MX2015002954A - Nuevas 6-aminoacido-heteroarilhidropirimidinas para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus de la hepatitis b. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general: (ver Fórmula) en la que R1, R2, R3, R4 y A tienen los significados aquí definidos, composiciones que contienen los compuestos y métodos de uso de los compuestos.

Description

NUEVAS PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LA INFECCIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia profilaxis de un ser humano y en particular a inhibidores del virus de la hepatitis B dirigidos contra la cápside del HBV para el tratamiento de la infección del Ámbito de la invención El HBV es un miembro del grupo de los virus llamados El HBV es un problema grave de salud pública a nivel con más de 400 millones de personas infecta das por este pequeño virus de DNA sobre todo en las regiones de Asia a orillas del Océano Aunque la mayoría de individuos parece que superan la infección después de sufrir síntomas del 15 al 40 de los pacientes de HBV terminarán desarrollando la enfermedad clínica a lo largo del curso de su más en concreto la la sis hepática y el carcinoma Cada año entre y 1 millón de personas mueren por el estadio terminal de enfermedades hepáticas causadas por la infección del El ciclo vital del HBV empieza con la unión de la par tícula a un receptor no identificado de la superficie del Después de su el genoma viral se entrega al en el que se forma un DNA circular cerrado por enlace covalente por reordenamiento del DNA circular viral A diferencia de los mecanis mos de la mayoría de otros el cccDNA del HBV se repli ca por la retrotranscripción de una copia de RNA de longitud unitaria del El RNA pregenómico viral interactúa con otros dos componentes la pro teína de la cápside y la así como con algunos factores del para formar partículas de en las que tiene lugar la replicación del DNA La mayo ría de las copias del genoma encapsidado se asocian mente de modo eficaz con las proteínas de la envuelta para el montaje y la secreción de una pequeña parte de es tos genomas se acopla con el convirtiéndose en cccD Actualmente existe en el mercado dos tipos de agentes los análogos de nucleósidos dirigidos contra la polimerasa viral vudina y y el interferón que modula las funciones inmunes del Se han identificado clínicamente las mutaciones de la secuencia primaria de la polimerasa que con fieren resistencia a la lamivudina y al adefovir y que propi cian el rebote de las concentraciones del virus en el suero que experimenta el 70 de los pacientes tratados dentro de los 3 años después del inicio del tratamiento con Se ha observado también resistencia a la adefo vir y aunque aparece más El interferón alfa es la segunda terapia disponible para tratar la hepatitis pero está limitada por la pobre respuesta a largo plazo y los efectos secundarios la cura clínica estándar de la infección del HBV es la pérdida la seroconversión del La mayoría torno o más del de los pacientes tratados no consiguen llegar a esto Este inconveniente se debe principalmente a la pre sencia de un grupo estable de cccDNA virales en el que no se replican a sí por consiguiente no son acce sibles a los análogos de nucleósido Por hay ciertamente demanda médica de tratamientos que tengan características mejoradas y de un mayor espectro de estrategias de desarrollo de terapias para la infección del La proteína de la cápside del HBV desempeña un papel esencial en la replicación del El HBV tiene un núcleo formado por 240 copias de la proteína de la side La función biológica predominante de la pro teína de la cápside es actuar como proteína estructural para encapsidar el RNA pregenómico y formar las de cápside inmadura en el Este paso es el requisito previo para la replicación del DNA La cápsi de del HBV se autoacopla espontáneamente a partir de muchas copias de dímeros del núcleo que están presentes en el cito Se ha constatado que la formación de un núcleo ro y las posteriores reacciones de elongación tienen lugar por adición de una subunidad dímera hasta que se Aparte de esta la proteína de la cápside regular la síntesis del DNA viral por los diferentes estados de fosfori lación de sus sitios de fosforilación en los extremos Cuando se forma un DNA circular relajado de longitud casi completa por transcripción inversa del RNA viral entonces la cápside inmadura se convierte en cápside Por un la proteína de la cápside puede facilitar la translocación nuclear de un geno a viral circular relajado mediante las señales de localización nuclear ubicadas en el dominio rico en arginina de la región del extremo C de la proteína de la En el como componente del minicromosoma del cccDNA la proteína de la cápside podría desempeñar un rol estructural y regulador de la fun cionalidad de los minicromosomas de La proteína de la cápside puede interactuar también con la proteína de la en vuelta viral amplia del retículo endoplasmático y nar la liberación de partículas virales intactas desde los Se han publicado un par de inhibidores rela cionados con la Por se ha demostrado que los derivados de incluidos los compuestos llamados y y Antiviral Research y un grupo de de Valeant inhiben el empaquetamiento del Un estudio reciente sugiere que las fenilpropenamidas son de hecho acelerantes del ensamblado de la cápside del HBV y que sus acciones se traducen en la formación de cápsides Estos resultados son muy interesantes e ilustran la importan cia del mecanismo cinético para lograr emsamblar el virus con Las heteroarildihidropirimidinas o incluidos los compuestos llamados Bay Bay y Bay se han descubierto en una exploración basada en cultivo de tejidos y Science Estos análogos de HAP actúan como activadores alostéricos sintéticos y son capaces de inducir la formación aberrante de que conduce a la degradación de la proteína del Los análogos de HAP reorganizan también la proteína del núcleo a partir de cápsides preacopladas formando polímeros no 5 probablemente por interacción de las HAP con los ros liberados durante la de la la ruptura transitoria de los enlaces entre las subuni dades Se ha administrado el Bay a rato nes transgénicos infectados con el HBV o a modelos humaníza lo dos de ratones y se ha demostrado su eficacia por la reducción del DNA del HBV y Science y PLoS ONE Se ha puesto también de manifiesto que el una pequeña mo lécula que actúa como interfiere en la 15 metría de la proteína de la cápside normal y en la formación de la cápside y Resumen de la invención Son objetos de la presente invención los nuevos 20 puestos de la fórmula su los medicamentos basa dos en un compuesto de la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I como inhibidores del HBV y para el tratamiento o profilaxis de la infección del Los compuestos de la fórmula I poseen una actividad los compuestos de la fórmula I pre sentan tambien un elevado índice de mejor solu bilidad y mejores perfiles SDPK en Descripción detallada de la invención Definiciones El término solo o en combinación se em plea aquí para indicar un grupo alquilo saturado de cadena lineal o que contiene de 1 a 6 átomos de en particular de 1 a 4 átomos de por ejemplo y Son grupos particulares el isopropilo y El término solo o en combinación significa un grupo alquilo saturado de cadena lineal o que contiene de 1 a 6 átomos de en particular de 1 a 4 átomos de El término solo o en indi ca un anillo carbonado de 3 a 7 átomos de en especial de 3 a 6 átomos de por cicloheptilo y Son grupos particulares el ciclopentilo y El término solo o en combinación indica un grupo El término solo o en combinación indica un gru po El término significa bromo o Halógeno es en particular cloro o El término solo o en combinación significa un grupo El término indica dos estereoisómeros de un que son imágenes en el espejo no sobreimponi bles el uno del El término indica un estereoisómero que tiene dos o más centros quirales y cuyas moléculas no son imágenes en el espejo una de la Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente El tér mino farmacéuticamente indica las sales con vencionales de adición de ácido o de adición de que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los puestos de la fórmula I y se forman a partir de los ácidos orgánico o inorgánico no tóxicos apropiados o de bases orgá nica o Las sales de adición de ácido incluyen por ejemplo las derivadas de ácidos por ejemplo el ácido ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y ácido y las derivadas de ácidos por ejemplo el ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido fumárico y Las sales de adición de base incluyen las derivadas de sodio e hidróxidos de amonio por ejemplo el dróxido de La modificación química de un compuesto farmacéutico para convertirlo en una sal es una téenica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican para obtener compuestos de mejor estabilidad física y mejor carácter mejor fluidez y solu Se ha descrito por ejemplo en y Organic Process Research Development o en y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 6a y Son es peciales las sales sódicas de los compuestos de la fórmula Los compuestos de la fórmula general que contienen uno o varios centros quirales pueden existir en forma de mezclas de diastereómeros o isómeros individuales ópticamente Los racematos pueden separarse en sus enantiómeros por métodos ya En las sales diastereoméricas que pueden separarse por cristaliza ción están formadas por mezclas resultantes de la reacción con un ácido ópticamente el ácido o ácido ácido ácido láctico o ácido Inhibidores del HBV La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general en la R1 es alquilo o en el que x es un número de 1 a uno de R2 y R3 es que está sustituido dos o tres veces por alquilo ciano o y el otro es geno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por alquilo halógeno o dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido a su vez por que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por metilo o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por flúor o que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es alquilo o en el que x es un número de 1 a uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por alquilo ciano o y el otro es geno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por alquilo halógeno o dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido a su vez por que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es isopropilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por metilo o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por flúor o que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es alquilo uno de R2 y R3es que sustituido dos o tres veces por alquilo o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por alquilo halógeno o dicho alquilo puede estar sustituido a su vez por que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es metilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por yodo o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por isopro ciclopropilo o A que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la es alquilo uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por y el otro es que está sin sustituir o sustituido por alquilo Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la es metilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por cloro o y el otro es que está sin sustituir o sustituido por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la R1 es metilo o uno de R2 y R3 y el otro es en el que A1 es hidrógeno o A2 es hidrógeno o A3 es cloro o con la condición de que por lo menos uno de A1 y A2 sea R es A es en el que A4 es hidrógeno o Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es alquilo o en el que x es un número de 1 a uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por alquilo ciano o y el otro es hidró geno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por alquilo halógeno o dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido a su vez por haló que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la que es isopropilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por isopro flúor o A que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es alquilo o en el que x es un número de 1 a uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por alquilo o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por alquilo halógeno o dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido a su vez por haló geno que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula en la es isopropilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por yodo o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos por metilsulfañilo o que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y o las enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la R1 es alquilo o en el que x es un número de 1 a uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por y el otro es hidrógeno o que está sin sustituir o sustituido por alquilo o dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido a su vez por que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la es isopropilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por bromo o y el otro es hidrógeno o es que está sin sustituir o sustituido por ciclopropilo o que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre deuterio y Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus o diastereómeros frmacéuticamente en la es alquilo uno de R2 y R3es y el otro es stituir o sustituido por alquilo A es que está sustituido por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la es alquilo uno de R2 y R3es que está sustituido por y 1 otro es que está sustituido por alquilo C que está sin sustituir o sustituido por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus ros o diastereómeros farmacéuticamente en la es metilo o uno de R2 y R3es que está sustituido por flúor o clo y el otro es que está sin sustituir o sustituido por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmaceuticamente en la es alquilo uno de R2 y R3es que está sustituido por y el otro es R4 es A es que está sin sustituir o sustituido por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la es metilo o uno de R2 y R3es que está sustituido por cloro o y el otro es que está sin sustituir o sustituido por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula Ib o sus enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente en la que es alquilo C uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por ciano o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por alquilo cicloalquilo o R5 es R6 es A que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula Ib o sus ros o diastereómeros farmacéuticamente en la es metilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por cloro o y el otro es hidrógeno o R4 es tienilo o que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por clopropilo o trifluormetilo Rs es R6 es que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula Ib o sus ros o diastereómeros farmaceuticamente en la es alquilo uno de R2 y R3es que sustituido dos o tres veces por ciano o y el otro es hidrógeno o R4 es tiazolilo o que están sin sustituir o sus tituidos una o dos veces por alquilo quilo o R5 es R6 es A que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula Ib o sus enantióme ros o diastereómeros farmacéuticamente en la es metilo o uno de R2 y R3es que está sustituido dos o tres veces por cloro o y el otro es hidrógeno o R4 es tiazolilo o que están sin sustituir o sus tituidos una o dos veces por ciclopropilo o R5 es R6 es A que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula Ib o sus enantiómeros o diastereó eros farmacéuticamente en la que es alquilo uno de R2 y R3es que está sustituido dos veces por y el otro es R4 es tienilo o que sustituir o sustituidos una o dos veces por alquilo ha cicloalquilo o R5 es R6 es A que está sin sustituir o sustituido dos veces por Otra forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula Ib o sus ros o diastereómeros farmacéuticamente en la es uno de R2 y R3es que está sustituido dos veces por flúor o y el otro es R4 es tienilo o que están sus tituidos una o dos veces por flúor o R5 es R6 es que está sin sustituir o sustituido dos veces por Los compuestos particulares de la fórmula incluidos sus datos RMN y E se recogen en las siguientes tablas 1 y Tabla estructura y nombre de los compuestos lares Tabla Datos RMN y EM de compuestos particulares Los compuestos más particulares de la fórmula I inclu yen a los carboxilato de de de ácido ácido de de de ácido de de de ácido de carboxilato de ácido de carboxilato de ácido carboxilato de ácido ácido ácido carboxilico ácido ácido ácido carboxilato de ácido ácido ácido carboxílico ácido de de ácido ácido carboxilato de ácido ácido ácido ácido carboxilato de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido de ácido ácido carboxílico ácido ácido ácido ácido carboxilato de carboxilato de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido de ácido ácido ácido carboxilato de carboxilato de carboxilato de carboxilato de ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y ácido Los compuestos de la presente invención tienen buena actividad un elevado índice de una solubilidad superior y mejores perfiles SDPK en ratones con respecto a los efectores de ensamblado de cápside publicados por ejemplo el Bay Como los datos obtenidos en nuestro laboratorio del compuesto de que es el Bay se recogen también las tablas 5 y Tabla datos de actividad de compuestos cretos en células Datos de la bibliografía K y Science 2003 Los compuestos de farmacocinética favorable es más pro bable que sean eficaces y Es muy importante para un fármaco tener una evacuación moderada o baja y una vida media porque esto se traduce a menudo en una buena disponibilidad oral y una alta exposición La re ducción de la evacuación de un compuesto o fármaco podría reducir la dosis diaria requerida para ser eficaz y por con siguiente se tendría una mejor eficacia y perfil de seguri Es también muy importante para el tratamiento de la in fección del HBV que el compuesto tenga una buena exposición ya que este es el órgano al que se dirige el trata Tal como se recoge en la tabla los compuestos de la presente invención presentan buenos perfiles SDPK en los evacuación entre baja y buena exposición a una dosis baja tanto en el plasma como en el hígado y buena Tal como se recoge en la tabla los com puestos de la presente invención presentan también una baja evacuación en el ensayo de estabilidad microsómica hepática humana Los parámetros farmacocinéticos de dosis individual del Bay de los compuestos del ejemplo ejemplo 5 y ejemplo 16 en plasma de ratón y en el hígado se representan en la tabla Tabla farmacocinética de compuestos concretos en ra tones ICR machos Datos de la bibliografía y Science 2 No detectable en el evacuación área debajo de la curva desde el tiempo de la dosifi cación hasta el biodisponibilidad vía vía Tabla estabilidad metabólica en microsoma humano La solubilidad en agua es una propiedad que desempeña un papel significativo en varios procesos físicos y Es deseable tener una buena solubilidad porque permite una buena permeabilidad y una na absorción gástrica e proporcionalidad lineal de la menos variabilidad farmacocinética y facilidad de formulación para los estudios cinéticos En diferentes estadios del proceso de des cubrimiento o desarrollo de un fármaco tiene que determinarse la solubilidad y en especial en las fases iniciales se quieren métodos de gran productividad generación puntera a optimización El ensayo de solubilidad de zación es un ensayo de alta productividad bien adapta do para medir la solubilidad de un compuesto en la Los resultados del ensayo Lysa se recogen en la tabla Tabla datos de solubilidad de compuestos concretos Basándose en una directiva con e fin apoyar el ensayo clínico en tiene que realizarse la evaluación de riesgo para proporcionar una evidencia clara de la actividad antiviral y de la citotoxicidad Es importante establecer que un producto de investigación tiene actividad antiviral en concentraciones que pueden lograrse sin inducir efectos tóxicos en las en un modelo de cultivo la ac tividad antiviral notoria de un producto de investigación puede tener como resultado la muerte de la célula hospedante después de la exposición a dicho La eficacia rela tiva del compuesto para inhibir la replicación viral da con la inducción de la muerte celular se define como ce de selectividad Es deseable tener un índice de selectividad elevado que conduce a una actividad antiviral máxima con una toxicidad celular Los resultados de la CC50 y del correspondiente índice de selectividad se recogen en la tabla Tabla CC50 e índice de selectividad de compuestos particulares Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden obtener se por cualquier método Los procesos idóneos para sintetizar estos compuestos así como sus materiales de partida se facilitan en los esquemas siguientes y en los Todos los en particular de a R4 y A tienen los significados definidos a menos que se indique otra Además y a menos que se indique explícitamente lo todas las condicio nes de abreviaturas y símbolos tienen los signifi cados que los expertos en química orgánica conocen Método general de síntesis de los compuestos y lab Esquema 1 laa lab Los compuestos de interés Iaa y lab pueden obtener se con arreglo al esquema A partir del acetato de acetilo el aldehido III y la amidina IV puede sintetizarse la dihidropirimidina Va por una reacción de condensación en un solo Por bromación del compuesto Va se obtiene el bromuro Por condensación del bromuro Via con el aminoá cido cíclico VII se genera el compuesto de interés Me diante la posterior separación quiral del compuesto la se obtienen dos compuestos de interés Iaa y lab mente La dihidropirimidina Va puede obtenerse por reacciones de condensación y cielación del acetato de acetilo el aldehido III y la amidina La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente alcohólico por ejemplo el en presencia de una por ejemplo acetato por calentamiento durante varias El bromuro Via puede obtenerse por reacción del com puesto Va con un agente por ejemplo la en un disolvente inerte por ejemplo el tetracloruro de a grados durante 1 El compuesto de interés la puede obtenerse por conden sación del bromuro Via con un aminoácido cíclico La reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente por ejemplo el a temperatura ambiente durante varias horas en presencia de una base por ejemplo la Otros compuestos de interés Iaa y lab se obtienen por separación de HPLC preparativa de mezcla de diastereómeros La estereoquímica del compuesto Iaa se determina compa rando sus datos y el tiempo de retención SFC con el mismo compuesto obtenido por el método de síntesis Método alternativo general de síntesis de compuestos Iaa Esquema 2 Vaa Vlaa R3 es hidrógeno o deuterio Como el compuesto de interés Iaa puede sintetizarse con arreglo al esquema Por reacción entre acetato de acetilo aldehido III y amidina IV en un solo reactor se obtiene la dihidropirimidina Después se ne el enantiómero Vaa por separación quiral mediante SFC del compuesto Va y se determina su estereoquímica comparando su tiempo de retención SFC con uno de sus compuestos E parti cuya estereoquímica se determina por análisis de difracción de rayos X Por bromación del compuesto Vaa se obtiene el Por condensación del Vlaa con un aminoácido cíclico apropiado VII se obtiene el compuesto de interés El procedimiento sintético de Vaa a Iaa es idéntico al descrito en el esquema excepto que se emplea el compuesto intermedio quiral Vaa en lugar del compuesto racémico Método general de síntesis del compuesto IV Cualquier bloque de síntesis amidina que no sea producto podrá obtenerse a partir del diente nitrilo VIII en primer lugar por reacción con metóxido sódico y posterior tratamiento con cloruro del modo descrito en el esquema Esta invención se refiere también a un proceso de ob tención de un compuesto de la fórmula que consiste en la reacción un compuesto de la fórmula p y realizando una separación en las de a R4 y A tienen los significados definidos a menos que se indique otra En el paso la base puede ser por ejemplo la Es también objeto de la invención un compuesto de la fórmula I cuando se obtiene con arreglo al anterior Composiciones farmacéuticas y administración La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula I para el uso de sustancia terapéuticamente Otra forma de ejecución proporciona composiciones far macéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un diluyente o excipiente terapéutica mente así como métodos de uso de los compuestos de la invención para fabricar tales composiciones y En un los compuestos de la fórmula pueden formu larse mezclándolos a temperatura a un pH apropiado y con el grado de pureza con vehículos fisiológica mente es vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas en una forma de administración El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentra ción del pero se situará con preferencia dentro del intervalo comprendido entre 3 y En un un puesto de la fórmula I se formula en un tampón acetato a pH En otra forma de los compuestos de la fórmula I son El compuesto puede por en forma de composición sólida o en forma de ción liofilizada o en forma de solución Las composiciones se dosifican y administran en una forma consistente con la buena práctica Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a la persona humana concreta a el estado clínico del paciente la causa del el sitio de actuación del el método de el régimen de administración y otros factores que los facultativos ya La del compuesto a administrar deberá gobernarse por tales raciones y es la cantidad mínima necesaria para suprimir los niveles de DNA de HBV en el suero o para la seroconversión del HBeAg en el para la pérdida del para la normalización de los niveles de la y para la mejora de la histología Por tal cantidad puede ser inferior a la cantidad que es tóxica para las células normales o para la persona humana en su En un la cantidad eficaz del compuesto de la invención administrado por vía parenteral por dosis se situará en el intervalo comprendido entre y 100 como alternativa entre y 20 de peso corporal del paciente al situándose el intervalo inicial típico del compuesto entre y 15 En otra forma de eje las formas de dosificación unitaria por ejemplo tabletas y contendrá de a 1000 mg del compuesto de la Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía incluyendo la administración tópica las bucal y la vagi epidural e si se para el tratamiento la adminis tración Las infusiones parenterales incluyen la administración intraperitoneal y Los compuestos de la presente invención pueden adminis trarse por cualquier forma de presentación suspen Tales composiciones pueden contener componen tes convencionales de las preparaciones modificadores de cargas de relleno y otros agentes Se prepara una formulación típica mezclando un compues to de la presente invención y un vehículo o Los expertos ya conocen los vehículos y excipientes que se han descrito con detalle en Howard y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Williams Alfonso y The Science and tice of Williams Wil y Raymond Handbook of Pharmaceutical Pharmaceutical Las formula ciones pueden incluir además uno o más agentes es agentes agentes agentes de conservan agentes auxiliares de agentes agentes diluyentes y otros aditivos para gene rar una presentación elegante del fármaco un puesto de la presente invención o una composición farmaceuti ca que lo o para facilitar la fabricación del ducto farmacéutico el Un ejemplo de forma de dosificación oral apropiada es una tableta que contenga de mg a 1000 mg del com puesto de la invención combinado o formulado con una cantidad de 90 mg a 30 mg de lactosa de 5 mg a 40 mg de carmelosa de 5 mg a 30 mg polivinilpirrolidona K30 y de 1 mg a 10 mg de estearato En primer lugar se mezclan los ingredientes pulverulentos entre sí y después se les añade una solución de la La composición resultan te puede mezclarse con estearato sico y comprimirse para obtener la tableta empleando un equi po Un ejemplo de formulación de aerosol puede prepararse disolviendo por ejemplo de 5 mg a 400 mg del com puesto de la invención en una solución tampón un tampón si se se añade un una sal de tipo cloruro La solución puede fil empleando un filtro de para elimi nar las impurezas y materiales Por lo una forma de ejecución incluye una compo sición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del Otra forma de ejecución incluye una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente acep Indicaciones y métodos de tratamiento Los compuestos de la invención pueden inhibir la nueva síntesis del HBV y reducir los niveles de DNA de Por los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de la infección del Los compuestos de la invención son útiles como inhibi dores del La invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento o profilaxis de la infección del El uso de un compuesto de la fórmula I para la prepara ción de medicamentos útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con la infección del HBV es un ob jeto de la La invención se refiere en particular al uso de un com puesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la infección del Otra forma de ejecución incluye un método para tratar o prevenir la infección del HBV en un paciente humano que nece site semejante dicho método consiste en trar al paciente humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula un un un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del Terapia de combinación Los compuestos de la invención pueden utilizarse junto con el interferones vir telbivudina y tenofovir lo para el tratamiento o profilaxis del Ejemplos La invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes Sin tales ejemplos no están diseñados para limitar el alcance de la Las abreviaturas empleadas aquí son las rotación óptica a 20 grados centígrados calculado concentración que produce la muerte del 50 por ciento de las células para el recuento de las células tetracloruro de carbono cloroformo deuterado evacuación hepática citomegalovirus acetato de cobre día digoxigenina diclorometileno dimetilacetamida agua deuterada Food and Drug Administration éter de petróleo sulfóxido de dimetilo sulfóxido de dimetilo deuterado ácido desoxirribonucleico ácido etilenodiaminotetraacético etanol EtOAc o acetato de etilo gramos concentración requerida para inducir el de tubulina acetilada h o hora horas heteroarildihidropirimidina anticuerpo de la hepatitis B antígeno de la hepatitis B antígeno de superficie de la hepatitis B cloruro de hidrógeno cromatografía de líquidos de alta eficacia cromatografía de líquidos de alta eficacia con tector ultravioleta hercios isopropanol cianuro potásico metanol deuterado metanol miligramos megahercios minuto minutos mililitros milímetros milimolar milimoles espectrometría de masas peso molecular cloruro sódico sulfato sódico hidróxido sódico resonancia magnética nuclear solución salina tamponada con fosfato farmacodinámico farmacocinético HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia prepa rativa CCF cromatografía de capa fina preparativa revoluciones por minuto rt temperatura ambiente saturado farmacocinética de dosis única cromatografía de fluidos supercríticos solución salina con citrato sódico trietilamina tetracielina ácido trifluoracético tetrahidrofurano microgramos microlitros micromolar detector ultravioleta entecavir densidad óptica RNA pregenómico reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa Condiciones experimentales generales Los compuestos intermedios y los compuestos finales se purifican por cromatografía flash empleando uno de los ins trumentos sistema Biotage SP1 y el módulo de cartucho Quad instrumento de cromatografía flash combinada marca de gel de sílice y tamaño de 60 tamaño de de regis tro CAS de la gel de tamaño de partícula de gel de ZCX de Qingdao Haiyang Chemical tamaño de ó Los compuestos intermedios y los compuestos finales se purifican por HPLC preparativa empleando una columna en fase inversa de tipo OBDTM 30 x 100 o OBDTM 30 x 100 El sistema de purificación Waters AutoP 30 x 100 gestor de cromass ZQ y UV sistema de acetonitrilo y agua un de hidróxido Para la separación ral por SFC se separan los compuestos intermedios en una co lumna quiral Chiralpak 5 30 x 250 em pleando un sistema III de Mettler tema de de y de IPA de TEA en 100 detección UV a 254 Los espectros de los compuestos se obtienen apli cando condiciones de Alliance Las condiciones son las siguientes del 6 medio de ácido nitrilo de ácido medio H20 de medio Espectro de masas en general solamente se regis tran aquellos que indican el peso del compuesto origi nal a menos que se establezca otra el ion tomado como referencia para la masa es el ion positivo Los espectros RMN se registran en un aparato Bruker Avance a 400 Las reacciones asistidas con microondas se llevan a ca bo en un sintetizador de microondas de tipo Biotage Initiator Todas las en las que intervienen reactivos sensibles al se realizan en atmósfera de Los reactivos se emplean tal como se reciben de los suministrado res sin más a menos que se indique lo Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen por los métodos generales descritos en los esquemas anterio Con ellos se pretende ilustrar el sentido de la presente pero en modo alguno constituyen una limitación para el alcance de la presente Ejemplos de obtención Ejemplos 1 y 2 de metilo y de metilo Procedimiento A Se generan los compuestos epigrafiados con arreglo a los métodos generales de síntesis representados en los esquemas 1 y Un método detallado de síntesis se representa en el quema I I Esquema 4 Obtención del compuesto A una solución agitada del 14 en 5 mi de MeOH seco se le añade en porciones una solución de metóxido sódico 14 en 10 mi de metanol Se agita la mezcla reaccionante a temperatu ra ambiente hasta que desaparece el material de que se comprueba por A continuación se añade el cloruro amónico 28 en una porción y se agita la mez cla reaccionante durante una Se separa el material no disuelto por filtración y se concentra el líquido obteniéndose el clorhidrato de la en forma de sólido que se emplea direc tamente para el paso siguiente sin más cal culado 128 hallado 128 Obtención del compuesto B A una solución agitada del clorhidrato de la carboxamidina acetoacetato de metilo y en CF3CH2OH se le añade el acetato potásico Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 16 h o se calienta a en horno microondas durante 2 Se enfría la mezcla reac cionante a temperatura se se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con Se seca la fase orgánica con sulfato se concentra y se puri fica el residuo por cromatografía de columna de eti de petróleo de a obteniéndose el de metilo en forma de sólido calculado hallado 400 d ppm J J J J J Obtención del compuesto C A una solución agitada del de metilo en se le añade en porciones la NBS Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 se elimi na el disolvente con vacío y se purifica el residuo por matografía de obteniéndose el carboxilato de metilo en forma de sólido amari calculado 429 hallado 429 Obtención del compuesto del ejemplo 1 A una solución agitada del carboxilato de metilo y el ácido en se le añade por goteo la DIPEA Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente hasta que haya desaparecido el material de lo cual se comprueba por Se diluye la mez cla con EtOAc y se lava sucesivamente con una ción acuosa saturada de NH4C1 y Se separa la fase orgánica y se seca con Se concentra el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por HPLC ob teniéndose el de metilo Obtención del compuesto del ejemplo 2 Se obtiene el de metilo enantioméricamente puro por separación de la mezcla de tereómeros del de metilo por HPLC pre parativa en fase inversa eluyendo con una mezcla de disolventes de acetonitrilo del al en agua más un de TFA con un caudal de elución de 40 Se separa el compuesto D se separa como reómero del ejemplo Procedimiento B Obtención del compuesto del ejemplo En un método sintético alternativo se obtiene el com puesto del ejemplo 2 empleando el compuesto intermedio quiral que se genera por separación quiral SFC de la mezcla de estereómeros de la dihidropirimidina En el esquema 5 se facilitan los detalles de este método de Esquema 5 Obtención del compuesto E Se obtiene el de metilo enantioméricamente puro por separación quiral mediante SFC 5 x 250 de la mezcla de estereómeros del de metilo eluyendo con una mezcla de disolventes del de de EtOH con un caudal de 100 El enantiómero E deseado tiene un tiempo de retención relativamente La estereoquímica absoluta del enan tiómero E se determina por análisis de difracción de ra yos X Compuesto Compuesto Obtención del compuesto G A una solución agitada del carboxilato de metilo en se le añade la NBS en Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de obteniéndose el de metilo en forma de sólido calculado 445 hallado 445 Obtención del compuesto del ejemplo 2 A una solución agitada del carboxilato de metilo y el ácido en se le añade por goteo la DIPEA Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente hasta que haya desaparecido el material de lo cual se comprueba por Se diluye la mez cla con EtOAc y se lava sucesivamente con una solu ción acuosa saturada de NH4C1 y Se separa la fase orgánica y se seca con Se concentra el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por HPLC ob teniéndose el de metilo en forma de sólido ligeramente Ejemplo 3 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del com puesto del ejemplo 3 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención del puesto H Se añade a temperatura ambiente el benzaldehído 10 en éter de dietilo a una solución agitada del KCN 11 en D20 Se agita vigorosamente la mezcla reaccionante du rante 3 días y se extrae dos veces con éter de dietilo Se extrae de nuevo la fase acuosa con éter de dietilo x 20 Se secan las fases orgánicas con y se tran con obteniéndose el benzaldehído en forma de sólido amarillo que se em plea tal cual para el paso Se determina la pureza isotópica por y resulta ser del 400 d ppm J J Ejemplo 4 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la pecto a la y solicitud de patente internacional PCT Al en lugar de la La estereoquímica del compuesto del ejemplo 4 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 5 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido en lugar del ácido Ejemplo 6 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la y el ácido en lugar de la carboxamidina y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 6 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 7 carboxilato de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el 5 empleando el ácido de su y trahedron en lugar del ácido Ejemplo 8 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la en lugar de la La estereoquímica del compuesto del ejemplo 8 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención de la puesto Se sintetiza la puesto de modo similar al compuesto carboxamidina por el procedimiento representado en el esquema 5 empleando el en lugar del calculado hallado Ejemplo 9 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando la y el ácido en lugar de la carboxamidina y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 9 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 10 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la puesto en lugar de la La química del compuesto del ejemplo 10 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención de la l I M A una solución agitada de la etanona 100 en EtOH se le añaden su cesivamente a temperatura ambiente la tiourea 105 y el Se calienta la mezcla a durante 1 hora y se elimina el disolvente a presión Se neutraliza el residuo con una solución saturada de hasta pH y se le añade el DCM Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM mi x Se reúnen las fases se lavan con una solución saturada de NaHC03 salmuera y se secan con Después de la filtración y concentración se purifica el residuo por cromatografía de columna obteniéndo se el producto deseado J en forma de sólido 400 d ppm A una solución agitada del compuesto J 40 y CuBr 60 en CH3CN se le añade por goteo a el 60 Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se sigue agitando durante 30 min Después se filtra el pre cipitado y se elimina el disolvente a presión Se purifica el residuo por cromatografía de columna éter de petróleo al obteniéndose el producto deseado K 43 en forma de aceite ligeramente amarillo que contiene una pequeña cantidad de éter de d Se calienta a durante 3 horas una mezcla del puesto K 16 el CuCN 49 y el DMAc Se extrae la mezcla reaccionante con PE y se seca con Se elimina el disolvente a presión obteniéndose el producto en bruto L en forma de aceite que se emplea tal cual para el paso siguien Se obtiene el compuesto M de modo similar a la por el procedimiento tado en el esquema 5 empleando el carbonitrilo en lugar del 400 d Ejemplo 11 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el en lu gar de la La estereoquímica del com puesto del ejemplo 11 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención de la Se obtiene la puesto de modo similar al compuesto M por el procedimiento descrito en el ejemplo empleando la en lugar de la calculado hallado Ejemplo 12 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 12 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 13 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el y ácido en lugar del nitrilo y el ácido Ejemplo 14 de metilo Esquema 6 Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la mez cla de diastereómeros del de metilo por separación mediante HPLC Obtención del de metilo Se obtiene el compuesto O de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esquema 5 empleando el ácido AQ BioPharma en lugar del ácido E emplo 15 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 15 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 16 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 16 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 17 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el y el ácido en lugar del nitrilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 17 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 18 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del com puesto del ejemplo 18 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 19 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando la sal clorhidrato del ácido en lugar del ácido Obtención de la sal clorhidrato del ácido Se añaden el D20 y gel de sílice prelavado a una solución del dicarboxilato de 14 en THF seco Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 8 días y se separa el gel de sílice por fil Se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo y se concentra la fase obteniéndose el de puesto en forma de aceite ligeramente amarillo 400 d ppm Enfriando con hielo se añade el trifluoruro de a una solución del de en diclorometano anhidro y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 Se vierte la mezcla resultante sobre hielo y se extrae con acetato de Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato después con salmuera y se seca con sulfato Se filtra y se concen tra con obteniéndose el de en forma de aceite amarillo 400 d ppm En un vial de microondas de 5 mi se introduce el de en Se cierra el vial y se calienta en el microondas a du rante 40 La mezcla reaccionante ligeramente amarilla vira al Se concentra la mezcla Se disuel ve el residuo en se trata con una solución 10 N de y se agita durante una Se concentra la mezcla obteniéndose la sal clorhidrato del áci do puesto en forma de sólido amorfo negro que se emplea tal sin más para el paso siguien Ejemplo 20 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la en lugar de la Obtención de la Se obtiene el compuesto T de modo similar al compuesto M por el procedimiento descrito en el ejemplo 10 empleando el directamente en lugar de la calculado ha llado Ejemplo 21 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el y el ácido en lugar del benzaldehído y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 21 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 22 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 22 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 23 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 23 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 24 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 24 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 25 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la en lugar de la La estereoquímica del compuesto del ejemplo 25 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención de la U Se obtiene la de modo similar al compuesto por el miento descrito en el ejemplo 10 empleando el en lugar del que se sintetiza a partir de la del modo descrito en el ejemplo calculado hallado Ejemplo 26 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo en lugar del toacetato de Ejemplo 27 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 27 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 28 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando la en lugar de la La estereoquímica del compuesto del ejemplo 28 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención de la Se sintetiza la de modo similar al compuesto M por el miento descrito en el ejemplo 10 empleando la en lugar de la calculado hallado Ejemplo 29 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 29 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 30 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 30 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 31 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el ácido en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 31 se determina rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 32 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 32 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 33 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejem plo 33 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 34 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo en lugar del toacetato de La estereoquímica del compuesto del ejemplo 34 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 35 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el y el ácido carboxílico en lugar del acetoacetato de el carbonitrilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 35 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 36 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 36 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 37 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el y el ácido en lu gar del acetoacetato de el y el ácido La estereo química del compuesto del ejemplo 37 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 38 carboxilato de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el benzaldehído en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 38 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 39 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo se determina rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 40 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el en lugar del ace toacetato de metilo y el La estereo química del compuesto del ejemplo 40 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 41 carboxilato de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el benzaldehído en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 41 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 42 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 42 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 43 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 43 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 44 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 44 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 45 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el y el ácido en lugar del benzaldehído y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 45 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 46 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 46 se determina rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 47 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el y el ácido en lugar del benzaldehído y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 47 se determina comparando sus datos y tiempo de ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 48 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el nitrilo en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del pío 48 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 49 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 49 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 50 carboxilato de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el benzaldehído en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 50 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 51 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el de y el ácido en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 51 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 52 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 52 se determina rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 53 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 53 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 54 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 54 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 55 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 55 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 56 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el en lugar del acetoacetato de el y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 56 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 57 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el el y el áci do en lugar del acetoacetato de el el nitrilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 57 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 58 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el benzaldehído y el ácido en lugar del acetoacetato de el y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 58 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 59 carboxilato de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de etilo y el benzaldehído en lugar del acetoacetato de metilo y el La estereoquímica del compuesto del ejemplo 59 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 60 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el acetoacetato de el y el ácido en lugar del acetoacetato de el benzaldehído y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 60 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 61 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el puesto en lugar del La estereoquí mica del compuesto del ejemplo 61 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención del 1N dioxano HCI anhídrido A una solución agitada del carbaldehído 26 en EtOH se le añade seguidamente a temperatura ambiente el Se calienta la mezcla a durante 24 horas y se elimina el disolvente a presión Se añade el Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM mi x Se reúnen las fases se lavan con una solución saturada de salmuera y se secan con N Se elimina el te a presión obteniéndose el producto en bruto W en forma de que se emplea para el paso si A una solución agitada del compuesto W y Cul en DMF se le añade a temperatura ambiente el MeSNa Se ca lienta la mezcla reaccionante a durante 13 Se elimina el disolvente a presión Se añade el DCM Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM mi x Se reúnen las fases se lavan con una solución saturada de salmuera y sen seca con Después de la filtra ción y concentración se purifica el residuo por cromatografía de columna obteniéndose el producto deseado X en forma de calculado hallado A la mezcla del compuesto X se le añaden a temperatura ambiente el y 5 Se agita la mezcla durante 24 horas y se le añade el DCM Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM mi x Se reúnen las fases se lavan con una solución saturada de NaHC03 salmuera y se secan con Na2S04 Se na el disolvente a presión Se disuelve el residuo en DCM añadiendo a el y piridina y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una A continuación se añade más cantidad de DCM Se separa la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM mi x Se reúnen las fases se lavan con una solución saturada de salmuera y se secan con Se elimina el disol vente a presión formándose un Se añade a este compuesto aceitoso a el el anhídrido trifluoracético y la Se agita la mezcla reac cionante a temperatura ambiente durante una noche y se le añade más cantidad de DCM Se separa la fase orgáni ca y se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM mi x Se reúnen las fases se lavan con una solución sa turada de NaHC03 salmuera y se secan con Na2S04 Después de la filtración y concentración se purifica el residuo por cromatografía de columna obteniéndose el producto deseado D en forma de calculado hallado Ejemplo 62 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el puesto y el ácido en lugar del y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 62 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 63 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el el to de etilo y el ácido en lugar del el acetoacetato de metilo y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 63 se determina rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 64 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el y el tato de etilo en lugar del y el acetoacetato de La estereoquímica del compuesto del ejemplo 64 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 65 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el la y el ácido en lugar del la y el ácido La estereoquímica del com puesto del ejemplo 65 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención de la to o de Se agita a durante 48 horas una mezcla del de etilo 16 y amoníaco en Se elimina el disolvente a presión obteniéndose el compuesto Z 400 d calculado hallado A una suspensión blanca de la carboxamida Z 10 en DMF seca se le añade a el cloruro de cianurilo 21 y se agita la mezcla reaccionante a durante 2 Se trata la mezcla reaccionante cuidadosamente con y se basifica con una solución 2N de NaOH hasta pH Se ex trae la mezcla con EtOAc i x se reúnen las fases se lavan con agua mi x salmuera mi x se secan con se filtran y se concentran a presión Se purifica el residuo por cromatografía flash 40 g de gel de EtOAc del al en obteniéndose un aceite incoloro de AA 400 d A una solución del AA en MeOH anhidro se le añade el MeONa 10 se agita a en atmósfera de nitrógeno durante 3 se le añade el NH4C1 14 y se calienta a reflujo durante 2 Se elimina el solvente y se purifica el residuo por cromatografía flash 40 g de gel de MeOH del al en obteniéndose un sólido marrón de AB 400 d calculado hallado Ejemplo 66 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el ma 5 empleando el el to de etilo y el ácido en lugar del el acetoacetato de metilo y el ácido La este reoquímica del compuesto del ejemplo 66 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 67 de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el y el acetoace tato de etilo en lugar del y el acetoacetato de La estereoquímica del compuesto del ejemplo 67 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 68 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la y el ácido en lugar de la y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 68 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 69 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el la el acetoacetato de etilo y el ácido en lugar del la el toacetato de metilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 69 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 70 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el ácido en lugar del ácido el toacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 70 se determina comparando sus datos y tiempo de ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 71 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido en lugar del ácido el bromobenzaldehído en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 70 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 73 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido en lugar del ácido y el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 73 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 74 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el en lugar del La estereoquímica del com puesto del ejemplo 74 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 75 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el ma 5 empleando el ácido en lugar del ácido y el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 75 se determina comparando sus datos y tiempo de reteñ ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 77 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido en lugar del ácido y el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 77 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplos 78 y 79 ácido y ácido carboxílico Ejemplo 78 Ejemplo 79 Se obtienen los compuestos epigrafiados a partir de la mezcla de diastereómeros del ácido por separación mediante HPLC La estereoquímica abso luta se asigna provisionalmente en base a los conocimientos de SAR Obtención del ácido Se obtiene el compuesto AC de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esquema 5 empleando el ácido en lugar del ácido y el en lugar del Obtención del ácido A una solución del ácido ChemBio 50 en DCM se le añade por goteo a temperatura ambiente el ácido cético Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora y se concentra con El resi duo se emplea directamente para el paso siguiente sin más Ejemplo 80 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 14 representado en el esquema 6 empleando la en lugar de la Ejemplo 81 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del y el ácido carboxílico en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 81 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 82 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 82 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 83 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido carboxílico en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 83 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 84 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 84 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 85 carboxilato de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del La estereoquímica del compuesto del ejemplo 85 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 86 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido AppTec en lugar del ácido Ejemplo 87 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la puesto en lugar de la y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del com puesto del ejemplo 87 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 88 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el ma 5 empleando el ácido y la en lugar del ácido y la tla Obtención de la i I Esquema 7 A una solución del de metilo 51 y la tiourea 552 en EtOH se le añade el CuOAc y se agita a temperatura ambiente durante 10 Se concentra la generándose el producto en bruto Se basifica el pro ducto en bruto con NaHC03 hasta pH 8 y se extrae con EtOAc mi x Se lava la fase orgánica con sal muera se seca con anhidro y se obteniéndose como producto el compuesto AE en forma de sólido A una mezcla del compuesto AE 87 en DCM se le añaden el y el DMAP Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una Se diluye con acetato de etilo se lava la mezcla con agua y una solución acuosa de Se seca la fase orgánica y se formándose un aceite ligeramente Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice obteniéndose el compuesto AF en forma de aceite ligeramente A una mezcla del compuesto AF 66 y THF se le añade a el LAH 79 Se mantiene la mezcla durante 2 Después de la adición de una solución acuosa de NaOH al en se diluye la mezcla con EA y se Se concentra el líqui do formándose un aceite ligeramente Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice obteniéndose el compuesto AG en forma de aceite ligeramente A una mezcla del compuesto AG y DCM se le añade a el reactivo de Se mantiene la mezcla durante 2 Se añade el Na2S2O3y se lava la mezcla con después con una solución acuosa de Se seca la fase orgánica y se con formándose un aceite ligeramente Se purifi ca el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice obteniéndose el compuesto AH en forma de aceite ligeramente A una solución del compuesto AH 31 en DCM y EtOH se le añade el DAST Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una Se vierte la mezcla sobre se diluye con DCM y se lava con agua y una solución saturada de NaHC03 Se seca la fase orgánica y se formándose un aceite ligeramente Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice obteniéndose el compuesto AI en forma de sólido ligeramente Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución del compuesto AI 24 en Se elimina el se añade una solución acuosa saturada de NaHC03 se diluye la mezcla con DCM y se lava con agua y salmuera Se seca la fase orgánica y se formándose un aceite ligeramen te Se purifica el residuo por cromatografía de lumna en gel de sílice obteniéndose el com puesto AJ en forma de aceite ligeramente A una mezcla del CuCN 40 NaCN 35 40 y MeCN se le añade a el compuesto AJ 20 Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una Se diluye la mezcla con éter de petróleo se lava con con una solución acuosa de se seca la fase orgánica y se formándose un aceite mente amarillo Se emplea el producto AK en bruto directamente para el paso siguiente sin más En un matraz se introducen a mi de MeOH y el Na A continuación se añade el anterior compuesto AK a la solución resultante del En atmósfera de N2 se agita la mezcla reaccionante a durante 24 Se le añade el NH4C1 Se agita la mezcla reaccionante a du rante 24 Se concentra la mezcla reaccionante y se le aña den con agitación mi de isopropanol y 10 de éter de metilo y Se recoge el precipitado y se seca con obteniéndose el producto deseado AL en forma de sólido Ejemplo 89 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido acerca de la síntesis Carlos Organic Process Research Development en lugar del ácido Ejemplo 90 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el ácido carboxílico AppTec en lugar del ácido Ejemplo ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 14 representado en el esquema 6 empleando el ácido R D en lugar del ácido Ejemplo 92 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el ma 5 empleando el y el ácido en lugar del carbonitrilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 92 se determina comparando sus datos y tiempo de ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 93 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el el tato de etilo y el ácido en lugar del el acetoacetato de y el ácido La tereoquímica del compuesto del ejemplo 93 se determina compa rando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 94 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el y el ácido en lugar del benzaldehído y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 94 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 95 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el y el ácido en lugar de la y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 95 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 96 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el el toacetato de etilo y el ácido en lugar del el acetoacetato de metilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 96 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 97 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el el tato de el y el ácido en lugar del el acetoacetato de el carbonitrilo y el ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 97 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 98 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el de isopropilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 98 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 99 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el de propilo en lugar del ace toacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido Ejemplo 100 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el en lugar del el de isopropilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 100 se determina comparando sus datos y tiempo de re tención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 101 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el de isopropilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 101 se determina comparando sus datos y tiempo de tención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 102 de metilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar de la La estereoquímica del compuesto del ejemplo 102 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 103 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando la en lugar de la el fluorbenzaldehído en lugar del y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 103 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 104 ácido AN Example 104 Esquema 8 Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del de etilo éster por reacción de saponificación y separación por HPLC Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas una mezcla del de etilo hidróxido de litio monohidratado agua y metanol Se trata la mez cla con ácido clorhídrico para ajustar el pH a Después de la se purifica el líquido filtrado por separación mediante HPLC obteniéndose el puesto del ejemplo 104 en forma de sólido rendi miento Obtención del de etilo áster Se obtiene el compuesto AN de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esquema 5 empleando el de etilo de su síntesis WO en lugar del ácido Ejemplo 105 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el de en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido carboxílico en lugar del ácido Ejemplo 106 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el mismo procedimiento representado en el esquema 8 empleando el en lugar del Ejemplos 107 y 108 de etilo y de etilo j p Se obtienen los compuestos epigrafiados de modo similar al ejemplo 14 por el procedimiento C representado en el es quema 6 empleando el ácido carboxílico Pharmablock el y el acetoacetato de eti lo en lugar del ácido el y el acetoacetato de Ejemplo 109 y 110 de metilo y carboxilato de metilo Ejemplo109 Se obtienen los compuestos epigrafiados de modo similar al ejemplo 14 por el procedimiento C representado en el es quema 6 empleando el ácido carboxílico Pharmablock y en lugar del ácido y el Ejemplo 111 carboxilato de etilo Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 14 por el procedimiento C representado en el es quema 6 empleando el ácido carboxílico Pharmablock el y el acetoacetato de etilo en lugar del ácido el y el acetoacetato de Ejemplo 112 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el esque ma 8 empleando el y el acetoacetato de etilo en lugar del y el toacetato de Ejemplo 113 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el esque ma 8 empleando el en lugar del Ejemplo 114 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el 8 empleando el en lugar del Ejemplo 115 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el ma 8 empleando el en lugar del Ejemplo 116 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el esque ma 8 empleando el y el tato de etilo en lugar del y el acetoacetato de Ejemplo 117 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el esque ma 8 empleando el y el acetoacetato de etilo en lugar del y el toacetato de Ejemplo 118 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el esque ma 8 empleando el y el tato de etilo en lugar del y el acetoacetato de Ejemplo 119 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el ma 8 empleando el en lugar del Ejemplo 120 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 104 por el procedimiento representado en el esque ma 8 empleando el de metilo en lugar del de Obtención del carboxilato de metilo AP AQ Obtención del de metilo A una mezcla del pentanoato de metilo la trietilamina y el diclorometano se le añade a el cloruro de mmo Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 se lava con se separa la fase orgánica y se seca con sulfato Se elimina el disolvente y se emplea el residuo para el paso siguiente sin calcula do hallado Obtención del de metilo A una mezcla del de metilo el triflato de difenilvinilsulfonio y el diclorometano se le añade por goteo a la Se agita la mezcla durante 12 se diluye con se extrae con acetato de etilo y se seca con sulfato Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash con acetato de obteniéndose el producto en forma de sólido calculado hallado Obtención del carboxilato de Se agita a durante 3 horas una mezcla del de metilo magnesio en polvo y metanol anhidro Se separa el sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión redu El residuo del producto en bruto se emplea para el paso siguiente sin calculado hallado Ejemplo 121 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 78 por el procedimiento empleando el en lugar del Ejemplo 122 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido carboxílico en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 122 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 123 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 123 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 124 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido carboxílico en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 124 se determina comparando sus datos y tiempo de ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 125 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido carboxílico en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 125 se determina comparando sus datos y tiempo de reten ción en HPLC con el ejemplo Ejemplo 126 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 126 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 127 ácido carboxílico Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 127 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 128 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento B representado en el esque ma 5 empleando el en lugar del el to de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del com puesto del ejemplo 128 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Obtención del puesto AR AS Se disuelve el ácido 16 en THF anhidro y se enfría la solución a Se le añade por goteo el 4 Se deja calentar la solución resul tante a temperatura ambiente y se agita durante una Se enfría la solución en un baño de hielo y se le añaden mente una solución acuosa de al Se concen tra la suspensión con formándose un sólido Se acidifica el residuo con una solución acuosa 3M de se diluye con diclorometano y se filtra la mez cla a través de Se separa la fase se seca con sulfato sódico y se Se concentra con vacío el líquido filtrado obteniéndose un sólido blanco mate del compuesto AR d Se disuelve el puesto en tano Se añade el peryodinano de Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 Se filtra la mezcla reac cionante a través de un cartucho de Celite y se lava con DCM Se concentra el líquido formándose un Se disuelve el producto en bruto en y se introduce en la parte superior de una columna de gel de síli ce Se eluye la columna de gel de sílice con obteniéndose un sólido ligeramente amarillo d J Ejemplo 129 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de metilo y el ácido en lugar del ácido La estereoquímica del compuesto del ejemplo 129 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo Ejemplo 130 ácido Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 2 por el procedimiento A representado en el esque ma 4 empleando el en lugar del y el acetoacetato de etilo en lugar del acetoacetato de La estereoquímica del compuesto del ejemplo 130 se determina comparando sus datos y tiempo de retención en HPLC con el ejemplo E emplo 131 Ensayos de inhibición del HBV Celulas y condiciones de cultivo Las y HepDE19 son líneas celulares tadas de modo estable que contienen el genoma del Las dos líneas celulares se derivan de la línea celular del toblastoma Hep G2 Type Culture por procedimiento ya que se describen en las Selles y USA 1987 y Guo y Journal of rology Las dos líneas celulares se mantienen en un medio de tipo fied medium F12 suplementado con un de suero fetal 100 de 100 de estreptomicina y de Las células permiten por su constitución la replicación del HBV y la producción de partículas de mientras que las células HepDE19 son inducibles por la La adición de 1 de tetraciclina al medio de cultivo suprime la replicación del HBV en las células mientras que el trasvase a un medio sin tetraciclina permite reiniciar este Actividad Se siembran las células en placas de 96 ho yos x 104 células en 100 de medio por y se ban a durante una Los compuestos a ensayar se diluyen en series semilogarítmicas en después se dilu yen 100 veces en el medio de Se añaden 100 de los compuestos diluidos a las placas para alcanzar una ción final del de DMSO en todos los Cinco días después del tratamiento con compuesto se recoge el líquido sobrenadante del cultivo para análisis Para la detección PCR cuantitativa del DNA del HBV tracelular se recogen 100 del líquido sobrenadante del cultivo y se procesan en un sistema llamado MagNA Puré 96 Nucleic Acid Purification System Applied para extraer el DNA Se someten las muestras extraídas a la determinación cuantitativa del DNA del HBV por Se termina la concentración eficaz del que inhibe en un 50 la replicación del HBV Se ensaya la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad del HBV y su activación del modo aquí Se ensayan los compuestos de los ejemplos en los ensayos anteriores aquí descritos y se en cuentra que tienen valores EC50 mM en el ensayo con cé lulas Se encuentra que los compuestos especiales de la fórmula I tienen valores EC50 mM en el ensayo tabla Citotoxicidad e índice de selectividad En un modelo de cultivo la actividad antiviral aparente de un compuesto puede traducirse en la muerte de la célula hospedante como consecuencia de la exposición al Para determinar si el efecto de un compuesto de ensayo es debido a su citotoxicidad se siembran células HepDE19 en placas de 96 hoyos x 103 células por y se tratan con los compuestos del modo descrito previamente para la determinación de la Cinco días después del tratamien to se determina la viabilidad celular añadiendo 20 del reactivo Dos horas después de la incubación a se registra la absorbancia en longitudes de onda de 450 nm y 630 nm y en un lector de Se determina la centración de cada compuesto que produce la muerte del de las células hospedantes tabla La eficacia relativa del compuesto para inhibir la plicación viral comparada con la inducción de la muerte celu lar se define como índice de selectividad Es deseable tener un índice de selectividad elevado que permita disponer de una actividad antiviral máxima con una toxicidad celular En base a los datos CC50 y se determinan los índices de selectividad que se recogen en la tabla Ejemplo 132 Descripción de la SDPK en ratones Se realiza la farmacocinética de dosis única en ratones ICR machos para evaluar sus propiedades A dos grupos de animales se les administran los com puestos correspondientes mediante el bolo intravenoso o por vía oral forzada Los animales sometidos a la administración oral se mantienen en ayunas durante una noche antes de la dosificación y se reanuda la administración de pienso 4 horas después de la Se recogen muestras de sangre 400 por punción cardíaca después de la eutanasia por inhalación de dióxido de carbono a los 2 5 15 30 1 2 4 6 8 h y 24 h después de la dosis en el grupo y a los 5 15 30 1 2 4 6 8 h y 24 h después de la dosis en el grupo Se colocan las muestras de sangre en tubos que contienen heparina sódica y se centrifugan a 8000 rpm durante 6 minutos a para separar el plasma de las Después de la centrifugación se trasvasa el plasma re sultante a tubos limpios para efectuar el bioanálisis por Se calculan los parámetros farmacocinéticos pleando un módulo no compartimentado de tipo inNonlin fessional Los resultados de la SDPK se recogen en la tabla Ejemplo 133 Descripción del estudio de estabilidad metabólica Se preincuban microsomas humanos con compuesto de ensa yo a durante 10 min en tampón fosfato 100 de pH Se inician las reacciones añadiendo NADPH o un sistema de regeneración de resultando un volumen final de ción de 400 Para el sistema las incubaciones fi nal contienen el compuesto de ensayo 1 de pro teína microsómica NADPH 1 mM en tampón fosfato 100 mM de pH Para el sistema de regeneración del las incubaciones finales contienen el compuesto de ensayo 1 de proteína microsómica glucosa 3 NADP 1 MgCl2 3 mM y de glucosa en tampón fosfato 100 mM de pH Después de la incubación a durante períodos de 15 y 30 minutos se extraen muestras de 50 y se fieren a 150 m? de una solución que se mantiene a y contiene tolbutamida 2mM para termi nar la Después de la precipitación y centrifugación se determina por la cantidad del compuesto que queda en las Se preparan también y se analizan al cabo de cero y 30 min los controles sin NADPH o sin sistema regenera dor de Los resultados del estudio de la estabilidad metabólica en microsomas humanos se recogen en la tabla 5 Ejemplo 134 Descripción del LYSA Se preparan las muestras por duplicado a partir de so luciones patrón 10 mM en Después de la evaporación del DMSO en un evaporador centrífugo conectado al se suelve el residuo en un tampón fosfato se agita durante una hora y se agita durante dos Pasada una noche se filtran las soluciones empleando una placa trante de microvaloración y se analizan el líquido filtrado y su dilución por medición UV directa o por Se prepara además una curva de calibrado de cuatro puntos a tir de las soluciones patrón 10 que se emplea para la determinación de la solubilidad de los Los resul tados se expresan en En el caso de que el porcentaje de la muestra determinado en solución después de la ción dividido por el máximo calculado de la cantidad de mues tra sea superior al 80 entonces se indica que la dad es mayor que este Los resultados del Lysa se recogen en la tabla Ejemplo A Puede utilizarse un compuesto de la fórmula de nera de por sí conocida como ingrediente activo para la ducción de tabletas de la composición por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Puede utilizarse un compuesto de la fórmula de una manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición por cápsula ingrediente activo mg almidón de maíz mg lactosa mg talco mg estearato magnésico mg mg insufficientOCRQuality

Claims (31)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula (I) (I) en la que: R1 es alquilo Ci-6 o trifluormetil-CxH2x-, en el que x es un número de 1 a 6; uno de R2 y R3 es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por alquilo C1-6, ciano o halógeno; y el otro es hidró geno o deuterio; R4 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos por alquilo Ci-6, (alquil Ci-6)sulfanilo, halógeno o cicloalquilo, dicho alquilo Ci-b puede estar opcionalmente sustituido a su vez por halógeno; que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo C1-6, deuterio y halógeno; o las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo o tri-fluormetilmetilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro, bromo, yodo, metilo o ciano; y el otro es hidrógeno o deuterio; R4 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos por metilo, isopropilo, tert-butilo, bifluormetilo, trifluormetilo, ci-clopropilo, metilsulfañilo, flúor o cloro,- que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre metilo, isopropilo, deuterio y flúor; o las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 es alquilo Ci-6 o trifluormetil-CxH2x-, en el que x es un número de 1 a 6; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por alquilo C1-6, ciano o halógeno; y el otro es hidró geno o deuterio; R4 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos por alquilo Ci-6, (alquil Ci-6)sulfañilo, halógeno o cicloalquilo, dicho alquilo Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido a su vez por halógeno; que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo Ci-6/ deuterio y halógeno; o las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 3, en el que: R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o trifluormetilmeti-lo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro, bromo, yodo, metilo o ciano; y el otro es hidrógeno o deuterio; R4 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos por metilo, isopropilo, trifluormetilo, ciclopropilo, metilsulfanilo, flúor o cloro; que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre metilo, isopropilo, deuterio y flúor; o las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3, o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente acep tables, en el que: R1 es alquilo O-b o trifluormetil-CxH2x-, en el que x es un número de 1 a 6; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por halógeno; y el otro es hidrógeno o deuterio; que está sin sustituir o sustituido por alquilo Ci-6, (alquil Ci-6)sulfañilo o cicloalquilo, dicho alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido a su vez por halógeno; que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre alquilo C1-6 deuterio y halógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 5, o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o trifluormetilmeti-lo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro, bromo o yodo; y el otro es hidrógeno o deuterio; R es que está sin sustituir o sustituido por metilo, isopropilo, trifluormetilo, ciclopropilo o metilsulfanilo; que está sin sustituir o sustituido por grupos elegidos entre metilo, isopropilo, deuterio y flúor.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 6, o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es alquilo C1-6; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por halógeno; y el otro es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido por alquilo Ci-6.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 7, o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es metilo o etilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro o bromo; y el otro es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido por meti-lo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindica ciones de 1 a 8 o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es metilo o etilo; uno de R2 y R3 es y el otro es hidrógeno, en el que: A1 es hidrógeno o flúor; A2 es hidrógeno o flúor; A3 es flúor, cloro o bromo; con la condición de que por lo menos uno de A1 y A2 sea hidrógeno; R es A es , en el que A4 es hidrógeno o metilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3 o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente acep-tables, en el que R1 es alquilo Ci-6 uno de R2 y R3es g el otro es hidrógeno; R* es , que está sin sustituir o sustituido por al quilo Ci_6; A es b , que está sustituido por halógeno.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3 o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente acep tables, en el que: R1 es alquilo Ci_6; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido por halógeno; y el otro es hidrógeno; R4 es , que está sustituido por alquilo C 1-6 A es que está sin sustituir o susti tuido por halógeno.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones 1, 2, 3, 4 ú 11 o sus sales, enantiómeros o diaste reómeros farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es metilo o etilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido por flúor o clo ro; y el otro es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido por flúor.

13. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 3 o sus sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente acep-tables, en el que R1 es alquilo C1-6 uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido por halógeno; y el otro es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido por halógeno.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones 1, 2, 3, 4 ó 13 o sus sales, enantiómeros o diaste-reómeros farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es metilo o etilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido por flúor, cloro o bromo; y el otro es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido por flúor.

15. Un compuesto de la fórmula (Ib) según la reivindi-cación 1 , en el que: R1 es alquilo Ci-6; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido dos o tres veces por ciano o halógeno; y el otro es hidrógeno o deuterio; R4 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por alquilo Ci_s, halógeno, cicloalquilo o trifluormeti-lo; R5 es hidrógeno; Rs es hidrógeno; A es que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o halógeno; o las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que: R1 es metilo o etilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido dos o tres veces por ciano, flúor, cloro o bromo; y el otro es hidrógeno o deuterio; R4 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por metilo, isopropilo, tert-butilo, flúor, cloro, ci-clopropilo o trifluormetilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o flúor; o las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que: R1 es alquilo C 1-6 uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido dos o tres veces por ciano o halógeno; y el otro es hidrógeno o deuterio; R4 es tiazolilo o imidazolilo, que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por alquilo Ci-6, halógeno, cicloal-quilo o trifluormetilo; R5 es hidrógeno; Rs es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o halógeno.

18. Un compuesto según la reivindicación 15 ó 17, en el que: R1 es metilo o etilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido dos o tres veces por ciano, flúor, cloro o bromo; y el otro es hidrógeno o deuterio; R4 es tiazolilo o imidazolilo, que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por metilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo o trifluormetilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; que está sin sustituir o sustituido dos o cuatro veces por deuterio o flúor.

19. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R1 es alquilo Ci_6; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido dos veces por halógeno; y el otro es hidrógeno; R4 es fenilo, oxazolilo, tienilo o piridinilo, que están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por alquilo Ci-6, ha lógeno, cicloalquilo o trifluormetilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; A es que está sin sustituir o sustituido dos veces por halógeno.

20. Un compuesto según la reivindicación 15 ó 19, en el que: R1 es metilo; uno de R2 y R3es fenilo, que está sustituido dos veces por flúor o cloro; y el otro es hidrógeno; R4 es fenilo, oxazolilo, tienilo o piridinilo, que están sus-tituidos una o dos veces por metilo, flúor o cloro; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; A es que está sin sustituir o sustituido dos veces por flúor.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones de 1 a 20, elegido entre: 6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-[4-2H]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-(3,5-difluor-piridin-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(3,5-difluor-piridin-2-il)-5-metoxicarbonil-3,6-dihidro-pirimidin-4-il-metil]-morfolina-3-carboxilico; (R)-6-(2-carboxi-5,5-difluor-piperidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro- 4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-metil-piridin-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(4-metil-piridin-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxxlico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-ciclopropil-tiazol-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-2-(4-tert-butil-tiazol-2-il)-6-((S)-2-carboxi-4,4-di-fluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-1,4-di hidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-fluor-tiofen-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(1 metil-1H-imidazol-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; (R)-6-((R)-5-carboxi-3,3-difluor-piperidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l, -dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-(4-metil-oxazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-(4-metil-tiazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2 cloro-4,5-difluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-[3,3-2H2]-4,4-difluor-pirrolidin-l-il-metil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; 6-((S)-2-carboxi- ,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4,5-difluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2 cloro-4-fluor-fenil)-2-(3-fluor-piridin-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2 cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-cloro-tiofen-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2 cloro-4-fluor-fenil)-2-(3-metil-piridin-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-trifluormetil-tiazol-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; 6-((S)-2-carboxi-4,-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-metil-tiofen-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-1,4-dihidro pirimidina-5-carboxilato de metilo (R)-4-(4-bromo-2-cloro-fenil)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5 carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-ciano-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1H-imidazol-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 (l-metil-lH-imidazol-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-1,4-di-hidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 (6-metil-piridin-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2,-dicloro-fenil) -2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2 cloro-4-fluor-fenil)-2-(l-metil-4-trifluormetil-1H-imidazol 2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(3,4-difluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(S)-6-(3,4-difluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(S)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-6-(3,4,5-tri fluor-fenil)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-6-(2,3,-tri fluor-fenil)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(4-bromo-2,3-difluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico ácido (S)-4-[(S)-6-(3,4-dicloro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(4-ciano-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(4-cloro-2-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2,3-difluor-fenil)-2-tiazol-2-i1-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-5-(2,2,2-trifluor-etoxicarbonil)-3,6-dihidro-pirimidin-4-il-metil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(S)-6-(4-bromo-3-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico ácido (S)-4-[(S)-5-etoxicarbonil-6-(3-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(S)-5-etoxicarbonil-6-(4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-Í1-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-3,4-difluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; (S)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4- (3,4-difluor-fenil)-2-(l-metil-1H-imidazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(S)-6-(3,4-difluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2,4-difluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(2,4-difluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3,4-difluor-fenil)-5-etoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenil)-5-metoxi-carbonil-2-(4-metilsulfañil-1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidin-6-il]metil]morfolina-3-carboxílico; ácido (2S)-1-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenil)-5-metoxi-carbonil-2-(4-metilsulfanil-l,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidin-6-il]metil]-4 , 4-difluorpirrolidina-2-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-bromo-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(5-metil-oxazol-4-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-bromo-3-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-4-(2-bromo-3-fluor-fenil)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5 carboxilato de etilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(5-metil-oxazol-4-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxí1ico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-bromo-4-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 (5-metil-oxazol-4-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2,3-difluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxí1ico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-bromo-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol 2-Í1-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxí1ico; (R)-4-(2-bromo-fenil)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5 carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3,4-difluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2 cloro-3,4-difluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(4-cloro-2-fluor-fenil)-5-metoxicarbon.il 2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-l-ilmetil)-4-(4 cloro-2-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5 carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(S)-6-(4-cloro-3-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil 2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3,4-difluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-3-metil-morfolina-3-carboxílico; ácido (R)-4-[(R)-6-(2-cloro-3,4-difluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-3-metil-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((R)-5-carboxi-3,3-difluor-piperidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-metil-tiazol-2-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-bromo-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-moríolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-Í1-3,6-dihidro-pirimidin- -ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(S)-6-(4-cloro-3-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxí1ico; (R)-4-(2-bromo-4-fluor-fenil)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5 carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido 3-[[(R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,3-tiazinano-4 carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(4-ciclo-propiltiazol-2-il)-5-metoxicarbonil-l,4-dihidropirimidin-6-il]metil]morfolina-3-carboxílico ácido (3S)-4-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-[4-(difluor-metil)tiazol-2-il]-5-metoxicarbonil-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-3,3-dimetil-pirrolidin-1-il metil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (3R)-4-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxilico; ácido (3S)-4-[[(4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-l,4-dihidropirimidin-6-il]metil]tio morfolina-3-carboxilico; ácido (S)-4-[(S)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(1,4-dimetil-1H imidazol-2-il)-5-metoxicarbonil-3,6-dihidro-pirimidin-4-il-metil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(4-bromo-2-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; ácido (S)-4-[(R)-6-(4-bromo-2-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(4-trifluormetil-tlazol-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-il-metil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(S)-6-(3,4-difluor-2-metil-fenil)-5-etoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2-(l-metil-1H-imidazol-2-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-isopropoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-propoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(S)-6-(3,4-difluor-fenil)-5-isopropoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-isopropoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxílico; (R)-6-((S)-2-carboxi-4,4-difluor-pirrolidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-(5-metil-oxazol-4-il)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; ácido (S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-(5-metil-oxazol-4-il)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-[5-tert-butoxicarbonil-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-bromo-4-fluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxílico; (R)-4-(2-bromo-4-fluor-fenil)-6-((S)-2-carboxi-5,5-difluor-piperidin-l-ilmetil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; (R)-4-(2-bromo-4-fluor-fenil)-6-((R)-2-carboxi-5,5-difluor-piperidin-1-ilmetil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo (R)-6-((S)-2-carboxi-5,5-difluor-piperidin-1-ilmetil)-4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((R)-2-carboxi-5,5-difluor-piperidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de metilo; (R)-6-((S)-2-carboxi-5,5-difluor-piperidin-l-ilmetil)-4-(2-cloro-fenil)-2-tiazol-2-il-l,4-dihidro-pirimidina-5-carboxilato de etilo; ácido (2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-difluor-fenil)-5-etoxicarbonil-2 tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-difluor-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-6-(2,3,4 trifluor-fenil)-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxílico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-bromo-4-fluor-fenil)-5-etoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxílico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-cloro-fenil)-5-etoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-cloro-3-fluor-fenil)-5-etoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxílico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-bromo-fenil)-5-metoxicarbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-metil-morfolina-3-carboxilico; ácido (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-cloro-4-fluor-fenil)-5-metoxi-carbonil-2-tiazol-2-il-3,6-dihidro-pirimidin-4-ilmetil]-2-isopropil-morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorfenil)-5-(metoxi-carbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3 metílmorfolina-3-carboxí1ico; ácido (S)-4-(((R)-6-(2-bromo-4-fluorfenil)-5-(etoxicarbonil) 2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolina-3-carboxilico; ácido (3S)-4-[[(4S)-4-(4-bromofenil)-5-etoxicarbonil-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]morfolina-3-carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4S)-4-(3-bromo-4-clorofenil)-5-etoxicarbonil 2-(1,3-tiazol-2-i1)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4S)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-5-etoxicarbonil 2-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-morfolina-3-carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4S)-4-(4-clorofenil)-5-etoxicarbonil-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-(((R)-6-(2-bromofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolina-3-carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4R)-4-(2-bromo-3,4-difluorfenil)-5-etoxi carbonil-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]-metil]morfolina-3-carboxílico; ácido (3S)-4-[[(4R)-5-etoxicarbonil-4-(2-yodofenil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]morfolina-3-carboxílico; y ácido (2S)-1-[[(4S)-4-(4-bromofenil)-5-etoxicarbonil-2-(1,3- tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-4,4-difluor- pirrolidina-2-carboxílico.

22 . Un proceso de obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, que consiste en la reacción de (a) un compuesto de la fórmula (XZ) ( ) p ( ) en condiciones de separación quiral; en las que: de R1 a R4 y A tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones de 1 a 21 para el uso como sustancia terapéuticamen-te activa.

24. Una composición farmacéutica que contiene un com puesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 y un vehículo terapéuticamente inerte.

25. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el tratamiento o profilaxis de la infección del virus de la hepatitis B.

26. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para la fabricación de un medica mento destinado al tratamiento o profilaxis de la infección del virus de la hepatitis B.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones de 1 a 21 para el tratamiento o profilaxis de la infección del virus de la hepatitis B.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi-caciones de 1 a 21 como inhibidor del virus de la hepatitis B.

29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindi caciones de 1 a 21, cuando se obtiene con arreglo al proceso de la reivindicación 18.

30. Un método para el tratamiento o profilaxis de la infección del virus de la hepatitis B, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21.

31. La invención tal como se ha descrito.