RU2646599C2 - Кристаллические формы производных дигидропиримидина - Google Patents
Кристаллические формы производных дигидропиримидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646599C2 RU2646599C2 RU2015114085A RU2015114085A RU2646599C2 RU 2646599 C2 RU2646599 C2 RU 2646599C2 RU 2015114085 A RU2015114085 A RU 2015114085A RU 2015114085 A RU2015114085 A RU 2015114085A RU 2646599 C2 RU2646599 C2 RU 2646599C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- xrpd
- crystalline
- powder
- degrees
- Prior art date
Links
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 136
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 39
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- XTRVOIMNTOGVFH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(=C(NC(=N1)C2=NC=CS2)CN3CCOCC3)C(=O)O)C4=C(C=C(C=C4)F)Br XTRVOIMNTOGVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- -1 density Substances 0.000 description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 6
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004265 EU approved glazing agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C=2SC=CN=2)=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)C(C(=O)OCC)=C1CN1CCOCC1 SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°. Кристаллическая форма С имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°; 13,25°±0,2°; 16,00°±0,2°; 17,27°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,92°±0,2°; 22,53°±0,2°; 23,47°±0,2°; 26,56°±0,2°; 26,87°±0,2°; 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°. Кристаллическая форма Н имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°; 10,29°±0,2°; 12,00°±0,2°; 19,07°±0,2°; 19,93°±0,2°; 20,78°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,48°±0,2°; 24,76°±0,2°; 25,59°±0,2°; 25,82°±0,2°; 26,01°±0,2° и 26,58°±0,2°. Кристаллическая форма является формой I, имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°; 17,59°±0,2°; 21,37°±0,2°; 21,72°±0,2°; 22,15°±0,2°; 22,50°±0,2°; 23,90°±0,2°; 24,59°±0,2°; 24,99°±0,2°; 26,32°±0,2°; 27,09°±0,2°; 29,68°±0,2° и 30,53°±0,2°. Технический результат – кристаллические формы мезилатной соли 6-[R,S]-этил-6-(2-бром-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата, обладающие превосходной растворимостью, стабильностью. 14 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 9 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка претендует на преимущества Заявки на патент в Китае №201210369019.4, поданной 27 сентября 2012 г., и №201310117076.8, поданной 4 апреля 2013 г., которые включены в данное описание посредством ссылок во всей полноте.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее изобретение касается кристаллических форм производных дигидропиримидина и фармацевтических композиций, включающих его кристаллические формы или таутомеры, раскрытые здесь, которые могут использоваться для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусного заболевания у пациента, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и «длительность хранения» содержимого лекарственного средства являются чрезвычайно важными факторами при изготовлении медикаментов. Идентификация формы препаратов, удобных в изготовлении, подготовке и применении пациентами, очень важна. Идеальные лекарственные субстанции и их комбинации могут эффективно храниться в течение периода анализа, и никаких очевидных изменений физических и химических свойств (например, химического состава, плотности, скорости адсорбции воды, растворимость и скорость растворения, и т.д.) активного компонента не наблюдается.
[0004] Известная лекарственная субстанция аморфной формы не может решить вышеупомянутые проблемы. Например, лекарственную субстанцию аморфной формы трудно использовать и подготавливать, так как она обладает сомнительной растворимостью, а ее химические и физические свойства обычно являются нестабильными.
[0005] Таким образом, если специалисты отдела технических исследований и разработок находят стабильную кристаллическую форму во время разработки лекарственного средства, многие вышеупомянутые проблемы могут быть устранены. При подготовке коммерчески доступной и фармацевтически приемлемой фармацевтической композиции, по мере возможности, важно обеспечить кристаллическую и устойчивую форму лекарственного препарата. Однако цели, описанные в настоящем документе, не всегда достигаются. Фактически, обычно невозможно спрогнозировать поведение кристаллизации и результаты комозиций только на основе молекулярной структуры, чтобы получить полезные результаты, необходимо провести большое количество экспериментальных исследований.
[0006] Патент WO 2008/154817 раскрывает серию соединений, использующихся для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусных заболеваний у пациента, в частности, инфекции гепатита B, или заболевания, вызванного инфекцией гепатита B. Патент WO 2008/154817 раскрывает определенное соединение 4 [R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (формула (II)) и соединение формулы (II) одновременно имеет таутомер 6 [R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат (формула (IIа)). Соединение и таутомер имеют более высокую скорость преобразования при температуре окружающей среды, в виде структуры 4[R,S]-этил4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат при температуре окружающей среды. Формулы (II) и (IIа) приведены ниже:
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Изучая рентгеновские изображения модели дифракции монокристалла по соединению формулы (II) и соли метансульнфоновой кислоты, настоящее изобретение раскрывает, что соль существует как структура 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карброксилат мезилат (формула (I)). Формулы (I) и (Iа) приведены ниже:
[0008] 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилат (формула (I)) имеет превосходную растворимость, стабильность и лекарственную ориентированность по сравнению со свободным молекулярными (формула (II)) и другими стандартными формами его солей.
[0009] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, кристаллические формы соединения, представленного формулой (I), таутомер (формула (1a)) или их комбинация основываются на большом количестве экспериментов.
[0010] В другом аспекте кристаллическая форма соединения, представленного формулой (I), является формой A, формой B, формой C, формой G, формой Н, формой I или их комбинацией.
[0011] В одних воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2° и 29,01°±0,2°.
[0012] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2° и 29,01°±0,2°.
[0013] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0.2°, 9,73°±0.2°, 11,14°±0.2°, 13,13°±0.2°, 13,38°±0.2°, 19,73°±0.2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 23,20°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2°, 29,01°±0,2°, 29,84°±0,2°, 30,78°±0,2° и 31,68°±0,2°.
[0014] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 1.
[0015] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 162,3°C±3°C.
[0016] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 2.
[0017] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму A и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0018] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы A или фармацевтической композиции, включающей кристаллическую форму A для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.
[0019] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,6°±0,2° и 28,79°±0,2°.
[0020] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0.2°, 19.08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20.81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,45°±0.2°, 24.80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26.61°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,78°±0.2°, 30,13°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2° и 32,45°±0,2°.
[0021] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 14,62°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17.66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20.26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0.2°, 22.07°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25.01°±0,2°, 25,45°±0,2°, 26,19°±0.2°, 26.61°±0,2°, 27,85°±0,2°, 28,15°±0,2°, 28.79°±0,2°, 29,35°±0,2°, 29,78°±0.2°, 30.13°±0,2°, 30,51°±0,2°, 31,29°±0,2°, 31.61°±0,2°, 31,92°±0,2°, 32,45°±0.2° и 35,41°±0.2°.
[0022] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 3.
[0023] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой B, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 165,8°C±3°C.
[0024] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой B, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 4.
[0025] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму B и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0026] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы B или фармацевтического состава, включающего кристаллическую форму B для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.
[0027] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°.
[0028] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2° и 32,22°±0,2°.
[0029] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 10,42°±0,2°, 10,69°±0,2°, 12,04°±0,2°, 13,25°±0,2°, 13,56°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 19,61°±0,2°, 19,86°±0,2°, 20,02°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,17°±0,2°, 22,29°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 24,35°±0,2°, 24,96°±0,2°, 25,10°±0,2°, 26,39°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,25°±0,2°, 27,64°±0,2°, 29,41°±0,2°, 29,90°±0,2°, 30,31°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2°, 32,22°±0,2°, 32,96°±0,2°, 33,71°±0,2°, 34,11°±0,2°, 34,88°±0,2°, 36,23°±0,2° и 36,46°±0,2°.
[0030] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 5.
[0031] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой C, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 172,6°C±3°C.
[0032] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой C, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 6.
[0033] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму C и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0034] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы C или фармацевтического состава, включающий кристаллическую форму C для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.
[0035] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 16,47°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 28,11°±0,2° и 30,27°±0,2°.
[0036] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,99°±0,2°, 10.30°±0,2°, 16,47°±0,2°, 17.30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22.37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23.21°±0,2°, 23,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26.87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 27.18°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30.27°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,42°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33.34°±0,2°.
[0037] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,07°±0,2°, 7,80°±0,2°, 9,99°±0,2°, 10,30°±0,2°, 11,14°±0,2°, 14,20°±0,2°, 15.36°±0.2°, 16.47°±0,2°, 17,30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 19,73°±0,2°, 19,85°±0,2°, 20.40°±0.2°, 20.61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 23.58°±0.2°, 23.83°±0,2°, 24,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27.02°±0,2°, 27,18°±0,2°, 27,79°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30,27°±0,2°, 30,66°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,11°±0,2°, 32,42°±0,2°, 32,76°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33,34°±0.2°.
[0038] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 7.
[0039] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 134.3°C±3°C.
[0040] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 8.
[0041] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму G и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0042] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы G или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму G для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.
[0043] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2° и 26,58°±0.2°.
[0044] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19.93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21.48°±0,2°, 22,60°±0,2°, 24.40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25.82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26.58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27.78°±0,2°, 31,69°±0.2° и 31,98°±0.2°.
[0045] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10.29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 15,83°±0,2°, 16.49°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18.32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,24°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20.13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21.33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,35°±0,2°, 22.60°±0,2°, 23,37°±0,2°, 23.77°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25.59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26.01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27.49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 29.28°±0,2°, 29,77°±0,2°, 30,17°±0,2°, 31,69°±0,2°, 31.98°±0,2°, 32,30°±0.2° и 33,28°±0.2°.
[0046] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 9.
[0047] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 132,1°C±3°C.
[0048] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 10.
[0049] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму Н и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0050] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы Н или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму Н для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.
[0051] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 27,09°±0,2°, 29,68°±0,2° и 30,53°±0.2°.
[0052] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21.37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23.90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27.90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 32,18°±0,2° и 33,03°±0,2°.
[0053] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°±0,2°, 9,26°±0,2°, 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 11,25°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 18,29°±0,2°, 20.17°±0,2°, 20,29°±0,2°, 21.37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22.50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23.90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 25,71°±0,2°, 26.32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27.09°±0,2°, 27,66°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29.10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30.53°±0,2°, 30,93°±0,2°, 32,18°±0,2°, 33,03°±0,2° и 33,56°±0,2°.
[0054] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 11.
[0055] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 82.0°C±3°C.
[0056] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 12.
[0057] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0058] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы I или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму I для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.
[0059] Также в настоящем документе приведена фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму, раскрытую в настоящем документе, такую как форма A, форма B, форма C, форма G, форма Н, форма I, или таутомер или их комбинация; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.
[0060] Также в настоящем документе описывается использование кристаллической формы, раскрытой здесь, таутомера или их комбинации, или фармацевтической композиции для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или ослабления тяжести вирусного заболевания у пациента.
[0061] В определенных воплощениях, в настоящем документе раскрыто использование, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.
[0062] В других воплощениях, в настоящем документе раскрыто использование, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.
[0063] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, способ профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусных заболеваний у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного объема кристаллической формы или фармацевтического состава, раскрытого в настоящем документе.
[0064] В определенных воплощениях, способ, раскрытый в настоящем документе, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.
[0065] В других воплощениях в настоящем документе раскрыты способы, где болезнь, вызванная инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.
[0066] В другом аспекте, в настоящем документе описывается кристаллическая форма, раскрытая здесь, или таутомер или их комбинация, или фармацевтические составы для использования в профилактике, контроле, лечении или ослаблении тяжести вирусного заболевания.
[0067] В определенных воплощениях, кристаллическая форма, раскрытая в настоящем документе, или таутомер или их комбинация, или, фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.
[0068] В других воплощениях, кристаллическая форма, раскрытая в настоящем документе, или таутомер или их комбинация, или фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, где болезнь, вызванная инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.
[0069] Также в настоящем документе описывается использование кристаллических форм, раскрытых в настоящем документе, их комбинация или фармацевтические составы для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B, включая введение пациенту терапевтически эффективного объема медикамента.
[0070] Как известно, в области порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), модель относительной высоты пика XRPD зависит от многих факторов, связанных с подготовкой образца и геометрическими формами инструмента, в то время как положение пика относительно нечувствительно к деталям эксперимента. Поэтому в некоторых воплощениях, кристаллические соединения, раскрытые в настоящем документе, охарактеризованные моделью XRPD с некоторыми положениями пика, имеют характеристики, аналогичные характеристикам XRPD, представленным в приложенных чертежах настоящего изобретения. В соответствии с состоянием инструмента для эксперимента, допустимая погрешность в 2θ из характерных пиков составляет ±0,2°.
[0071] Точно так же, как известно в области дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), относительная пиковая высота термограммы DSC зависит от многих факторов, связанных с подготовкой образца и геометрическими формами инструмента, в то время как положение пика относительно нечувствительно к деталям эксперимента. Поэтому в некоторых воплощениях, кристаллические соединения, раскрытые в настоящем документе и охарактеризованные термограммой DSC с некоторыми положениями пика, имеют характеристики, аналогичные характеристикам DSC, представленным в приложенных чертежах настоящего изобретения. Допустимая погрешность пиков плавления составляет ±3°C.
[0072] Если при раскрытии числа со значением N, любое число со значением N±0.01, N±0.02, N±0.03, N±0.05, N±0.07, N±0.08, N±0.1, N±0.15 N±0.2, N±1, N±2, N±1.5, N±3, N±4, N±5, N±6, N±7, N±8, N±9, N±10, N±15, или N±20 подробно раскрывается, при этом «±» относится к плюсу или минусу. Если раскрывается числовой диапазон с нижним пределом, RL, и верхним пределом, RU, подробно раскрывается любое число, попадающее в этот диапазон.
[0073] Новая кристаллическая форма 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилат, раскрытый в настоящем документе, является чистой, где кристаллическая форма является формой A, формой B, формой C, формой G, формой Н или формой I.
[0074] Применимо к настоящему документу, ось X модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) имеет величину 2θ в градусах.
[0075] Применимо к настоящему документу Применимо к настоящему документу, модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), «аналогичная термограмме, показанной» на рисунке, относится к модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей, по крайней мере, 50%, по крайне мере, 60%, по крайне мере, 70%, по крайне мере, 80%, по крайне мере, 90%, по крайней мере, 95% или, по крайней мере, 99% пиков, показанных на рисунке.
[0076] Применимо к настоящему документу, «чистая кристаллическая форма» относится к кристаллической форме, не имеющей одной или нескольких других кристаллических форм, т.е. кристаллическая форма имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или, по крайней мере, приблизительно 99,9%; или кристаллическая форма имеет меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% одной или нескольких других кристаллических форм, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или нескольких других кристаллических форм.
[0077] Применимо к настоящему документу, кристаллическая форма, не имеющая в своем составе одну или несколько других кристаллических форм, содержащая меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% одной или несколько других кристаллических форм, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или несколько других кристаллических форм.
[0078] В данном контексте, термин «относительная интенсивность» относится к интенсивности пика по сравнению с интенсивностью самого сильного пика на модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), составляющей 100%.
[0079] Применимо к настоящему документу, термин «комбинация» относится к кристаллической форме, содержащей ее таутомер, т.е. кристаллическая форма имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или, по крайней мере, приблизительно 99,9%; кристаллическая форма, содержащая одну или несколько других кристаллических форм, т.е., другие кристаллические формы имеют чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или по крайней мере, приблизительно 99,9%; или кристаллическая форма, содержащая другие кристаллические формы, т.е. другие кристаллические формы, имеют меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% кристаллической формы, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или несколько других кристаллических форм.
[0080] В данном контексте, при ссылке на спектр и/или данные, представленные в графике, термин «пик» относится к характеристике, которую специалист в этой области признает как характеристику, не относящуюся к помехам.
[0081] Применимо к настоящему документу, все числа, раскрытые в настоящем документе, являются приблизительным значениями, независимо от использования слова «приблизительно» в связи с каждым из них. Значение каждого числа может отличаться на 1%, 2%, 5%, 7%, 8%, 10%, 15% или 20%. Поэтому каждый раз, когда раскрывается число, имеющее значение N, в частности, раскрывается любое число, имеющее значение N +/-1, %, N +/-2%, N +/-3%, N +/-5%, N +/-7%, N +/-8%, N +/-10%, N +/-15% или N +/-20%, где «+/-» относится к плюсу или минусу. Каждый раз, когда раскрывается числовой диапазон с нижним пределом, RL, и верхним пределом, RU, в частности, раскрывается любое число, попадающее в диапазон. В частности, раскрываются следующие числа в диапазоне: R=RL+K*(RU-RL), где K является переменной в пределах от 1% до 100% с 1% приращением, т.е. K составляет 1%, 2%, 3%, 4%, 5%…, 50%, 51%, 52%…, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. Кроме того, раскрывается любой числовой диапазон, определенный двумя числами R, как определено выше.
[0082] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, конфигурации R и S для каждого центра асимметрии, изомеры двойной связи (Z) и (Е), и конформационные изомеры (Z) и (Е) Поэтому, единственные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные или геометрические (или конформационные) смеси существующих соединений находятся в пределах описания, раскрытого в настоящем документе.
[0083] Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, находятся в рамках изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения соединений, отличающихся только наличием одного или нескольких изотопически обогащенных атомов.
[0084] Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, обычно используются в работе Паркера и др., Словарь химических терминов Макгроу-Хилл (McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms) (1984) McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк, и Элиэль (Eliel) и др., «Стереохимия органических соединений» (Stereochemistry of Organic Compounds), John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1994. Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, включая, без ограничений, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, например, рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они имеют способность вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного состава префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы на ее хиральном центре(ах). Префиксы d и 1 или (+) и (-) используются для обозначения признака вращения соединением плоскополяризованного света, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначаемое префиксом (+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Определенный стереоизомер может также упоминаться как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в пропорции 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, который образуется при отсутствии стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины «рацемическая смесь» или «рацемат» относятся к эквимолекулярной смеси двух энантиомерных разновидностей, лишенных оптической активности.
[0085] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, являющимся равноценными через низкоэнергетический барьер. Некоторые неограничивающие примеры протонных таутомеров (также известных как прототропные таутомеры) включают взаимные преобразования через миграцию протона, например, изомеризация кето-энола и имин-энамина. Таутомеры валентности включают взаимные преобразования перестройкой нескольких электронов связи.
[0086] Как описано выше, фармацевтически приемлемые составы, раскрытые в настоящем документе, дополнительно, включают фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или основу, включающие, в данном контексте, любые растворители, разжижители, или другие жидкие основы, дисперсию или суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, сгущающие или эмульгирующие вещества, консерванты, твердые связующие вещества, смазки и т.п., в зависимости от определенной желаемой формы дозировки. В работах Троя (Troy) и др., Ремингтон: Фармацевтическая наука и практика (Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy), 21 ред., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, и Сворбрик (Swarbrick) и др., Энциклопедия фармацевтической технологии (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology), ред. 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, полностью включенных в настоящий документ посредством ссылок, раскрыты различные носители, используемые при изготовлении фармацевтически приемлемых составов и известных способов их подготовки. Кроме того, поскольку любая стандартная питательная среда носителя несовместима с соединениями, раскрытыми в настоящем документе, например, путем любого нежелательного биологического воздействия или иначе взаимодействуя вредным способом с любым другим компонентом фармацевтически приемлемой композиции, ее использование рассматривается в рамках настоящего изобретения.
[0087] Некоторые неограничивающие примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают иониты, алюминий, стеарат алюминия, лецитин, серологические протеины, например, человеческий сывороточный альбумин, буферизирующие вещества, например, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, или калиевый сорбат, смеси неполного глицерида насыщенных овощных жирных кислот, вода, соли или электролиты, например, сульфат протамина, вторичный кислый фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфорнокислый калий, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликат магния, пирролидон поливинила, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, шерстяные жиры, сахар, например, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, например, масло какао и воски суппозитория; масла, например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, например, этилолеат и лаурат этила; агар; буферные вещества, например, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и буферные фосфатные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, например, сульфат лаурила натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, глазировочные вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
[0088] Составы, раскрытые в настоящем документе, могут быть введены перорально, парентерально, местно, трансбуккально или через эксплантированный контейнер. Термин «парентеральный», в данном контексте, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, внутриоболочковую, внутриглазную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или способы вливания. В некоторых воплощениях предпочтительно вводить составы перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций, раскрытых в настоящем документе, включают водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии могут быть изготовлены согласно способам, известным в области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ.
[0089] Фармацевтически приемлемые композиции, раскрытые в настоящем документе, могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой форме дозировки, включая, не без ограничений, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения, обычно используемые носители включают кукурузный крахмал и лактозу. Также, как правило, добавляются смазывающие вещества, например, стеарат магния. Для перорального приема в форме капсулы, используемые разжижители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального применения, активный ингредиент объединяется с эмульгирующим и суспендирующим веществом. При желании также добавляются определенные подсластители, ароматизаторы или красители.
[0090] Жидкие формы дозировки для перорального приема включают, без ограничений, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие формы дозировки могут содержать инертные разжижители, обычно используемые в области, например, воду или другие растворители, растворяющие вещества и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиновый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилен гликоль, диметилформамид, масла (в частности хлопковое, арахисовое, кукурузное, минеральное, оливковое, касторовое и кунжутное), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разжижителей, пероральные составы могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
[0091] Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или маслянистые суспензии, могут быть изготовлены согласно известным способам, с использованием подходящего диспергирующего или смачивающего вещества и суспендирующего вещества. Стерильные инъекционные препараты могут также быть в форме стерильного инъекционного раствора, суспензии или эмульсии в нетоксичном парентерально приемлемом разжижителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые могут использоваться, вода, раствор Рингера, Фарм. США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются как растворяющая или суспендирующая среда. С этой целью любое мягкое нелетучее масло может использоваться, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются в подготовке инъекционных препаратов.
[0092] Инъекционные лекарственные формы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или путем слияния стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерилизованной воде или в другой стерильной инъекционной питательной среде до использования. Для продления эффекта соединения, раскрытого в настоящем документе, часто желательно замедлить поглощение соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть при помощи жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водной растворимостью. В этом случае, скорость поглощения соединения зависит от скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. Также растворение или суспендирование соединения в маслянистой основе обеспечивает задержанное поглощение парентерально введенной формы соединения.
[0093] Формы инъекционных депо изготовляются путем формирования микрокапсульных матриксов соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природе определенного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Некоторые неограничивающие примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли- (орто-эфиры) и поли-(ангидриды). Формы инъекционных депо также изготовляются путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимы с тканями тела.
[0094] Твердые формы дозировки для перорального приема включают капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых формах дозировки активное соединение смешивается, по крайней мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, как например, цитрат натрия или фосфат кальция, и/или а) наполнителем или расширителем, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремневая кислота; b) связующие вещества, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, повидон, сахароза и акация; c) увлажнители, например, глицерин; d) разрыхлители, например агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) ингибиторы раствора, например, парафин; f) катализаторы адсорбции, например, четвертичные аммониевые основания; g) смачивающие вещества, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбенты, например, каолиновая и бентонитовая глина; и i) смазки, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, сульфат лаурила натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и драже, форма дозировки может также включать буферные вещества.
[0095] Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться как наполнители в мягких и твердых желатиновых капсулах с помощью таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул и гранул могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области изготовления лекарственных форм. Они могут произвольно содержать рентгеноконтрастные вещества, и могут также иметь состав, при котором они выпускают активный ингредиент только, или предпочтительно, в определенной части кишечника, произвольно, с задержкой. Примеры заливочных составов, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.
[0096] Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как отмечено выше. Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул и гранул могут быть подготовлены с покрытиями и оболочками, например, кишечнорастворимые покрытия, покрытия для контроля высвобождения и другие покрытия, известные в области изготовления лекарственных форм. В таких твердых формах дозировки активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разжижителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие формы дозировки могут также включать, как правило, дополнительные вещества, кроме инертных разжижителей, например, таблеточные смазки и другие вспомогательные вещества, например, стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и драже, формы дозировки могут также включать буферные вещества. Они могут произвольно содержать восстанавливающие вещества, и могут также иметь состав, при котором они высвобождают активный ингредиент только, или в других воплощениях, в определенной части кишечника, произвольно, с задержкой. Некоторые неограничивающие примеры заливочных составов, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.
[0097] Формы дозировки для местного или трансдермального введения соединения, раскрытого в настоящем документе, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, аэрозоли или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, по мере необходимости. Офтальмологические лекарственные формы, ушные капли и глазные капли также находятся в рамках настоящего изобретения. Кроме того, в настоящем документе рассматривается использование трансдермальных пластырей, имеющих дополнительное преимущество контролированной доставки соединения в организм. Такие формы дозировки могут производиться путем растворения или распределения соединения в надлежащей питательной среде. Усилители адсорбции могут также использоваться для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо обеспечением мембраны контроля скорости или путем рассеивания соединения в полимерной матрице или геле.
[0098] Композиции, раскрытые в настоящем документе, предпочтительно изготавливают в форме единицы дозировки для простоты введения и однородности дозировки. Выражение «форма единицы дозировки» относится к физически дискретной единице вещества, подходящего для лечения пациента. Однако, следует понимать, что суммарное ежедневное использование соединений и композиций, раскрытых в настоящем документе, определяется лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Определенный эффективный уровень дозы для любого определенного пациента или организма зависит от множества факторов, включая нарушение и серьезность нарушения; активность определенного используемого соединения; определенная используемая композиция; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; время введения, пути введения и уровня экскреции определенного используемого соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или вместе с определенным используемым соединением, и подобные факторы, известные в медицине.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0099] Фигура 1 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы A производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00100] Фигура 2 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы A производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00101] Фигура 3 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы B производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00102] Фигура 4 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы B производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00103] Фигура 5 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы C производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00104] Фигура 6 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы C производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00105] Фигура 7 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы G производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00106] Фигура 8 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы G производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00107] Фигура 9 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы Н производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00108] Фигура 10 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы Н производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00109] Фигура 11 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы I производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
[00110] Фигура 12 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы I производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.
Примеры
[00111] Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны быть истолкованы, как ограничение изобретения в объеме.
[00112] Указанные кристаллические формы согласно изобретению характеризовались порошковой рентгеновской дифракцией (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), как показано ниже.
[00113] Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD): диаграмма порошковой рентгеновской дифракции зарегистрирована на рентгеновском дифрактометре PANalytical Emperyan с использование радиации Cu-Kα (45 KY, 40 мА). Тонкий слой изготавливают из порошкового образца на кремниевой пластине из монокристалла, и используется центрифуга. Угловой диапазон простирается от 0° до 40° в 2θ с размером шага 0,0168° в 2θ.
[00114] Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии регистрируется на инструменте ТА Q2000 с регулятором термоанализа. Данные собираются и анализируются программным обеспечением ТА Instruments Thermal Solutions. Приблизительно 1-5 г образца аккуратно взвешивается в алюминиевой чаше ч крышкой, и нагревается путем продувки сухого азота. Скорость сканирования составляет 10°C в минуту, и образец нагревается от температуры окружающей среды до 200°C.
Пример 1
[00115] Подготовка аморфного 6[R,S]-этил 6-(2 бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилата (композиция Z)
[00116] В емкость по форме баклажана на 1000 мл, оборудованную магнитной мешалкой, добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилат (100 г, 196 ммоль, соединение синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817) и ацетон (600 мл). Размешиваемую суспензию нагрели с дефлегмированием, пока все твердые вещества не растворились, с последующей фильтрацией. Фильтрат медленно добавили к метансульфоновой кислоте (25,5 мл, 392 ммоль), и цвет раствора постепенно становился боле насыщенным. Цвет, наконец, стал из желтого оранжевым. Раствор далее размешивали в течение 1 часа и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в дихлорметане (1000 мл), и раствор промыли солевым раствором после обесцвечивания, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме, чтобы из твердой пены, высушенной в вакуумной печи при 55°C, получили желтую твердую фазу (76,8 г, 64,8%). Композиция характеризировалась следующими спектроскопическими данными: 1H-NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 10.18 (br.s, 1H), 9.67 (br.s, 1H), 8.13 (br.s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.31-7.61 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.97 (br.s, 4H), 3.49 (br.s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
Пример 2
[00117] Подготовка кристаллической формы A
[00118] В емкость по форме баклажана на 500 мл добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 9,8 ммоль, композицию синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817), и 2,2-диметоксипропан (200 мл). Суспензию нагревали при 90°C под N2, пока все твердые вещества не растворились, и далее раствор добавили к метасульфоновой кислоте (1,88 г, 19,6 ммоль) по капле. Смесь размешивали в течение 4 часов с дефлегмированием.. Охладив реакционную смесь до комнатной температуры, кристаллы осаждались, их собрали фильтрацией, промыли 2,2-диметоксипропаном и высушили в вакуумной печи при 55°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (2,9 г, 48,9%).
[00119] Идентификация кристаллической формы A
[00120] 1) Модель XRPD кристаллической формы A анализировали и идентифицировали с использованием порошковую рентгеновскую дифракцию Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°, 9,73°, 11,14°, 13,13°, 13,38°, 19,73°, 20,18°, 20,90°, 22,43°, 23,20°, 24,38°, 24,90°, 26,63°, 27,93°, 29,01°, 29,84°, 30,78° и 31,68°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиков составляют ±0,2°.
[00121] 2) Термограмму DSC кристаллической формы A анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 162.3°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.
Пример 3
[00122] Подготовка кристаллической формы B
[00123] В емкость в форме баклажана на 1000 мл добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 9,8 ммоль, композицию синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817), и эфир изопропила (500 мл). Суспензию нагревали при 75°C под N2, пока все твердые вещества не растворились, и далее раствор добавили к метасульфоновой кислоте (2,35 г, 24,5 ммоль) по капле. Смесь размешивали в течение 3 часов с дефлегмированием. Охладив реакционную смесь до комнатной температуры, кристаллы осаждались, их собрали фильтрацией, промыли эфиром изопропила и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (3,3 г, 55,6%).
[00124] Идентификация кристаллической формы B
[00125] 1) Модель XRPD кристаллической формы B анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°, 9,77°, 9,98°, 11,88°, 13,39°, 14,62°, 16,65°, 17,66°, 19,08°, 19,65°, 20,26°, 20,81°, 20,97°, 22,07°, 22,45°, 24,80°, 25,01°, 25,45°, 26,19°, 26,61°, 27,85°, 28,15°, 28,79°, 29,35°, 29,78°, 30,13°, 30,51°, 31,29°, 31,61°, 31,92°, 32,45° и 35,41°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиков составляет ±0,2°.
[00126] 2) Термограмма DSC кристаллической формы B анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 165,8°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.
Пример 4
[00127] Подготовка кристаллической формы C
[00128] В емкость в форме баклажана на 100 мл добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 9,8 ммоль, композицию синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817), и ацетонитрил (50 мл). Суспензию нагревали с дефлегмированием., пока все твердые вещества не растворились, и далее раствор добавили к метасульфоновой кислоте (2,17 г, 22,5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) по капле. Смесь размешивали в течение 3 часов с дефлегмированием.. При охлаждении реакционной смеси до комнатной температуры, кристаллы осели, их собрали фильтрацией, промыли ацетонитрилом и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (3,56 г, 60,0%).
[00129] Идентификация кристаллической формы C
[00130] 1) Модель XRPD кристаллической формы C анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°, 10,42°, 10,69°, 12,04°, 13,25°, 13,56°, 16,00°, 17,27°, 19,61°, 19,86°, 20,02°, 20,31°, 21,33°, 21,92°, 22,17°, 22,29°, 22,53°, 23,47°, 23,58°, 24,35°, 24,96°, 25,10°, 26,39°, 26,56°, 26,87°, 27,25°, 27,64°, 29,41°, 29,90°, 30,31°, 30,52°, 31,35°, 32,05°, 32,22°, 32,96°, 33,71°, 34,11°, 34,88°, 36,23° и 36,46°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиков составляет ±0,2°.
[00131] 2) Термограмму DSC кристаллической формы C анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 172,6°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.
Пример 5
[00132] Подготовка кристаллической формы G
[00133] В емкость в форме баклажана на 250 мл добавили соединение Z (30 г, 49,5 ммоль) и этиленгликоль (30 мл). Суспензию нагревали при 80°C, пока все твердые вещества не растворились. Далее раствор охладили к комнатной температуре и добавили 120 мл этиленгликоля. Смесь размешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Твердую фазу промыли петролейным эфиром и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (15 г, 42,2%).
[00134] Идентификация кристаллической формы G
[00135] 1) Модель XRPD кристаллической формы G анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 7,07°, 7,80°, 9,99°, 10,30°, 11,14°, 14,20°, 15,36°, 16,47°, 17,30°, 19,40°, 19,73°, 19,85°, 20,40°, 20,61°, 21,26°, 22,37°, 22,82°, 23,21°, 23,58°, 23,83°, 24,58°, 25,66°, 25,94°, 26,87°, 27,02°, 27,18°, 27,79°, 28,11°, 28,40°, 29,98°, 30,27°, 30,66°, 31,14°, 32,11°, 32,42°, 32,76°, 33,11° и 33,34°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиках составляет ±0,2°.
[00136] 2) Термограмму DSC кристаллической формы C анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 134,3°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.
Пример 6
[00137] Подготовка кристаллической формы Н
[00138] В емкость в форме баклажана на 250 мл добавили соединение Z (30 г, 49,5 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (30 мл). Суспензию нагревали при 80°C, пока все твердые вещества не растворились. Далее раствор охладили к комнатной температуре и добавили 100 мл диэтилового эфира. Смесь размешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Твердую фазу промыли диэтиловым эфиром и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (18 г, 50,6%).
[00139] Идентификация кристаллической формы Н
[00140] 1) Модель XRPD кристаллической формы Н анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°, 10,29°, 12,00°, 14,78°, 15,83°, 16,49°, 17,69°, 18,32°, 19,07°, 19,24°, 19,93°, 20,13°, 20,78°, 21,33°, 21,48°, 21,88°, 22,35°, 22,60°, 23,37°, 23,77°, 24,40°, 24,58°, 24,76°, 25,59°, 25,82°, 26,01°, 26,58°, 27,15°, 27,31°, 27,49°, 27,78°, 29,28°, 29,77°, 30,17°, 31,69°, 31,98°, 32,30° и 33,28°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиках составляет ±0,2°.
[00141] 2) Термограмму DSC кристаллической формы Н анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 132,1°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.
Пример 7
[00142] Подготовка кристаллической формы I
[00143] В емкость в форме баклажана на 5000 мл добавили соединение Z (300 г, 495 ммоль) и воду (3000 мл). Размешиваемую суспензию нагревали при 50°C, пока все твердые вещества не растворились. Далее раствор размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно охладили до 10°C, размешивали в течение 12 часов и отфильтровали. Твердую фазу промыли водой и высушили в вакуумной печи при 50°C для получения продукта в виде желтой твердой фазы (250 г, 70,3%).
[00144] Идентификация кристаллической формы I
[00145] 1) Модель XRPD кристаллической формы I анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°, 9,26°, 9,41°, 10,13°, 11,25°, 12,64°, 13,04°, 17,59°, 18,29°, 20,17°, 20,29°, 21,37°, 21,72°, 21,90°, 22,15°, 22,50°, 23,76°, 23,90°, 24,59°, 24,99°, 25,71°, 26,32°, 26,95°, 27,09°, 27,66°, 27,90°, 28,54°, 29,10°, 29,68°, 30,53°, 30,93°, 32,18°, 33,03° и 33,56°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиках составляет ±0,2°.
[00146] 2) Термограмму DSC кристаллической формы Н анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 82,0°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.
Пример 8
Испытания на растворимость
[00147] Приблизительно 600 мг кристаллической формы образца добавили в воду (2 мл). Растворение образца получили при помощи ультразвуковой вибрации при 25±5°C. Отсутствие видимых элюитов означает, что образец обладает полной растворимостью в воде; тогда как видимые элюиты означают, что образец оседает в воде. Результаты испытания образца приведены в Таблице 1.
[00148] Данные Таблицы 1 показывают, что обе кристаллические формы B и C имеют хорошую растворимость в воде.
Пример 9
Испытание стабильности
[00149] Кристаллическую форму образца поместили на предметное стекло тонким слоем <5 мм. Испытание стабильности проводили в различных условиях: высокая температура (60±2°C) в течение 30 дней, условия ускоренных испытаний (40±2°C, 75%±5% влажность) в течение 30 дней, опосредованные условия (30±2°C, 65%±5% влажность) в течение 30 дней, высокая влажность (25±2°C, 90%±5%) в течение 10 дней и условия освещения (видимый свет 45001х±5001х с ультрафиолетовым светом не ниже, чем 0.7 В*ч/м2, 25±2°C, 60%±5% - относительная влажность) в течение 10 дней, соответственно. Содержание примесей кристаллических форм B и C определяли в соответствующие моменты времени (0, 10, 20 и 30 дней) высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с областью нормализации пика. Данные приведены в Таблицах 2 и 3.
[00150] Результаты Таблиц 2 и 3 показывают, что кристаллическая форма B и C не ухудшалась или изменялась при определенных условиях эксперимента. Содержание примесей в кристаллических формах B и C оставалось неизменным при этих условиях. Обе кристаллические формы B и C имеют хорошую стабильность, удовлетворяющую официальные требования
[00151] Вышеизложенное описывает изобретение, в т.ч. основные инструкции. Любые изменения, которые были бы очевидны для специалиста в области, находятся в рамках изобретения.
Claims (27)
1. Кристаллическая форма соединения по формуле (I):
где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I;
где кристаллическая форма является формой В, с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2° и 28,79°±0,2°;
где кристаллическая форма является формой С с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°; 13,25°±0,2°; 16,00°±0,2°; 17,27°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,92°±0,2°; 22,53°±0,2°; 23,47°±0,2°; 26,56°±0,2°; 26,87°±0,2°; 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°; или
где кристаллическая форма является формой Н с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°; 10,29°±0,2°; 12,00°±0,2°; 19,07°±0,2°; 19,93°±0,2°; 20,78°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,48°±0,2°; 24,76°±0,2°; 25,59°±0,2°; 25,82°±0,2°; 26,01°±0,2° и 26,58°±0,2°; или
где кристаллическая форма является формой I с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°; 17,59°±0,2°; 21,37°±0,2°; 21,72°±0,2°; 22,15°±0,2°; 22,50°±0,2°; 23,90°±0,2°; 24,59°±0,2°; 24,99°±0,2°; 26,32°±0,2°; 27,09°±0,2°; 29,68°±0,2° и 30,53°±0,2°.
2. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,78°±0,2°, 30,13°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2° и 32,45°±0,2°.
3. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 14,62°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,07°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 25,45°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2°, 27,85°±0,2°, 28,15°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,35°±0,2°, 29,78°±0,2°, 30,13°±0,2°, 30,51°±0,2°, 31,29°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2°, 32,45°±0.2° и 35,41°±0.2°.
4. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 165,8°С±3°С.
5. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2° и 32,22°±0,2°.
6. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 10,42°±0,2°, 10,69°±0,2°, 12,04°±0,2°, 13,25°±0,2°, 13,56°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 19,61°±0,2°, 19,86°±0,2°, 20,02°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,17°±0,2°, 22,29°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 24,35°±0,2°, 24,96°±0,2°, 25,10°±0,2°, 26,39°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,25°±0,2°, 27,64°±0,2°, 29,41°±0,2°, 29,90°±0,2°, 30,31°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2°, 32,22°±0,2°, 32,96°±0,2°, 33,71°±0,2°, 34,11°±0,2°, 34,88°±0,2°, 36,23°±0,2° и 36,46°±0,2°.
7. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой С, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 172,6°С±3°С.
8. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 22,60°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 31,69°±0,2° и 31,98°±0,2°.
9. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 15,83°±0,2°, 16,49°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,24°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,35°±0,2°, 22,60°±0,2°, 23,37°±0,2°, 23,77°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 29,28°±0,2°, 29,77°±0,2°, 30,17°±0,2°, 31,69°±0,2°, 31,98°±0,2°, 32,30°±0.2° и 33,28°±0.2°.
10. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 132,1°С±3°С.
11. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21,37°±0.2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 32,18°±0,2° и 33,03°±0,2°.
12. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°±0,2°, 9,26°±0,2°, 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 11,25°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 18,29°±0,2°, 20,17°±0,2°, 20,29°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 25,71°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26.95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27,66°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 30,93°±0,2°, 32,18°±0,2°, 33,03°±0,2° и 33,56°±0,2°.
13. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающую эндотермический пик приблизительно при 82,0°С±3°С.
14. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 3;
где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 5;
где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 9;
где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 11.
15. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 4;
где кристаллическая форма является формой С, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 6;
где кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 10;
где кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 12.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210369019 | 2012-09-27 | ||
CN201210369019.4 | 2012-09-27 | ||
CN201310117076.8 | 2013-04-04 | ||
CN201310117076 | 2013-04-04 | ||
PCT/CN2013/084383 WO2014048355A1 (en) | 2012-09-27 | 2013-09-27 | Crystalline forms of dihydropyrimidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015114085A RU2015114085A (ru) | 2016-11-20 |
RU2646599C2 true RU2646599C2 (ru) | 2018-03-06 |
Family
ID=50355923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015114085A RU2646599C2 (ru) | 2012-09-27 | 2013-09-27 | Кристаллические формы производных дигидропиримидина |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9403814B2 (ru) |
EP (1) | EP2900664B1 (ru) |
JP (1) | JP6310923B2 (ru) |
KR (1) | KR20150060610A (ru) |
CN (3) | CN104945394B (ru) |
AU (1) | AU2013324779B2 (ru) |
BR (1) | BR112015002979B8 (ru) |
CA (1) | CA2881260C (ru) |
DK (1) | DK2900664T3 (ru) |
ES (1) | ES2660642T3 (ru) |
HK (1) | HK1207081A1 (ru) |
HU (1) | HUE037285T2 (ru) |
MX (1) | MX362829B (ru) |
MY (1) | MY171497A (ru) |
PL (1) | PL2900664T3 (ru) |
PT (1) | PT2900664T (ru) |
RU (1) | RU2646599C2 (ru) |
SG (1) | SG11201500145TA (ru) |
TW (1) | TWI561520B (ru) |
WO (1) | WO2014048355A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201500290B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA37942B1 (fr) | 2012-09-10 | 2020-01-31 | Hoffmann La Roche | Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b |
JP6523566B2 (ja) * | 2015-11-04 | 2019-06-05 | チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド | ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 |
WO2017198201A1 (en) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline form, salt and complex of dihydropyrimidine derivative, and uses thereof in medicine |
CN107722109B (zh) * | 2016-08-11 | 2020-12-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的晶型 |
US9856232B1 (en) * | 2017-06-20 | 2018-01-02 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004094428A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo`2, 3d! pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms |
CN101328169A (zh) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | 张中能 | 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶 |
EP2159224A1 (en) * | 2007-06-18 | 2010-03-03 | Zhang, Zhongneng | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
WO2010069147A1 (zh) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 张中能 | 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101328170B (zh) | 2007-06-18 | 2011-09-14 | 张中能 | 一种氟苯基-取代噻唑二氢嘧啶 |
WO2008154820A1 (fr) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Zhang, Zhongneng | Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy |
CN101744823B (zh) * | 2008-12-17 | 2013-06-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂 |
-
2013
- 2013-09-26 CN CN201510364423.6A patent/CN104945394B/zh active Active
- 2013-09-26 TW TW102134813A patent/TWI561520B/zh active
- 2013-09-26 CN CN201310446506.0A patent/CN103724339B/zh active Active
- 2013-09-26 CN CN201310445326.0A patent/CN103694234A/zh active Pending
- 2013-09-27 MY MYPI2015700253A patent/MY171497A/en unknown
- 2013-09-27 MX MX2015004115A patent/MX362829B/es active IP Right Grant
- 2013-09-27 SG SG11201500145TA patent/SG11201500145TA/en unknown
- 2013-09-27 ES ES13841041.0T patent/ES2660642T3/es active Active
- 2013-09-27 PL PL13841041T patent/PL2900664T3/pl unknown
- 2013-09-27 RU RU2015114085A patent/RU2646599C2/ru active
- 2013-09-27 WO PCT/CN2013/084383 patent/WO2014048355A1/en active Application Filing
- 2013-09-27 JP JP2015533438A patent/JP6310923B2/ja active Active
- 2013-09-27 AU AU2013324779A patent/AU2013324779B2/en active Active
- 2013-09-27 PT PT138410410T patent/PT2900664T/pt unknown
- 2013-09-27 DK DK13841041.0T patent/DK2900664T3/en active
- 2013-09-27 US US14/420,666 patent/US9403814B2/en active Active
- 2013-09-27 BR BR112015002979A patent/BR112015002979B8/pt active IP Right Grant
- 2013-09-27 CA CA2881260A patent/CA2881260C/en active Active
- 2013-09-27 HU HUE13841041A patent/HUE037285T2/hu unknown
- 2013-09-27 EP EP13841041.0A patent/EP2900664B1/en active Active
- 2013-09-27 KR KR1020147037155A patent/KR20150060610A/ko not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-15 ZA ZA2015/00290A patent/ZA201500290B/en unknown
- 2015-08-13 HK HK15107822.2A patent/HK1207081A1/xx unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004094428A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo`2, 3d! pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms |
RU2345994C2 (ru) * | 2003-04-22 | 2009-02-10 | Солвей Фармасьютикалс Гмбх | МЕЗИЛАТ 4-(4-ТРАНС-ГИДРОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ) АМИНО-2-ФЕНИЛ-7Н-ПИРРОЛО[2,3d] ПИРИМИДИНА И ЕГО ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ (ВАРИАНТЫ) |
CN101328169A (zh) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | 张中能 | 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶 |
EP2159224A1 (en) * | 2007-06-18 | 2010-03-03 | Zhang, Zhongneng | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
WO2010069147A1 (zh) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 张中能 | 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DAVID P.ELDER et al.: "The utility of sulfonate salts in drug development", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, 2010, vol.99, no.7, p.2948-2961. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10662198B2 (en) | Polymorphic form of compound, preparation method and use thereof | |
RU2646599C2 (ru) | Кристаллические формы производных дигидропиримидина | |
US8232293B2 (en) | Crystalline forms of a potent HCV inhibitor | |
WO2014055618A1 (en) | Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid) | |
CN114075123B (zh) | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 | |
CN105992769A (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体 | |
KR102239776B1 (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
WO2015109925A1 (zh) | 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
CN111630048A (zh) | 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2022121844A1 (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及应用 | |
CN117343064B (zh) | 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用 | |
WO2023284872A1 (zh) | 一种dpp4抑制活性化合物的多晶型及其制备方法 | |
CA3034535A1 (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
WO2022171072A1 (zh) | 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 | |
JP2004525985A (ja) | N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)−2−(2−オキソプロリジン−1−イル)アセトアミドの結晶多形 | |
WO2022127909A1 (zh) | 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用 | |
CN118834258A (en) | Novel steroid alkaloid, crystal, preparation method and application thereof | |
TW202311260A (zh) | 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物 | |
CN102358731A (zh) | 2-取代-6,7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物,其制备方法,药物组合物及其用途 | |
CN1795861A (zh) | 含有1,3-氧硫杂戊烷类核苷的药物组合物及其制备方法 |