KR20150060610A

KR20150060610A - 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20150060610A
Application number: KR1020147037155A
Authority: KR
Inventors: 잉쥔 장; 칭윈 런; 신창 류; 차오레이 왕; 텐밍 왕; 지그프리드 골드만
Original assignee: 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2015-06-03
Also published as: RU2015114085A; BR112015002979B8; TW201412732A; BR112015002979B1; MX362829B; CN103724339A; CA2881260C; JP2015531354A; ES2660642T3; CA2881260A1; ZA201500290B; EP2900664A1; BR112015002979A2; CN103724339B; SG11201500145TA; CN104945394A; RU2646599C2; US20150239877A1; HK1207081A1; US9403814B2

Abstract

본 발명은 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태, 및 본원에 개시되는 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 이는 환자에서 바이러스 질환, 특히 B형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환을 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하는 데 사용될 수 있다.

Description

다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORMS OF DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES}

관련출원

본 출원은 2012년 9월 27일에 출원된 중국 특허 출원 201210369019.4, 및 2013년 4월 4일에 출원된 중국 특허 출원 201310117076.8에 대한 우선권을 주장하며, 상기 두 출원은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 환자에서 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료하거나 또는 상기 질환의 중증도를 완화하기 위해 사용될 수 있는, 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태, 및 본원에 개시되는 결정질 형태 또는 이의 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 바이러스 질환은 B형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이다.

약물 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "저장 기간"은 특히 의약의 제조에 있어 중요한 인자이다. 제작, 제조 및 환자에의 적용이 편리할 수 있는 약물의 형태 확인(form identification)은 매우 중요하다. 이상적인 약물 성분들 및 이들의 조합은 평가 기간 동안 효과적으로 저장될 수 있으며, 활성 성분의 물리적 특성 및 화학적 특성 (예를 들어, 화학적 조성, 밀도, 수분 흡수율, 용해도 및 용해율 등)의 뚜렷한 변화는 관찰되지 않는다.

공지의 비정질 형태 약물 성분은 상기의 문제점들을 잘 해결할 수 없다. 예를 들어, 비정질 형태 약물 성분은 관리 및 제조가 어려우며, 이의 용해도는 신뢰하기 힘들며, 화학적 및 물리적 특성은 통상 불안정하다.

따라서, R&D 전문가들이 약물 개발 과정 동안 안정한 결정질 형태를 발견하는 경우, 상기 문제점들 중 상당수가 해결될 수 있다. 상업적으로 입수가능하며 약제학적으로 허용가능한 약제학적 조성물의 제조 시, 가능하다면, 결정질 및 안정한 형태의 의약을 제공하는 것이 중요하다. 그러나, 본원에 기술되는 목적이 항상 달성되는 것은 아니다. 사실상, 분자 구조만으로는 결정질 거동 및 화합물의 결과를 예측하는 것은 통상 불가능하며, 유용한 결과는 상당한 실험적 조사를 수행해야 수득될 수 있다.

특허 WO 2008/154817은 환자에서 바이러스 질환, 특히 B형 간염 감염 또는 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환을 예방, 관리, 치료하거나 또는 상기 질환의 중증도를 완화하기 위해 사용되는 일련의 화합물을 개시하고 있다. 특허 WO 2008/154817은 4[R,S]-에틸 4-(2-브로모- 4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (화학식 (II))라는 특별한 화합물을 개시하고 있으며, 화학식 (II)의 화합물은 동시에 호변이성질체 6[R,S]-에틸 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,6-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (화학식 (IIa))를 가진다. 이 화합물 및 호변이성질체는 주위 온도에서 보다 높은 변환 속도(transforming speed)를 가지며, 주위 온도에서 4[R,S]-에틸4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 구조로서 존재한다. 화학식 (II) 및 (IIa)는 하기와 같이 표시되어 있다:

화학식 (II)의 화합물 및 이의 메탄설폰산 염의 X-선 단일 결정 회절 패턴의 연구에서, 본 발명자들은 상기 염이 6[R,S]-에틸 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,6-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 메실레이트 (화학식 (I))의 구조로서 존재하는 것을 발견했다. 화학식 (I) 및 (Ia)는 하기와 같이 표시된다:

6[R,S]-에틸 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-(모르폴리노메틸) -2-(티아졸-2-일)-1,6-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 메실레이트 (화학식 (I))는 이 화합물의 유리 분자 형태 (화학식 (II)) 및 기타 보편적인 형태의 염과 비교해 우수한 용해도, 안정성 및 약물성(druggability)을 가진다.

일 측면에서, 상당한 실험을 바탕으로, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 결정질 형태, 호변이성질체 (화학식 (Ia)) 또는 이들의 조합을 제공한다.

또 다른 측면에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 결정질 형태는 A 형태, B 형태, C 형태, G 형태, H 형태, I 형태 또는 이들의 조합이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.57°± 0.2°, 13.13°± 0.2°, 13.38°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 20.18°± 0.2°, 20.90°± 0.2°, 24.90°± 0.2°, 26.63°± 0.2° 및 29.01°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 A 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.57°± 0.2°, 13.13°± 0.2°, 13.38°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 20.18°± 0.2°, 20.90°± 0.2°, 22.43°± 0.2°, 24.38°± 0.2°, 24.90°± 0.2°, 26.63°± 0.2°, 27.93°± 0.2° 및 29.01°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 A 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.57°± 0.2°, 9.73°± 0.2°, 11.14°± 0.2°, 13.13°± 0.2°, 13.38°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 20.18°± 0.2°, 20.90°± 0.2°, 22.43°± 0.2°, 23.20°± 0.2°, 24.38°± 0.2°, 24.90°± 0.2°, 26.63°± 0.2°, 27.93°± 0.2°, 29.01°± 0.2°, 29.84°± 0.2°, 30.78°± 0.2° 및 31.68°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 A 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 A 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 약 162.3℃ ± 3℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도(thermogram)를 가진 A 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 A 형태이다.

일부 측면에서, 본 발명은 결정질 형태는 A 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 B형 간염 감염 및 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 A 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.68°± 0.2°, 13.39°± 0.2°, 19.65°± 0.2°, 20.26°± 0.2°, 22.45°± 0.2°, 24.80°± 0.2°, 25.01°± 0.2°, 26.19°± 0.2°, 26.61°± 0.2° 및 28.79°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 B 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.68°± 0.2°, 9.77°± 0.2°, 9.98°± 0.2°, 11.88°± 0.2°, 13.39°± 0.2°, 16.65°± 0.2°, 17.66°± 0.2°, 19.08°± 0.2°, 19.65°± 0.2°, 20.26°± 0.2°, 20.81°± 0.2°, 20.97°± 0.2°, 22.45°± 0.2°, 24.80°± 0.2°, 25.01°± 0.2°, 26.19°± 0.2°, 26.61°± 0.2°, 28.79°± 0.2°, 29.78°± 0.2°, 30.13°± 0.2°, 31.61°± 0.2°, 31.92°± 0.2° 및 32.45°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 B 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.68°± 0.2°, 9.77°± 0.2°, 9.98°± 0.2°, 11.88°± 0.2°, 13.39°± 0.2°, 14.62°± 0.2°, 16.65°± 0.2°, 17.66°± 0.2°, 19.08°± 0.2°, 19.65°± 0.2°, 20.26°± 0.2°, 20.81°± 0.2°, 20.97°± 0.2°, 22.07°± 0.2°, 22.45°± 0.2°, 24.80°± 0.2°, 25.01°± 0.2°, 25.45°± 0.2°, 26.19°± 0.2°, 26.61°± 0.2°, 27.85°± 0.2°, 28.15°± 0.2°, 28.79°± 0.2°, 29.35°± 0.2°, 29.78°± 0.2°, 30.13°± 0.2°, 30.51°± 0.2°, 31.29°± 0.2°, 31.61°± 0.2°, 31.92°± 0.2°, 32.45°± 0.2° 및 35.41°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 B 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 B 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 약 165.8℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 B 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 B 형태이다.

일부 측면에서, 본 발명은 결정질 형태는 B 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 B형 간염 감염 및 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 B 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 5.39°± 0.2°, 13.25°± 0.2°, 16.00°± 0.2°, 17.27°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.92°± 0.2°, 22.53°± 0.2°, 23.47°± 0.2°, 26.56°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 29.41°± 0.2° 및 32.22°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 C 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 5.39°± 0.2°, 13.25°± 0.2°, 16.00°± 0.2°, 17.27°± 0.2°, 20.31°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.92°± 0.2°, 22.53°± 0.2°, 23.47°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 26.56°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 29.41°± 0.2°, 30.52°± 0.2°, 31.35°± 0.2°, 32.05°± 0.2° 및 32.22°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 C 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 5.39°± 0.2°, 10.42°± 0.2°, 10.69°± 0.2°, 12.04°± 0.2°, 13.25°± 0.2°, 13.56°± 0.2°, 16.00°± 0.2°, 17.27°± 0.2°, 19.61°± 0.2°, 19.86°± 0.2°, 20.02°± 0.2°, 20.31°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.92°± 0.2°, 22.17°± 0.2°, 22.29°± 0.2°, 22.53°± 0.2°, 23.47°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 24.35°± 0.2°, 24.96°± 0.2°, 25.10°± 0.2°, 26.39°± 0.2°, 26.56°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.25°± 0.2°, 27.64°± 0.2°, 29.41°± 0.2°, 29.90°± 0.2°, 30.31°± 0.2°, 30.52°± 0.2°, 31.35°± 0.2°, 32.05°± 0.2°, 32.22°± 0.2°, 32.96°± 0.2°, 33.71°± 0.2°, 34.11°± 0.2°, 34.88°± 0.2°, 36.23°± 0.2° 및 36.46°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 C 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 C 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 약 172.6℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 C 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 C 형태이다.

일부 측면에서, 본 발명은 결정질 형태는 C 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 B형 간염 감염 및 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 C 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 16.47°± 0.2°, 19.40°± 0.2°, 20.61°± 0.2°, 22.37°± 0.2°, 22.82°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 25.66°± 0.2°, 25.94°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.02°± 0.2°, 28.11°± 0.2° 및 30.27°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 G 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 9.99°± 0.2°, 10.30°± 0.2°, 16.47°± 0.2°, 17.30°± 0.2°, 19.40°± 0.2°, 20.61°± 0.2°, 21.26°± 0.2°, 22.37°± 0.2°, 22.82°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 25.66°± 0.2°, 25.94°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.02°± 0.2°, 27.18°± 0.2°, 28.11°± 0.2°, 28.40°± 0.2°, 29.98°± 0.2°, 30.27°± 0.2°, 31.14°± 0.2°, 32.42°± 0.2°, 33.11°± 0.2° 및 33.34°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 G 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.07°± 0.2°, 7.80°± 0.2°, 9.99°± 0.2°, 10.30°± 0.2°, 11.14°± 0.2°, 14.20°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.47°± 0.2°, 17.30°± 0.2°, 19.40°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 19.85°± 0.2°, 20.40°± 0.2°, 20.61°± 0.2°, 21.26°± 0.2°, 22.37°± 0.2°, 22.82°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 23.83°± 0.2°, 24.58°± 0.2°, 25.66°± 0.2°, 25.94°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.02°± 0.2°, 27.18°± 0.2°, 27.79°± 0.2°, 28.11°± 0.2°, 28.40°± 0.2°, 29.98°± 0.2°, 30.27°± 0.2°, 30.66°± 0.2°, 31.14°± 0.2°, 32.11°± 0.2°, 32.42°± 0.2°, 32.76°± 0.2°, 33.11°± 0.2° 및 33.34°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 G 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 G 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 약 134.3℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 G 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 G 형태이다.

일부 측면에서, 본 발명은 결정질 형태는 G 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 B형 간염 감염 및 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 G 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.58°± 0.2°, 10.29°± 0.2°, 12.00°± 0.2°, 19.07°± 0.2°, 19.93°± 0.2°, 20.78°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.48°± 0.2°, 24.76°± 0.2°, 25.59°± 0.2°, 25.82°± 0.2°, 26.01°± 0.2° 및 26.58°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 H 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.58°± 0.2°, 10.29°± 0.2°, 12.00°± 0.2°, 14.78°± 0.2°, 17.69°± 0.2°, 18.32°± 0.2°, 19.07°± 0.2°, 19.93°± 0.2°, 20.13°± 0.2°, 20.78°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.48°± 0.2°, 22.60°± 0.2°, 24.40°± 0.2°, 24.58°± 0.2°, 24.76°± 0.2°, 25.59°± 0.2°, 25.82°± 0.2°, 26.01°± 0.2°, 26.58°± 0.2°, 27.15°± 0.2°, 27.31°± 0.2°, 27.49°± 0.2°, 27.78°± 0.2°, 31.69°± 0.2° 및 31.98°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 H 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.58°± 0.2°, 10.29°± 0.2°, 12.00°± 0.2°, 14.78°± 0.2°, 15.83°± 0.2°, 16.49°± 0.2°, 17.69°± 0.2°, 18.32°± 0.2°, 19.07°± 0.2°, 19.24°± 0.2°, 19.93°± 0.2°, 20.13°± 0.2°, 20.78°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.48°± 0.2°, 21.88°± 0.2°, 22.35°± 0.2°, 22.60°± 0.2°, 23.37°± 0.2°, 23.77°± 0.2°, 24.40°± 0.2°, 24.58°± 0.2°, 24.76°± 0.2°, 25.59°± 0.2°, 25.82°± 0.2°, 26.01°± 0.2°, 26.58°± 0.2°, 27.15°± 0.2°, 27.31°± 0.2°, 27.49°± 0.2°, 27.78°± 0.2°, 29.28°± 0.2°, 29.77°± 0.2°, 30.17°± 0.2°, 31.69°± 0.2°, 31.98°± 0.2°, 32.30°± 0.2° 및 33.28°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 H 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 H 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 약 132.1℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 H 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 H 형태이다.

일부 측면에서, 본 발명은 결정질 형태는 H 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 B형 간염 감염 및 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 H 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 9.41°± 0.2°, 17.59°± 0.2°, 21.37°± 0.2°, 21.72°± 0.2°, 22.15°± 0.2°, 22.50°± 0.2°, 23.90°± 0.2°, 24.59°± 0.2°, 24.99°± 0.2°, 26.32°± 0.2°, 27.09°± 0.2°, 29.68°± 0.2° 및 30.53°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 I 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 9.41°± 0.2°, 10.13°± 0.2°, 12.64°± 0.2°, 13.04°± 0.2°, 17.59°± 0.2°, 21.37°± 0.2°, 21.72°± 0.2°, 21.90°± 0.2°, 22.15°± 0.2°, 22.50°± 0.2°, 23.76°± 0.2°, 23.90°± 0.2°, 24.59°± 0.2°, 24.99°± 0.2°, 26.32°± 0.2°, 26.95°± 0.2°, 27.09°± 0.2°, 27.90°± 0.2°, 28.54°± 0.2°, 29.10°± 0.2°, 29.68°± 0.2°, 30.53°± 0.2°, 32.18°± 0.2° 및 33.03°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 I 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 2θ의 각도로 표현되는 피크를 4.41°± 0.2°, 9.26°± 0.2°, 9.41°± 0.2°, 10.13°± 0.2°, 11.25°± 0.2°, 12.64°± 0.2°, 13.04°± 0.2°, 17.59°± 0.2°, 18.29°± 0.2°, 20.17°± 0.2°, 20.29°± 0.2°, 21.37°± 0.2°, 21.72°± 0.2°, 21.90°± 0.2°, 22.15°± 0.2°, 22.50°± 0.2°, 23.76°± 0.2°, 23.90°± 0.2°, 24.59°± 0.2°, 24.99°± 0.2°, 25.71°± 0.2°, 26.32°± 0.2°, 26.95°± 0.2°, 27.09°± 0.2°, 27.66°± 0.2°, 27.90°± 0.2°, 28.54°± 0.2°, 29.10°± 0.2°, 29.68°± 0.2°, 30.53°± 0.2°, 30.93°± 0.2°, 32.18°± 0.2°, 33.03°± 0.2° 및 33.56°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 I 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 I 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 약 82.0℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 I 형태이다.

일부 구현예에서, 결정질 형태는 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 I 형태이다.

일부 측면에서, 본 발명은 결정질 형태는 I 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 B형 간염 감염 및 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 장애를 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 I 또는 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 A 형태, B 형태, C 형태, G 형태, H 형태, I 형태, 또는 호변이성질체 또는 이들의 조합과 같은 본원에 개시되는 결정질 형태; 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 환자에서 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시되는 결정질 형태, 호변이성질체, 이들의 조합 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

소정의 구현예에서, 상기 용도는 본원에 개시되어 있으며, 상기 바이러스 질환은 B형 간염 감염 또는 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이다.

다른 구현예에서, 상기 용도는 본원에 개시되어 있으며, 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환은 간경변 또는 간세포암종이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 본원에 개시되는, 치료적 유효량의 결정질 형태 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료하거나 또는 상기 질환의 중증도를 완화하기 위한 방법을 제공한다.

소정의 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시되어 있으며, 상기 바이러스 질환은 B형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이다.

다른 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시되어 있으며, 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환은 간경변 또는 간세포암종이다.

또 다른 측면에서, 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 데 사용하기 위한, 본원에 개시되는 결정질 형태, 호변이성질체, 이들의 조합 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

소정의 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시되는 결정질 형태, 호변이성질체, 이들의 조합 또는 약제학적 조성물을 개시하며, 상기 바이러스 질환은 B형 간염 감염 또는 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시되는 결정질 형태, 호변이성질체, 이들의 조합 또는 약제학적 조성물을 개시하며, 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환은 간경변 또는 간세포암종이다.

또한, 환자에게 치료적 유효량의 의약을 투여하는 단계를 포함하는, B형 간염 감염 또는 상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환의 예방, 관리, 치료 또는 완화를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시되는 결정질 형태, 이들의 조합 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

X-선 분말 회절 (XRPD) 분석법에서 잘 알려진 바와 같이, XRPD 패턴의 상대 피크 높이는 샘플 제조 및 장비의 기하학적 모양과 관련된 다수의 인자들에 의존하지만, 피크 위치는 실험적 세부사항에 상대적으로 둔감하다. 따라서, 일부 구현예에서, 일부 피크 위치를 가진 XRPD 패턴을 특징으로 하는 본원에 개시되는 결정질 화합물은 본 발명의 첨부된 도면에 제공되는 XRPD 패턴과 동일한 특징을 본질적으로 가진다. 실험용 장비의 상태에 따라, 특징적인 피크의 2θ의 오차 한계(error margin)는 ± 0.2°이다.

마찬가지로, 시차 주사 열량계 (DSC) 분석법에서 잘 알려진 바와 같이, DSC 열분석도의 상대 피크 높이는 샘플 제조 및 장비의 기하학적 모양과 관련된 다수의 인자들에 의존하지만, 피크 위치는 실험적 세부사항에 상대적으로 둔감하다. 따라서, 일부 구현예에서, 일부 피크 위치를 가진 DSC 열분석도를 특징으로 하는 본원에 개시되는 결정질 화합물은 본 발명의 첨부된 도면에 제공되는 DSC 열분석도와 동일한 특징을 본질적으로 가진다. 실험용 장비의 상태에 따라, 용융 피크의 오차 한계는 ± 3℃이다.

N 값을 가진 수가 개시되어 있는 경우, N±0.01, N±0.02, N±0.03, N±0.05, N±0.07, N±0.08, N±0.1, N±0.15 N±0.2, N±1, N±2, N±1.5, N±3, N±4, N±5, N±6, N±7, N±8, N±9, N±10, N±15, 또는 N±20 값을 가진 임의의 수가 구체적으로 개시되어 있으며, "±"는 플러스 또는 마이너스를 지칭한다. 하한인 RL 및 상한인 RU를 가진 수치 범위가 개시되는 경우, 상기 범위에 속하는 임의의 수가 구체적으로 개시된다.

본원에 개시되는 6[R,S]-에틸 6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-4-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,6-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 메실레이트의 신규 결정질 형태는 실질적으로 순수하며, 결정질 형태는 A 형태, B 형태, C 형태, G 형태, H 형태 또는 I 형태이다.

본원에서, X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 X-선은 각도가 2θ이다.

본원에서, 도면에 "도시된 것과 실질적으로 동일한" X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 또는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도는 도면에 도시된 피크의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상을 가진 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 또는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 지칭한다.

본원에서, "실질적으로 순수한" 결정질 형태는 하나 이상의 다른 결정질 형태를 실질적으로 포함하지 않는 결정질 형태를 지칭하는데, 즉, 결정질 형태는 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 93% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상 또는 약 99.9% 이상의 순도를 가지거나; 또는 결정질 형태는 결정질 형태와 하나 이상의 다른 결정질 형태의 총합 부피 또는 중량을 기준으로, 하나 이상의 다른 결정질 형태를 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.01% 미만으로 가진다.

본원에서, 하나 이상의 다른 결정질 형태를 "실질적으로 포함하지 않는" 결정질 형태는, 결정질 형태와 하나 이상의 다른 결정질 형태의 총합 부피 또는 중량을 기준으로, 하나 이상의 다른 결정질 형태를 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.01% 미만으로 포함하는 결정질 형태를 지칭한다.

본원에서, 용어 "상대 강도(relative intensity)"는, X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에서 100%로 간주되는 가장 강한 피크의 강도에 대한 피크의 강도를 지칭한다.

본원에서, 용어 "조합"은 이의 호변이성질체를 포함하는 결정질 형태를 지칭하는데, 즉, 결정질 형태는 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 93% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상, 또는 약 99.9% 이상의 순도를 가지며; 하나 이상의 다른 결정질 형태를 포함하는 결정질 형태를 지칭하는데, 즉, 결정질 형태는 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 93% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 이상, 또는 약 99.9% 이상의 순도를 가지며; 또는 다른 결정질 형태를 포함하는 결정질 형태를 지칭하며, 즉, 다른 결정질 형태는 결정질 형태와 하나 이상의 다른 결정질 형태의 총합 부피 또는 중량을 기준으로 결정질 형태를 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만으로 가진다.

본원에서, 그래프에 제시되는 데이터 및/또는 스펙트럼을 지칭하는 경우, 용어 "피크"는, 당해 기술분야의 당업자가 배경 노이즈(background noise)로 인한 것이 아님을 인지하는 특징을 지칭한다.

본원에서, 본원에 개시되는 모든 수는 단어 "약"이 함께 사용되는 지의 여부와 상관없이, 근사치이다. 각각의 수의 값은 1%, 2%, 5%, 7%, 8%, 10%, 15% 또는 20% 차이날 수 있다. 따라서, N 값을 가진 수가 개시되는 경우, N+/-1%, N+/-2%, N+/-3%, N+/-5%, N+/-7%, N+/-8%, N+/-10%, N+/-15% 또는 N+/-20% 값을 가진 임의의 수가 구체적으로 개시되며, "+/-"는 플러스 또는 마이너스를 지칭한다. 하한인 RL 및 상한인 RU의 수치 범위가 개시되는 경우, 상기 범위에 속하는 임의의 수가 구체적으로 개시된다. 특히, 상기 범위 내의 다음과 같은 수가 구체적으로 개시되며: R=RL+K*(RU-RL), 여기서, K는 1% 내지 100% 범위의 변수이며, 증가분은 1%인데, 즉, K는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, ..., 50%, 51%, 52%, ..., 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%이다. 더욱이, 상기 2개의 R 수에 의해 정의되는 임의의 수치 범위가 또한 구체적으로 개시된다.

다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 도시되는 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체)) 형태를 포함하는 것으로 의미되며; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 혼합물이 본원에 개시되는 범위에 포함된다.

다르게 명시되지 않는 한, 본원에 개시되는 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 부가적으로는, 다르게 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소-농화된(enriched) 원자의 존재만 차이가 나는 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.

본원에 사용되는 입체화학 정의 및 협약(convention)은 일반적으로 Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel, et al., "Stereochemistry of organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 개시되는 화합물은 비대칭 중심 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 서로 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체(atropisomer) 뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시되는 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성한다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물에 대한 설명 시, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 완전한 배열을 지칭할 때 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 또는 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 부호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미한다. 접두사가 (+) 또는 d인 화합물은 우선성(dextrorotatoy)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상인 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물이라 일컫는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 화학 반응 또는 공정 중에 입체선택성 또는 입체특이성이 존재하지 않는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 화학종의 등몰 혼합물을 지칭한다.

용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환가능한, 에너지가 서로 다른 구조 이성질체를 지칭한다. 양성자 호변이성질체 (양성자트로픽 호변이성질체로도 알려져 있음)의 일부 비제한적인 예로는, 케토-에놀 이성질화 및 이민-엔아민 이성질화와 같이 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성질체로는 일부 결합 전자의 재구조화(reorganization)에 의한 상호변환을 포함한다.

전술한 바와 같이, 본원에 개시되는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 부가적으로는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하며, 이는 본원에서 원하는 특정 투약량 형태에 적절한 임의의 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성화제, 등장성제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함한다. Troy et al., Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 21 st ed ., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York을 참조하며, 이들은 모두 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함되며, 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형 및 이의 공지된 제조 기술에 사용되는 다양한 담체가 개시되어 있다. 바람직하지 못한 생물학적 효과를 나타내거나 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 다른 성분(들)과 유해 방식으로 상호작용하는 것과 같이 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 개시되는 화합물과 비상용성인 점을 제외하는 한, 이의 사용은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 여겨진다.

약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적인 예로는, 이온 교환기, 알루미늄, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민 완충제 성분, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 포타슘 소르베이트 포화 식물 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 양모지(wool fat), 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 서포지토리 왁스(suppository wax); 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 무-발열원(pyrogen-free) 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라s 기타 무독성 상용성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제를 포함한다.

본원에 개시되는 조성물은 경구, 비경구, 국소, 볼내, 또는 이식된 레저보어(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에서, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내(intra-synovial), 흉골내(intrasternal), 척추강내(intrathecal), 안내(intraocular), 간내(intrahepatic), 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하다. 본원에 개시되는 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 현탁액 또는 유성(oleaginous) 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다.

본원에 개시되는 약제학적으로 허용가능한 조성물은 비제한적으로 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 경구의 허용가능한 투약량 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 보편적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용에 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 조합된다. 바람직한 경우, 소정의 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여용 액체 투약량 형태로는, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔를 포함한다. 활성 화합물 외에도, 액체 투약량 형태는 당해 기술분야에 보편적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 미생물, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사 조제물은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 당해 기술분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 조제물은 또한, 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균된 고정유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사 조제물에 사용된다.

주사 제형은 예를 들어, 박테리아-포집(retaining) 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 멸균수나 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제의 포함에 의해 멸균될 수 있다. 본원에 개시되는 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그러면, 화합물의 흡수율은 이의 용해율에 의존하는데, 즉, 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 다른 예로, 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁하는 것은 비경구 투여 형태의 화합물의 흡수를 지연시킨다.

주사 데폿(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 폴리머에 화합물의 미세캡슐형 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 폴리머의 비제한적인 일부 예로는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데폿 주사 제형은 또한, 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포집(entrapping)함으로써 제조된다.

경구 투여용 고체 투약량 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약량 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(extender), 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 포비돈, 수크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예컨대 글리세롤; d) 붕괴제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 소듐 카르보네이트; e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예컨대 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투약량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물이 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용해 연성-충전 젤라틴 캡슐 및 경성-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립 형태의 고체 투약량 형태는 제약 분야에 잘 알려진 장용 코팅제 및 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 쉘(shell)로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로는 불투명화제를 포함할 수 있으며, 이들이 활성 성분(들)만, 또는 바람직하게는 장관(intestinal tract)의 소정 부분에서 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 조성물의 구현예는 폴리머 성분 및 왁스를 포함한다.

활성 화합물은 또한, 상기와 같이 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약량 형태는 장용 코팅제, 방출 조절 코팅제 및 제약 분야에 잘 알려져 있는 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 쉘을 이용해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약량 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약량 형태는 또한, 불활성 희석제 이외의 부가적인 성분, 예를 들어 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 정상적인 시행으로서 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투약량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로는 불투명화제(pacifying agent)를 포함할 수 있으며, 또한, 이들이 활성 성분(들)만, 또는 다른 구현예에서는 장관의 소정 부분에서, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 구현 조성물의 일부 비제한적인 예는 폴리머 성분 및 왁스를 포함한다.

본원에 개시되는 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투약량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안내 제형, 귀약, 및 안약 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨진다. 부가적으로는, 경피 패치의 사용이 본원에 고려되며, 이는 화합물을 신체에 조절해서 전달하는 이점이 부가되어 있다. 이러한 투약량 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 현탁함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증가제가 또한 사용되어, 화합물의 경피 흐름을 증가시킬 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 속도를 조절할 수 있다.

본원에 개시되는 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성과 투약의 일정성을 위해 투약량 단위 형태로 제형된다. "투약량 단위 형태"라는 표현은, 치료되는 환자에 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본원에 개시되는 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해해야 할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효 투약 수준은, 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합해서 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 기타 인자들을 비롯하여 다양한 인자들에 따라 다를 것이다.

도 1은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 A의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 A의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 B의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 B의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 6은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 C의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 G의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 8은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 G의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 도시한 것이다.
도 9는 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 H의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 10은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 H의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 도시한 것이다.
도 11은 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 I의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한 것이다.
도 12는 본 발명에 따라 제조되는 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 도시한 것이다.

실시예

본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 하지 않는 것으로 간주되는, 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다.

본 발명에 따른 상기 결정질 형태는 하기에 설명되는 X-선 분말 회절 (XRPD) 및 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 특징지었다.

X-선 분말 회절 (XRPD): X-선 분말 회절 다이어그램은 Cu-Kα 방사선 (45 KV, 40 mA)을 사용해 PANalytical Empyrean X-선 회절계에 기록한다. 단일-결정 규소 웨이퍼(wafer) 상의 분말 샘플로부터 박층을 제조하고, 샘플 스피너(spinner)를 사용한다. 각 범위(angular range)는 2θ에서 0° 내지 40°이며, 2θ에서 단계 크기는 0.0168° 이다.

시차 주사 열량계 (DSC): 시차 주사 열량계 열분석도는 열분석 컨트롤러가 구비된 TA Q2000 장비에서 기록한다. 데이터를 수집하고, TA Instruments Thermal Solutions 소프트웨어에 의해 분석한다. 약 1-5 mg 샘플을 덮개가 있는 특수 알루미늄 팬에서 정확하게 칭량하고, 건조 질소 퍼지 하에 가열한다. 스캔 속도는 10 °C /분이며, 샘플은 주위 온도에서 200℃로 가열한다.

실시예 1

비정질 6[R,S]-에틸 6-(2-브로모-4-플루오로 페닐)-4-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,6-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 메실레이트 (화합물 Z)의 제조

자기 교반기가 구비된 1000 mL 가지-모양(eggplant-shaped) 병에 4[R,S]-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (100 g, 196 mmol, 화합물은 특허 WO 2008/154817에 기술된 절차에 따라 합성하였음) 및 아세톤 (600 mL)을 채웠다. 교반된 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 가열 환류하였으며, 여과하였다. 여과물을 메탄설폰산 (25.5 mL, 392 mmol)에 서서히 첨가하고, 용액의 색은 점차 짙어졌다. 마침내 색상은 황색에서 오렌지색으로 변하였다. 상기 용액을 1시간 더 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄 (1000 mL)에 용해시키고, 정화(clarification) 후에 용액을 염수로 세정한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 농축시켜, 폼 고체(foam soild)를 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 55℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (76.8 g, 64.8%)로서 수득하였다. 화합물을 하기의 분광학 데이터에 의해 특징지었다:

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 10.18 (br.s, 1H), 9.67 (br.s, 1H), 8.13 (br.s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.31-7.61 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.97 (br.s, 4H), 3.49 (br.s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

실시예 2

결정질 형태 A의 제조

500 mL 가지-모양 병에 4[R,S]-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 9.8 mmol, 화합물은 특허 WO 2008/154817에 기술된 절차에 따라 합성하였음) 및 2,2-다이메톡시프로판 (200 mL)을 채웠다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 N2 하에 90℃에서 가열한 다음, 용액을 메탄설폰산 (1.88 g, 19.6 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜서, 결정을 침전시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 2,2-다이메톡시프로판으로 세정한 다음, 진공 오븐에서 55℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (2.9 g, 48.9%)로서 수득하였다.

결정질 형태 A의 확인

1) 결정질 형태 A의 XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 이용해 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석 및 확인하였으며, 이는 2θ의 각도로 표현되는 특징적인 피크를 6.57°, 9.73°, 11.14°, 13.13°, 13.38°, 19.73°, 20.18°, 20.90°, 22.43°, 23.20°, 24.38°, 24.90°, 26.63°, 27.93°, 29.01°, 29.84°, 30.78° 및 31.68°에서 가진다. 2θ에서의 특징적인 피크의 오차 한계는 ±0.2°이다.

2) 결정질 형태 A의 DSC 열분석도는 TA Q2000 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용해 분석 및 확인하였으며, 스캔 속도는 10℃/분이고, 162.3℃에서 흡열 피크를 포함하였다. 용융 피크의 오차 한계는 ±3℃이다.

실시예 3

결정질 형태 B의 제조

1000 mL 가지-모양 병에 4[R,S]-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 9.8 mmol, 화합물은 특허 WO 2008/154817에 기술된 절차에 따라 합성하였음) 및 이소프로필 에테르 (500 mL)를 채웠다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 N2 하에 75℃에서 가열한 다음, 용액을 메탄설폰산 (2.35 g, 24.5 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜서, 결정을 침전시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 이소프로필 에테르로 세정한 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (3.3 g, 55.6%)로서 수득하였다.

결정질 형태 B의 확인

1) 결정질 형태 B의 XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 이용해 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석 및 확인하였으며, 이는 2θ의 각도로 표현되는 특징적인 피크를 6.68°, 9.77°, 9.98°, 11.88°, 13.39°, 14.62°, 16.65°, 17.66°, 19.08°, 19.65°, 20.26°, 20.81°, 20.97°, 22.07°, 22.45°, 24.80°, 25.01°, 25.45°, 26.19°, 26.61°, 27.85°, 28.15°, 28.79°, 29.35°, 29.78°, 30.13°, 30.51°, 31.29°, 31.61°, 31.92°, 32.45° 및 35.41°에서 가진다. 2θ에서의 특징적인 피크의 오차 한계는 ±0.2°이다.

2) 결정질 형태 B의 DSC 열분석도는 TA Q2000 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용해 분석 및 확인하였으며, 스캔 속도는 10℃/분이고, 165.8℃에서 흡열 피크를 포함하였다. 용융 피크의 오차 한계는 ±3℃이다.

실시예 4

결정질 형태 C의 제조

100 mL 가지-모양 병에 4[R,S]-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 9.8 mmol, 화합물은 특허 WO 2008/154817에 기술된 절차에 따라 합성하였음) 및 아세토니트릴 (50 mL)을 채웠다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 N2 하에 75℃에서 가열한 다음, 아세토니트릴 (5 mL) 중의 메탄설폰산 (2.17 g, 22.5 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜서, 결정을 침전시키고, 여과에 의해 수집한 다음, 아세토니트릴로 세정한 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (3.56 g, 60.0%)로서 수득하였다.

결정질 형태 C의 확인

1) 결정질 형태 C의 XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 이용해 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석 및 확인하였으며, 이는 2θ의 각도로 표현되는 특징적인 피크를 5.39°, 10.42°, 10.69°, 12.04°, 13.25°, 13.56°, 16.00°, 17.27°, 19.61°, 19.86°, 20.02°, 20.31°, 21.33°, 21.92°, 22.17°, 22.29°, 22.53°, 23.47°, 23.58°, 24.35°, 24.96°, 25.10°, 26.39°, 26.56°, 26.87°, 27.25°, 27.64°, 29.41°, 29.90°, 30.31°, 30.52°, 31.35°, 32.05°, 32.22°, 32.96°, 33.71°, 34.11°, 34.88°, 36.23° 및 36.46°에서 가진다. 2θ에서의 특징적인 피크의 오차 한계는 ±0.2°이다.

2) 결정질 형태 C의 DSC 열분석도는 TA Q2000 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용해 분석 및 확인하였으며, 스캔 속도는 10℃/분이고, 172.6℃에서 흡열 피크를 포함하였다. 용융 피크의 오차 한계는 ±3℃이다.

실시예 5

결정질 형태 G의 제조

250 mL 가지-모양 병에 화합물 Z (30 g, 49.5 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (30 mL)을 채웠다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸렌 글리콜 120 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 페트로레움 에테르로 세정하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (15 g, 42.2%)로서 수득하였다.

결정질 형태 G의 확인

1) 결정질 형태 G의 XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 이용해 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석 및 확인하였으며, 이는 2θ의 각도로 표현되는 특징적인 피크를 7.07°, 7.80°, 9.99°, 10.30°, 11.14°, 14.20°, 15.36°, 16.47°, 17.30°, 19.40°, 19.73°, 19.85°, 20.40°, 20.61°, 21.26°, 22.37°, 22.82°, 23.21°, 23.58°, 23.83°, 24.58°, 25.66°, 25.94°, 26.87°, 27.02°, 27.18°, 27.79°, 28.11°, 28.40°, 29.98°, 30.27°, 30.66°, 31.14°, 32.11°, 32.42°, 32.76°, 33.11° 및 33.34°에서 가진다. 2θ에서의 특징적인 피크의 오차 한계는 ±0.2°이다.

2) 결정질 형태 G의 DSC 열분석도는 TA Q2000 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용해 분석 및 확인하였으며, 스캔 속도는 10℃/분이고, 134.3℃에서 흡열 피크를 포함하였다. 용융 피크의 오차 한계는 ±3℃이다.

실시예 6

결정질 형태 H의 제조

250 mL 가지-모양 병에 화합물 Z (30 g, 49.5 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (30 mL)을 채웠다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르 100 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 다이에틸 에테르로 세정하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (18 g, 50.6%)로서 수득하였다.

결정질 형태 H의 확인

1) 결정질 형태 H의 XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 이용해 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석 및 확인하였으며, 이는 2θ의 각도로 표현되는 특징적인 피크를 7.58°, 10.29°, 12.00°, 14.78°, 15.83°, 16.49°, 17.69°, 18.32°, 19.07°, 19.24°, 19.93°, 20.13°, 20.78°, 21.33°, 21.48°, 21.88°, 22.35°, 22.60°, 23.37°, 23.77°, 24.40°, 24.58°, 24.76°, 25.59°, 25.82°, 26.01°, 26.58°, 27.15°, 27.31°, 27.49°, 27.78°, 29.28°, 29.77°, 30.17°, 31.69°, 31.98°, 32.30° 및 33.28°에서 가진다. 2θ에서의 특징적인 피크의 오차 한계는 ±0.2°이다.

2) 결정질 형태 H의 DSC 열분석도는 TA Q2000 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용해 분석 및 확인하였으며, 스캔 속도는 10℃/분이고, 132.1℃에서 흡열 피크를 포함하였다. 용융 피크의 오차 한계는 ±3℃이다.

실시예 7

결정질 형태 I의 제조

5000 mL 가지-모양 병에 화합물 Z (300 g, 495 mmol) 및 물 (3000 mL)을 채웠다. 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 그런 다음, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 10℃로 서서히 냉각시키고, 12시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여, 생성물을 황색 고체 (250 g, 70.3%%)로서 수득하였다.

결정질 형태 I의 확인

1) 결정질 형태 I의 XRPD 패턴은 Cu-Kα 방사선을 이용해 Empyrean X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석 및 확인하였으며, 이는 2θ의 각도로 표현되는 특징적인 피크를 4.41°, 9.26°, 9.41°, 10.13°, 11.25°, 12.64°, 13.04°, 17.59°, 18.29°, 20.17°, 20.29°, 21.37°, 21.72°, 21.90°, 22.15°, 22.50°, 23.76°, 23.90°, 24.59°, 24.99°, 25.71°, 26.32°, 26.95°, 27.09°, 27.66°, 27.90°, 28.54°, 29.10°, 29.68°, 30.53°, 30.93°, 32.18°, 33.03° 및 33.56°에서 가진다. 2θ에서의 특징적인 피크의 오차 한계는 ±0.2°이다.

2) 결정질 형태 I의 DSC 열분석도는 TA Q2000 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용해 분석 및 확인하였으며, 스캔 속도는 10℃/분이고, 82.0℃에서 흡열 피크를 포함하였다. 용융 피크의 오차 한계는 ±3℃이다.

실시예 8

용해도 테스트

결정질 형태 샘플 약 600 mg을 물 (2 mL)에 첨가하였다. 샘플의 용해도는 25 ± 5℃에서 초음파 진동(ultrasonic vibration)으로 수득하였다. 용질 입자가 보이지 않는다는 것은, 샘플이 물에서 완전히 용해된다는 것을 의미하며; 반면 용질 입자가 보인다는 것은, 샘플이 물에 침전되는 것을 의미한다. 샘플의 테스트 결과는 표 1에 나타낸다.

결정질 형태 B 및 C의 용해도

결정질 형태	샘플의 용해도 (300 mg/mL)
형태 B	완전히 용해됨, 일부 샘플은 1시간 후에 침전됨
형태 C	완전히 용해됨, 4시간 후에도 샘플이 침전되지 않음

표 1의 데이터는 결정질 형태 B 및 C가 물에서 양호한 용해도를 가짐을 보여준다.

실시예 9

안정성 테스트

결정질 형태 샘플을 ≤5 mm의 박층 형태의 워치 글래스(watch glass)에 놓았다. 안정성 테스트를 서로 다른 조건 하에 수행하였다: 각각 고온 (60 ± 2℃)에서 30일간, 가속화된 조건 (40 ±2℃, 75% ± 5% 습도)에서 30일간, 중간 조건 (30 ± 2℃, 65% ± 5% 습도)에서 30일간, 고습도 조건(25 ± 2℃C, 90% ± 5%)에서 10일간및 일루미네이션(illumination) 조건(가시광선 4500lx±500lx와 더불어 0.7 W·h/m2 이상의 자외선, 25 ± 2℃, 60% ± 5% 상대 습도)에서 10일간. 결정질 형태 B 및 C의 불순물 함량은 다양한 시점 (0, 10, 20, 및 30일)에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하되, 피크 영역은 정상화하였다. 데이터는 표 2 및 3에 나타낸다.

HPLC에 의해 측정한 결정질 형태 B의 불순물 함량

	0일	10일	20일	30일
고온	0.06%	0.13%	0.20%	0.24%
가속화된 조건	0.06%	0.09%	0.08%	0.10%
중간 조건	0.06%	0.10%	0.13%	0.12%
고습도	0.06%	0.06%	N/A	N/A
일루미네이션 조건	0.06%	0.12%	N/A	N/A

N/A - 이들 조건에서는 샘플이 테스트되지 않았음.

HPLC에 의해 측정한 결정질 형태 C의 불순물 함량

	0일	10일	20일	30일
고온	0.03%	0.06%	0.03%	0.03%
가속화된 조건	0.03%	0.04%	0.04%	0.04%
중간 조건	0.03%	0.03%	0.03%	0.03%
고습도	0.03%	0.04%	N/A	N/A
일루미네이션 조건	0.03%	0.03%	N/A	N/A

N/A - 이들 조건에서는 샘플이 테스트되지 않았음.

표 2 및 3의 결과는, 결정질 형태 B 및 C가 명시된 실험 조건 하에서 분해되거나 변하지 않았음을 의미한다. 결정질 형태 B 및 C 내의 불순물 함량은 이들 조건에서 변하지 않았다. 결정질 형태 B 및 C는 모두 양호한 안정성을 가졌으며, 공식적인 조건을 충족한다.

전술한 내용은 기본 지침을 비롯한 본 발명을 설명하였다. 당업자에게 분명한 임의의 변형은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 이의 호변이성질체 또는 이들의 조합:
제1항에 있어서,
상기 결정질 형태가 A형태, B형태, C형태, G형태, H 형태, I 형태 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.57°± 0.2°, 13.13°± 0.2°, 13.38°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 20.18°± 0.2°, 20.90°± 0.2°, 24.90°± 0.2°, 26.63°± 0.2° 및 29.01°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 A 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.57°± 0.2°, 13.13°± 0.2°, 13.38°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 20.18°± 0.2°, 20.90°± 0.2°, 22.43°± 0.2°, 24.38°± 0.2°, 24.90°± 0.2°, 26.63°± 0.2°, 27.93°± 0.2° 및 29.01°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 A 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.57°± 0.2°, 9.73°± 0.2°, 11.14°± 0.2°, 13.13°± 0.2°, 13.38°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 20.18°± 0.2°, 20.90°± 0.2°, 22.43°± 0.2°, 23.20°± 0.2°, 24.38°± 0.2°, 24.90°± 0.2°, 26.63°± 0.2°, 27.93°± 0.2°, 29.01°± 0.2°, 29.84°± 0.2°, 30.78°± 0.2° 및 31.68°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 A 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 A 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 약 162.3℃ ± 3℃에서 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도(thermogram)를 가진 A 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 A 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.68°± 0.2°, 13.39°± 0.2°, 19.65°± 0.2°, 20.26°± 0.2°, 22.45°± 0.2°, 24.80°± 0.2°, 25.01°± 0.2°, 26.19°± 0.2°, 26.61°± 0.2° 및 28.79°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 B 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.68°± 0.2°, 9.77°± 0.2°, 9.98°± 0.2°, 11.88°± 0.2°, 13.39°± 0.2°, 16.65°± 0.2°, 17.66°± 0.2°, 19.08°± 0.2°, 19.65°± 0.2°, 20.26°± 0.2°, 20.81°± 0.2°, 20.97°± 0.2°, 22.45°± 0.2°, 24.80°± 0.2°, 25.01°± 0.2°, 26.19°± 0.2°, 26.61°± 0.2°, 28.79°± 0.2°, 29.78°± 0.2°, 30.13°± 0.2°, 31.61°± 0.2°, 31.92°± 0.2° 및 32.45°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 B 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 6.68°± 0.2°, 9.77°± 0.2°, 9.98°± 0.2°, 11.88°± 0.2°, 13.39°± 0.2°, 14.62°± 0.2°, 16.65°± 0.2°, 17.66°± 0.2°, 19.08°± 0.2°, 19.65°± 0.2°, 20.26°± 0.2°, 20.81°± 0.2°, 20.97°± 0.2°, 22.07°± 0.2°, 22.45°± 0.2°, 24.80°± 0.2°, 25.01°± 0.2°, 25.45°± 0.2°, 26.19°± 0.2°, 26.61°± 0.2°, 27.85°± 0.2°, 28.15°± 0.2°, 28.79°± 0.2°, 29.35°± 0.2°, 29.78°± 0.2°, 30.13°± 0.2°, 30.51°± 0.2°, 31.29°± 0.2°, 31.61°± 0.2°, 31.92°± 0.2°, 32.45°± 0.2° 및 35.41°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 B 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 B 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 약 165.8℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 B 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 B 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 5.39°± 0.2°, 13.25°± 0.2°, 16.00°± 0.2°, 17.27°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.92°± 0.2°, 22.53°± 0.2°, 23.47°± 0.2°, 26.56°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 29.41°± 0.2° 및 32.22°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 C 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 5.39°± 0.2°, 13.25°± 0.2°, 16.00°± 0.2°, 17.27°± 0.2°, 20.31°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.92°± 0.2°, 22.53°± 0.2°, 23.47°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 26.56°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 29.41°± 0.2°, 30.52°± 0.2°, 31.35°± 0.2°, 32.05°± 0.2° 및 32.22°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 C 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 5.39°± 0.2°, 10.42°± 0.2°, 10.69°± 0.2°, 12.04°± 0.2°, 13.25°± 0.2°, 13.56°± 0.2°, 16.00°± 0.2°, 17.27°± 0.2°, 19.61°± 0.2°, 19.86°± 0.2°, 20.02°± 0.2°, 20.31°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.92°± 0.2°, 22.17°± 0.2°, 22.29°± 0.2°, 22.53°± 0.2°, 23.47°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 24.35°± 0.2°, 24.96°± 0.2°, 25.10°± 0.2°, 26.39°± 0.2°, 26.56°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.25°± 0.2°, 27.64°± 0.2°, 29.41°± 0.2°, 29.90°± 0.2°, 30.31°± 0.2°, 30.52°± 0.2°, 31.35°± 0.2°, 32.05°± 0.2°, 32.22°± 0.2°, 32.96°± 0.2°, 33.71°± 0.2°, 34.11°± 0.2°, 34.88°± 0.2°, 36.23°± 0.2° 및 36.46°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 C 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 C 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 약 172.6℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 C 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 C 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 16.47°± 0.2°, 19.40°± 0.2°, 20.61°± 0.2°, 22.37°± 0.2°, 22.82°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 25.66°± 0.2°, 25.94°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.02°± 0.2°, 28.11°± 0.2° 및 30.27°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 G 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 9.99°± 0.2°, 10.30°± 0.2°, 16.47°± 0.2°, 17.30°± 0.2°, 19.40°± 0.2°, 20.61°± 0.2°, 21.26°± 0.2°, 22.37°± 0.2°, 22.82°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 25.66°± 0.2°, 25.94°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.02°± 0.2°, 27.18°± 0.2°, 28.11°± 0.2°, 28.40°± 0.2°, 29.98°± 0.2°, 30.27°± 0.2°, 31.14°± 0.2°, 32.42°± 0.2°, 33.11°± 0.2° 및 33.34°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 G 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.07°± 0.2°, 7.80°± 0.2°, 9.99°± 0.2°, 10.30°± 0.2°, 11.14°± 0.2°, 14.20°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.47°± 0.2°, 17.30°± 0.2°, 19.40°± 0.2°, 19.73°± 0.2°, 19.85°± 0.2°, 20.40°± 0.2°, 20.61°± 0.2°, 21.26°± 0.2°, 22.37°± 0.2°, 22.82°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23.58°± 0.2°, 23.83°± 0.2°, 24.58°± 0.2°, 25.66°± 0.2°, 25.94°± 0.2°, 26.87°± 0.2°, 27.02°± 0.2°, 27.18°± 0.2°, 27.79°± 0.2°, 28.11°± 0.2°, 28.40°± 0.2°, 29.98°± 0.2°, 30.27°± 0.2°, 30.66°± 0.2°, 31.14°± 0.2°, 32.11°± 0.2°, 32.42°± 0.2°, 32.76°± 0.2°, 33.11°± 0.2° 및 33.34°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 G 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 G 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 약 134.3℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 G 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 G 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.58°± 0.2°, 10.29°± 0.2°, 12.00°± 0.2°, 19.07°± 0.2°, 19.93°± 0.2°, 20.78°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.48°± 0.2°, 24.76°± 0.2°, 25.59°± 0.2°, 25.82°± 0.2°, 26.01°± 0.2° 및 26.58°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 H 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.58°± 0.2°, 10.29°± 0.2°, 12.00°± 0.2°, 14.78°± 0.2°, 17.69°± 0.2°, 18.32°± 0.2°, 19.07°± 0.2°, 19.93°± 0.2°, 20.13°± 0.2°, 20.78°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.48°± 0.2°, 22.60°± 0.2°, 24.40°± 0.2°, 24.58°± 0.2°, 24.76°± 0.2°, 25.59°± 0.2°, 25.82°± 0.2°, 26.01°± 0.2°, 26.58°± 0.2°, 27.15°± 0.2°, 27.31°± 0.2°, 27.49°± 0.2°, 27.78°± 0.2°, 31.69°± 0.2° 및 31.98°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 H 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 7.58°± 0.2°, 10.29°± 0.2°, 12.00°± 0.2°, 14.78°± 0.2°, 15.83°± 0.2°, 16.49°± 0.2°, 17.69°± 0.2°, 18.32°± 0.2°, 19.07°± 0.2°, 19.24°± 0.2°, 19.93°± 0.2°, 20.13°± 0.2°, 20.78°± 0.2°, 21.33°± 0.2°, 21.48°± 0.2°, 21.88°± 0.2°, 22.35°± 0.2°, 22.60°± 0.2°, 23.37°± 0.2°, 23.77°± 0.2°, 24.40°± 0.2°, 24.58°± 0.2°, 24.76°± 0.2°, 25.59°± 0.2°, 25.82°± 0.2°, 26.01°± 0.2°, 26.58°± 0.2°, 27.15°± 0.2°, 27.31°± 0.2°, 27.49°± 0.2°, 27.78°± 0.2°, 29.28°± 0.2°, 29.77°± 0.2°, 30.17°± 0.2°, 31.69°± 0.2°, 31.98°± 0.2°, 32.30°± 0.2° 및 33.28°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 H 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 H 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 약 132.1℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 H 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 H 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 9.41°± 0.2°, 17.59°± 0.2°, 21.37°± 0.2°, 21.72°± 0.2°, 22.15°± 0.2°, 22.50°± 0.2°, 23.90°± 0.2°, 24.59°± 0.2°, 24.99°± 0.2°, 26.32°± 0.2°, 27.09°± 0.2°, 29.68°± 0.2° 및 30.53°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 I 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 9.41°± 0.2°, 10.13°± 0.2°, 12.64°± 0.2°, 13.04°± 0.2°, 17.59°± 0.2°, 21.37°± 0.2°, 21.72°± 0.2°, 21.90°± 0.2°, 22.15°± 0.2°, 22.50°± 0.2°, 23.76°± 0.2°, 23.90°± 0.2°, 24.59°± 0.2°, 24.99°± 0.2°, 26.32°± 0.2°, 26.95°± 0.2°, 27.09°± 0.2°, 27.90°± 0.2°, 28.54°± 0.2°, 29.10°± 0.2°, 29.68°± 0.2°, 30.53°± 0.2°, 32.18°± 0.2° 및 33.03°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 I 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 2θ의 각도로 표현되는 피크를 4.41°± 0.2°, 9.26°± 0.2°, 9.41°± 0.2°, 10.13°± 0.2°, 11.25°± 0.2°, 12.64°± 0.2°, 13.04°± 0.2°, 17.59°± 0.2°, 18.29°± 0.2°, 20.17°± 0.2°, 20.29°± 0.2°, 21.37°± 0.2°, 21.72°± 0.2°, 21.90°± 0.2°, 22.15°± 0.2°, 22.50°± 0.2°, 23.76°± 0.2°, 23.90°± 0.2°, 24.59°± 0.2°, 24.99°± 0.2°, 25.71°± 0.2°, 26.32°± 0.2°, 26.95°± 0.2°, 27.09°± 0.2°, 27.66°± 0.2°, 27.90°± 0.2°, 28.54°± 0.2°, 29.10°± 0.2°, 29.68°± 0.2°, 30.53°± 0.2°, 30.93°± 0.2°, 32.18°± 0.2°, 33.03°± 0.2° 및 33.56°± 0.2°에서 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는 I 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가진 I 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 약 82.0℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 I 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제2항에 있어서,
상기 결정질 형태가 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계 (DSC) 열분석도를 가진 I 형태인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태; 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
환자에서 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제39항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
제40항에 있어서,
상기 바이러스 질환이 B형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는, 용도.
제40항에 있어서,
상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이 간경변 또는 간세포암종인 것을 특징으로 하는, 용도.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제39항에 따른 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료하거나 또는 이의 중증도를 완화하는 방법.
제43항에 있어서,
상기 바이러스 질환이 B형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는, 방법.
제44항에 있어서,
상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이 간경변 또는 간세포암종인 것을 특징으로 하는, 방법.
바이러스 질환의 예방, 관리, 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제39항에 따른 약제학적 조성물.
제46항에 있어서,
상기 바이러스 질환이 B형 간염 감염, 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태 또는 약제학적 조성물.
제47항에 있어서,
상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이 간경변 또는 간세포암종인 것을 특징으로 하는, 결정질 형태 또는 약제학적 조성물.