JP7123264B2

JP7123264B2 - Ｓｃｙ－６３５のマレイン酸塩、及び医学におけるその使用

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Publication number: JP7123264B2
Application number: JP2021533467A
Authority: JP
Inventors: ジェン・ツゥイ; ヤオ・ユー; ミンロン・フー
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2022-08-22
Anticipated expiration: 2038-12-14
Also published as: EP3893914A4; JP2022511979A; CN112739368B; EP3893914A1; CN112739368A; US20220024984A1; US11845809B2; EP3893914B1; WO2020118714A1

Description

関連技術の相互参照
なし

本発明は、医学の分野に属する。具体的には、本発明は、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｒ，３０Ｓ，３３Ｓ）－２７－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－３０－エチル－３３－（（１Ｒ，２Ｒ，Ｅ）－１－ヒドロキシ－２－メチルヘキサ－４－エン－１－イル）－２４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，９，１８－トリイソブチル－３，２１－ジイソプロピル－１，４，７，１０，１２，１５，１９，２５，２８－ノナメチル－１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－ウンデカアザシクロトリトリアコンタン－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ウンデカオン（Ｉ）（ＳＣＹ－６３５）のマレイン酸塩及びその医薬組成物に関する。更に、本発明は、医薬の製造、特に患者の慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染を予防、管理、治療、又は軽減するための医薬の製造における、その塩及び医薬組成物の使用に関する。

ＳＣＹ－６３５（式（Ｉ）の化合物）は、インビトロでＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に強力な抑制を示す、新規な非免疫抑制性シクロスポリン系アナログである。ＳＣＹ－６３５は、ナノモル濃度でシクロフィリンＡのペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を阻害したが、２μＭまでの濃度では、カルシニューリンホスファターゼ活性の検出可能な阻害を示さなかった。代謝研究から、ＳＣＹ－６３５が、主要なチトクロームＰ４５０酵素１Ａ２、２Ｂ６、及び３Ａ４を誘導しないことが示された。ＳＣＹ－６３５は、弱い阻害剤であり、Ｐ糖タンパク質の基質として不十分であった。刺激されたＪｕｒｋａｔ細胞及び刺激されたヒト末梢血単核細胞を用いた機能的アッセイは、ＳＣＹ－６３５が、シクロスポリンよりもインターロイキン－２の分泌に対してより弱い阻害剤であることを示した。一連の２剤併用研究が、インビトロで行われた。ＳＣＹ－６３５は、アルファインターフェロン２ｂと相乗的な抗ウイルス活性を示し、リバビリンと相加的な抗ウイルス活性を示した。ＳＣＹ－６３５は、複数の動物種で経口で生物学的に利用可能であることが示されており、バイシストロン性ｃｏｎ１ｂ由来レプリコンアッセイで決定された５０％有効量を超える親薬物の血中濃度及び肝臓中の濃度を達成した。これらの結果は、ＳＣＹ－６３５が、ＨＣＶに慢性的に感染している個体の治療のための新たな治療薬としての更なる研究に値することを示唆している。

本発明者らは、前記化合物が、溶解性が低く、生物学的利用性に乏しい固体であり、その後の製剤開発に多くの不便をもたらすことを見出した。

薬学的に活性な成分の塩が異なると、性質が異なる場合がある。塩が異なることによる性質の変化は、溶解速度又は安定性及び保管期間の改善など、改善された製剤を提供することができる。各種塩によってもたらされる性質変化が、例えば、曝露、生物学的利用性、又は半減期を延ばすことができる場合、係る変化は、最終的な剤形を改善することもできる。したがって、化合物に関する塩の研究は、後の前記化合物の医薬的使用の基礎を提供することができる。

より優れた薬学的性質を有する式（Ｉ）の化合物のより優れた塩を見出すために、本発明者らは、多くの実験的研究を通して、式（Ｉ）の化合物の塩を１種だけ得た。式（Ｉ）の化合物の前記塩、その薬物代謝特性及び物理化学的特性などが研究され、良好な水溶性、安定性、及び薬物動態特性などを有することを見出した。

本発明は、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｒ，３０Ｓ，３３Ｓ）－２７－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－３０－エチル－３３－（（１Ｒ，２Ｒ，Ｅ）－１－ヒドロキシ－２－メチルヘキサ－４－エン－１－イル）－２４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６，９，１８－トリイソブチル－３，２１－ジイソプロピル－１，４，７，１０，１２，１５，１９，２５，２８－ノナメチル－１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－ウンデカアザシクロトリトリアコンタン－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ウンデカオン（Ｉ）（ＳＣＹ－６３５）のマレイン酸塩及びその医薬組成物に関する。

更に、本発明は、医薬の製造、特にＣ型肝炎感染を予防、管理、治療、又は軽減するための医薬の製造におけるマレイン酸塩及びその医薬組成物の使用に関する。

一態様において、式（Ｉ）の化合物の塩であって、前記塩がマレイン酸塩である塩が、本明細書に提供される。

本発明者らは、様々な塩のスクリーニング及び様々な溶媒のスクリーニングを含む多くの実験を行い、最終的に、前記塩のみが式（Ｉ）の化合物をより安定な塩にすることができることを見出した。本開示の実施例によれば、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、式（Ｉ）の化合物それ自体よりも良好な水溶性、安定性、及び薬物動態特性を有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩における、式（Ｉ）の化合物対マレイン酸のモル比は、１：０．９～１：１．２である。本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、マレイン酸塩に許容され得る第三級アミンを有することを見出した。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩における、式（Ｉ）の化合物対マレイン酸のモル比は、１：１である。

別の態様において、前記式（Ｉ）の化合物の前記塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が、本明細書に提供される。本開示の実施例によれば、前記医薬組成物はより安定であり、患者の慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染の予防、管理、治療、又は軽減に使用することができる。

別の態様において、患者の慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染を予防、管理、治療、又は軽減するための医薬の製造における前記塩又は前記医薬組成物の使用が、本明細書に提供される。

別の態様において、慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染を予防、管理、治療、又は軽減する方法であって、係る治療を必要とする患者に、前記塩又は前記医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。

別の態様において、患者の慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染の予防、管理、治療、又は軽減における使用のための前記塩又は前記医薬組成物が、本明細書に提供される。

図１は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の^１ＨＮＭＲを示す。図２は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩のＨＰＬＣを示す。図３は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩のイオンクロマトグラム（ＩＣ）を示す。図４は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩のＨＰＬＣを示す。図５は、式（Ｉ）の化合物の硫酸塩のイオンクロマトグラム（ＩＣ）を示す。図６は、式（Ｉ）の化合物の硫酸塩のＨＰＬＣを示す。図７は、式（Ｉ）の化合物のナパジシル酸塩の^１ＨＮＭＲを示す。図８は、ＲＴでの水中における動力学的溶解度プロファイルを示す。図９は、ＲＴでのＦａＳＳＩＦ中における動力学的溶解度プロファイルを示す。

本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての変形、修正、及び同等物を包含することが意図される。当業者であれば、本明細書に記載されるものと類似又は同等な、本発明の実施に使用することができる多くの方法及び材料を認識する。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に何ら限定されない。援用される文献、特許、及び類似資料の１以上が、限定されるものではないが、定義される用語、用語の用法、記載される技術などにおいて本願と異なる又は矛盾する場合、本願が優先される。

本発明においては、式（Ｉ）の化合物、そのマレイン酸塩は、溶媒を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書において含まれる溶媒は、そのマレイン酸塩の内部安定性に寄与する。一般的な溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、酢酸イソプロピル、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなどを含む。本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の前記マレイン酸塩において、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

明確性のために、別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、１つの実施形態で組み合わせることができることが更に理解される。反対に、簡潔性のために、１つの実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の好適なサブコンビネーションで提供することもできる。

特段の断りがない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はいずれも、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書中で言及される特許及び刊行物はいずれも、参照によりその全体を援用する。本明細書に記載のものと類似又は同等の多くの方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法、機器、及び材料は本発明に記載される。

定義及び一般的な用語
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」はオープンな表現であり、本明細書に開示された内容を含むことを意味するが、他の内容を排除しない。

本明細書においては、「室温（ＲＴ）」は、約１０℃～約４０℃の温度を意味する。いくつかの実施形態では、「室温」は、約２０℃～約３０℃の温度を意味する。他の実施形態では、「室温」は、約２５℃～約３０℃の温度を意味する。

本明細書においては、用語「薬学的に許容される」は、薬学的適用のための毒物学の観点から許容可能であり、活性成分と負の相互作用をしない物質を意味する。

本明細書で使用される用語「多結晶形態」又は「多形」は、同一の化学分子に対して少なくとも２つの異なる結晶配列が存在し得ると定義される。「アモルファス」又は「アモルファス形態」とは、３次元空間において非周期的に配列された粒子（例えば、分子、原子、イオン）によって形成される物質であり、シャープなピークを有しない粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする。アモルファス性は、固体物質の特殊な物理的形態であり、アモルファス物質の一部分における規則的な構造特性は、アモルファス物質と結晶物質との間に無数の結合があることを意味し得る。物質のアモルファス形態は、当技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。これらの方法としては、急速凍結法、貧溶媒凝集法、ボールミル法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、湿式造粒法、及び固体分散法などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書においては、用語「溶媒」は、別の物質、典型的には固体を、完全に又は部分的に溶解することができる物質、典型的には液体を意味する。本発明の実施のための溶媒としては、水、酢酸、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘプタン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１－メチル－２－ピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、ｎ－プロパノール、２－アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「当量」又は「ｅｑ．」は、化学反応当量関係にしたがって必要とされる他の原料の当量であり、各段階で塩基性原料が塩基（１当量）として使用される。

特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（又は立体配座）異性体の各形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体を含むことが意図される。したがって、本化合物の１つの立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何学的混合物は、本明細書に開示の範囲内である。

本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ａｎｄＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄＷｉｌｅｎ，Ｓ．， “ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４にしたがう。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を構成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する。即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記述するとき、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（－）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄを接頭辞として有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像である点を除き同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスで立体選択又は立体特異性がない場合に生成することがある。

本明細書においては、「患者」は、ヒト（成人及び小児を含む）又は他の動物を意味する。一実施形態では、「患者」は、ヒトを意味する。

本明細書においては、任意の疾患又は障害を「治療する（ｔｒｅａｔ，ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は任意の疾患又は障害の「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害（即ち、疾患又はその疾患の臨床症状の少なくとも１つ）を改善することを意味する。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」という用語は、患者が識別できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は改善することを意味する。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はそれらの両方の態様で調節することを意味する。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発生、発症、又は進行を予防又は遅延することを意味する。

本発明の塩を含む医薬組成物
前述したように、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物は、更に、薬学的に許容される賦形剤を含み、これには、本明細書においては、所望の具体的な剤形に適した、あらゆる溶媒、固体賦形剤、希釈剤、接着剤、崩壊剤、又は他の液体ビヒクル、分散液、矯味剤又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、流動促進剤、潤滑剤などが含まれる。Ｔｒｏｙｅｔａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔｅｄ．，２００５，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ及びＳｗａｒｂｒｉｃｋｅｔａｌ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．１９８８－１９９９，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ（いずれも、参照によりその全体を本明細書に援用する）は、薬学的に許容される組成物を製するときに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知技術を開示する。望ましくない生物学的効果をもたらす又は薬学的に許容される組成物の他の成分と相互作用し不利益をもたらすなどによって、本明細書に開示される化合物と適合しない従来の賦形剤を除き、その使用は、本発明の範囲内であるとみなす。

薬学的に許容される賦形剤として機能することができる材料のいくつかの非限定的な例としては、イオン交換体；アルミニウム；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；リン酸塩などの緩衝物質；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩などの塩又は電解質；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリレート；ワックス；ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー；羊毛脂；ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びポテトスターチなどのスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの非毒性の適合性潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味料、及び矯臭剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられる。

本明細書に開示される化合物、塩、又は医薬組成物は、感染性肝炎の急性及び慢性ウイルス感染症の治療に適しており、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を効果的に阻害することができ、患者のウイルス、特に慢性ＨＣＶ感染によって誘発される疾患を治療又は軽減するのに適している。

本明細書に開示される化合物、塩、又は医薬組成物は、以下の経路のいずれかで投与することができる。即ち、経口投与、スプレーによる吸入、局所投与、経直腸投与、経鼻投与、経膣投与、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内などの非経口、又は頭蓋内注射若しくは注入により投与することができる、又は外植されたリザーバを利用して投与することができる。経口、筋肉内、腹腔内、又は静脈内注射による投与経路が好ましい。

化合物、その塩、又は薬学的に許容される組成物は、単位剤形で投与することができる。剤形は、液体形態又は固体形態であることができる。液体形態は、真溶液、コロイド、粒子、懸濁液を含む。他の剤形は、錠剤、カプセル剤、点滴剤、エアロゾル、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤、凍結乾燥散剤注射剤などを含む。

経口錠剤及びカプセルは、例えば、シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなどの充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの潤滑剤、ポテトスターチなどの崩壊剤、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される保湿剤などの賦形剤を含むことができる。錠剤は、薬剤学において公知の方法を用いてコーティングすることができる。

経口液剤は、水と油の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、又はエリキシル剤として製造する、又は使用前に水又は他の好適な媒体を添加した乾燥製品として製造することができる。この液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁剤、ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用グリース；レシチン、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、アラビアガムなどの乳化剤；又はアーモンド油、グリース（例えば、グリセリン、エチレングリコール、又はエタノール）などの非水性担体（食用油を含み得る）；ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、ソルビン酸などの防腐剤を含むことができる。必要に応じて、矯味剤又は着色剤を添加することができる。

坐剤は、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含むことができる。

非経口投与の場合、液体剤形は通常、化合物及び滅菌担体から製造される。好ましい担体は、水である。選択した担体と薬物濃度の違いによって、化合物を担体に溶解させる又は上清溶液とすることができる。注射用液剤とする場合は、まず水に溶解させ、濾過、滅菌した後、密閉ボトル又はアンプルに充填する。

皮膚に局所適用するために、本明細書に開示される化合物の塩は、有効成分が１以上の担体に懸濁又は溶解された、軟膏、ローション、又はクリームの適切な形態とすることができる。軟膏製剤に使用される担体としては、限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、及び水が挙げられ、ローション及びクリームに使用される担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。

本明細書で提供される医薬組成物は、更に、抗ＨＣＶ薬を含み、前記抗ＨＣＶ薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。

本発明の化合物、塩、又は医薬組成物の使用
別の態様において、患者のＨＣＶ疾患を予防、管理、治療、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物、塩、又は医薬組成物の使用であって、患者に薬学的に許容される有効量を投与することを含む使用が、本明細書に提供される。ＨＣＶ疾患は、Ｃ型肝炎ウイルス感染又はＣ型肝炎感染により引き起こされる肝疾患であり、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌を含む。急性Ｃ型肝炎ウイルス感染の症状は、無症状の場合もあれば、急性肝炎の症状として現れる場合もある。慢性ウイルス感染症の患者は、肝硬変や肝癌に進行する可能性のある活動性疾患を罹患している。

本明細書に開示される化合物、塩、結晶形、複合体、又は薬学的に許容される組成物の「有効量」、「治療有効量」、又は「有効用量」は、前記障害の１以上の重篤度を治療又は軽減するのに有効な量である。複合体及び薬学的に許容される組成物は、かなり広い用量範囲で有効に投与される。例えば、一日用量は、一人当たり約０．１ｍｇ～１０００ｍｇであり、化合物又は薬学的に許容される組成物は、１日１回又は数回に分けて投与することができる。本明細書に開示される方法に係る塩及び組成物は、障害又は疾患の重篤度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、対象ごとに異なり、対象の種、年齢、及び全身的な状態、感染の重篤度、具体的な薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。本明細書に開示される化合物、塩、又は医薬組成物は、前記した１以上の他の治療薬と共に投与することもできる。

好ましい実施形態の説明
本発明の実施形態を詳細に記載し、実施形態の一例を図面に示す。図面を参照して以下に記載する実施形態は、例示であり、本発明を理解するために使用されることが意図されており、本発明を限定するものとして理解し得ない。

一般的な調製及び検出方法
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者に明らかとなるであろう。明確性のために、別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、１つの実施形態で組み合わせることができることを理解すべきである。反対に、簡潔性のために、１つの実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、任意の好適なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書に開示される以下の実施例は、本発明を更に説明するために示される。しかし、これらの例は、本発明の範囲又は精神を、記載される特定の工程に限定するために使用されるべきではない。

以下に記載する例では、特段の断りがない限り、温度はいずれも、摂氏（℃）で示される。試薬は、Ａｌａｄｄｉｎ、ＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ、Ａｄａｍａｓ－ｂｅｔａなどの商業的サプライヤーから購入し、特段の断りがない限り、更に精製することなく使用した。一般的な溶媒は、ＳｉｎｏｐｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔ及びＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的サプライヤーから購入した。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００分光計又はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩＨＤ６００分光計によって、ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ_３ＯＤ、又はアセトン－ｄ６（ｐｐｍ単位で報告）を溶媒として使用し、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を参照標準として使用して、記録した。ピーク多重度を報告する場合、次の略語が使用される。ｓ（シングレット）、ｓ，ｓ（シングレット，シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｄｔ（トリプレットのダブレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｂｒ．ｓ（ブロードシングレット）。結合定数Ｊは、与えられるときは、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告した。

「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折を意味する。結晶形の変化、結晶化度、結晶構造状態などのいくつかの情報は、結晶形の同定に使用される一般的な方法であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の検出によって得ることができる。用語「粉末Ｘ線回折パターン」又は「ＸＲＰＤパターン」は、実験的に観察された回折図又はそれに由来するパラメータを意味する。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、ピーク位置（横軸）とピーク強度（縦軸）とによって特徴付けられる。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、主に結晶構造に依存し、実験の細部には比較的影響されず、相対的なピーク高さは、サンプル調製と機器のジオメトリに関連する多くの要因に依存する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される結晶形態は、特定の位置にいくつかのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とし、これは、本発明の添付図面に提供されるＸＲＰＤパターンと実質的に同一である。

純度の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣを使用し、その方法について表１に示す。
表１：純度試験のＨＰＬＣ法

化学量論比を決定するための対イオン含量測定のためのＩＣ法について、以下の表２に示した。
表２：対イオン含量測定のためのＩＣ法

本明細書に開示される以下の実施例は、本発明を更に記載するために示される。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するために使用されるべきではない。

式（Ｉ）の化合物（ＳＣＹ－６３５）は、任意の合理的な合成方法に記載されている方法を参照して、又は商業的な購入によって調製することができる。

実施例１：塩スクリーニング
初期の塩スクリーニングでは、２４種の塩形成剤と５種の溶媒系を使用した。

約１５ｍｇの遊離塩基を、ガラスバイアル中の選択した溶媒に分散させ、対応する塩形成剤をモル仕込み比１：１で添加した（ＨＣｌ／遊離塩基の場合、１：１と２：１の両方の２つの比を使用した）。遊離塩基と酸との混合物を、ＲＴで４時間攪拌した後、５℃で約４日間攪拌した。できる限り多くの結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅｈｉｔｓ）を同定する可能性を最大限にするために、攪拌後に得られた透明溶液を貧溶剤添加又はＲＴでの緩やかな蒸発に移した。得られた固体を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。表３にまとめられているように、新たな結晶性固体は単離されなかった。表３に示すように、非ムチン酸塩が得られた。即ち、化合物Ｉの塩形成性は、選択性を有する。
表３：初期の塩スクリーニングのまとめ

^＊：固体が、貧溶媒添加により得られた。^＊＊：固体が、スラリーを介して直接得られた。弱結晶性：単離した固体から、強度が低い微弱な回折ピークが観測された。その他：ＲＴで緩やかな蒸発。

実施例２：硫酸塩及びリン酸塩
約５０ｍｇのアモルファス硫酸塩とリン酸塩を調製した。調製手順を表４にまとめた。表５及び図３に示すように、硫酸塩について７７％という低いＨＰＬＣ純度が観測された。リン酸塩については、高純度が観測された（表６及び図２）。
表４：硫酸塩及びリン酸塩の調製手順

表５：硫酸塩のＨＰＬＣ不純物表

表６：リン酸塩のＨＰＬＣ不純物表

実施例３：マレイン酸塩
高純度のマレイン酸塩が観測された（表７及び図２）。
表７：マレイン酸塩のＨＰＬＣ不純物表

実施例４：塩形態（ｓａｌｔｈｉｔｓ）の調製及び特徴付け
^１ＨＮＭＲ及びＩＣによって特徴付けられるように、マレイン酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩を含む４種のアモルファス塩が生成された。図１は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）を示し、図３は、式（Ｉ）の化合物のリン酸塩のイオンクロマトグラム（ＩＣ）を示し、図５は、式（Ｉ）の化合物の硫酸塩のイオンクロマトグラム（ＩＣ）を示し、図７は、式（Ｉ）の化合物のナパジシル酸塩の^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）を示す。結果として、アモルファスの硫酸塩とリン酸塩を、表８にまとめた特性で再度調製することに成功した。
表８：塩形態の性質のまとめ

^＊＊：様々なバッチからのサンプルで検出された様々な化学量論。Ｎ／Ａ：測定されず。

実験結果は、マレイン酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩のみが生成されたことを示し、ＳＣＹ－６３５の前記４種の塩は、ＳＣＹ－６３５それ自体よりも優れた溶解性及び安定性を示した。一方、マレイン酸塩は、ＳＣＹ－６３５の前記４種の塩の中で、最も高い純度、バッチ間で一貫した化学量論比、及び少量の残留ＥｔＯＡｃを示し、更なる評価のための主要な塩として選択できる。

結晶性マレイン酸塩が主要な塩として推奨され、動力学的溶解度と物理化学的安定性について更に評価した。結果に示されるように、アモルファス及び結晶性の遊離塩基の両方と比較して、水中とＦａＳＳＩＦ中で有意な溶解度の改善が見られ（図８～図９及び図９～図１０に示される）、少なくとも１週間の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両条件下で、良好な化学的安定性が証明された（表１１を参照）。
表９：ＲＴでの水中における動力学的溶解度

表１０：ＲＴでのＦａＳＳＩＦ中における動力学的溶解度

^１：ｍｇ／ｍＬ単位での溶解度、^２：上清の最終ｐＨ、^３：ＸＲＰＤを使用して測定された固体形態の変化。Ｎ／Ａ：該当データなし。

表９～表１０に結果が示されているように、結晶性遊離塩基及びアモルファス遊離塩基の両方と比較して、マレイン酸塩は、水中（≧９．６ｍｇ／ｍＬ）及びＦａＳＳＩＦ中（≧８．３ｍｇ／ｍＬ）で溶解度の向上を示した。

結晶性マレイン酸塩の物理化学的安定性は、２５℃／６０％ＲＨ－開放及び４０℃／７５％ＲＨ－開放下で、１週間評価した。
表１１：マレイン酸塩の１週間安定性評価

表１１に結果が示されているように、選択した両条件下で良好な化学的安定性が示された。

前記実施形態では、遊離塩基タイプＡのＸＲＰＤデータを、表１２に示した。

本明細書全体を通して、「実施形態」、「いくつかの実施形態」、「一実施形態」、「別の実施例」、「実施例」、「特定の実施例」、又は「いくつかの実施例」との表現は、実施形態又は実施例に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又は実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書中の様々な箇所における「いくつかの実施形態では」、「一実施形態では」、「実施形態では」、「別の実施例では」、「実施例では」、「特定の実施例では」、又は「いくつかの実施例では」などの句の使用は、必ずしも、本開示の同一の実施形態又は実施例を意味するとは限らない。更に、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１以上の実施形態又は実施例において任意の好適な方法で組み合わせることができる。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物の塩であって、前記塩がマレイン酸塩であることを特徴とする塩。
前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩において、前記式（Ｉ）の化合物対マレイン酸のモル比が、１：０．９～１：１．２である請求項１に記載の塩。
前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩において、前記式（Ｉ）の化合物対マレイン酸のモル比が、１：１である請求項１に記載の塩。
請求項１から３のいずれかに記載の塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
患者の慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染を予防、管理、治療、又は軽減するための医薬の製造における、請求項１から３のいずれかに記載の塩又は請求項４に記載の医薬組成物の使用。
患者の慢性Ｃ型肝炎及びＣ型肝炎感染の予防、管理、治療、又は軽減における使用のための、請求項１から３のいずれかに記載の塩又は請求項４に記載の医薬組成物。