ES2660642T3 - Formas cristalinas de derivados de dihidropirimidina - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina del compuesto de la Formula (I): **(Ver fórmula)** o un tautomero, en donde la forma cristalina es la Forma B, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 2θ a 6,68° ± 0,2°, 13,39° ± 0,2°, 19,65° ± 0,2°, 20,26° ± 0,2°, 22,45° ± 0,2°, 24,80° ± 0,2°, 25,01° ± 0,2°, 26,19° ± 0,2°, 26,61° ± 0,2° y 28,79° ± 0,2°; o en donde la forma cristalina es la Forma C, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 2θ a 5,39° ± 0,2°, 13,25° ± 0,2°, 16,00° ± 0,2°, 17,27° ± 0,2°, 21,33° ± 0,2°, 21,92° ± 0,2°, 22,53° ± 0,2°, 23,47° ± 0,2°, 26,56° ± 0,2°, 26,87° ± 0,2°, 29,41° ± 0,2° y 32,22° ± 0,2°; o en donde la forma cristalina es la Forma H, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 2θ a 7,58° ± 0,2°, 10,29° ± 0,2°, 12,00° ± 0,2°, 19,07° ± 0,2°, 19,93° ± 0,2°, 20,78° ± 0,2°, 21,33° ± 0,2°, 21,48° ± 0,2°, 24,76° ± 0,2°, 25,59° ± 0,2°, 25,82° ± 0,2°, 26,01° ± 0,2° y 26,58° ± 0,2°; o en donde la forma cristalina es la Forma I, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos expresados en grados 2θ a 9,41° ± 0,2°, 17,59° ± 0,2°, 21,37° ± 0,2°, 21,72° ± 0,2°, 22,15° ± 0,2°, 22,50° ± 0,2°, 23,90° ± 0,2°, 24,59° ± 0,2°, 24,99° ± 0,2°, 26,32° ± 0,2°, 27,09° ± 0,2°, 29,68° ± 0,2° y 30,53° ± 0,2°.
Description
menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, al menos aproximadamente el 99,5 %, al menos aproximadamente el 99,6 %, al menos aproximadamente el 99,7 %, al menos aproximadamente el 99,8 % o al menos aproximadamente el 99,9 %; una forma cristalina que contiene una o más formas cristalinas diferentes, es decir, la forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 5 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 93 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, al menos aproximadamente el 99,5 %, al menos aproximadamente el 99,6 %, al menos aproximadamente el 99,7 %, al menos aproximadamente el 99,8 % o al menos aproximadamente el 99,9 %; una forma cristalina que contiene formas cristalinas diferentes, es decir, las formas cristalinas diferentes
10 tienen menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,1 % o menos del 0,01 % de la forma cristalina, basándose en el volumen o el peso total de la forma cristalina y la una o más formas cristalinas diferentes.
Tal y como se usa en el presente documento, cuando se hace referencia a un espectro y/o a los datos presentados
15 en un gráfico, el término "pico" se refiere a una característica que un experto en la materia reconocería como no atribuible a ruido de fondo.
Tal y como se usa en el presente documento, todos los números desvelados en el presente documento son valores aproximados, independientemente de si se usa la palabra "aproximadamente" en conexión con los mismos. El valor 20 de cada número puede diferir en el 1 %, 2 %, 5 %, 7 %, 8 %, 10 %, 15 % o 20 %. Por lo tanto, siempre que se desvela un número que tiene un valor N, cualquier número que tiene el valor N+/-1 %, N+/-2 %, N+/-3 %, N+/-5 %, N+/-7 %, N+/-8 %, N+/-10 %, N+/-15 % o N+/-20 % se desvela de manera específica, en el que "+/-" se refiere a más
o menos. Siempre que se desvela un intervalo numérico con un límite inferior, RL, y un límite superior, RU, se desvela específicamente cualquier número que se encuentra dentro del intervalo. En particular, se desvelan
25 específicamente los siguientes números dentro del intervalo: R=RL+K*(RU-RL), en donde K es una variable que varía del 1 % al 100 % con un 1 % de incremento, es decir, K es el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 50%, 51%, 52%, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 %. Además, cualquier intervalo numérico definido por los dos números R, tal y como se define anteriormente, también se desvela de manera específica.
30 A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretender incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace de (Z) y (E) y los isómeros conformacionales de (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas o geométricas (o
35 conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance desvelado en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos desvelados en el presente documento están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en
40 presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento se deducen de Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos desvelados 45 en el presente documento pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en distintas formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos desvelados en el presente documento, incluyendo, pero sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada 50 en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto prefijado con (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares el uno del otro. Un estereoisómero
55 específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica o un racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químicos. Las expresiones "mezcla racémica" o "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica.
60 La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Algunos ejemplos no limitantes de tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen
65 interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
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U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio de disolvente o de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
5 Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto desvelado en el presente documento, a menudo resulta deseable ralentizar la absorción del compuesto mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende, por tanto, de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso logra una absorción retardada de una forma del compuesto administrada por vía parenteral.
15 Las formas de depósito inyectable se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del compuesto respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Algunos ejemplos no limitantes de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable también se preparan mediante el atrapado del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o
25 portador farmacéuticamente aceptable e inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de calcio y/o a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, povidona, sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo y/o monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolina y arcilla de bentonita; y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
35 Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas rellenas de gelatina dura o blanda usando excipientes, tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como el recubrimiento entérico y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, estas pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el principio o los principios activos únicamente o, preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
45 Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal y como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, estas pueden contener agentes opacificantes y también pueden
55 ser de una composición que libera el principio o los principios activos únicamente o, en otras realizaciones, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Algunos ejemplos no limitantes de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto desvelado en el presente documento incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oculares también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, en el presente documento se contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un
65 suministro controlado de un compuesto al organismo. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la
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de rayos X PANalytical Empyrean usando radiación de Cu-Ka (45 KV, 40 mA). Una capa fina se prepara a partir de una muestra de polvo sobre la oblea de silicio de monocristal y se usa una centrifugadora de muestras. El intervalo angular se extiende de 0° a 40° en 2θ con un tamaño de etapa de 0,0168° en 2θ.
5 Calorimetría de barrido diferencial (DSC): el termograma de calorimetría de barrido diferencial se graba en un instrumento Q2000 de TA con un controlador de termoanálisis. Los datos se guardan y analizan mediante soporte lógico de TA Instruments Thermal Solutions. Una muestra de aproximadamente 1-5 mg se pesa con precisión en cestas de aluminio especiales con una tapa de recubrimiento y se calentó en una purga de nitrógeno seco. La velocidad de barrido es 10 °C/min y la muestra se calienta desde temperatura ambiente hasta 200 °C.
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Ejemplo 1
Preparación del 6[R,S]-etil 6-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(morfolinometil)-2-(tiazol-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato mesilato amorfo (Compuesto Z)
15 Una botella con forma de berenjena de 1.000 ml equipada con un agitador magnético se cargó con 4[R,S]-etil 4-(2bromo-4-fluorofenil)-6-(morfolinometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato (100 g, 196 mmol, el compuesto se sintetizó según los procedimientos descritos en la patente WO 2008/154817) y acetona (600 ml). La suspensión agitada se calentó a reflujo hasta que se disolvió todo el sólido seguido de filtración. El filtrado se añadió
20 lentamente al ácido metanosulfónico (25,5 ml, 392 mmol) y el color de la solución se oscureció gradualmente. El color finalmente cambió a naranja de amarillo. La solución se agitó adicionalmente durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (1.000 ml) y la solución se lavó con salmuera después de la clarificación, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de espuma, que se secó en un horno de vacío a 55 °C para dar el producto como un sólido de color amarillo (76,8 g,
25 64,8 %). El compuesto estuvo caracterizado por los siguientes datos espectroscópicos:
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10,18 (br.s, 1H), 9,67 (br.s, 1H), 8,13 (br.s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,31-7,61 (m, 3H), 6,02 (s, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,97 (br.s, 4H), 3,49 (br.s, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
30
Ejemplo 2
Preparación de la Forma A cristalina
35 Una botella con forma de berenjena de 500 ml se cargó con 4[R,S]-etil 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(morfolinometil)-2(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato (5 g, 9,8 mmol, el compuesto se sintetizó según los procedimientos descritos en la patente WO 2008/154817) y 2,2-dimetoxipropano (200 ml). La suspensión se calentó a 90 °C en N2 hasta que se disolvió todo el sólido, y la solución se añadió después al ácido metanosulfónico (1,88 g, 19,6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 4 horas a reflujo. Mediante el enfriamiento de la mezcla de reacción hasta
40 temperatura ambiente, los cristales se precipitaron y se recogieron mediante filtración, se lavaron con 2,2dimetoxipropano y se secaron en un horno de vacío a 55 °C para dar el producto como un sólido de color amarillo (2,9 g, 48,9 %).
Identificación de la Forma A cristalina
45 1) El patrón de XRPD de la Forma A cristalina se analizó e identificó mediante el uso de la difracción de rayos X en polvo Empyrean (XRPD) con radiación de Cu-Ka, que tiene los siguientes picos característicos expresados en grados 2θ a 6,57°, 9,73°, 11,14°, 13,13°, 13,38°, 19,73°, 20,18°, 20,90°, 22,43°, 23,20°, 24,38°, 24,90°, 26,63°, 27,93°, 29,01°, 29,84°, 30,78° y 31,68°. El margen de error en 2θ de los picos característicos es ± 0,2°.
50 2) El termograma de DSC de la Forma A cristalina se analizó e identificó mediante el uso de la calorimetría de barrido diferencial (DSC) Q2000 de TA con una velocidad de barrido de 10 °C/min, que comprende un pico endotérmico a 162,3 °C. El margen de error en los picos de fundición es ±3 °C.
55 Ejemplo 3
Preparación de la Forma B cristalina
Una botella con forma de berenjena de 1.000 ml se cargó con 4[R,S]-etil 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(morfolinometil)
60 2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato (5 g, 9,8 mmol, el compuesto se sintetizó según los procedimientos descritos en la patente WO 2008/154817) y éter de isopropilo (500 ml). La suspensión se calentó a 75 °C en N2 hasta que se disolvió todo el sólido, y la solución se añadió al ácido metanosulfónico (2,35 g, 24,5 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 3 horas a reflujo. Mediante el enfriamiento de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, los cristales se precipitaron y se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter de isopropilo y se
65 secaron en un horno de vacío a 50 °C para dar el producto como un sólido de color amarillo (3,3 g, 55,6 %).
11
4500lx±500lx con luz ultravioleta no inferior a 0,7 Wh/m2, 25 ± 2 °C, 60 % ± 5 % de humedad relativa) durante 10 días, respectivamente. El contenido de impurezas de las Formas B y C cristalinas se determinó en diversos puntos de tiempo (0, 10, 20 y 30 días) mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con normalización del área de pico. Los datos se muestran en las Tablas 2 y 3.
Tabla 2. Contenido de impurezas de la Forma B cristalina mediante HPLC
- 0 días
- 10 días 20 días 30 días
- alta temperatura
- 0,06 % 0,13 % 0,20 % 0,24 %
- condición acelerada
- 0,06 % 0,09 % 0,08 % 0,10 %
- condición mediada
- 0,06 % 0,10 % 0,13 % 0,12 %
- humedad alta
- 0,06 % 0,06 % N/A N/A
- condición de iluminación
- 0,06 % 0,12 % N/A N/A
- N/A - La muestra no se sometió a ensayo en estas condiciones.
Tabla 3. Contenido de impurezas de la Forma C cristalina mediante HPLC
- 0 días
- 10 días 20 días 30 días
- alta temperatura
- 0,03 % 0,06 % 0,03 % 0,03 %
- condición acelerada
- 0,03 % 0,04 % 0,04 % 0,04 %
- condición mediada
- 0,03 % 0,03 % 0,03 % 0,03 %
- humedad alta
- 0,03 % 0,04 % N/A N/A
- condición de iluminación
- 0,03 % 0,03 % N/A N/A
- N/A - La muestra no se sometió a ensayo en estas condiciones.
10 Los resultados en las Tablas 2 y 3 indican que las Formas B y C cristalinas no se degradaron ni cambiaron en las condiciones experimentales especificadas. El contenido de impurezas en las Formas B y C cristalinas permaneció sin cambios en estas condiciones. Las Formas B y C cristalinas tienen buena estabilidad y cumplen los requisitos oficiales.
14
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