenja i njihova upotreba kao inhibitora hcv polimeraza |
| EP1742914A1 (en) | 2004-02-27 | 2007-01-17 | Schering Corporation | Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
| DE602005015093D1 (de) | 2004-02-27 | 2009-08-06 | Schering Corp | Neue verbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus |
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| CN1946692A (zh) | 2004-02-27 | 2007-04-11 | 先灵公司 | 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的3,4－(环戊基)－稠合的脯氨酸化合物 |
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| US7705146B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor peptide analogs |
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| UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
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| AU2005292162B2 (en) * | 2004-10-01 | 2011-11-10 | Scynexis, Inc | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
| US7196161B2 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-27 | Scynexis Inc. | 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection |
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| AU2005298403A1 (en) | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents |
| US7659263B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-02-09 | Japan Tobacco Inc. | Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
| WO2006093801A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Abbott Laboratories | Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents |
| WO2006094347A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| JP4705164B2 (ja) | 2005-05-02 | 2011-06-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| GB0509326D0 (en) | 2005-05-09 | 2005-06-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EA016071B1 (ru) | 2005-05-13 | 2012-01-30 | Вирокем Фарма Инк. | Соединения и способы лечения или предотвращения флавивирусных инфекций |
| CA2615921C (en) | 2005-07-20 | 2011-09-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs with a quinoline or a thienopyridine moiety |
| TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 |
| NZ565269A (en) | 2005-08-01 | 2010-03-26 | Merck & Co Inc | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
| EP1915378A4 (en) | 2005-08-12 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim Int | VIRUS POLYMERASE INHIBITORS |
| WO2007028789A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Quinazoline derivatives as antiviral agents |
| GB0518390D0 (en) | 2005-09-09 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US7399758B2 (en) | 2005-09-12 | 2008-07-15 | Meanwell Nicholas A | Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors |
| US7473688B2 (en) | 2005-09-13 | 2009-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors |
| CA2622592A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Arrow Therapeutics Limited | Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis c infection |
| WO2007039146A1 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-12 | Smithkline Beecham Corporation | 4-carboxy pyrazole derivatives as anti-viral agents |
| GB0522881D0 (en) | 2005-11-10 | 2005-12-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| ITRM20050611A1 (it) | 2005-12-06 | 2007-06-07 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Derivati azanucleosidici ad attivita' antivirale. |
| US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| WO2007092000A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hcv replication |
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| WO2007095269A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
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| US7456166B2 (en) | 2006-05-17 | 2008-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors |
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