TW201412732A - 二氫嘧啶衍生物的晶型 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，並提供包含這些晶型或其互變異構體或其組合或使用這些化合物製備的藥物組合物，在製備用於防護、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途，特別是乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病。
Description
本發明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，和包含本發明晶型化合物或其互變異構的藥物組合物，作為用於預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物的應用，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病。
藥物物質的化學穩定性、固態穩定性和“貯存期限”在藥物的製備中是特別重要的因素。鑒別能夠方便地製備、配製和施用至患者的藥物的形式就顯得重要。理想的藥物物質和含有它的組合物在評估期內能被有效貯存，而不顯示活性成分物理化學性狀(例如化學組成、密度、吸濕度、溶解度和溶出度等)的明顯變化。
已知無定形藥物物質並不能很好地解決以上問題。例如無定形藥物物質通常難以處理和配製、提供不可靠的溶解度，並且通常發現無定形態物理與化學性質不穩定。
因此，技術研發人員在藥物的開發過程中，找到穩定的晶型，許多上述問題可以得到解決。在商業可用的和藥學上可接受的藥物組合物的製備中，如有可能以基本上結晶和穩定形式提供藥物是重要的。然而，應當指出的是所述目標並不總是能夠實現。實際上，僅根據分子結構，通常不可能預測化全物(化合物本身或鹽形式)的結晶行為及結果，需要通過大量的實驗探索才能得到有益的結果。
專利WO 2008154817公開了一系列具有預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的化合物，特別是用於乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病。專利WO 2008154817公開了具體的化合物4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(II))，式(II)化
合物同時存在互變異構體6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(IIa))。由於室溫條件下式(II)所示化合物與其互變異構體(式(IIa))之間的轉換速度過快，室溫下以4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯結構存在(具體請參考WO 2008154817)。式(II)和式(IIa)的結構如下所示：
本發明通過式(II)所示的化合物與式(II)所示的化合物的甲磺酸鹽的X射線單晶衍射對比研究，發現式(II)所示的化合物的甲磺酸鹽以6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸鹽的結構(如式(I)所示)存在。
式(I)化合物相較化合物的游離體(式(II))和其它易見的鹽形式，具有突出的溶解性、穩定性與成藥性質。
本發明在大量試驗的基礎上，提供了式(I)所示化合物的晶型或其互變異構體(式(Ia))或其組合。
本發明所述的式(I)化合物的晶型，所述的晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型G、晶型H、晶型I或其組合。
本發明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，9.73°±0.2°，11.14°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，23.20°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°，29.01°±0.2°，29.84°±0.2°，30.78°±0.2°和31.68°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第1圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖包含162.3℃±3℃的吸熱峰。
同時，在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第2圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型A，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
一方面，本發明所述的晶型A或包含晶型A的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
本發明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.68°±0.2°，13.39°±0.2°，19.65°±0.2°，20.26°±0.2°，22.45°±0.2°，24.80°±0.2°，25.01°±0.2°，26.19°±0.2°，26.61°±0.2°和28.79°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型B的X射線
粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.68°±0.2°，9.77°±0.2°，9.98°±0.2°，11.88°±0.2°，13.39°±0.2°，16.65°±0.2°，17.66°±0.2°，19.08°±0.2°，19.65°±0.2°，20.26°±0.2°，20.81°±0.2°，20.97°±0.2°，22.45°±0.2°，24.80°±0.2°，25.01°±0.2°，26.19°±0.2°，26.61°±0.2°，28.79°±0.2°，29.78°±0.2°，30.13°±0.2°，31.61°±0.2°，31.92°±0.2°和32.45°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.68°±0.2°，9.77°±0.2°，9.98°±0.2°，11.88°±0.2°，13.39°±0.2°，14.62°±0.2°，16.65°±0.2°，17.66°±0.2°，19.08°±0.2°，19.65°±0.2°，20.26°±0.2°，20.81°±0.2°，20.97°±0.2°，22.07°±0.2°，22.45°±0.2°，24.80°±0.2°，25.01°±0.2°，25.45°±0.2°，26.19°±0.2°，26.61°±0.2°，27.85°±0.2°，28.15°±0.2°，28.79°±0.2°，29.35°±0.2°，29.78°±0.2°，30.13°±0.2°，30.51°±0.2°，31.29°±0.2°，31.61°±0.2°，31.92°±0.2°，32.45°±0.2°和35.41°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第3圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型B的差示掃描量熱(DSC)圖包含165.8℃±3℃的吸熱峰。
同時，在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型B的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第4圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型B，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
另一方面，本發明所述的晶型B或包含晶型B的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
本發明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為5.39°±0.2°，13.25°±0.2°，16.00°±0.2°，17.27°±0.2°，21.33°±0.2°，21.92°±0.2°，22.53°±0.2°，23.47°±0.2°，26.56°±0.2°，26.87°±0.2°，29.41°±0.2°和32.22°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為5.39°±0.2°，13.25°±0.2°，16.00°±0.2°，17.27°±0.2°，20.31°±0.2°，21.33°±0.2°，21.92°±0.2°，22.53°±0.2°，23.47°±0.2°，23.58°
±0.2°，26.56°±0.2°，26.87°±0.2°，29.41°±0.2°，30.52°±0.2°，31.35°±0.2°，32.05°±0.2°和32.22°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為5.39°±0.2°，10.42°±0.2°，10.69°±0.2°，12.04°±0.2°，13.25°±0.2°，13.56°±0.2°，16.00°±0.2°，17.27°±0.2°，19.61°±0.2°，19.86°±0.2°，20.02°±0.2°，20.31°±0.2°，21.33°±0.2°，21.92°±0.2°，22.17°±0.2°，22.29°±0.2°，22.53°±0.2°，23.47°±0.2°，23.58°±0.2°，24.35°±0.2°，24.96°±0.2°，25.10°±0.2°，26.39°±0.2°，26.56°±0.2°，26.87°±0.2°，27.25°±0.2°，27.64°±0.2°，29.41°±0.2°，29.90°±0.2°，30.31°±0.2°，30.52°±0.2°，31.35°±0.2°，32.05°±0.2°，32.22°±0.2°，32.96°±0.2°，33.71°±0.2°，34.11°±0.2°，34.88°±0.2°，36.23°±0.2°和36.46°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第5圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型C的差示掃描量熱(DSC)圖包含172.6℃±3℃的吸熱峰。
同時，在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型C的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第6圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型C，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
另一方面，本發明所述的晶型C或包含晶型C的藥物組合物，在製備用於預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
本發明所述的晶型，其中，晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為16.47°±0.2°，19.40°±0.2°，20.61°±0.2°，22.37°±0.2°，22.82°±0.2°，23.21°±0.2°，25.66°±0.2°，25.94°±0.2°，26.87°±0.2°，27.02°±0.2°，28.11°±0.2°和30.27°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為9.99°±0.2°，10.30°±0.2°，16.47°±0.2°，17.30°±0.2°，19.40°±0.2°，20.61°±0.2°，21.26°±0.2°，22.37°±0.2°，22.82°±0.2°，23.21°±0.2°，23.58°±0.2°，25.66°±0.2°，25.94°±0.2°，26.87°±0.2°，27.02°±0.2°，
27.18°±0.2°，28.11°±0.2°，28.40°±0.2°，29.98°±0.2°，30.27°±0.2°，31.14°±0.2°，32.42°±0.2°，33.11°±0.2°和33.34°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.07°±0.2°，7.80°±0.2°，9.99°±0.2°，10.30°±0.2°，11.14°±0.2°，14.20°±0.2°，15.36°±0.2°，16.47°±0.2°，17.30°±0.2°，19.40°±0.2°，19.73°±0.2°，19.85°±0.2°，20.40°±0.2°，20.61°±0.2°，21.26°±0.2°，22.37°±0.2°，22.82°±0.2°，23.21°±0.2°，23.58°±0.2°，23.83°±0.2°，24.58°±0.2°，25.66°±0.2°，25.94°±0.2°，26.87°±0.2°，27.02°±0.2°，27.18°±0.2°，27.79°±0.2°，28.11°±0.2°，28.40°±0.2°，29.98°±0.2°，30.27°±0.2°，30.66°±0.2°，31.14°±0.2°，32.11°±0.2°，32.42°±0.2°，32.76°±0.2°，33.11°±0.2°和33.34°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第7圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖包含134.3℃±3℃的吸熱峰。
同時，在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第8圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型G，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
另一方面，本發明所述的晶型G或包含晶型G的藥物組合物，在製備用於預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
本發明所述的晶型，其中，晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.58°±0.2°，10.29°±0.2°，12.00°±0.2°，19.07°±0.2°，19.93°±0.2°，20.78°±0.2°，21.33°±0.2°，21.48°±0.2°，24.76°±0.2°，25.59°±0.2°，25.82°±0.2°，26.01°±0.2°和26.58°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.58°±0.2°，10.29°±0.2°，12.00°±0.2°，14.78°±0.2°，17.69°±0.2°，18.32°±0.2°，19.07°±0.2°，19.93°±0.2°，20.13°±0.2°，20.78°±0.2°，21.33°±0.2°，21.48°±0.2°，22.60°±0.2°，24.40°±0.2°，24.58°±0.2°，
24.76°±0.2°，25.59°±0.2°，25.82°±0.2°，26.01°±0.2°，26.58°±0.2°，27.15°±0.2°，27.31°±0.2°，27.49°±0.2°，27.78°±0.2°，31.69°±0.2°和31.98°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.58°±0.2°，10.29°±0.2°，12.00°±0.2°，14.78°±0.2°，15.83°±0.2°，16.49°±0.2°，17.69°±0.2°，18.32°±0.2°，19.07°±0.2°，19.24°±0.2°，19.93°±0.2°，20.13°±0.2°，20.78°±0.2°，21.33°±0.2°，21.48°±0.2°，21.88°±0.2°，22.35°±0.2°，22.60°±0.2°，23.37°±0.2°，23.77°±0.2°，24.40°±0.2°，24.58°±0.2°，24.76°±0.2°，25.59°±0.2°，25.82°±0.2°，26.01°±0.2°，26.58°±0.2°，27.15°±0.2°，27.31°±0.2°，27.49°±0.2°，27.78°±0.2°，29.28°±0.2°，29.77°±0.2°，30.17°±0.2°，31.69°±0.2°，31.98°±0.2°，32.30°±0.2°和33.28°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第9圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型H的差示掃描量熱(DSC)圖包含132.1℃±3℃的吸熱峰。
同時，在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型H的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第10圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型H，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
另一方面，本發明所述的晶型H或包含晶型H的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
本發明所述的晶型，其中，晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為9.41°±0.2°，17.59°±0.2°，21.37°±0.2°，21.72°±0.2°，22.15°±0.2°，22.50°±0.2°，23.90°±0.2°，24.59°±0.2°，24.99°±0.2°，26.32°±0.2°，27.09°±0.2°，29.68°±0.2°和30.53°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為9.41°±0.2°，10.13°±0.2°，12.64°±0.2°，13.04°±0.2°，17.59°±0.2°，21.37°±0.2°，21.72°±0.2°，21.90°±0.2°，22.15°±0.2°，22.50°±0.2°，23.76°±0.2°，23.90°±0.2°，24.59°±0.2°，24.99°±0.2°，26.32°±0.2°，26.95°
±0.2°，27.09°±0.2°，27.90°±0.2°，28.54°±0.2°，29.10°±0.2°，29.68°±0.2°，30.53°±0.2°，32.18°±0.2°和33.03°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為4.41°±0.2°，9.26°±0.2°，9.41°±0.2°，10.13°±0.2°，11.25°±0.2°，12.64°±0.2°，13.04°±0.2°，17.59°±0.2°，18.29°±0.2°，20.17°±0.2°，20.29°±0.2°，21.37°±0.2°，21.72°±0.2°，21.90°±0.2°，22.15°±0.2°，22.50°±0.2°，23.76°±0.2°，23.90°±0.2°，24.59°±0.2°，24.99°±0.2°，25.71°±0.2°，26.32°±0.2°，26.95°±0.2°，27.09°±0.2°，27.66°±0.2°，27.90°±0.2°，28.54°±0.2°，29.10°±0.2°，29.68°±0.2°，30.53°±0.2°，30.93°±0.2°，32.18°±0.2°，33.03°±0.2°和33.56°±0.2°的主峰。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第11圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖包含82.0℃±3℃的吸熱峰。
同時，在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第12圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型I，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
另一方面，本發明所述的晶型I或包含晶型I的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
同時，本發明提供一種藥物組合物，包含本發明所述的晶型化合物或其互變異構體或其組合，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
本發明也提供一種使用本發明所述的晶型化合物或其互變異構體或其組合或其藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病。
在另一些實施方案中，其中乙型肝炎感染所引起的疾病是指肝
硬化或肝細胞癌變。
本發明也提供一種使用本發明所述的晶型化合物或其組合或其藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起疾病的藥物中的用途，包括給予患者本發明所述的晶型化合物或其組合或包含本發明晶型化合物的藥物組合物的有效治療劑量。
正如在X射線粉末衍射(XRPD)領域中所熟知的，XRPD圖譜的相對峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，具有與本發明附圖中提供的XRPD圖實質上相同的特徵。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰存在±0.2°的誤差容限。
同樣，正如差示掃描量熱(DSC)領域中所熟知的，DSC曲線的熔融峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，具有與本發明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質。根據本試驗所用儀器狀況，熔融峰存在±3°的誤差容限。
每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N±0.01，N±0.02，N±0.03，N±0.05，N±0.07，N±0.08，N±0.1，N±0.15，N±0.2，N±1，N±2，N±1.5，N±3，N±4，N±5，N±6，N±7，N±8，N±9，N±10，N±15，N±20值的數字會被明確地公開，其中“±”是指加或減。每當公開一個數值範圍中的一個下限，RL，和一個上限，RU，時，任何處於該公開了的範圍之內的數值會被明確地公開。
本發明所述的6[R,S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸鹽的新晶型，所述新晶型為晶型A、晶型B、晶型C、晶型G、晶型H或晶型I，它們以基本上純淨的結晶形態存在。
在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度(°)為單位。
X-射線粉末衍射或DSC圖“實質上相同”是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖中至少有50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在圖中。
“基本上純淨的”是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少
90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
“基本上不含”是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於4%，或少於3%，或少於2%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
“相對強度”是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
“組合”是指一種晶型中含有其互變異構體，即該晶型相對其互變異構體的純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%；或是指一種晶型中可以含另外一種或多種晶型，即該晶型相對另外一種或多種晶型的純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%；或是指該晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
當提及譜圖或/和出現在圖中的資料時，“峰”指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬於背景雜音的一個特徵。
在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時，表示每一個數字的數值有可能會出現1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差異。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%，N+/-10%，N+/-15%或N+/-20%值的數字會被明確地公開，其中“+/-”是指加或減。每當公開一個數值範圍中的一個下限，RL，和一個上限，RU，時，任何處於該公開了的範圍之內的數值會被明確地公開。特別是，包含了該範圍內的以下數值：R=RL+K*(RU-RL)，其中K是一個按1%的增量增加的從1%到100%的變數；如：1%、2%、3%、4%、
5%、......、50%、51%、52%、......、95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，還特別包含了在此公開了的上述以兩個R數字定義的數值範圍。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構))：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬於本發明的範圍。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994．本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映異構體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”表示不同能量的同分異構體可以通過較低的能壘互相轉化。這樣的實例包括，但並不限於，質子互變異構體(即質子移變異構體)包括通過質子遷移的互變，例如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的異構化作用。原子價互變異構體包括一些成鍵電子的重組互變。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含
藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接-受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸緩衝溶液；和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂；著色劑；釋放劑；包衣衣料；甜味劑；調味劑；香料；防腐劑和抗氧化劑。
本發明的組合物可以是口服給藥，注射給藥，局部給藥，含服給藥，或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術語“經注射的”包括皮下的，靜脈的，肌內的，關節內的，滑膜(腔)內的，胸骨內的，膜內的，眼內的，肝內的，病灶內的，和顱內的注射或輸注技術。較佳的組合物為口服給藥，向腹膜內給藥或靜脈注射。本發明的組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方
製造。
本發明藥學上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑型進行口服給藥，其中包括，但並不限於，膠囊，片劑，水製懸浮液或溶液。關於片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，都典型地被添加。對於膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和幹的玉米澱粉。當口服給藥為水製懸浮液時，其有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到這些劑型，某些甜味劑、調味劑或著色劑也可以被添加。
口服給藥的液體劑型包括，但並不限於，藥學上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含公知的一般的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲醯胺，油脂(特別是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄欖，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可以包含輔劑如濕潤劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調味劑和芳香劑。
注射劑，如無菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按製劑配方製備得到。無菌注射劑可以是無毒的經注射地可接受的稀釋劑或溶劑製成的無菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮發性的油按照慣例作為溶劑或懸浮介質。以此為目的任何溫和的非揮發性的油可以包括合成的單或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以應用於注射劑。
注射劑可以是無菌的，如通過細菌防衛篩檢程式過濾，或以無菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，在使用前滅菌劑可以溶解於或分散於消毒水或其他無菌注射介質中。為了延長本發明的化合物的效果，通常需要通過皮下注射或肌內注射來減緩化合物的吸收。這樣可以實現利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質水溶性差的問題。化合物的吸收率取決於它的溶出度，依次取決於晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過化合物在油類賦形劑中溶解或分散來完成化合物注射給藥的延遲吸收。
注射劑儲藏形式是通過可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇
酸交酯形成化合物的微膠囊基質完成的。化合物的控釋比例取決於化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性質。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯類)和聚(酸酐)。注射劑儲藏形式也可以通過化合物嵌入與身體組織相容的脂質體或微乳劑製備得到。
口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸鈣或充填劑或a)填充劑如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸，b)黏合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆澱粉或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)阻滯劑溶液如石蠟，f)吸收促進劑如季胺類化合物，g)濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如白陶土和皂土，i)潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉，及它們的混合物。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。
相似類型的固體組合物可以是填充劑充滿於軟的或硬的膠囊，所使用的輔料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固體劑型像片劑，錠劑，膠囊，丸劑和粒劑可以通過包衣、加殼如腸溶包衣和其他藥物製劑上公知的包衣方法製備得到。它們可以任選地包含遮光劑，或較佳地，在腸道的某一部分，任意地，以延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。如植入組合物可以包含多聚體物質和蠟狀物。
活性化合物可以與本發明所描述的一個或多個賦形劑一起形成微膠囊劑型。固體劑型像片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑可以通過包衣或加殼，如腸溶包衣、控釋包衣和其他公知的藥物製劑方法。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑混合，如蔗糖，乳糖或澱粉。這樣的劑型作為一般的應用也可以包含除惰性稀釋劑之外的添加物質，如壓片潤滑劑和其他壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。它們可以任選地包含鎮靜劑，或較佳地，在腸道的某一部分，以任意延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。可應用的植入組合物可以包括，但並不限於，多聚體和蠟狀物。
本發明的化合物通過局部的或經皮膚給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳劑，洗劑，凝膠劑，粉劑，溶液，噴霧劑，吸入劑，貼片。活性成分在
無菌的條件下與藥學上可接受的載體和任何必需的防腐劑或必需的緩衝劑相混合。眼科的藥物製劑，滴耳劑和滴眼劑都是本發明考慮的範圍。另外，本發明還考慮透皮貼劑的應用，它在控制化合物傳遞到體內方面有著更多的優點，這樣的劑型可以通過溶解或分散化合物到合適的介質中來製備得到。吸收促進劑可以增加化合物穿過皮膚的流量，通過速率控制薄膜或將化合物分散於聚合體基質或明膠來控制其速率。
本發明的化合物較佳地按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術語“劑量單位型”在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明的化合物或組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。
第1圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第2圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖；第3圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第4圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型B的差示掃描量熱(DSC)圖；第5圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第6圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型C的差示掃描量熱(DSC)圖；第7圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)
圖；第8圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖；第9圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第10圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型H的差示掃描量熱(DSC)圖；第11圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖；以及第12圖：為按照本發明製備二氫嘧啶衍生物晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。
本發明所用X射線粉末衍射分析方法為：Empyrean衍射儀，使用Cu-Kα輻射(45KV,40mA)獲得X射線粉末衍射圖。在單晶矽樣本架上將粉末狀樣品製備成薄層，放在旋轉樣品臺上，在0°-40°的範圍內以0.0168°步長進行分析。
本發明所用差示掃描量熱(DSC)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TA Q2000模件進行差示掃描量熱。收集資料並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體進行分析。將約1-5mg樣品準確地稱重到帶有蓋的特製鋁坩堝中，使用10℃/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約200℃進行樣品分析。
在使用期間，將DSC小室用乾燥氮氣吹掃。
於1000mL茄形瓶中加入4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(100g，196mmol，具體合成方法參照專利WO 2008154817)與丙酮(600mL)，磁力攪拌，加熱至回流，待固體全部
溶解後過濾，濾液緩慢加入甲磺酸(25.5mL,392mmol)，溶液顏色逐漸加深，由黃色變為橙黃色，攪拌1小時後，減壓除去溶劑。殘留紅色油狀物加入二氯甲烷(1000mL)溶解，待澄清後，飽和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥後減壓除去溶劑得到泡沫狀固體，55℃真空乾燥得到黃色產物76.8g，收率64.8%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：10.18(br.s,1H),9.67(br.s,1H),8.13(br.s,1H),8.09(d,1H),7.31-7.61(m,3H),6.02(s,1H),4.63(d,1H),4.58(d,1H),4.03(q,2H),3.97(br.s,4H),3.49(br.s,4H),2.32(s,3H),1.10(t,3H)。
1、晶型A的製備
於500mL茄形瓶中依次加入4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,9.8mmol，具體合成方法參照專利WO 2008154817)和2,2-二甲氧基丙烷(200mL)，氮氣保護下加熱至90℃，待固體完全溶解後緩慢滴加甲磺酸(1.88g,19.6mmol)，滴畢繼續回流反應4小時。自然降溫析晶，過濾，用2,2-二甲氧基丙烷潤洗，濾餅50℃真空乾燥至恒重，得到黃色產物2.9g，產率48.9%。
2、晶型A的鑑定
1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定，使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：6.57°，9.73°，11.14°，13.13°，13.38°，19.73°，20.18°，20.90°，22.43°，23.20°，24.38°，24.90°，26.63°，27.93°，29.01°，29.84°，30.78°和31.68°，存在±0.2°的誤差容限。
2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定，掃描速度為10℃/分鐘，包含162.3℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
1、晶型B的製備
於1000mL茄形瓶中依次加入4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,9.8mmol，具體合成方法參照專利WO 2008154817)和異丙醚(500mL)，氮氣保護下加熱至75℃，待固體溶解完全後緩慢滴加甲磺酸(2.35g,24.5mmol)，滴畢繼續回流反應3小時。自然降溫析晶，過濾，用異丙醚潤洗，濾餅50℃真空乾燥至恒重，得到黃色產物3.3g，產率55.6%。
2、晶型B的鑑定
1)通過EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定，使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：6.68°，9.77°，9.98°，11.88°，13.39°，14.62°，16.65°，17.66°，19.08°，19.65°，20.26°，20.81°，20.97°，22.07°，22.45°，24.80°，25.01°，25.45°，26.19°，26.61°，27.85°，28.15°，28.79°，29.35°，29.78°，30.13°，30.51°，31.29°，31.61°，31.92°，32.45°和35.41°，存在±0.2°的誤差容限。
2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定，掃描速度為10℃/分鐘，包含165.8℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
1、晶型C的製備
於100mL茄形瓶中依次加入4[R,S]-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(5g,9.8mmol，具體合成方法參照專利WO 2008154817)和乙腈(50mL)，加熱至回流，溶解完全後緩慢滴加甲磺酸(2.17g,22.5mmol)的乙腈(5mL)溶液，滴畢繼續回流反應3小時。自然降溫析晶，過濾，用乙腈潤洗，濾餅50℃真空乾燥至恒重，得到黃色產物3.56g，產率60.0%。
2、晶型C的鑑定
1)通過EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定，使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：5.39°，10.42°，10.69°，12.04°，13.25°，13.56°，16.00°，17.27°，19.61°，19.86°，20.02°，20.31°，21.33°，21.92°，22.17°，22.29°，22.53°，23.47°，23.58°，24.35°，24.96°，25.10°，26.39°，26.56°，26.87°，27.25°，27.64°，29.41°，29.90°，30.31°，30.52°，31.35°，32.05°，32.22°，32.96°，33.71°，34.11°，34.88°，36.23°和36.46°，存在±0.2°的誤差容限。
2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定，掃描速度為10℃/分鐘，包含172.6℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
1、晶型G的製備
於250mL茄形瓶中依次加入化合物Z(30g,49.5mmol)與1,2-乙二醇(30mL)，80℃溶解完全後，降至室溫後加1,2-乙二醇(120mL)，室溫
繼續攪拌12小時。過濾，用石油醚潤洗，得到黃色固體，濾餅50℃真空乾燥至恒重，得到黃色產物15g，產率42.2%。
2、晶型G的鑑定
1)通過EmpyreanX射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定，使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：7.07°，7.80°，9.99°，10.30°，11.14°，14.20°，15.36°，16.47°，17.30°，19.40°，19.73°，19.85°，20.40°，20.61°，21.26°，22.37°，22.82°，23.21°，23.58°，23.83°，24.58°，25.66°，25.94°，26.87°，27.02°，27.18°，27.79°，28.11°，28.40°，29.98°，30.27°，30.66°，31.14°，32.11°，32.42°，32.76°，33.11°和33.34°，存在±0.2°的誤差容限。
2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定，掃描速度為10℃/分鐘，包含134.3℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
1、晶型H的製備
於250mL茄形瓶中依次加入化合物Z(30g,49.5mmol)與N-甲基吡咯烷酮(30mL)，80℃溶解完全後，降至室溫後加乙醚(100mL)，室溫繼續攪拌12小時。過濾，用乙醚潤洗，濾餅50℃真空乾燥至恒重，得到黃色產物18g，產率50.6%。
2、晶型H的鑑定
1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定，使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：7.58°，10.29°，12.00°，14.78°，15.83°，16.49°，17.69°，18.32°，19.07°，19.24°，19.93°，20.13°，20.78°，21.33°，21.48°，21.88°，22.35°，22.60°，23.37°，23.77°，24.40°，24.58°，24.76°，25.59°，25.82°，26.01°，26.58°，27.15°，27.31°，27.49°，27.78°，29.28°，29.77°，30.17°，31.69°，31.98°，32.30°和33.28°，存在±0.2°的誤差容限。
2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定，掃描速度為10℃/分鐘，包含132.1℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
1、晶型I的製備
於5000mL茄形瓶中依次加入化合物Z(300g,495mmol)與水(3000mL)，50℃下攪拌溶解完全後，室溫繼續攪拌1小時，緩慢降溫至10℃，
該溫度下繼續攪拌12小時。過濾，用水洗滌，濾餅50℃真空乾燥至恒重，得到黃色產物250g，產率70.3%。
2、晶型I的鑑定
1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定，使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：4.41°，9.26°，9.41°，10.13°，11.25°，12.64°，13.04°，17.59°，18.29°，20.17°，20.29°，21.37°，21.72°，21.90°，22.15°，22.50°，23.76°，23.90°，24.59°，24.99°，25.71°，26.32°，26.95°，27.09°，27.66°，27.90°，28.54°，29.10°，29.68°，30.53°，30.93°，32.18°，33.03°和33.56°，存在±0.2°的誤差容限。
2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定，掃描速度為10℃分鐘，包含82.0℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
取600mg樣品，加入2mL水中，在25±5℃溫度下超聲振盪，觀察溶解情況。如無目視可見的溶質顆粒，即視為完全溶解；若有目視可見的溶質顆粒，則視為析出。記錄溶解情況，具體見表1。
結論：從表1中資料分析可知，晶型B和晶型C的溶解性均較好。
取樣品適量，平鋪於潔淨培養皿中，攤成厚度5mm的薄層，分別在高溫(60±2℃)、加速(40±2℃，75%±5%濕度)、中間(30±2℃，65%±5%濕度)、高濕(25±2℃，90%±5%濕度)和光照(可見光4500lx±500lx，紫外光不低於0.7W．h/m2，25±2℃，60%±5%RH)條件下進行穩定性試驗(其中高溫、加速和中間條件放置30天，高濕和光照條件放置10天)，分別於第10天、20天、30天取樣進行檢驗，採用HPLC儀通過峰面積歸一化法計算雜質含量，具體見表2和表3。
結果顯示，在試驗所選的條件下，晶型B和晶型C未發生變化，含有的雜質未明顯增加，晶型的穩定性均較好，符合藥用需求。
雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。
Claims (54)
- 一種如式(I)所示化合物的晶型或其互變異構體或其組合
- 如申請專利範圍第1項所述的晶型，其為晶型A、晶型B、晶型C、晶型G、晶型H、晶型I或其組合。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°和29.01°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.57°±0.2°，9.73°±0.2°，11.14°±0.2°，13.13°±0.2°，13.38°±0.2°，19.73°±0.2°，20.18°±0.2°，20.90°±0.2°，22.43°±0.2°，23.20°±0.2°，24.38°±0.2°，24.90°±0.2°，26.63°±0.2°，27.93°±0.2°，29.01°±0.2°，29.84°±0.2°，30.78°±0.2°和31.68°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第1圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型A，所述晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖包含162.3℃±3℃的吸熱峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型A，所述晶型A的差示掃描量 熱(DSC)圖具有與第2圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第3項至第8項中任一項所述的晶型A，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第3項至第8項中任一項所述的晶型A或如申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型B，所述晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.68°±0.2°，13.39°±0.2°，19.65°±0.2°，20.26°±0.2°，22.45°±0.2°，24.80°±0.2°，25.01°±0.2°，26.19°±0.2°，26.61°±0.2°和28.79°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型B，所述晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.68°±0.2°，9.77°±0.2°，9.98°±0.2°，11.88°±0.2°，13.39°±0.2°，16.65°±0.2°，17.66°±0.2°，19.08°±0.2°，19.65°±0.2°，20.26°±0.2°，20.81°±0.2°，20.97°±0.2°，22.45°±0.2°，24.80°±0.2°，25.01°±0.2°，26.19°±0.2°，26.61°±0.2°，28.79°±0.2°，29.78°±0.2°，30.13°±0.2°，31.61°±0.2°，31.92°±0.2°和32.45°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型B，所述晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為6.68°±0.2°，9.77°±0.2°，9.98°±0.2°，11.88°±0.2°，13.39°±0.2°，14.62°±0.2°，16.65°±0.2°，17.66°±0.2°，19.08°±0.2°，19.65°±0.2°，20.26°±0.2°，20.81°±0.2°，20.97°±0.2°，22.07°±0.2°，22.45°±0.2°，24.80°±0.2°，25.01°±0.2°，25.45°±0.2°，26.19°±0.2°，26.61°±0.2°，27.85°±0.2°，28.15°±0.2°，28.79°±0.2°，29.35°±0.2°，29.78°±0.2°，30.13°±0.2°，30.51°±0.2°，31.29°±0.2°，31.61°±0.2°，31.92°±0.2°，32.45°±0.2°和35.41°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型B，所述晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第3圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型B，所述晶型B的差示掃描量熱(DSC)圖包含165.8℃±3℃的吸熱峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型B，所述晶型B的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第4圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第11項至第16項中任一項所述的晶 型B，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第11項至第16項中任一項所述的晶型B或如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型C，所述晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為5.39°±0.2°，13.25°±0.2°，16.00°±0.2°，17.27°±0.2°，21.33°±0.2°，21.92°±0.2°，22.53°±0.2°，23.47°±0.2°，26.56°±0.2°，26.87°±0.2°，29.41°±0.2°和32.22°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型C，所述晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為5.39°±0.2°，13.25°±0.2°，16.00°±0.2°，17.27°±0.2°，20.31°±0.2°，21.33°±0.2°，21.92°±0.2°，22.53°±0.2°，23.47°±0.2°，23.58°±0.2°，26.56°±0.2°，26.87°±0.2°，29.41°±0.2°，30.52°±0.2°，31.35°±0.2°，32.05°±0.2°和32.22°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型C，所述晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為5.39°±0.2°，10.42°±0.2°，10.69°±0.2°，12.04°±0.2°，13.25°±0.2°，13.56°±0.2°，16.00°±0.2°，17.27°±0.2°，19.61°±0.2°，19.86°±0.2°，20.02°±0.2°，20.31°±0.2°，21.33°±0.2°，21.92°±0.2°，22.17°±0.2°，22.29°±0.2°，22.53°±0.2°，23.47°±0.2°，23.58°±0.2°，24.35°±0.2°，24.96°±0.2°，25.10°±0.2°，26.39°±0.2°，26.56°±0.2°，26.87°±0.2°，27.25°±0.2°，27.64°±0.2°，29.41°±0.2°，29.90°±0.2°，30.31°±0.2°，30.52°±0.2°，31.35°±0.2°，32.05°±0.2°，32.22°±0.2°，32.96°±0.2°，33.71°±0.2°，34.11°±0.2°，34.88°±0.2°，36.23°±0.2°和36.46°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型C，所述晶型C的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第5圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型C，所述晶型C的差示掃描量熱(DSC)圖包含172.6℃±3℃的吸熱峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型C，所述晶型C的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第6圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第19項至第24項中任一項所述的晶型C，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第19項至第24項中任一項所述的晶型C或如申請專利範圍第25項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型G，所述晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為16.47°±0.2°，19.40°±0.2°，20.61°±0.2°，22.37°±0.2°，22.82°±0.2°，23.21°±0.2°，25.66°±0.2°，25.94°±0.2°，26.87°±0.2°，27.02°±0.2°，28.11°±0.2°和30.27°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型G，所述晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為9.99°±0.2°，10.30°±0.2°，16.47°±0.2°，17.30°±0.2°，19.40°±0.2°，20.61°±0.2°，21.26°±0.2°，22.37°±0.2°，22.82°±0.2°，23.21°±0.2°，23.58°±0.2°，25.66°±0.2°，25.94°±0.2°，26.87°±0.2°，27.02°±0.2°，27.18°±0.2°，28.11°±0.2°，28.40°±0.2°，29.98°±0.2°，30.27°±0.2°，31.14°±0.2°，32.42°±0.2°，33.11°±0.2°和33.34°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型G，所述晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.07°±0.2°，7.80°±0.2°，9.99°±0.2°，10.30°±0.2°，11.14°±0.2°，14.20°±0.2°，15.36°±0.2°，16.47°±0.2°，17.30°±0.2°，19.40°±0.2°，19.73°±0.2°，19.85°±0.2°，20.40°±0.2°，20.61°±0.2°，21.26°±0.2°，22.37°±0.2°，22.82°±0.2°，23.21°±0.2°，23.58°±0.2°，23.83°±0.2°，24.58°±0.2°，25.66°±0.2°，25.94°±0.2°，26.87°±0.2°，27.02°±0.2°，27.18°±0.2°，27.79°±0.2°，28.11°±0.2°，28.40°±0.2°，29.98°±0.2°，30.27°±0.2°，30.66°±0.2°，31.14°±0.2°，32.11°±0.2°，32.42°±0.2°，32.76°±0.2°，33.11°±0.2°和33.34°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型G，所述晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第7圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型G，所述晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖包含134.3℃±3℃的吸熱峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型G，所述晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第8圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第27項至第32項中任一項所述的晶型G，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第27項至第32項中任一項所述的晶型G或如申請專利範圍第33項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型H，所述晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.58°±0.2°，10.29°±0.2°，12.00°±0.2°，19.07°±0.2°，19.93°±0.2°，20.78°±0.2°，21.33°±0.2°，21.48°±0.2°，24.76°±0.2°，25.59°±0.2°，25.82°±0.2°，26.01°±0.2°和26.58°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型H，所述晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.58°±0.2°，10.29°±0.2°，12.00°±0.2°，14.78°±0.2°，17.69°±0.2°，18.32°±0.2°，19.07°±0.2°，19.93°±0.2°，20.13°±0.2°，20.78°±0.2°，21.33°±0.2°，21.48°±0.2°，22.60°±0.2°，24.40°±0.2°，24.58°±0.2°，24.76°±0.2°，25.59°±0.2°，25.82°±0.2°，26.01°±0.2°，26.58°±0.2°，27.15°±0.2°，27.31°±0.2°，27.490±0.2°，27.78°±0.2°，31.69°±0.2°和31.98°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型H，所述晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為7.58°±0.2°，10.29°±0.2°，12.00°±0.2°，14.78°±0.2°，15.83°±0.2°，16.49°±0.2°，17.69°±0.2°，18.32°±0.2°，19.07°±0.2°，19.24°±0.2°，19.93°±0.2°，20.13°±0.2°，20.78°±0.2°，21.33°±0.2°，21.48°±0.2°，21.88°±0.2°，22.35°±0.2°，22.60°±0.2°，23.37°±0.2°，23.77°±0.2°，24.40°±0.2°，24.58°±0.2°，24.76°±0.2°，25.59°±0.2°，25.82°±0.2°，26.01°±0.2°，26.58°±0.2°，27.15°±0.2°，27.31°±0.2°，27.49°±0.2°，27.78°±0.2°，29.28°±0.2°，29.77°±0.2°，30.17°±0.2°，31.69°±0.2°，31.98°±0.2°，32.30°±0.2°和33.28°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型H，所述晶型H的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第9圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型H，所述晶型H的差示掃描量熱(DSC)圖包含132.1℃±3℃的吸熱峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型H，所述晶型H的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第10圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第35項至第40項中任一項所述的晶型H，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第35項至第40項中任一項所述的晶型H或如申請專利範圍第41項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型I，所述晶型I的粉末X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為9.41°±0.2°，17.59°±0.2°，21.37°±0.2°，21.72°±0.2°，22.15°±0.2°，22.50°±0.2°，23.90°±0.2°，24.59°±0.2°，24.99°±0.2°，26.32°±0.2°，27.09°±0.2°，29.68°±0.2°和30.53°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型I，所述晶型I的粉末X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為9.41°±0.2°，10.13°±0.2°，12.64°±0.2°，13.04°±0.2°，17.59°±0.2°，21.37°±0.2°，21.72°±0.2°，21.90°±0.2°，22.15°±0.2°，22.50°±0.2°，23.76°±0.2°，23.90°±0.2°，24.59°±0.2°，24.99°±0.2°，26.32°±0.2°，26.95°±0.2°，27.09°±0.2°，27.90°±0.2°，28.54°±0.2°，29.10°±0.2°，29.68°±0.2°，30.53°±0.2°，32.18°±0.2°和33.03°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型I，所述晶型I的粉末X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2θ角為4.41°±0.2°，9.26°±0.2°，9.41°±0.2°，10.13°±0.2°，11.25°±0.2°，12.64°±0.2°，13.04°±0.2°，17.59°±0.2°，18.29°±0.2°，20.17°±0.2°，20.29°±0.2°，21.37°±0.2°，21.72°±0.2°，21.90°±0.2°，22.15°±0.2°，22.50°±0.2°，23.76°±0.2°，23.90°±0.2°，24.59°±0.2°，24.99°±0.2°，25.71°±0.2°，26.32°±0.2°，26.95°±0.2°，27.09°±0.2°，27.66°±0.2°，27.90°±0.2°，28.54°±0.2°，29.10°±0.2°，29.68°±0.2°，30.53°±0.2°，30.93°±0.2°，32.18°±0.2°，33.03°±0.2°和33.56°±0.2°的主峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型I，所述晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與第11圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型I，所述晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖包含82.0℃±3℃的吸熱峰。
- 如申請專利範圍第2項所述的晶型，其為晶型I，所述晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖具有與第12圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第43項至第48項中任一項所述的晶型I，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第43項至第48項中任一項所述的晶型I或如申請 專利範圍第49項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病的藥物中的用途。
- 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1項或第2項所述的晶型或其互變異構體或其組合，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
- 一種使用如申請專利範圍第1項或第2項所述的晶型或其互變異構體或其組合或如申請專利範圍第51項所述的藥物組合物，在製備預防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第52項所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染所引起的疾病。
- 如申請專利範圍第53項所述的用途，其中乙型肝炎感染所引起的疾病是指肝硬化或肝細胞癌變。
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